CN101959506A - 片剂和其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的特征在于制备具有降低的内部裂纹的片剂的方法。在一个方面中，该方法包括以下的步骤：(1)在模具中挤压预压片材料而形成片剂，其中模具的内表面用至少一种润滑剂润滑，和所述预压片材料包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物；和(2)从所述模具中推出所述片剂。在另一方面中，该方法使用粒状或粉状预压片材料，其包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物，其中在预压片材料中90％的颗粒小于400μm。

Description

片剂和其制备方法
本申请要求US临时申请61/032145的权益，该临时申请的申请日为2008年2月28日，其全部内容引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及片剂剂型(tablet dosage forms)和制备其的方法。
背景
制造片剂的典型的方法包括在模具或模塑中挤压活性的药物成分和赋形剂的混合物而得到具有期望的形态和硬度的片剂。在片剂挤压设备中的常用机械单元包括下模冲，其从底部配入(fit into)模具，和上模冲，其从顶部进入模具腔。通过在模冲上施加的压力挤压片剂。
润滑剂可以被添加到预压片混合物来帮助降低模具和其相关的部件的摩擦磨损。粘结剂还可能被添加来帮助促进混合物中的不同的成分的粘合。崩解剂帮助片剂体内分解并且因此帮助输送片剂中所含的活性药物成分。片剂还可通过在没有使用任何赋形剂的情况下紧密地挤压活性药物成分来制备。
有时令人期望的是包衣片剂。包衣例如可以是薄膜以防止片剂的分解。薄膜还可具有其它目的，使得掩蔽片剂的讨厌味觉或延迟片剂的分解或溶解。
片剂和其制备方法的更详细说明可见于以下文献中：E.Rudnicand J.Schwartz，″Oral Solid Dosage Forms，″REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCE(18th edition，1990)，chapter 89，pp.1633-1658，其全部内容引入本文作为参考。
发明内容
本发明的特征在于在润滑的模具中制备片剂的方法。本发明基于如下的出乎意料的发现：当与润滑剂混合并且在未润滑的模具中挤压时，含聚合物的预压片材料可以形成含内部裂纹(fractures)的片剂。这些内部裂纹是形成主要的片剂质量缺陷的前兆，如封盖(capping)或层压(lamination)。使用润滑的模具令人惊讶地降低或消除这些内部裂纹，由此产生了具有改善的结构稳定性和物理完整性的片剂。
使用润滑的模具也降低或消除了由挤压前没有混合任何润滑剂的预压片材料制成的片剂中的内部裂纹。因此，本发明特征在于这样的压片方法，其不需要在挤压前的润滑剂混合。混合不足(under-blending)和过度混合(over-blending)是与润滑剂混合方法有关的常见问题。例如，过度混合可能导致用润滑剂层物理排列或″包衣″混合的颗粒。这可能导致延迟的溶解曲线，降低的片剂硬度，提高的包衣缺陷，或变坏的体内结果。使用润滑的模具允许消除润滑剂混合方法，同时改善所得的片剂的物理完整性和产品质量。由于消除润滑剂混合，新方法减少了操作步骤，这又可以改善制造周期时间，简化连续制造方法的执行，提高方法处理量，和降低制造成本。此外，所得的片剂的改善的物理完整性可以降低在更鲁棒的下游操作如包衣和箱运输期间进一步形成片剂缺陷的可能性。
在一个方面中，本发明特征在于一种制造片剂的方法，该方法包括以下的步骤：
在模具中挤压预压片材料而形成片剂，其中模具的至少一个内表面用至少一种润滑剂润滑，和预压片材料包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物；和
从所述模具中推出所述片剂。
预压片材料不包括(1)当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)受所述至少一种润滑剂影响的任何治疗剂。
优选地，该方法不包括任何润滑剂混合步骤。预压片材料还优选地不包括任何润滑剂，或包含仅仅微量的(一种或多种)润滑剂。在很多情况下，预压片材料包括小于0.5wt％的(一种或多种)润滑剂。更优选地，预压片材料包括小于0.2wt％，0.1wt％，0.05wt％，0.01wt％或更少的(一种或多种)润滑剂。
预压片材料可以包括，例如并且没有限制地，至少30wt％的所述至少一种药用可接受的聚合物(包括两种或更多种药用可接受的聚合物的共混物)。例如，预压片材料可以包括至少40wt％，50wt％，60wt％，70wt％或80wt％的所述至少一种药用可接受的聚合物。本发明还预期预压片材料的用途，所述预压片材料包含小于30wt％的所述至少一种药用可接受的聚合物。例如，预压片材料可以包括至少25wt％，20wt％，15wt％或10wt％的所述至少一种药用可接受的聚合物。
在一种实施方案中，所述至少一种药用可接受的聚合物中的每一种是亲水的(或水溶性的)。优选地，所述至少一种药用可接受的聚合物中的每一种的Tg为至少50℃。合适的聚合物的非限制性实例包括N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，如共聚维酮(copovidone)，或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
还可以使用不溶于水的或微溶于水的聚合物。
任何合适的润滑剂可被用于本发明。优选的润滑剂的非限制性实例是硬脂富马酸钠。
在通过下模冲和上模冲挤压预压片材料的情况下，下模冲的上表面和/或上模冲的下表面还可以被润滑。模具和模冲可以用相同的(一种或多种)润滑剂或不同的润滑剂润滑。
在一种实施方案中，预压片材料中所含的治疗剂被配制为在基质中的固体分散体，所述基质包括所述至少一种药用可接受的聚合物。在预压片材料包括两种或更多种治疗剂的情况中，治疗剂可以被配制在相同的固体分散体或不同的固体分散体中。
基质可以进一步包括至少一种药用可接受的表面活性剂。在一种实施方案中，所述至少一种药用可接受的表面活性剂中的每一个的HLB值为4-10。优选地，所述至少一种药用可接受的表面活性剂包括失水山梨糖醇单脂肪酸酯，如失水山梨糖醇单月桂酸酯。
在一种实施方案中，预压片材料包括利托那韦，或利托那韦和洛匹那韦的组合。由这种预压片材料制成的片剂优选地显示出至少5μg·h/ml/100mg的在非禁食状况下在狗中的利托那韦血浆浓度的剂量-调节的AUC，和/或至少15μg·h/ml/100mg的在非禁食状况下在狗中的洛匹那韦血浆浓度的剂量-调节的AUC。在另一实施方案中，预压片材料包括利托那韦和另一治疗剂，该另一治疗剂是由细胞色素P450氧化酶(例如CYP3A4)代谢的或者由P-糖蛋白运输的。
在又一实施方案中，本发明特征在于一种制造片剂的方法，该方法包括以下的步骤：
在模具中挤压预压片材料而形成片剂，其中模具的内表面用至少一种润滑剂润滑，和预压片材料包括至少一种治疗剂在基质中的固体分散体，所述基质包括至少一种药用可接受的聚合物，和所述至少一种治疗剂包括利托那韦；和
从所述模具中推出所述片剂。
预压片材料可以包括，例如，至少30％，40％，或50wt％的所述至少一种药用可接受的聚合物。优选地，所述至少一种药用可接受的聚合物的每一个是亲水的(或水溶性的)并且Tg为至少50℃。更优选地，所述至少一种药用可接受的聚合物包括共聚维酮(copovidone)。基质可以进一步包括至少一种药用可接受的表面活性剂。在没有限制的情况下，优选地，所述至少一种药用可接受的表面活性剂的每一个的HLB值为4-10。优选的表面活性剂的非限制性实例是失水山梨糖醇单月桂酸酯。
用于本发明的预压片材料可以通过本领域已知的各种方式制备，如熔体-挤出，喷雾干燥，冷冻干燥，溶剂蒸发，湿法造粒，干法造粒，直接混合，和流化床造粒。优选的方法之一是熔体挤出，其包括以下的步骤：
固化包括(一种或多种)治疗剂和所述至少一种药用可接受的聚合物的熔体；和
研磨固化的熔体，而得到预压片材料。
本发明的特征还在于一种压片方法，其使用具有降低的粒度的预压片材料。在预压片材料包含小尺寸的颗粒并且在相对低压力下挤压的情况中，所得的片剂令人惊讶地包含显著较少或者没有可检测的内部裂纹，即使当挤压在未润湿的模具中和使用未润湿的模冲进行的话。因此，在另一方面中，本发明特征在于另一制造片剂的方法，该方法包括以下的步骤：
在模具中挤压粒状或粉状材料而形成片剂，其中所述粒状或粉状材料包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物，和所述粒状或粉状材料中的至少90％的颗粒小于400μm；和
从所述模具中推出所述片剂。
在一种实施方案中，粒状或粉状材料中的90％的颗粒小于300μm，如小于200μm，或小于100μm。本发明还预期预压片材料的用途，其中预压片材料的平均粒径不大于200μm，优选地不大于150μm，和更优选地不大于100μm。本文中所述的任何预压片材料可以经受粒径减小并且然后用于制造具有减少的或消除的内部裂纹的片剂。
此外，本发明的特征在于根据本发明方法制造的片剂。在一种实施方案中，片剂包括至少一种治疗剂在基质中的固体分散体，其中基质包括至少一种药用可接受的亲水聚合物(或至少一种药用可接受的水溶性聚合物)和任选地，至少一种药用可接受的表面活性剂，其中片剂不包含任何润滑剂，或片剂中的一种或多种润滑剂的总量小于0.5％，按片剂的重量计，并且其中片剂不包含(1)当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)任何受所述一种或多种润滑剂影响的治疗剂。在很多情况下，片剂不包含任何润滑剂，或片剂中的一种或多种润滑剂的总量小于0.25％，0.1％，0.05％，0.01％或更少，按片剂的重量计。片剂中配制的(一种或多种)治疗剂可以包括，例如并且在没有限制的情况下，利托那韦，或利托那韦和另一治疗剂的组合(例如利托那韦和洛匹那韦的组合，或利托那韦和由CYP3A4代谢的或由P-糖蛋白运输的另一治疗剂的组合)。
