CN101947298A - 一种六合定中滴丸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种六合定中滴丸的制备方法，通过对六合定中方中的不同药材分别进行了挥发油的提取、水温浸提取、醇提取后提取其中有效部位，将其混合后得到制备滴丸剂的中间体，再将中间体与基质混合后，分散于基质并通过滴丸成型工艺而得到六合定中滴丸。在滴丸制备过程中，各个提取环节和成型工艺质量可控，有效成分含量稳定，药物中间体与基质充分混合后进行滴制，药物有效成分呈高度分散状态，使得所制备的滴丸药物稳定性好。

Description

一种六合定中滴丸的制备方法

技术领域

本发明属于中药制备领域，涉及一种六合定中滴丸的制备方法。

背景技术

感冒，俗称伤风，最常见的症候有风寒感冒、风热感冒、外寒内热感冒和胃肠型感冒。其中胃肠型感冒最为常见多发，每年有上亿人患此疾病。特别是近几年来气候的异常变化，人们饮食习惯的变化等，使得该病发生率呈迅速增长趋势。中医对该病有称之为感冒夹滞，它除感冒的常见症状外主要表现为腹胀腹痛、呕吐泄泻、不思饮食，其病因多为外感暑湿，内伤生冷，饮食不节、嗜食冷饮等。治疗应以祛暑除湿、消食导滞、调理肠胃，方能标本兼治。而目前治疗药物，西药以抗病毒抗生素和止泻类等药物进行联合治疗，使用药物多、费用高，副作用大；且往往导致胃肠道正常菌群紊乱，而使疗程较长，其预后效果也较差；中成药以藿香正气类为主，该方祛暑除湿作用较强，消食导滞、调理肠胃之力较弱，使得该类患者经治疗后疲乏无力不思饮食仍不能消除，对该病的治疗明显不足。特别是2005年东南沿海及日本等地胃肠感冒大面积爆发后，这一矛盾就显得尤为突出。

胃肠型感冒的治疗药物较少，最为对证的六合定中制剂仅有两种剂型，远不能满足患者和市场的需要。六合定中方：藿香、紫苏、香薷、木香、檀香、厚朴、陈皮、木瓜、枳壳、炒山查、炒麦芽、炒谷芽、六神曲、茯苓、炒白扁豆、桔梗、甘草。其中藿香、紫苏、香薷祛暑除湿，炒山查、炒麦芽、炒谷芽、六神曲、茯苓、炒白扁豆消食导滞、木香、檀香、厚朴、陈皮调理肠胃，该方组方均衡、治疗全面、疗效确切。

现有原六合定中水泛丸剂的制备方法：取广藿香、紫苏叶、香薷、木香、檀香、厚朴、桔梗、甘草、茯苓、白扁豆、木瓜、山楂、枳壳、陈皮、麦芽、六神曲、稻芽等17味药材，粉碎成细粉，过100目筛，混匀，用水泛丸，干燥，即得水泛丸剂。但现有的剂型(水丸、蜜丸)存在难消化、难吸收、起效慢的缺陷，极大的限制了该方疗效的发挥，使得此类病缺乏最有效的治疗药物，因此在此方的基础上，运用现代制剂新技术，开发疗效好的新剂型就显得尤为重要。

剂型细分是市场达到一定容量后进一步发展的需要。对于药物剂型的研发而言，首先要考虑患者和医务人员的需求有没有被满足。目前，我国有确切疗效的成熟药物品种，往往在剂型方面不能满足患者的细分需求。在国外药品市场中，一种药物通常有多个剂型；而在我国，一个品种有两三种剂型的都不是很多。因此，对于具有一定市场规模的药物品种来说，开发针对不同患者的剂型，不仅能够满足医生和患者治疗不同疾病的需求，而且能够使企业获得更多的利润。剂型的开发比新药开发花费少、风险低，而带来的价值却很大，一般来说，原料药与释药***的比价为1∶10左右。在国外，一般一个原料药会有十余种剂型，而我国却只有两三种，很多药品尤其是中药只有一种剂型，显然不能满足消费者需求，而且不能应对国外药品在中国市场上的竞争，外资和合资制药企业的控释和缓释制剂对相应国产药品如感冒药的冲击就很大，这极大的影响了中医药的发展。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种六合定中滴丸的制备方法，通过对处方当中的不同种类的药材分别提取其有效部位，进而制备新的剂型六合定中滴丸，药理作用明显增强。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种六合定中滴丸的制备方法，包括以下步骤：