在另一实施方案中，根据本发明制造的片剂包括挤压的芯，其包括至少一种治疗剂在基质中的固体分散体，其中基质包括至少一种药用可接受的亲水聚合物(或至少一种药用可接受的水溶性聚合物)和任选地，至少一种药用可接受的表面活性剂，并且其中芯其中不包含任何润滑剂，和片剂不包含(1)当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)受所述片剂中所含的润滑剂(如果有的话)影响的任何治疗剂。芯可以涂布有薄膜包衣。由于受润滑的模具和/或模冲的污染，剩余的(一种或多种)润滑剂在片剂中可以是可检测的。片剂中配制的(一种或多种)治疗剂可以包括，例如并且在没有限制的情况下，利托那韦，或利托那韦和另一治疗剂的组合(例如利托那韦和洛匹那韦的组合，或利托那韦和由CYP3A4代谢的或由P-糖蛋白运输的另一治疗剂的组合)。
在以下的详细说明中，本发明的其它特征、目标和优点是可见的。应当理解，然而，以下详细说明，虽然表明了本发明的优选的实施方案，仅仅作为举例说明给出，而没有限制。从详细说明，本发明范围内的各种的变化和变体对本领域技术人员来说将变得可见。
附图说明
为举例说明，没有限制，提供各附图。
图1示意地描述了4步压片循环，其包括在线润滑(步骤1)，模具填充(步骤2)，片剂挤压(步骤3)，和片剂推出(步骤4)。
图2A显示了目标研磨挤出物的粒度分布。
图2B举例说明了细挤出物的粒度分布，通过使用170微米筛来筛分目标研磨挤出物，将其与粗挤出物分开。
图2C描述了粗挤出物的粒度分布。
图3举例说明不同配方的平均屈服压力。
图4A表明由目标研磨挤出物制成的并且在没有模具壁润滑的情况下在36kN负荷下挤压的片剂的X射线显微断层照相术(XMT)图像。
图4B显示由目标研磨挤出物制成的并且在没有模具壁润滑的情况下在42kN负荷下挤压的片剂的XMT图像。
图4C描述由目标研磨挤出物制成的并且在没有模具壁润滑的情况下在48kN负荷下挤压的片剂的XMT图像。
图4D显示由目标研磨挤出物制成的并且在模具壁润滑的情况下在42kN负荷下挤压的片剂的XMT图像。
图4D表明由目标研磨挤出物制成的并且在模具壁润滑的情况下在48kN负荷下挤压的片剂的XMT图像。
图5A显示由细挤出物制成的并且在没有模具壁润滑的情况下在36kN下挤压的片剂的XMT图像。
图5B举例说明由细挤出物制成的并且在模具壁润滑的情况下在36kN下挤压的片剂的XMT图像。
图6A显示由细挤出物制成的并且在没有模具壁润滑的情况下在42kN下挤压的片剂的XMT图像。
图6B描述由细挤出物制成的并且在模具壁润滑的情况下在42kN下挤压的片剂的XMT图像。
图7A举例说明由细挤出物制成的并且在没有模具壁润滑的情况下在48kN下挤压的片剂的XMT图像。
图7B举例说明由细挤出物制成的并且在模具壁润滑的情况下在48kN下挤压的片剂的XMT图像。
图8A显示由粗挤出物制成的并且在没有模具壁润滑的情况下在42kN下挤压的片剂的XMT图像。
图8B显示由粗挤出物制成的并且在模具壁润滑的情况下在42kN下挤压的片剂的XMT图像。
图9描述了由粗挤出物制成的并且在模具壁润滑的情况下在48kN下挤压的片剂的XMT图像。
详细说明
本发明的特征在于具有降低的或消除的内部裂纹的片剂。本发明的特征还在于压片方法，其包括在润滑的模具中挤压预压片材料的步骤。本发明的这个方面基于如下的出乎意料的发现：当在未润滑的模具中在高压下挤压时，含聚合物的预压片材料形成含内部裂纹的片剂，所述内部裂纹可以引起机械损坏如封盖和/或层压。当相同的材料(混合或未混合以润滑剂)在润滑的模具中挤压时，所得的片剂包含显著较少的或者没有可检测的内部裂纹。通过降低预压片材料的粒度，本发明还令人惊讶地发现所得的片剂包含显著较少或没有可检测的内部裂纹。
封盖和层压是通常直到包衣或包装时才发现的缺陷。本发明使用了一种非入侵性方法来预测片剂的封盖或层压趋势。该方法使用X射线显微断层照相术(XMT)来成像片剂的内部结构。片剂中的内部裂纹的存在常常表现出封盖或层压的风险提高。使用XMT，出人意料地发现当含聚合物的预压片材料在未润滑的模具中挤压时，所得的片剂包含显著量的内部裂纹，这显著提高了片剂的封盖或层压的风险。通过在挤压前润滑模具壁，令人惊讶地发现，片剂中的内部裂纹可以显著地降低或消除，这导致片剂的改善的物理完整性和物理稳定性。
因此，本申请特征在于一种制造片剂的方法，该方法包括以下的步骤：
在模具中挤压预压片材料而形成片剂，其中模具的内表面用至少一种润滑剂，和预压片材料包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物；和
从所述模具中释放或推出所述片剂。
模具的润滑的内表面在挤压或推出期间至少在一点与预压片材料或片剂接触。在许多情况中，模具的润滑的内表面在片剂挤压过程中与预压片材料接触，或者在片剂推出过程中与片剂接触。优选地，在挤压和推出期间与预压片材料和片剂接触的模具的整个内表面被润滑。
在片剂挤压设备中常用的机械单元包括两个模冲，其在模具腔中运转。预压片材料，常常粒状或粉状形式的，被填充到模具腔中，然后在预定压力下由模冲挤压来形成片剂。在挤压期间与预压片材料接触的模冲的表面在本文中被称为挤压表面。(一个或多个)挤压表面可以被雕刻或压纹以符号、起首字母或其它设计图案。在两个模冲纵向排列的情况中，它们被分别称为下模冲和上模冲，这取决于它们相对于模具的位置。下模冲由底部进入模具，上模冲由顶部进入模具。下模冲的挤压表面在本文中被称为下模冲的上表面，上模冲的挤压表面在本文中被称为上模冲的下表面。
根据本发明，两个模冲的至少一个挤压表面(例如下模冲的上表面，或上模冲的下表面)还可以在模具填充前被润滑。优选地，挤压表面(例如，下模冲的上表面和上模冲的下表面)被润滑。
在一种实施方案中，在挤压期间与预压片材料接触的和/或在推出期间与片剂接触的模具的内表面，以及两个模冲的挤压表面(例如下模冲的上表面和上模冲的下表面)，在将预压片材料填充到模具前被润滑。这些表面可以用相同的(一种或多种)润滑剂润滑。它们还可以用不同的润滑剂润滑。预压片材料优选地在挤压过程中与润滑表面接触，并且由此制造的片剂优选地在推出期间与润滑的模具壁和推出模冲的润滑的挤压表面接触。
模具的内表面和/或模冲的挤压表面的润滑可以提供多种优点。首先，润滑可以降低或消除片剂中的内部裂纹，由此改善片剂的结构稳定性。通过降低由于封盖造成的产物损失，这又可以提高方法收率。其次，模具壁和/或挤压表面的润滑可以消除将(一种或多种)润滑剂添加到预压片材料的需要，由此减少操作步骤。这还可以消除最后的片剂品质对进行最终的混合步骤的依赖性(例如，对于混合时间，(一种或多种)粉末添加到搅拌器中的顺序，搅拌器的速度，或者转数来说，可以不再需要控制)。消除额外操作步骤可以潜在地改善制造周期时间，简单连续制造过程，提高方法处理量，和降低制造成本。这些方法改进还可导致提高的批量大小和降低的分析释放测试的成本。此外，模具壁润滑使得能够使用较低的挤压压力来制造片剂，并且因此，可以在每一个操作周期期间降低压片机(包括模冲和模具)的磨损。
适用于本发明的润滑剂包括但不局限于脂肪酸(例如硬脂酸)；脂肪酸盐(例如硬脂酸盐如硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸铝，硬脂酸锌，硬脂酸钾或硬脂酸钠，或脂肪酸钠盐)；脂肪酸酯(例如硬脂(stearin)或其它硬脂酸酯)；脂族醇酯(例如硬脂富马酸钠)；十二烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁)；蜡(例如蜂蜡，巴西棕榈蜡，鲸蜡，或其它动物蜡，植物蜡，矿物蜡，石油蜡或合成蜡)；脂肪；滑石；氢化油；聚乙二醇；硼酸；己二酸；富马酸；硅酸无水合物(anhydrate)或水合物；水合的硅酸铝，硫酸盐或酯(例如硫酸钠)；氧化镁；二醇；苯甲酸钠；山萮酸甘油酯；亮氨酸；淀粉；粉末化***树胶；阿司帕坦(N-α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸1-甲酯)；或任何其混合物。模具的内表面和/或模冲的挤压表面可以被一种润滑剂，或两种或更多种润滑剂的组合来润滑，有或者没有其它添加剂。优选地，模具的内表面和/或模冲的挤压表面用硬脂富马酸钠或硬脂富马酸钠和一种或多种其它润滑剂的组合润滑。用于本发明的(一种或多种)润滑剂可以是任何合适的物理形式(例如固体，半固体，浆料(paste)，液体，粉末，溶液，雾化(atomized)，或任何其混合物)的。
通过各种方式，(一种或多种)润滑剂可以被施加到模具的内表面和/或模冲的挤压表面。例如，使用刷子，(一种或多种)润滑剂可以手动或自动地施加到模具壁和/或挤压表面。通过使用分配***，如美国专利Nos.5,609,908，5,700,492，6,764,695，和6,964,779中所述的那些，全部这些以其全部内容引入本文作为参考，(一种或多种)润滑剂还可以被施加到这些表面。合适的润滑剂分配***也是市售可得的，如由FETTE GMBH(德国)制造的PKB 1、PKB 2和PKB 3***。