1)按质量份数计，将1～3份的广藿香和1～3份的紫苏叶混合后，加入其质量5～10倍的水浸泡0.5～0.8h，然后加热蒸馏提取挥发油5～10h，并收集提取所得到的挥发油；

2)按质量份数计，将13～17份的麦芽、13～17份的稻芽、13～17份的六神曲和3～5份的白扁豆混合后，加入其质量8～15倍的水，加热至50～60℃，恒温保持1～1.5h后过滤，将滤液静置24～36h，然后弃去沉淀并收集上清液，并将收集上清液的减压浓缩成相对密度为1.05～1.15g/cm³的水浸膏；

3)按质量份数计，将1～3份的香薷、2～4份的木香、2～4份的檀香、3～5份的厚朴、3～5份的桔梗、3～5份的甘草、3～5份的茯苓、3～5份的木瓜、3～5份的山楂、3～5份的枳壳和3～5份的陈皮混合，加入其质量5～10倍的体积浓度为70～80％的乙醇，回流提取1～4h，分离醇提液后加入乙醇再提取一次，提取完成后过滤分离醇提液，合并两次醇提液，并将醇提液减压浓缩成相对密度为1.05～1.15g/cm³的醇提浸膏；

4)将水浸膏与醇提浸膏混匀后进行喷雾干燥，得到中间药物粉末；

5)将收集的挥发油均匀喷雾到中间药物粉末上，得到药物中间体；

6)按基质：药物中间体＝2～5∶1～2的质量比混匀后进行滴丸的制剂，得到六合定中滴丸。

所述的加热蒸馏提取挥发油是在多功能提取器上进行提取。

所述的喷雾干燥时进风温度为200～250℃，出风温度为90～120℃。

所述的基质由聚乙二醇400：聚乙二醇4000＝1～2∶2～3的质量比混合而得到。

所述的基质加热到50～60℃后，与药物中间体混匀。

所述的滴丸的制剂是在滴丸制备仪上制备，滴制温度为50～60℃，冷却温度为0～15℃，滴速40～60粒/min。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

本发明通过对六合定中方中的不同药材分别进行了挥发油的提取、水温浸提取、醇提取后提取其中有效部位，将其混合后得到制备滴丸剂的中间体，再将中间体分散于基质中，经过滴丸的成型工艺而得到六合定中滴丸。在滴丸制备过程中，各个提取环节和成型工艺质量可控，有效成分含量稳定，药物中间体与基质充分混合后进行滴制，药物有效成分呈高度分散状态，使得所制备的滴丸药物稳定性好。

所制备的六合定中滴丸气味清香，药理作用明显增强，无毒副作用，具有载药量大，服用量小、生物利用度高、起效迅速的优点，尤其是对于胃肠型感冒的治疗作用明显，克服了一般水泛丸服用量大，起效慢，生物利用度差等缺陷，符合人们对现代药物制剂的需要。

本发明的六合定中滴丸每天服用量为1.8～5.4g，而现有的六合定中水泛丸的每天服用量为6～18g。与水泛丸相比，服用剂量明显减少；而且动物药理学实验表明六合定中滴丸的镇痛解痉作用、止吐作用、促进胃排空的作用、胃液分泌作用均强于六合定中丸。

具体实施方式

下面结合具体的实施例和药理实验对六合定中滴丸制备工艺和药理对比效果做详细的说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