润滑剂分配***可以容易地连接到压片机，这样使润滑步骤与其它压片步骤一致。参见例如美国专利Nos.6,764,695和6,964,779中所述的***。这样的分配***变成“在线”或“模具壁”润滑单元，其允许连续压片循环。每一循环典型地包括以下步骤：润滑模具的内表面和/或挤压表面，填充模具以预压片材料，挤压模具中的预压片材料而形成片剂，和从模具中推出片剂。图1示意地描述了示范性的压片循环，其包括在线润滑(步骤1)。在步骤1中，将润滑剂(或润滑剂的组合)通过(一个或多个)喷嘴喷射到模具的内表面和模冲的挤压表面。在步骤2中，润滑的单元移到填充区(1)，其中预压片材料(3)被填充到模具中。在步骤3中，预压片材料在压力下由模冲挤压而形成片剂(4)。片剂然后在步骤4中由下模冲推出模具，并且由片剂刮刀(2)从设备中取出。全部这些步骤可以在旋转压片机上进行。另外的步骤，如在步骤2后且步骤3前的预挤压，也可以被归入循环中。
步骤3中的挤压压力(和预挤压压力，如果有的话)可以是，例如，10kN/cm2至50kN/cm2。优选地，挤压压力为至少10kN/cm2(或至少1吨/cm2)。例如，挤压压力可以是至少15，16，17，18，19，20kN/cm2或更大。更优选地，挤压压力为至少10kN/cm2，但不大于30kN/cm2，如不大于25kN/cm2，20kN/cm2或15kN/cm2。高度优选地，挤压压力为10kN/cm2至20kN/cm2，如10kN/cm2至15kN/cm2或者15kN/cm2至20kN/cm2。
在润滑的模具中和/或使用润滑的模冲挤压的片剂常常包含显著较少的，或者没有可检测的内部裂纹，如相比于在未润滑的模具中和使用未润滑的模冲挤压的片剂来说，这取决于如挤压力，粒度或是否使用内润滑等因素。如本文中使用的，“显著较少”是指相比于使用未润滑的模具/模冲制造的片剂中的内部裂纹的平均数，使用润滑的模具/模冲制造的片剂中的内部裂纹的平均数小至少25％，优选地至少50％。片剂中的内部裂纹可以通过XMT来检测，如在下文中所描述的。
任何适于片剂配方的治疗剂可以根据本发明压片。这些治疗剂的非限制性实例包括用于治疗感染，癌症，免疫病症，神经障碍，神经-精神错乱，造血功能障碍，内分泌病症，心血管病症，肝病，代谢失调，炎症，或疼痛的药物。这些治疗剂的具体实例包括但不局限于抗病毒药，如HIV蛋白酶抑制剂，HIV逆转录酶抑制剂，HIV整合酶抑制剂，HIV融合抑制剂，HCV蛋白酶抑制剂，和HCV聚合酶抑制剂；抗生素；抗癌剂，如化疗剂，烷化剂，抗代谢物，植物生物碱，抗肿瘤抗生素，激素，抗激素，激酶抑制剂，和生长因子受体抑制物；或免疫调节剂，如抗炎剂，免疫抑制剂，和免疫刺激剂。如本文中使用的，术语“治疗剂”，“活性药物成分”和“活性成分”可互换使用。
优选地，根据本发明压片的(一种或多种)治疗剂，当在大于或等于1吨/cm2(约9.8kN/cm2)的压力挤压时，没有变质或钝化，并且不受在模具壁和挤压表面上使用的(一种或多种)润滑剂的影响。如本文中使用的，如果治疗剂不稳定或溶解的话，治疗剂变质或钝化，或者当治疗剂处于晶体形态时，治疗剂的洗脱变得慢，这是因为，由于在压片时施加的压力或者由于压片期间产生的摩擦或热量，其晶体变形。由于高压片压力可以变质或钝化的治疗剂的实例描述于美国专利6,964,779(例如表3-5)中，其全部内容引入本文作为参考。当与润滑剂(或润滑表面)接触时，如果治疗剂变色、分解或其效力变差，治疗剂受润滑剂(或润滑表面)的影响。可能受润滑剂影响的治疗剂的实例举例说明在美国专利6,764,695中，其全部内容也引入本文作为参考。
用于本发明中的预压片材料可以包括，例如，0.1至50wt％的治疗剂(或治疗剂的组合)。例如，预压片材料可以包括0.5至25wt％，优选地1至20wt％的治疗剂(或治疗剂的组合)。在预压片材料包括两种或更多种治疗剂的情况中，每一个治疗剂的存在量可以为，例如，0.5至25％，优选地1至20％，按总预压片材料的重量计。包括多于50wt％，60wt％或70wt％的治疗剂的预压片材料还可以用于本发明中。
在一个实例中，预压片材料包括利托那韦。在另一实例中，预压片材料包括洛匹那韦。在又一个实例中，预压片材料包括利托那韦和洛匹那韦的组合。在又一实例中，预压片材料包括重量比为1∶4的利托那韦和洛匹那韦的组合。利托那韦和洛匹那韦分别描述于美国专利Nos.5,541,206和5,914,332中，其两者以其全部内容引入本文作为参考。
在另一个实例中，预压片材料包括利托那韦和另一治疗剂，其的药物动力学可以通过利托那韦而改善。在又一实例中，预压片材料包括利托那韦和另一治疗剂，其是通过P-糖蛋白运输的。
用于本发明中的预压片材料优选地不包括任何润滑剂，或包含仅仅微量的(一种或多种)润滑剂。如本文中使用的，预压片材料中的一种或多种润滑剂的量是“微量的”，条件是由其制备的片剂相比于使用另外相同的预压片材料但没有一种或多种润滑剂的同样制备的片剂没有可检测的结构差异。在很多情况下，预压片材料不包含任何润滑剂，或预压片材料中的(一种或多种)润滑剂的总量小于0.5wt％的预压片材料。更优选地，预压片材料中的(一种或多种)润滑剂的总量小于0.2％，0.1％，0.05％，0.01％或更少，按预压片材料的重量计。
用于本发明中的预压片材料包括药用可接受的聚合物或两种或更多种药用可接受的聚合物的组合。预压片材料可以包括，例如并且在没有限制的情况下，至少30wt％的药用可接受的聚合物或药用可接受的聚合物的组合。例如，预压片材料可以包括至少40wt％，50wt％，60wt％，70wt％或80wt％的药用可接受的聚合物或药用可接受的聚合物的组合。本发明还预期预压片材料的用途，所述预压片材料包含小于30wt％的(一种或多种)药用可接受的聚合物。
在许多实施方案中，预压片材料包括至少一种治疗剂在基质中的固体分散体，所述基质包括至少一种药用可接受的聚合物。术语“固体分散体”限定一种***，其中固态(与液或气态相反)包括至少两种组分，其中一种组分分散遍及于其它一种或多种组分中。例如，活性成分或活性成分的组合可以分散在基质中，所述基质包括药用可接受的亲水聚合物或药用可接受的亲水聚合物的组合，或者基质包括药用可接受的水溶性聚合物或药用可接受的水溶性聚合物的组合。基质还可以包括其它组分，如(一种或多种)药用可接受的表面活性剂，(一种或多种)流动调节剂，(一种或多种)崩解剂，(一种或多种)增塑剂，(一种或多种)稳定剂，或(一种或多种)膨胀剂或(一种或多种)填料。术语“固体分散体”包括具有小颗粒的***，典型地直径小于1μm，一个相分散在另一相中。当组分的所述分散体是这样的，使得该***在化学和物理上是处处均匀或同质的或者由一个相(如热力学中限定的)组成，这样的固体分散体将被称为“固溶液”或“玻璃状溶液”。玻璃状溶液是均匀的玻璃状***，其中溶质溶于玻璃状溶剂中。治疗剂的玻璃状溶液和固溶液是用于预压片材料中的优选的物理***。玻璃状溶液和固溶液不包含任何显著量的以其晶体或微晶状态的活性成分，如由热分析(例如差示扫描量热法)，近红外分析，或X射线衍射/散射分析证实的。本发明还预期了一种预压片材料，其包括两种或更多种不同的固体分散体，其每个包括不同的治疗剂。
用于本发明中的(一种或多种)药用可接受的聚合物优选地是水溶性的。在一些实例中，(一种或多种)水溶性聚合物可以具有当在20℃溶解在2％(w/v)的水溶液中时如下的表观粘度：1至5000mPa·s，优选地1至700mPa·s，和更优选地5至100mPa·s。还可以使用交联的或其它不溶于水的或微溶于水的聚合物，单独地或与水溶性聚合物结合。
适用于本发明的药用可接受的水溶性或亲水聚合物的非限制性实例包括N-乙烯基内酰胺的均聚物或共聚物，如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物)；纤维素酯或纤维素醚，如烷基纤维素(例如甲基纤维素或乙基纤维素)，羟烷基纤维素(例如羟基丙基纤维素)，羟烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)，和纤维素邻苯二甲酸酯或琥珀酸酯(例如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，或羟丙基甲基乙酸纤维素琥珀酸酯)；高分子聚环氧烷，如聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物；聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯共聚物，聚(羟烷基丙烯酸酯)，和聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)；聚丙烯酰胺；乙酸乙烯酯聚合物，如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，和部分水解的聚乙酸乙烯酯(还称为部分皂化的″聚乙烯醇″)；聚乙烯醇；寡或多糖，如角叉菜胶，半乳甘露聚糖，和黄原酸胶；聚羟烷基丙烯酸酯；聚羟烷基-甲基丙烯酸酯；甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物；聚乙二醇(PEGs)；或其任何混合物。
在一种实施方案中，用于本发明中的(一种或多种)水溶性/亲水聚合物的玻璃态转化温度(Tg)为至少50℃，如至少60℃，70℃，或80℃。优选地，(一种或多种)水溶性/亲水聚合物的Tg为80℃至180℃。用于测定有机聚合物的Tg值的方法描述于下述文献中：″Introduction to Physical Polymer Science，″2nd Edition by L.H.Sperling，published by John Wiley & Sons，Inc.，1992。Tg值可以按源自构成聚合物的每一个单独单体的均聚物的Tg值的加权和来计算，即Tg＝∑WiXi其中Wi是有机聚合物中单体i的重量百分数，和Xi是源自单体i的均聚物的Tg值。均聚物的Tg值可以获自以下文献：PolymerHandbook，″2nd Edition by J.Brandrup and E.H.Immergut，Editors，published by John Wiley & Sons，Inc.，1975.