实施例1

六合定中滴丸的制备方法，包括以下步骤：

1)按质量份数计，将1份的广藿香和1份的紫苏叶混合后，加入其质量5倍的水浸泡0.5h，然后加热蒸馏提取挥发油5h，并收集提取所得到的挥发油；

加热蒸馏提取挥发油具体在多功能提取器上进行提取，加热蒸馏之后，从油水分离器的排油管道中收集挥发油。

2)按质量份数计，将13份的麦芽、13份的稻芽、13份的六神曲和3份的白扁豆混合后，加入其质量10倍的水，加热至50℃，恒温保持1h后过滤，将滤液静置24h，然后弃去沉淀并收集上清液，并将收集上清液的减压浓缩成相对密度为1.05～1.15g/cm³的水浸膏(80℃测量)；

3)按质量份数计，将1份的香薷、2份的木香、2份的檀香、3份的厚朴、3份的桔梗、3份的甘草、3份的茯苓、3份的木瓜、3份的山楂、3份的枳壳和3份的陈皮混合，加入其质量5倍的体积浓度为75％的乙醇，回流提取1h，分离醇提液后加入相同体积的75％乙醇再提取一次，提取完成后过滤分离醇提液，合并两次醇提液，并将醇提液减压浓缩成相对密度为1.05～1.15g/cm³的醇提浸膏(80℃测量)；

4)将水浸膏与醇提浸膏混匀后进行喷雾干燥，具体在喷雾干燥器上进行，进风温度为200℃，出风温度为90℃，雾化速度为2296KPM，供料泵速度为25转/分，得到中间药物粉末；

5)将收集的挥发油均匀喷雾到中间药物粉末上，得到药物中间体；

6)按基质：药物中间体＝5∶1.5的质量比混匀，其中基质是聚乙二醇400：聚乙二醇4000＝1∶2的质量比混合而得到，使得药物中间体均匀分散到基质当中；混匀后将其在滴丸制备仪上进行滴制：滴制温度为50℃，冷却温度为6℃(冷却液为二甲基硅油)，滴速60粒/min，得到六合定中滴丸。

实施例2

六合定中滴丸的制备方法，包括以下步骤：

1)按质量份数计，将2份的广藿香和2份的紫苏叶混合后，加入其质量6倍的水浸泡0.5h，然后加热蒸馏提取挥发油6h，并收集提取所得到的挥发油；

加热蒸馏提取挥发油具体在多功能提取器上进行提取，加热蒸馏之后，从油水分离器的排油管道中收集挥发油。

2)按质量份数计，将15份的麦芽、15份的稻芽、15份的六神曲和4份的白扁豆混合后，加入其质量8倍的水，加热至60℃，恒温保持1h后过滤，将滤液静置24h，然后弃去沉淀并收集上清液，并将收集上清液的减压浓缩成相对密度为1.05～1.15g/cm³的水浸膏(80℃测量)；

3)按质量份数计，将2份的香薷、3份的木香、3份的檀香、4份的厚朴、4份的桔梗、4份的甘草、4份的茯苓、4份的木瓜、4份的山楂、4份的枳壳和4份的陈皮混合，加入其质量6倍的体积浓度为80％的乙醇，回流提取2h，分离醇提液后加入相同体积的80％乙醇再提取一次，提取完成后过滤分离醇提液，合并两次醇提液，并将醇提液减压浓缩成相对密度为1.05～1.15g/cm³的醇提浸膏(80℃测量)；

4)将水浸膏与醇提浸膏混匀后进行喷雾干燥，具体在喷雾干燥器上进行，进风温度为250℃，出风温度为100℃，雾化速度为2296KPM，供料泵速度为25转/分，得到中间药物粉末；

5)将收集的挥发油均匀喷雾到中间药物粉末上，得到药物中间体；

6)按基质：药物中间体＝2∶1的质量比混匀，其中基质是由聚乙二醇400：聚乙二醇4000＝2∶3的质量比例混合而得到，使得药物中间体均匀分散到基质当中；混匀后将其在滴丸制备仪上进行滴制：滴制温度为60℃，冷却温度为8℃(冷却液为二甲基硅油)，滴速40粒/min，得到六合定中滴丸。

实施例3

六合定中滴丸的制备方法，包括以下步骤：

1)按质量份数计，将3份的广藿香和3份的紫苏叶混合后，加入其质量6倍的水浸泡0.5h，然后加热蒸馏提取挥发油6h，并收集提取所得到的挥发油；

加热蒸馏提取挥发油具体在多功能提取器上进行提取，加热蒸馏之后，从油水分离器的排油管道中收集挥发油。

2)按质量份数计，将17份的麦芽、17份的稻芽、17份的六神曲和5份的白扁豆混合后，加入其质量8倍的水，加热至60℃，恒温保持1h后过滤，将滤液静置36h，然后弃去沉淀并收集上清液，并将收集上清液的减压浓缩成相对密度为1.05～1.15g/cm³的水浸膏(80℃测量)；

3)按质量份数计，将3份的香薷、4份的木香、4份的檀香、5份的厚朴、5份的桔梗、5份的甘草、5份的茯苓、5份的木瓜、5份的山楂、5份的枳壳和5份的陈皮混合，加入其质量6倍的体积浓度为75％的乙醇，回流提取2h，分离醇提液后加入相同体积的75％乙醇再提取一次，提取完成后过滤分离醇提液，合并两次醇提液，并将醇提液减压浓缩成相对密度为1.05～1.15g/cm³的醇提浸膏(80℃测量)；

4)将水浸膏与醇提浸膏混匀后进行喷雾干燥，具体在喷雾干燥器上进行，进风温度为220℃，出风温度为90℃，雾化速度为2296KPM，供料泵速度为25转/分，得到中间药物粉末；

5)将收集的挥发油均匀喷雾到中间药物粉末上，得到药物中间体；

6)按基质：药物中间体＝5∶2的质量比混匀，其中基质是由聚乙二醇400：聚乙二醇4000＝2∶2的质量比例混合，并将其加热到60℃后再进行混匀，使得药物中间体均匀分散到基质当中；混匀后将其在滴丸制备仪中滴制成丸：滴制温度为50℃，冷却温度为15℃(冷却液为二甲基硅油)，滴速50粒/min，得到六合定中滴丸。

实施例4

六合定中滴丸的制备方法，包括以下步骤：

1)按质量份数计，将2份的广藿香和2份的紫苏叶混合后，加入其质量6倍的水浸泡0.5h，然后加热蒸馏提取挥发油6h，并收集提取所得到的挥发油；

加热蒸馏提取挥发油具体在多功能提取器上进行提取，加热蒸馏之后，从油水分离器的排油管道中收集挥发油。

2)按质量份数计，将14份的麦芽、14份的稻芽、14份的六神曲和4份的白扁豆混合后，加入其质量15倍的水，加热至55℃，恒温保持1.5h后过滤，将滤液静置32h，然后弃去沉淀并收集上清液，并将收集上清液的减压浓缩成相对密度为1.05～1.15g/cm³的水浸膏(80℃测量)；

3)按质量份数计，将1份的香薷、2份的木香、3份的檀香、5份的厚朴、3份的桔梗、5份的甘草、5份的茯苓、4份的木瓜、5份的山楂、5份的枳壳和5份的陈皮混合，加入其质量6倍的体积浓度为70％的乙醇，回流提取4h，分离醇提液后加入相同体积的70％乙醇再提取一次，提取完成后过滤分离醇提液，合并两次醇提液，并将醇提液减压浓缩成相对密度为1.05～1.15g/cm³的醇提浸膏(80℃测量)；

4)将水浸膏与醇提浸膏混匀后进行喷雾干燥，具体在喷雾干燥器上进行，进风温度为200℃，出风温度为120℃，雾化速度为2296KPM，供料泵速度为25转/分，得到中间药物粉末；

5)将收集的挥发油均匀喷雾到中间药物粉末上，得到药物中间体；

6)按基质：药物中间体＝3∶1的质量比混匀，其中基质为聚乙二醇400：聚乙二醇4000＝2∶2.5的质量比例混合，并将其加热到58℃后再进行混匀，使得药物中间体均匀分散到基质当中；混匀后将其在滴丸制备仪上进行滴制：滴制温度为50℃，冷却温度为10℃(冷却液为二甲基硅油)，滴速55粒/min，得到六合定中滴丸。