Tg为至少50℃的水溶性/亲水聚合物允许制备出机械稳定的并且在通常温度范围内足够热稳定的固体分散体，使得固体分散体可以被压实成片剂，而没有或仅仅有少量的压片助剂。还可使用Tg低于50℃的水溶性/亲水聚合物。
用于本发明中的(一种或多种)水溶性/亲水聚合物优选地以无定形形式存在，或者能够在室温(25℃)下形成无定形基质。这些水溶性/亲水聚合物的非限制性实例包括乙烯基吡咯烷酮的均聚物(例如Fikentscher K值为12至100的PVP，或Fikentscher K值为17至30的PVP)，和30-70wt％的N-乙烯基吡咯烷酮(VP)和70-30wt％的乙酸乙烯酯(VA)的共聚物(例如，60wt％VP和40wt％VA的共聚物)。
用于本发明中的预压片材料(或其中所含的固体分散体)可以进一步包括药用可接受的表面活性剂或药用可接受的表面活性剂的组合。术语“药用可接受的表面活性剂”是指药用可接受的非离子型表面活性剂。
在一种实施方案中，预压片材料(或其中所含的固体分散体)包括至少一种亲水亲酯平衡(HLB)值为4至10，优选地7至9的表面活性剂。HLB***(Fiedler，H.B.，Encyclopaedia of Excipients，5th ed.，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))将数值归因于表面活性剂，其中亲油物质得到较低的HLB值和亲水物质得到较高的HLB值。
HLB值为4至10并且适用于本发明的表面活性剂包括但不局限于聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧化乙烯(3)月桂基醚，聚氧化乙烯(5)十六烷基醚，聚氧化乙烯(2)十八烷基醚，聚氧化乙烯(5)十八烷基醚；聚氧化乙烯烷基芳基醚，例如聚氧化乙烯(2)壬基苯基醚，聚氧化乙烯(3)壬基苯基醚，聚氧化乙烯(4)壬基苯基醚，聚氧化乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200单月桂酸酯，PEG-200二月桂酸酯，PEG-300二月桂酸酯，PEG-400二月桂酸酯，PEG-300二硬脂酸酯，PEG-300二油酸酯；烷撑二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸酯
Figure BPA00001212366500151
脂肪酸糖酯，例如蔗糖单硬脂酸酯，蔗糖二硬脂酸酯，蔗糖单月桂酸酯，蔗糖二月桂酸酯；或失水山梨糖醇单脂肪酸酯，例如，失水山梨糖醇单月桂酸酯(
Figure BPA00001212366500152
20)，失水山梨糖醇单油酸酯，失水山梨糖醇单棕榈酸酯(
Figure BPA00001212366500153
40)，或失水山梨糖醇硬脂酸酯；或其任何混合物。失水山梨糖醇单脂肪酸酯是优选的，其中失水山梨糖醇单月桂酸酯和失水山梨糖醇单棕榈酸酯是特别优选的。
预压片材料(或其中所含的固体分散体)还可以包括其它HLB值低于4或高于10的药用可接受的表面活性剂。可以使用这些表面活性剂，单独地或者与HLB值为4-10的表面活性剂结合。这些表面活性剂的非限制性实例包括聚氧化乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧化乙烯甘油三蓖麻醇酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油(EL，BASFCorp.)或聚氧化乙烯甘油氧基硬脂酸酯如聚乙二醇40氢化蓖麻油(
Figure BPA00001212366500155
RH 40)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(
Figure BPA00001212366500156
RH 60)；氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物，亦称聚氧化乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物或聚氧化乙烯聚丙二醇，如
Figure BPA00001212366500157
124，
Figure BPA00001212366500158
188，
Figure BPA00001212366500159
237，
Figure BPA000012123665001510
388，
Figure BPA000012123665001511
407(BASFWyandotte Corp.)；或聚氧化乙烯(20)失水山梨糖醇的单脂肪酸酯，例如聚氧化乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯(
Figure BPA000012123665001512
80)，聚氧化乙烯(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯(
Figure BPA000012123665001513
60)，聚氧化乙烯(20)失水山梨糖醇单棕榈酸酯(
Figure BPA00001212366500161
40)，和聚氧化乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯(
Figure BPA00001212366500162
20)。
在一种实施方案中，用于本发明中的预压片材料(或其中所含的固体分散体)包含两种或更多种表面活性剂，其中至少50wt％的预压片材料(或固体分散体)中的全部表面活性剂的HLB值为4-10。优选地，至少60，70，80，90wt％或更多的预压片材料(或固体分散体)中的全部表面活性剂的HLB值为4-10。
各种技术可用于制造固体分散体。这些技术包括但不局限于熔体-挤出，喷雾干燥，冷冻干燥，和溶剂蒸发。这样制备的固体分散体可以直接挤压为片剂，如果它们已经是粉末形式的，或者在被挤压成片剂前被研磨或粉碎为小颗粒的话。在研磨/粉碎和/或片剂挤压前，另外的成分也可与固体分散体混合。
熔体-挤出方法典型地包括以下的步骤：制备熔体，其包括(一种或多种)活性成分，(一种或多种)聚合物和任选地(一种或多种)表面活性剂，和冷却熔体直到它固化。“熔体”是指转变为液态或橡胶态，其中有可能将一种组分包埋，优选地均匀包埋在其它一种或多种组分中。在很多情况下，(一种或多种)聚合物组分将熔融并且包括(一种或多种)活性成分和(一种或多种)表面活性剂的其它组分将溶解在熔体中，由此形成溶液。熔融通常包括加热到(一种或多种)聚合物的软化点之上。熔体的制备可以以各种方式进行。在熔体形成前、中或后，可以进行组分的混合。例如，可以首先混合组分，然后熔融或者同时混合和熔融。熔体还可以被均化以便将(一种或多种)活性成分有效地分散。另外，也许适宜的是首先熔融(一种或多种)聚合物，然后混合和均化(一种或多种)活性成分。在一个实例中，除(一种或多种)表面活性剂外的全部材料被混合并且送入挤出机，同时在外部熔融表面活性剂并且在挤出期间用泵送入。
在另一实例中，熔体包括水溶性聚合物或水溶性聚合物的组合，熔融温度为70-250℃，优选地80-180℃，高度优选地100-140℃。
在又一个实例中，熔体包括亲水聚合物或亲水聚合物的组合，熔融温度为70-250℃，优选地80-180℃，高度优选地100-140℃。
(一种或多种)活性成分可以本身被使用，或者以在合适的溶剂如醇，脂肪族烃，酯或，有时候，液态二氧化碳中的溶液或分散体的形式被使用。在制备熔体时，溶剂可以被除去，例如蒸发。
各种添加剂还可以包括在熔体中，例如，流动调节剂(例如胶态二氧化硅)，粘结剂，润滑剂，填料，崩解剂，增塑剂，着色剂，或稳定剂(例如抗氧化剂，光稳定剂，自由基清除剂，和抗微生物侵蚀的稳定剂)。
熔融和/或混合可以在通常用于这种目的的装置中进行。特别地，合适的是挤出机或捏和机。合适的挤出机包括单螺杆挤出机，啮合螺杆挤出机或多螺杆挤出机，优选地双螺杆挤出机，其可以正转或反转，任选地，装备有捏合盘。应当理解的是工作温度将由挤出机的种类或者所用的挤出机中的配置的种类来确定。在挤出机中熔融，混合和溶解组分所需要的部分能量可由加热元件来提供。然而，在挤出机中材料的摩擦和剪切也可提供显著数量的能量给混合物并且有助于形成组分的均匀熔体。
熔体可以为稀薄的至糊状的至粘滞的。挤出物的成型可以便利地通过压延机进行，所述压延机具有两个反转辊，在其表面上具有互相匹配的凹坑(depressions)。挤出物可以被冷却并且允许固化。挤出物还可以被切割，在固化前(热切)或后(冷切)。
固化的挤出产品可进一步被研磨，粉碎或以其它方式变小成颗粒。如同固化的挤出物，每一个颗粒包括(一种或多种)活性成分在基质中的固体分散体，优选地固溶液，所述基质包括(一种或多种)聚合物和任选地(一种或多种)表面活性剂。这些颗粒可以被直接送入模具并且被压实成片剂。备选地，这些颗粒可以与(一种或多种)其它活性成分和/或(一种或多种)添加剂混合，然后模具填充和压实。这些另外的添加剂可以是例如，流动调节剂，崩解剂，和膨胀剂(填料)。崩解剂促进片剂在胃中的快速的分解并且保持被释放的颗粒彼此分开。合适的崩解剂包括但不局限于交联聚合物如交联的聚乙烯基吡咯烷酮和交联的羧甲基纤维素钠盐。可以选择合适的膨胀剂(还称为“填料”)，例如，乳糖，磷酸氢钙，微晶纤维素
Figure BPA00001212366500171
硅酸盐，二氧化硅，氧化镁，滑石，马铃薯或玉米淀粉，异麦芽糖醇，或聚乙烯醇。合适的流动调节剂包括但不局限于高度分散的二氧化硅
Figure BPA00001212366500181
和动物或植物脂肪或蜡。其它添加剂还可以在模具填充前被添加，例如，染料如偶氮染料，有机或无机颜料如氧化铝或二氧化钛，或天然来源的染料；和稳定剂如抗氧化剂，光稳定剂，自由基清除剂，或抗微生物侵蚀的稳定剂。