实施例5

六合定中滴丸的制备方法，包括以下步骤：

1)按质量份数计，将1份的广藿香和2份的紫苏叶混合后，加入其质量8倍的水浸泡0.6h，然后加热蒸馏提取挥发油8h，并收集提取所得到的挥发油；

加热蒸馏提取挥发油具体在多功能提取器上进行提取，加热蒸馏之后，从油水分离器的排油管道中收集挥发油。

2)按质量份数计，将13份的麦芽、14份的稻芽、17份的六神曲和5份的白扁豆混合后，加入其质量12倍的水，加热至55℃，恒温保持1.2h后过滤，将滤液静置24h，然后弃去沉淀并收集上清液，并将收集上清液的减压浓缩成相对密度为1.05～1.15g/cm³的水浸膏(80℃测量)；

3)按质量份数计，将3份的香薷、2份的木香、4份的檀香、5份的厚朴、3份的桔梗、5份的甘草、3份的茯苓、4份的木瓜、5份的山楂、5份的枳壳和5份的陈皮混合，加入其质量6倍的体积浓度为80％的乙醇，回流提取3h，分离醇提液后加入相同体积的80％乙醇再提取一次，提取完成后过滤分离醇提液，合并两次醇提液，并将醇提液减压浓缩成相对密度为1.05～1.15g/cm³的醇提浸膏(80℃测量)；

4)将水浸膏与醇提浸膏混匀后进行喷雾干燥，具体在喷雾干燥器上进行，进风温度为200℃，出风温度为100℃，雾化速度为2296KPM，供料泵速度为25转/分，得到中间药物粉末；

5)将收集的挥发油均匀喷雾到中间药物粉末上，得到药物中间体；

6)按基质：药物中间体＝4∶1.5的质量比混匀，其中基质为聚乙二醇400：聚乙二醇4000＝1∶2.5的质量比例混合，并将其加热到55℃后再进行混匀，使得药物中间体均匀分散到基质当中；混匀后将其在滴丸制备仪上滴制：滴制温度为60℃，冷却温度为0℃(冷却液为二甲基硅油)，滴速55粒/min，得到六合定中滴丸。

实施例6

六合定中滴丸的制备方法，包括以下步骤：

1)按质量份数计，将2份的广藿香和3份的紫苏叶混合后，加入其质量9倍的水浸泡0.75h，然后加热蒸馏提取挥发油6h，并收集提取所得到的挥发油；

加热蒸馏提取挥发油具体在多功能提取器上进行提取，加热蒸馏之后，从油水分离器的排油管道中收集挥发油。

2)按质量份数计，将15份的麦芽、16份的稻芽、17份的六神曲和5份的白扁豆混合后，加入其质量10倍的水，加热至52℃，恒温保持1.2h后过滤，将滤液静置28h，然后弃去沉淀并收集上清液，并将收集上清液的减压浓缩成相对密度为1.05～1.15g/cm³的水浸膏(80℃测量)；

3)按质量份数计，将3份的香薷、3份的木香、3份的檀香、5份的厚朴、5份的桔梗、5份的甘草、5份的茯苓、4份的木瓜、3份的山楂、3份的枳壳和5份的陈皮混合，加入其质量6倍的体积浓度为80％的乙醇，回流提取3h，分离醇提液后加入相同体积的80％乙醇再提取一次，提取完成后过滤分离醇提液，合并两次醇提液，并将醇提液减压浓缩成相对密度为1.05～1.15g/cm³的醇提浸膏(80℃测量)；

4)将水浸膏与醇提浸膏混匀后进行喷雾干燥，具体在喷雾干燥器上进行，进风温度为200℃，出风温度为100℃，雾化速度为2296KPM，供料泵速度为25转/分，得到中间药物粉末；

5)将收集的挥发油均匀喷雾到中间药物粉末上，得到药物中间体；

6)按基质：药物中间体＝4∶2的质量比混匀，其中基质为聚乙二醇400：聚乙二醇4000＝1∶2的质量比例混合，并将其加热到55℃后再进行混匀，使得药物中间体均匀分散到基质当中；混匀后将其在滴丸制备仪上滴制：滴制温度为60℃，冷却温度为0℃(冷却液为二甲基硅油)，滴速55粒/min，得到六合定中滴丸。

下面以六合定中泛水丸(从市场上购买)作为对比，对六合定中滴丸进行了一系列药效学研究，分析其治疗效果。

1、六合定中滴丸对家兔离体肠平滑肌的影响

处死家兔，将肠管剪成2～2.5cm的肠段，两端穿线结扎，一端系于通气钩上，放入恒温麦氏浴槽中，另一端系于负荷2g的换能器上，接连记录仪。观察加六合定中滴丸提取物溶液(0.5g生药/mL)0.6mL，肠张力的变化情况；以及先加乙酰胆碱液(100μg/ml)0.4mL，再加六合定中滴丸提取物溶液0.6mL，肠张力的变化情况。

实验结果：加六合定中滴丸提取物溶液后与加药前相比，最大张力值减小(加药前1.99＞加药后1.00)，张力平均值减小(加药前1.44＞加药后0.94)；加乙酰胆碱后，最大张力值和平均张力值都较加前增大，增加率分别为36.5％和61.1％，再加入六合定中滴丸提取物溶液后，最大张力值、张力平均值明显减小，且抑制率随时间的推移逐渐增加，其中，加药前后最大张力抑制率：47.8％(5min)＜57.0％(10min)，平均张力抑制率：49.3％(5min)＜155.3％(10min)。具体如表1所示：

表1六合定中滴丸提取物对家兔离体肠平滑肌的影响(n＝6)

结论：六合定中滴丸提取物对常态下的肠平滑肌张力有降低作用；能有效缓解乙酰胆碱所致的肠痉挛，且药物作用时间持续较长。

2、六合定中滴丸对小鼠镇痛作用研究

六合定中滴丸提取物大(15g生药/kg)、中(10g生药/kg)、小(5g生药/kg)剂量组、六合定中丸组(市售六合定中丸的水提取物，10g生药/kg)每日灌胃各自相应药物一次，空白组灌胃给予等体积蒸馏水，连续三天。于第三天给药40min后，各组小鼠均腹腔注射0.6％醋酸溶液0.25ml/只。记录注射后20min内的扭体次数及第一次扭体反应出现的时间。

实验结果：六合定中滴丸提取物小剂量、中剂量、大剂量组与空白对照组相比较，抑制率分别为31.0％、35.1％、41.0％，且有显著差异(P＜0.05)，而六合定中丸组则无显著性差异，六合定中滴丸提取物中、大剂量组与六合定中丸组比较有显著性差异(P＜0.05)。具体如表2所示：

表2六合定中滴丸提取物对小鼠扭体次数的影响(

n＝10)

组别	剂量(g/kg)	扭体出现时间(min)	扭体次数	抑制率(％)
					空白对照组	-	4.10±1.68	27.1±10.7	-
六合小剂量	5	3.71±2.44	18.7±10.1*	31.0
					六合中剂量	10	4.63±1.77	17.6±9.8*▲	35.1
六合大剂量	15	5.14±3.27	16.0±11.0*▲	41.0
					六合定中丸	10	4.06±1.57	27.7±16.0	-2.2

^*为与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)，^**为与对照组比较有极显著性差异(P＜0.01)；▲为与六合定中丸组比较有显著性差异(P＜0.05)。