挤出产品还可以与(一种或多种)其它活性成分和/或(一种或多种)添加剂混合，然后研磨或粉碎成颗粒。
优选地，在送入模具进行挤压前，由挤出物制成的颗粒没有与任何润滑剂混合。更优选地，颗粒直接被送入模具并且压实成片剂，而没有混合以任何添加剂或其它成分。
喷雾干燥包括将液体混合物打碎成小液滴并且快速地在容器(喷雾干燥装置)中将溶剂从混合物中除去，其中存在着强驱动力用于从液滴中蒸发溶剂。用于溶剂蒸发的强驱动力常常通过在干燥液滴的温度下将在喷雾干燥装置中的溶剂的分压保持在溶剂的蒸气压以下来提供。这可以通过下述方式来实现：(1)保持喷雾干燥装置中的压力为局部真空；(2)混合液滴与温热干燥气体；或(3)两者。
适用于本发明的喷雾干燥装置可以是任何各种市售可得的装置。特定的喷雾干燥装置的非限制性实例包括由以下公司制造的那些：Niro Inc.，Buchi Labortechnik AG，和Spray Drying Systems，Inc。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备通常描述在以下文献中：Perry’sChemical Engineers’Handbook，Sixth Edition(R.H.Perry，D.W.Green，J.O.Maloney，eds.)McGraw-Hill Book Co.1984，pages 20-54to 20-57。关于喷雾干燥方法和设备的更多细节由以下文献综述：Marshall，″Atomization and Spray Drying，″50Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)。这些参考文献的内容引入本文作为参考。
除熔体挤出和喷雾干燥及其它固体分散技术外，还可以使用其它方法，如湿法造粒，干法造粒或流化床造粒来制备预压片材料，如以下文献中所述的：E.Rudnic and J.Schwartz，″Oral Solid DosageForms，″REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCE(18th edition，1990)，chapter 89，pp.1641-1645，其全部内容引入本文作为参考。预压片材料中的全部成分优选地被良好地粒化和混合，使得由此制造的片剂具有(一种或多种)活性成分的均匀分布并且在每一片剂中的(一种或多种)活性成分的量是大约相等的。在通过简单混合后(一种或多种)活性成分，(一种或多种)聚合物，和任选地，(一种或多种)表面活性剂和/或其它添加剂可以形成足够均质的混合物的情况下，这些成分的简单混合物可以直接用作预压片材料用于模具填充和片剂挤压(直接挤压)。
根据本发明，可以将各种尺寸的颗粒压实成片剂。优选地，预压片材料中的颗粒的尺寸是基本上均匀的。预压片材料中的颗粒的平均粒径可以为例如10μm-1000μm。例如，颗粒的平均粒径可以为50-100μm，100-200μm，200-300μm，300-400μm，400-500μm，500-600μm，或600-700μm。在一种实施方案中，预压片材料中的至少90％的颗粒小于700μm(或小于600，500，400，300，200，或100μm)。在另一实施方案中，预压片材料中的颗粒的至少90％大于10μm(或者大于20，50，100，150，或200μm)。在又一实施方案中，预压片材料中的至少75％的颗粒的粒度为10-300μm(或者100-700μm，或30-600μm)。
粒度分布可以通过筛分分析或其它如本领域技术人员理解的方式来确定。示范性的筛分分析包括使用具有不同开口尺寸的筛。(多个)筛可以被装配到柱中，所述柱具有顶部筛，其具有最宽的开口，并且柱中的每一个下面的筛具有比上一个小的开口。柱可以被放入机械摇动器中。摇动器将柱摇动预定量的时间。在摇动完成后，对每一个筛上的材料称重。每一个筛的样品的重量然后除以总重量而得到在每一个筛上保留的百分比。平均粒径可以使用公式1来计算：
MPS = C 1 - 50 % C 1 - C 2 × ( S 2 - S 1 ) + S 1 公式1
其中C1是仅仅大于50％的颗粒的累积百分比；C2是仅仅小于50％的颗粒的累积百分比；S1是具有仅仅大于50％的累积百分比的颗粒的尺寸，和S2是具有仅仅小于50％的累积百分比的颗粒的尺寸。
在预压片材料包含小尺寸的颗粒并且在相对低压力下挤压的情况中，所得的片剂可以包含显著较少或者没有可检测的内部裂纹，即使当挤压在未润湿的模具中和使用未润湿的模冲进行的话。因此，本发明的特征在于一种由粒状预压片材料制造片剂的方法，其中预压片材料中的90％的颗粒小于400μm，优选地小于300μm，高度优选地小于200μm，和最优选地小于100μm。另外，本发明的特征在于一种由粒状预压片材料制造片剂的方法，其中粒状预压片材料的平均粒径不大于200μm，优选地不大于150μm，和更优选地不大于100μm。这些方法包括以下的步骤：在模具中挤压预压片材料而形成片剂，和从模具中推出片剂。模具的内表面或模冲的挤压表面可以是润滑的或者未润滑的。优选地，用于这种方法中的挤压压力不大于30kN/cm2，如仅仅25，20或15kN/cm2。
在一个方面中，本发明的特征在于预压片材料的用途，所述预压片材料包括至少一种治疗剂在基质中的固体分散体，其中所述至少一种治疗剂包括(1)利托那韦，或(2)利托那韦和另一治疗剂(例如洛匹那韦或由细胞色素P450细胞色素代谢的或者由P-糖蛋白运输的治疗剂)，和所述基质包括一种或多种药用可接受的亲水聚合物(或一种或多种药用可接受的水溶性聚合物)。优选地，预压片材料不包括(1)当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)受在模具的内表面和/或挤压表面上使用的(一种或多种)润滑剂影响的任何治疗剂。
用于本发明这个方面的预压片材料可以包括，例如，至少50wt％的所述一种或多种水溶性/亲水聚合物。优选地，预压片材料包括至少60wt％，65wt％或70wt％的所述一种或多种水溶性/亲水聚合物。所述一种或多种水溶性/亲水聚合物的每一个优选地具有至少50℃的Tg。更优选地，所述一种或多种水溶性/亲水聚合物的每一个具有80-180℃的Tg。具有低于50℃的Tg的水溶性/亲水聚合物和/或不溶于水的聚合物还可以被归入基质中。
基质可以进一步包括一种或多种药用可接受的表面活性剂。预压片材料可以包括，例如，1至30wt％的所述一种或多种表面活性剂。优选地，预压片材料包括2-20wt％的所述一种或多种表面活性剂。所述一种或多种表面活性剂的每一个优选地的HLB值为4-10。还可以使用HLB值低于4或高于10的表面活性剂。在预压片材料包括两种或更多种表面活性剂的情况下，优选地至少50wt％的，基于全部表面活性剂的总重量，预压片材料中的全部表面活性剂的HLB值为4-10。
在上文所述的任何水溶性/亲水聚合物和表面活性剂可用于本发明的这个方面。优选的水溶性/亲水聚合物包括N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，如共聚维酮(copovidone)。优选的表面活性剂包括失水山梨糖醇单脂肪酸酯，如失水山梨糖醇单月桂酸酯。用于本发明的这个方面的基质还可以包括其它(一种或多种)添加剂，如胶体二氧化硅。
用于本发明的这个方面的预压片材料优选地是粒状或粉状材料，其包括颗粒，每一个颗粒包括所述至少一种治疗剂在所述基质中的固体分散体。固体分散体优选地是固溶液或玻璃状溶液。基质优选地是无定形基质，其中所述至少一种治疗剂(例如利托那韦，或利托那韦和另一治疗剂)是分子(molecularly)分散的。更优选地，预压片材料通过熔体挤出制备。在一个实例中，熔体挤出包括以下的步骤：(1)制备熔体，该熔体包括所述至少一种治疗剂，所述一种或多种水溶性/亲水聚合物和，任选地，所述一种或多种表面活性剂，(2)固化所述熔体，和(3)研磨或粉碎所述熔体，而得到预压片材料。喷雾干燥及其他用于制备固体分散体的方法也可以用于制备本发明的这个方面的预压片材料。
用于本发明的这个方面的预压片材料可以包括，例如，至少1，5，10，15或20wt％的利托那韦。在很多情况下，预压片材料包括1至50wt％的利托那韦。优选地，预压片材料包括1至20wt％的利托那韦。在一个实例中，预压片材料包括，相对于预压片材料的总重量，3-30wt％的利托那韦或利托那韦和另一治疗剂，2-20wt％的所述一种或多种表面活性剂，和至少50wt％的所述一种或多种水溶性/亲水聚合物，其中每一个所述表面活性剂优选地具有4-10的HLB值，和每一个所述聚合物优选地具有至少50℃的Tg。适用于本发明的这个方面的预压片材料的具体实例可见于公开号为20050084529的美国专利申请中的表1和2以及实施例1-7。
根据本发明的这个方面制造的片剂优选地显示出至少5μg·h/ml/100mg，如至少9，10，15或20μg·h/ml/100mg的在非禁食状况下在狗中的利托那韦血浆浓度的剂量-调节的AUC。
由此制造的片剂常常特征为极好的稳定性，并且显示出高度抗利托那韦和/或其它(一种或多种)活性成分的重结晶或分解的耐受性。在很多情况下，当在40℃和75％湿度下(例如，当在没有干燥剂的情况下保存在高密度聚乙烯(HDPE)瓶时)存储6周后，片剂包含至少98％的初始含量的利托那韦及其他(一种或多种)活性成分(如由HPLC分析所证明的)并且没有显示出任何结晶度的迹象(如由近红外光谱，差示扫描量热法，或宽角度X射线散射分析所证明的)。
在本发明的这个方面的一个实施方案中，预压片材料包括利托那韦和洛匹那韦的固体分散体。预压片材料可以包括，例如，至少5，10，15，20，25，30，35或40wt％的洛匹那韦。优选地，预压片材料包括5至40wt％的洛匹那韦。在一个实例中，预压片材料包括1至10wt％的利托那韦和4-40wt％的洛匹那韦。利托那韦与洛匹那韦的比值可以为例如1∶1至1∶8，和优选的利托那韦与洛匹那韦比值是1∶4。利托那韦/洛匹那韦组合的非限制性实例包括2％利托那韦和8％洛匹那韦，4％利托那韦和16％洛匹那韦，或8％利托那韦和32％洛匹那韦。
优选地，由这种预压片材料制成的片剂显示出至少5μg·h/ml/100mg(例如至少9，10，15或20μg·h/ml/100mg)的在非禁食状况下在狗中的利托那韦血浆浓度的剂量-调节的AUC，和至少15μg·h/ml/100mg(例如至少20，22.5，25，30，35，40，45或50μg·h/ml/100mg)的在非禁食状况下在狗中的洛匹那韦血浆浓度的剂量-调节的AUC。例如，片剂可以具有至少5μg·h/ml/100mg的利托那韦血浆浓度的剂量-调节的AUC和至少15μg·h/ml/100mg的洛匹那韦血浆浓度的剂量-调节的AUC；或至少9μg·h/ml/100mg的利托那韦血浆浓度的剂量-调节的AUC和至少20μg·h/ml/100mg(优选地至少22.5μg.h/mL/100mg，最优选地至少35μg.h/mL/100mg)的洛匹那韦血浆浓度的剂量-调节的AUC；或至少10μg·h/ml/100mg的利托那韦血浆浓度的剂量-调节的AUC和至少40μg·h/ml/100mg的洛匹那韦血浆浓度的剂量-调节的AUC，其中全部的AUCs是在非禁食状况下在狗中测量的。
如本文中使用的，“AUC”是指0至24小时的血浆浓度时间曲线(AUC)下的面积，其中所讨论的片剂已经在非禁食状况下口服给药于狗(小猎犬)。“非禁食状况”是指狗在测试前周期和整个测试周期期间得到营养平衡的每日食物。AUC具有浓度与时间乘积的单位。一旦已经确定实验的浓度-时间点，可以例如通过计算机程序或通过梯形法，可以便利地计算AUC。全部的AUC数据是调节至100mg剂量水平的剂量。对于本文中的目的来说，优选地，在其中AUC随剂量相应增加的剂量范围中确定AUC。在小猎犬狗中用于口腔生物利用率研究的规程和AUC计算描述于公开号为20050084529的美国专利申请中，其全部内容引入本文作为参考。
在本发明的这个方面的另一实施方案中，预压片材料包括利托那韦和另一治疗剂的固体分散体，所述另一治疗剂的药物动力学可以通过利托那韦而改善。已经证明利托那韦能够抑制细胞色素P450氧化酶，如P450 3A4同功酶(CYP3A4)。结果，利托那韦与由细胞色素P450氧化酶(例如CYP3A4)代谢的药物的共同给药可以提高药物的药物动力学。参见美国专利6,037,157，其全盘引入本文作为参考。如本文中使用的，提高的药物动力学是指提高的Cmax(最大血浆水平)，Tmax(最大血浆水平的时间)，药物的AUC或血浆半衰期，或血、肝或另一组织中药物的提高的水平。可以通过利托那韦改善药物动力学的药物的非限制性实例描述于美国专利6,037,157中。一般说来，片剂中的利托那韦的量足以促进共同配制的(一种或多种)药物的体内药物动力学。
在本发明的这个方面的又一个实施方案中，预压片材料包括利托那韦和另一治疗剂的固体分散体，所述另一治疗剂通过细胞色素P450氧化酶如CYP3A4代谢。这些治疗剂的实例包括但不局限于免疫调节剂(例如孢菌素或FK-506)，抗癌或化疗剂(例如紫杉酚或泰索帝(taxotere))，抗生素(例如克拉霉素，红霉素，或泰利霉素(telithromycin))，抗病毒药(例如茚地那韦，atazanavir，洛匹那韦，奈非那韦，沙奎那韦，
Figure BPA00001212366500231
(化合物VX-950，VertexPharmaceuticals Inc.)，(化合物SCH503034，Schering-Plough Co.)，
Figure BPA00001212366500241
(化合物GS9137，GileadSciences，Inc.，Foster City，CA))，抗组胺药(例如阿司咪唑，氯芬胺，或terfenidine)，钙通道阻断剂(例如氨氯地平(amlodipine)，地尔硫卓，非洛地平，乐卡地平，硝苯地平，尼索地平，尼群地平，或维拉帕米)，β阻断剂(例如卡维地洛，S-美托洛尔，普罗帕酮，或噻吗洛尔)，抗抑郁药(例如阿米替林，氯米帕明，地昔帕明，丙米嗪，或帕罗西汀)，或其前药。
在本发明的这个方面的又一实施方案中，预压片材料包括利托那韦和另一治疗剂的固体分散体，所述另一治疗剂是通过P-糖蛋白运输的。P-糖蛋白，亦称ATP-结合盒子族B成员1，是具有宽底物特异性的ATP-依赖性外排泵。P-糖蛋白在各种细胞如加衬肠的那些和包括血液-组织阻隔物的那些中表达。据信P-糖蛋白起膜转运子的作用并且能够从细胞质中排出各种药物，由此降低这些药物的生物利用率。P-糖蛋白还被认为涉及到多抗药性(multidrug resistance)。利托那韦可以抑制P-糖蛋白的活性。因此，利托那韦与作为P-糖蛋白的底物的药物的共同给药可以提高药物的吸收或生物利用率。可以由P-糖蛋白运输的药物包括但不局限于许多HIV蛋白酶和逆转录酶抑制剂，化疗剂，甾体，外源性化学物质(xenobiotic)，和免疫抑制剂。
本发明还预期了预压片材料的用途，所述预压片材料包括利托那韦的固体分散体和另一治疗剂的固体分散体。利托那韦的固体分散体和另一治疗剂的固体分散体可以分开制备并且然后被合并而提供预压片材料。利托那韦的固体分散体和另一治疗剂的固体分散体可以使用(一种或多种)相同的聚合物和/或添加剂，或使用(一种或多种)不同的聚合物和/或添加剂来制备。
在另一方面中，本发明的特征在于一种预压片材料，其包括至少一种治疗剂在基质中的固体分散体，其中所述至少一种治疗剂包括HIV或HCV蛋白酶抑制剂，和所述基质包括一种或多种药用可接受的亲水聚合物(或一种或多种药用可接受的水溶性聚合物)和，任选地，一种或多种药用可接受的表面活性剂。在一种实施方案中，预压片材料包括5-30％(优选地10-25％)，按预压片材料的总重量计，的HIV或HCV蛋白酶抑制剂(或HIV或HCV蛋白酶抑制剂的组合)，至少50％(优选地50-85％，和更优选地60-80％)，按预压片材料的总重量计，的所述一种或多种水溶性/亲水聚合物，2-20％(优选地3-15％)，按预压片材料的总重量计，的所述一种或多种表面活性剂，和0-15％，按预压片材料的总重量计，的一种或多种其它添加剂。
适用于本发明的HIV蛋白酶抑制剂包括但不局限于利托那韦，洛匹那韦，茚地那韦，沙奎那韦，5(S)-Boc-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)苯基甲基己酰-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺，1-萘氧基乙酰-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)3-氨基-2-羟基-4-丁酰基-1，3-四氢噻唑-4t-丁基酰胺，5-异喹啉氧基乙酰-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3氨基-2-羟基-4-丁酰基-1，3-四氢噻唑-4-叔丁基酰胺，[1S-[1R-(R-)，2S*])-N1[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2羟基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺，安普那韦(VX-478)，DMP-323，DMP-450，AG1343(奈非那韦)，atazanavir(BMS 232，632)，替拉那韦，帕利那韦，TMC-114，RO033-4649，福沙那韦(GW433908)，P-1946，BMS186，318，SC-55389a，BILA1096BS，和U-140690。适用于本发明的HCV蛋白酶抑制剂包括但不局限于VX-950，化合物SCH503034，ITMN-191/R7227，和TMC435350。
根据本发明制造的片剂优选地包含显著较少的内部裂纹，如相比于由相同的预压片材料但使用未润滑的模具和模冲制成的片剂来说。更优选地，根据本发明制造的片剂不包含任何可通过XMT检测的内部裂纹。
本发明的特征还在于一种片剂，其包括至少一种治疗剂在上述基质中的固体分散体，其中该片剂不包含任何润滑剂，或包含仅仅微量的(一种或多种)润滑剂，并且其中该片剂不包含(1)当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)受片剂中所含的(一种或多种)润滑剂(如果有的话)或任何用在模具壁和/或挤压表面上的润滑剂影响的任何治疗剂。如本文中使用的，片剂中的一种成分是“微量的”，条件是具有该成分的片剂与其它方式相同制备的片剂(除了后一片剂不具有该成分外)相比没有可检测的结构差异。本文中所述的任何(一种或多种)治疗剂可以配制在这样的片剂中。
另外，本发明的特征在于一种片剂，其包括至少一种治疗剂在上述基质中的固体分散体，其中该片剂不包含任何润滑剂，或片剂中的(一种或多种)润滑剂的总量小于0.5％，按片剂的重量计，并且其中该片剂不包含(1)当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)受片剂中所含的(一种或多种)润滑剂(如果有的话)或任何用在模具壁和/或挤压表面上的润滑剂影响的任何治疗剂。在一些情况中，片剂中的(一种或多种)润滑剂的总量小于0.25％，按片剂的重量计。优选地，片剂中的(一种或多种)润滑剂的总重小于或等于0.1％，0.05％，0.01％或更少，按片剂的重量计。本文中所述的任何(一种或多种)治疗剂可以配制在这样的片剂中。
为了促进片剂被哺乳动物吸收，有益的是使片剂具有合适的形状。可以被舒适吞咽的大型片剂因此优选地是细长的，而不是圆形的。
片剂上的薄膜包衣可以进一步有助于其可以被容易地吞咽。薄膜包衣还可以改善味觉并且提供优雅的外观。如果期望的话，薄膜-包衣可以是肠包衣。薄膜-包衣通常包括聚合物成膜材料如羟丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素和/或丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除成膜聚合物外，薄膜-包衣可以进一步包括增塑剂，例如聚乙二醇，表面活性剂，例如
Figure BPA00001212366500261
型，和任选地颜料，例如二氧化钛或铁氧化物。薄膜-包衣也可包括滑石，作为防粘剂。薄膜包衣通常占小于5％，按剂型重量计(除非薄膜包衣是控制释放包衣或活性包衣)。
给药的确切剂量和频率取决于待治疗的特定的状况，特定的患者的年龄、重量和一般物理状态以及个体可能正采用的其它药物疗法。
使用二次离子质谱(SIMS)或其他适合的技术，可以检测片剂上的(一或多)润滑剂层的存在。SIMS是当高能一次粒子撞击表面时从表面射出的电离粒子的质谱。具有1-25keV的能量的脉冲一次离子，典型地液态金属离子如Ga+、Cs+和O-，可用于撞击样品表面，这引起二次元素或簇离子从表面射出。二次离子然后静电加速到无场漂移区。具有较低质量的离子比具有较高质量的离子具有更快的飞行速度。因此它们将更先到达二次离子检测器。结果，在从样品到检测器的飞行时间t中获得了质量分离。按时序由检测器记录各种质量离子而得到SIMS谱。
应当理解的是以上所述的实施方案及以下实施例作为举例说明而非限制给出。从本说明书中，本发明范围内的各种的变化和变体将变得对本领域技术人员显见。
实施例1
含高比例的聚合物赋形剂的片剂的挤压带来重要的挑战。如以下举例说明的，在挤压后聚合物可以具有显著的体积膨胀，这导致内部微小裂纹和大剪切面的增长。聚合物还可以显示出高壁面摩擦。在不将本发明局限于任何特定理论，假设这些效果的组合在片剂挤压期间或在存储时可以导致结构损坏。
当相比于用于制造片剂中的常态赋形剂时，聚合物显示出显著高的弹性恢复。XMT图像表明在聚合物型片剂内部形成内剪切损坏面。此外，随着挤压力的增加，损坏面变为垂直于所施加的力排列。剪切损坏面的这种重新排列可以显著地在方法中产生损坏。此外，粒度分布还可以显著地在片剂内部改变内剪切损坏面的形成。细颗粒相比于粗颗粒显示出剪切损坏面的减小。
在内部损坏面和加工变量如粒度分布和压实载荷之间的强依赖性也在下文中进行举例说明。随着压实期间所施加的力的增加，内剪切损坏面重新排列。这作为封盖或层压的前兆。压实模拟和XMT的结合提供了用于评定在方法中损坏趋势的极好的工具。
内部结构裂纹常常仍然是目测未被发现的。在挤压后加工期间，裂纹可以导致封盖。本发明以非破坏性方式分析片剂的内部结构。X射线显微断层照相术，其能够检查片剂的内部结构，用于了解片剂内部的结构不等性，由此能够使操作参数改变来消除制造期间的封盖发生率。下文所描述的设备具有2微米的分辨度并且能够容纳至多2cm的样品尺寸。将制造中的操作参数(使用压实模拟器)和内部结构裂纹联系的分析使得能够进行方法优化，以便可以最小化或防止片剂的封盖。
程序
片剂被挤压在Presster压实模拟器(Metropolitan Computing Corp.，New Jersey，USA)上。使用Skyscan X射线显微断层照相装置(Skyscan1172型；SKYSCAN，比利时)来形成扫描图。
Presster模拟器是线性压实模拟器，其模拟了旋转压实压机。料斗容纳粉末，其在临啮合前被卸料到模具中。模具和模冲在线性轨道上运动并且在压实和推出期间在下模冲以下的坡道将下模冲提升。其具有两个轮子，其在顶部模冲上啮合而产生必要的挤压力。轮子可以手动或电子降低或提升以提高或降低压实力。通过改变模具工作台运动的线速度，可以改变停留时间。在复制旋转压机中，这种***是多变的。对于本文中所述的研究来说，预压实的工作负荷被设定在9kN。压实力从36至42至48kN变化。
根据公开号为20050084529的美国专利申请的实施例2和3，区别是在挤出期间添加Span 20来制备挤出物。公开号为20050084529的美国专利申请的全部内容引入本文作为参考。挤出物和挤出后的混合物的组成描述于表1中。
表1.目标研磨的挤出物和挤出后的混合物的组成
Figure BPA00001212366500281
将挤出物研磨至期望的粒度分布。研磨的挤出物的粒度分布(以下目标研磨的挤出物)示于图2A中。通过使用170微米筛孔筛分目标研磨的挤出物(靠上的截留物是粗的)分离细挤出物和粗挤出物，并且分别在图2B和2C中描述了它们的粒度分布。除了研磨的挤出物以外，使用
Figure BPA00001212366500291
PH101(微晶纤维素；FMC BioPolymer，Philadelphia，PA)和快速流动的乳糖进行分析。PH101在历史上已经被认为是一种由于塑性而易于挤压的材料，然而纯的乳糖是脆的并且对压片方法来说是非常有挑战性的。
在线润滑***
使用在线润滑单元Fette PKB 2(FETTE GMBH，Hamburg，德国)来润滑模具壁。该***包括能够使(一种或多种)润滑剂(例如硬脂富马酸钠)恒流的失重补偿给料器，用于在用预压片粉末填充模具前将(一种或多种)润滑剂雾化并且喷射到压机室的表面的狭缝喷嘴，和a用于将过量的(一种或多种)润滑剂从转子和模具除去而在挤压过程期间避免无法控制的灰尘暴露的吸除装置。通过增压空气引导或控制从给料器到喷嘴的材料流动。组分是通过挠性管连接的。
可以调节喷射速率，并且显示实际值。对于通常的挤压过程，给料速率为100-800g/h，这取决于待挤压的粉末混合物的特性和其它因素。给料循环的起停可以手动地控制，或者如果连接到Fette控制终端的话，用片剂压机的起停信号在线自动地控制。容纳最多3kg的润滑剂的润滑剂容器的加料是一种手动方法。
Presster压实模拟
在压实模拟期间，一个重要的观测是片剂的高弹性恢复。这获悉于润滑的混合物(混合以硬脂富马酸钠和胶体二氧化硅的目标研磨的挤出物，如表1中所示的)和未润滑的混合物的各种压实力下的材料的力与位移曲线图。各种原因可被归因于这种性能。施加高压实力可以是一个因素，其可能有助于这种观测，因为材料可能已经通过其最大塑性变形。当材料被过挤压时，顶部模冲反冲的趋势可能也是高弹性恢复值的原因。模冲的设计也可能有助于高弹性恢复。另外，观测到在润滑的和未润滑的混合物之间，弹性恢复是不同的，然而在过度润滑(即，混合以与润滑的混合物中相同量的(一种或多种)润滑剂，但是混合方法采取了更长的时间)和润滑的混合物的弹性恢复之间没有显著差异。对于未润滑的片剂来说，观测到14.2的弹性恢复，然而对于Avicel和乳糖来说，这些值分别是7和6.4。未润滑的混合物的高弹性恢复的这种观测结果是在过程中封盖倾向的指标。
使用压实期间材料密度和厚度变化，构造了Heckel图。从Heckel图的一个观测结果是在研磨的挤出物的压实的初期中缺乏主要的变形。归因于这种重排的斜率的最初变化在所测试的含聚合物的配方中通常不存在。这可能是由于归因于弹性的单个颗粒的大变形或者由于防止颗粒间滑动的高颗粒内摩擦力。甚至在这种高挤压下，快速流动的乳糖和
Figure BPA00001212366500301
PH101显示了这些变形。
由Heckel图再次证实了材料的高弹性。不同材料的与水平线的变差是这种弹性的指标。甚至
Figure BPA00001212366500302
PH101显示了这种高度变形并且由此其可以推断工作负荷需要被降低以便避免这种高弹性。
从Heckel图的初始变形部分的斜率的倒数，获得了不同材料的平均屈服压力(图3)。用润滑的模具壁挤压时的未润滑的混合物(“用润滑模具壁的未润滑的Meltrex”)，在挤压性方面，看来优于在没有模具壁润滑的情况下的润滑的混合物(“目标混合物”)和甚至
Figure BPA00001212366500303
PH101。在没有模具壁润滑的情况下的未润滑的混合物(“未润滑的Meltrex”)劣于在模具壁润滑的情况下的快速流动的乳糖(“用润滑壁的乳糖”)。
上述分析表明有助于聚合物型片剂的封盖的大弹性变形的存在。
X射线显微断层照相术
由在没有模具壁润滑的情况下的润滑的混合物制成的片剂的X射线图像显示出扩展到材料基质中的明显深的内部裂纹。片剂显示出从片剂的侧面扩展的内部损坏面。这意味着尽管片剂光学上看上去是完美的，但是它们已经在结构上损坏。对于这些材料，还观测到许多微小裂纹。看来大的裂纹具有首先形成并随后随着不断提高的所施加的压实力垂直于所施加的力取向的趋势。微小裂纹看来在推出期间经历了在材料基质内部的重新取向。
图4A，4B和4C举例说明了由目标研磨挤出物制成的并且分别在36kN、42kN和48kN下在未润滑的模具中挤压的示范性片剂的X射线图像。图4D和4E显示了由目标研磨挤出物制成的并且分别在42kN和48kN下在润滑的模具中挤压的典型片剂的X射线图像。
粒度分布的效果
据观测粒度分布对片剂内部结构具有显著的影响。XMT图像表明在36kN下由细挤出物压实的片剂具有显著较少的内部裂纹和微裂纹，并且在许多情况中，没有任何可检测的内部裂纹或微裂纹(图5A：在没有模具壁润滑的情况下；图5B：在模具壁润滑的情况下)。在压实期间的Heckel图表明在压实的初期细挤出物经历重构，而目标研磨的挤出物和粗挤出物没有显示这种性能。在压实的初期颗粒的这种重构可以说明细挤出物的显著降低的内部结构损坏。另一显著的观测结果是在未润滑的模具中挤压的细挤出物(图5A)和在润滑的模具中挤压的细挤出物(图5B)之间的XMT图像没有显示出内部裂纹的显著差异。对于细挤出物，剪切损坏面在没有模具壁润滑的情况下在42kN主挤压力下开始出现(图6A；相比于图6B：在模具壁润滑的情况下)并且当主挤压力增加到48kN时深度增加(图7A：在没有模具壁润滑的情况下；图7B：在模具壁润滑的情况下)。
对于在没有模具壁润滑的情况下由粗颗粒制成的片剂来说，也观测到剪切损坏面。例如，图8A显示出由粗颗粒制成的并且在42kN下在未润滑的模具中挤压的示范性的片剂。对于这些粗颗粒，观测到大量的微裂纹。这表明粒度分布对挤压期间的压实性能具有显著的影响。
模具壁润滑的效果
如图4B对4D，4C对4E，6A对6B，7A对7B，和8A对8B中表明的，相比于在没有模具壁润滑的情况下压实的片剂(分别地图4B，4C，6A，7A，和8A)，在润滑的模具壁的情况下压实的片剂(图4D，4E，6B，7B，和8B)显示出显著较少的内部裂纹或微裂纹。对于细挤出物和粗挤出物，观测到模具壁润滑对内部裂纹的效果。
图9描述了由粗挤出物制成的并且在模具壁润滑的情况下在48kN下挤压的典型的片剂的XMT图像，其表明显著提高的内部结构。
结论
在不将本发明限制于任何特定理论的情况下，据信聚合物具有与不锈钢相对较高的摩擦力并且倾向于在压实后膨胀。片剂的弹性恢复可以导致由于高于流体静力状态的聚合物膨胀造成的内部微裂纹。此外，由于壁摩擦，形成了剪切损坏区，这分离了自由和剪切表面并且导致封盖。
使用MCC Presster压实模拟器和X射线显微断层照相术，研究了目标研磨的细和粗挤出物的压实。观测到目标研磨的挤出物具有比传统的Avicel-乳糖基的片剂高的弹性恢复。材料的柔性导致造成片剂损坏的大剪切损坏区。
通过Heckel分析获得的平均屈服压力值表明在没有润滑剂的情况下目标研磨的挤出物对于挤压来说是挑战性的。当使用模具壁润滑降低壁摩擦时，挤压变容易。还使用X射线显微断层照相术来非破坏性成像片剂的内部并且观测到由粗挤出物和目标研磨的挤出物制成的片剂显示出在片剂芯内部形成微裂纹的趋势。这些裂纹可以增长并且发展为损坏面。此外，观测到随着压实负荷的提高，裂纹经历了重新取向。在高压实负荷下，它们倾向于垂直于正常施加的负荷排列。这种观测结果提供了在方法中的材料损坏的解释并且可被用作方法优化的工具。对于在示范性运转期间显示出封盖的片剂来说，观测到这种趋势。
在全部测试的情况中，当使用模具壁润滑时，剪切损坏面消失或显著地减少。因此，通过润滑模具壁，可以提高片剂的结构完整性。使用模具壁润滑可以导致可加工性改进，由此消除或降低了方法中的封盖或层压。粒度分布还在微裂纹的形成中显示出重要的作用。在压实期间更(多)细颗粒的使用因此可以显著地提高加工期间的片剂的结构完整性。
实施例2
记录了润滑剂给料速率-推出力曲线，和在恒定的润滑剂给料速率下的挤压力-硬度曲线。相比于在没有模具壁润滑的情况下的方法，在较低的压力下可以满足片剂硬度规格。相对于一贯的推出力，推出力对润滑剂给料速率的微小变化的可容许性是可接受的，这显示出该方法的鲁棒性。
润滑剂从预压片粉末混合物中除去，并且压机室的表面用润滑剂分层。这些是通过使用提供恒定流动的硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或其他适合的润滑剂的润滑剂喷射***(Fette PKB 2)获得的。通过增压空气，将润滑剂喷射到压机室中。然后，除去过量的材料并且压机室填充以非润滑的预压片粉末进行挤压。
如实施例1所述，制备研磨的挤出物，并且包括16.67％洛匹那韦，4.17％利托那韦，71.16％共聚维酮K28，7％Span 20，和1％二氧化硅。挤压研磨的挤出物，并且没有进行与添加剂如润滑剂或助流剂的先驱(precursory)混合。对于每个挤出物，记录了润滑剂给料速率-推出力曲线，以及在合适的给料速率下的挤压力-硬度曲线。所用的润滑剂是硬脂富马酸钠。在Fette 1200(FETTE GMBH，Hamburg，德国)，其结合了Fette PKB 2，进行挤压操作而得到模具壁的在线润滑。主挤压力从14.8kN变化到41.9kN。在挤压期间，记录了旋转速度，自动填充速度，主挤压力，推出力和润滑剂供料速率。从全部试验中，取出样品并且测试片剂硬度和脆性。
在模具壁润滑的情况下，研磨的挤出物可以容易地用21kN或更大的挤压力挤压。当研磨的挤出物混合1％硬脂富马酸钠和0.66％二氧化硅时，混合物必须在30-40kN下挤压(在没有模具壁润滑的情况下)而获得在可比范围内的片剂硬度。还观测到，如果在挤压前但在没有模具壁润滑的情况下混合以挤出物的话，从0.05％到0.3％的硬脂富马酸钠浓度对片剂硬度具有显著的影响。在在线模具壁润滑的情况下，由于片剂的芯几乎没有润滑剂，片剂硬度未受影响。相对于润滑剂给料速率，推出力似乎在相对小的范围内是相当恒定的。
相比于其中研磨的挤出物混合以润滑剂并随后在未润滑的模具中挤压的方法，在线润滑方法可以提供若干优点。这些优点包括显著较短的工艺流程(例如，可以排除润滑剂的混合)，没有混合方法的放大，工艺参数和变量的降低的数目，促进连续制造工艺，和能够在没有挤压添加剂的影响下实现纯的片剂芯。
本发明的上述说明书提供了例证和说明，但是不意图是穷举的或将本发明限制到所公开的精确方案。改变和变化根据上述教导是可能的或者可以由本发明的实施来获得。因此，需要指出本发明的范围由权利要求和它们的等同方案限定。

Claims (20)

1.一种制备片剂的方法，包括：
在模具中挤压预压片材料而形成片剂，其中模具的内表面用至少一种润滑剂润滑，和所述预压片材料包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物；和
从所述模具中推出所述片剂，
其中所述预压片材料不包括(1)当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)任何受所述至少一种润滑剂影响的治疗剂。
2.权利要求1的方法，其中所述预压片材料包括所述治疗剂在基质中的固体分散体，和所述基质包括所述药用可接受的聚合物。
3.根据权利要求2的方法，其中所述预压片材料包括至少30wt％的所述至少一种药用可接受的聚合物。
4.根据权利要求3的方法，其中所述基质进一步包括至少一种药用可接受的表面活性剂。
5.根据权利要求4的方法，其中所述药用可接受的聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，和所述药用可接受的表面活性剂的HLB值为4至10。
6.根据权利要求5的方法，其中所述药用可接受的聚合物是共聚维酮，和所述药用可接受的表面活性剂是失水山梨糖醇单月桂酸酯。
7.根据权利要求6的方法，其中所述治疗剂是利托那韦。
8.根据权利要求7的方法，其中所述预压片材料进一步包括洛匹那韦。
9.根据权利要求7的方法，其中所述至少一种润滑剂包括硬脂富马酸钠。
10.根据权利要求9的方法，其中在上模冲的下表面和下模冲的上表面之间在模具中挤压所述预压片材料，和所述下表面和所述上表面用所述至少一种润滑剂润滑。
11.根据权利要求7的方法，其中所述片剂显示了至少5μg·h/ml/100mg的，在非禁食状况下，在狗中的利托那韦血浆浓度的剂量-调节的AUC。
12.根据权利要求8的方法，其中所述片剂显示至少5μg·h/ml/100mg的，在非禁食状况下，在狗中的利托那韦血浆浓度的剂量-调节的AUC，和至少15μg·h/ml/100mg的，在非禁食状况下，在狗中的洛匹那韦血浆浓度的剂量-调节的AUC。
13.根据权利要求3的方法，其中所述预压片材料是通过熔体挤出制备的，其包括以下步骤：
固化包括所述至少一种治疗剂和所述至少一种药用可接受的聚合物的熔体；和
研磨所述固化的熔体而得到所述预压片材料。
14.根据权利要求3的方法，其中所述至少一种治疗剂包括抗癌或抗疼痛剂。
15.一种制备片剂的方法，包括：
在模具中挤压粒状或粉状预压片材料而形成片剂，其中所述粒状或粉状材料包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物，和所述粒状或粉状材料中的至少90％的颗粒小于400μm；和
从所述模具中推出所述片剂。
16.根据权利要求15的方法，其中所述预压片材料包括所述至少一种治疗剂在基质中的固体分散体，和所述基质包括所述至少一种药用可接受的聚合物。
17.根据权利要求16的方法，其中所述至少一种治疗剂包括利托那韦，或利托那韦和洛匹那韦的组合。
18.一种片剂，其包括至少一种治疗剂在基质中的固体分散体，其中所述基质包括至少一种药用可接受的亲水聚合物和任选地，至少一种药用可接受的表面活性剂，其中所述片剂不包含任何润滑剂，或在所述片剂中一种或多种润滑剂的总量小于0.5％，按所述片剂的重量计，并且其中所述片剂不包含(1)当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)任何受所述一种或多种润滑剂影响的治疗剂。
19.一种片剂，其包括挤压的芯，该芯包括至少一种治疗剂在基质中的固体分散体，其中所述基质包括至少一种药用可接受的亲水聚合物和任选地，至少一种药用可接受的表面活性剂，其中所述芯在其中不包含任何润滑剂，和所述片剂不包含(1)当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)受所述片剂中所含的任何润滑剂影响的任何治疗剂。
20.一种预压片材料，其包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物；其中所述预压片材料不包含任何润滑剂，或所述预压片材料中一种或多种润滑剂的总量小于0.5％，按所述预压片材料的重量计，并且其中所述预压片材料不包括(1)当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于1吨/cm2的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)受所述至少一种润滑剂影响的任何治疗剂。
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