结论：六合定中滴丸对于醋酸刺激引起的疼痛反应有明显抑制作用，且作用强于六合定中丸。

3、六合定中滴丸对CuSO₄所致家鸽呕吐的影响

家鸽随机分为空白对照组、六合定中丸组(5g生药/kg)、六合定中滴丸提取物小(2.5g生药/kg)、中(5g生药/kg)、大(10g生药/kg)剂量组。连续灌胃给药5天，每天1次。最后1次给药前禁食12hr，每只家鸽灌胃CuSO₄溶液(浓度2％)，15min后各组家鸽灌服各自相应药物，观察记录各鸽出现第1次呕吐的时间(呕吐潜伏期)和给硫酸铜后2h内呕吐的次数，对数据进行统计分析。

实验结果：六合定中滴丸提取物小剂量、中剂量、大剂量组呕吐潜伏期均大于对照组，但与对照组比较小剂量组无显著性差异(P＞0.05)，大、中剂量组有显著性差异(P＜0.05)，六合定中丸组潜伏期时间有所延长，但统计学处理没有显著性差异；呕吐次数六合定中滴丸小、中、大提取物组与对照组比较均有下降，但是小剂量组无显著性差异(P＞0.05)，大、中剂量组与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)，六合定中丸组与对照组比较呕吐次数有一定程度下降，经统计学处理后显示没有显著性差异。具体如表3所示：

表3六合定中滴丸提取物对家鸽呕吐潜伏期及呕吐次数的影响(n＝6)

组别	剂量(g/kg)	呕吐潜伏期(min)	呕吐次数(次)
				对照组	-	28.5±11.3	6.4±2.3
六合小剂量组	2.5	35.8±22.7	5.9±3.5
				六合中剂量组	5	39.5±10.1*	3.6±1.7*
六合大剂量组	10	42.1±15.3*	3.2±1.2*
				六合定中丸组	5	39.2±22.4	5.8±3.2

^*为与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)^**为与对照组比较有极显著性差异(P＜0.01)。

结论：六合定中滴丸提取物能够缓解CuSO4所致家鸽的呕吐现象，并且能延长其第一次出现呕吐的时间，且作用比六合定中丸组强。

4、六合定中滴丸对胃功能的影响

(1)六合定中滴丸对小鼠胃排空作用的影响

小鼠随机分为生理盐水对照组，六合定中滴丸提取物小(5g生药/kg)、中(10g生药/kg)、大(15g生药/kg)剂量组，六合定中丸组(10g生药/kg)，连续灌胃给药3天，每日一次，末次给药前禁食20h，不禁水。各组灌胃给药40min后每只小鼠灌胃1％甲基橙溶液0.2mL。20min处死小鼠，取胃内容物，用蒸馏水冲洗，洗液用NaHCO₃调pH至6.0～6.5，在721型分光光度计下测胃甲基橙光密度，计算甲基橙胃残留率。

实验结果：各组的甲基橙胃残留率均比对照组小，其中六合定中滴丸提取物中、大剂量组的甲基橙胃残留率与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)，而六合定中滴丸提取物小剂量组与六合定中丸组虽然值比对照组为小，但是经比较没有统计学意义。具体如表4所示：

表4六合定中滴丸提取物对小鼠胃排空作用的影响(

n＝10)

组别	剂量(g/kg)	动物数(n)	甲基橙胃残留率(％)
				对照组	-	10	108.08±58.55
六合小剂量组	5	10	78.67±52.95
				六合中剂量组	10	10	59.69±22.60*
六合大剂量组	15	10	60.16±23.14*
				六合定中丸组	10	10	79.68±59.87

^*为与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)，^**为与对照组比较有极显著性差异(P＜0.01)。

结论：六合定中滴丸提取物对于小鼠有促进胃排空的作用，而且作用比六合定中丸强。

(2)六合定中滴丸对大鼠胃液分泌作用的影响

大鼠随机分为生理盐水空白对照组、六合定中滴丸提取物溶液小(2.5g生药/kg)、中(5g生药/kg)、大(7.5g生药/kg)剂量组、六合定中丸组(5g生药/kg)。各组灌胃给药2d，每天一次。第三天，动物麻醉后，沿大鼠腹正中线剪开小口找出胃，结扎幽门，十二指肠给药一次，缝合腹壁切口，2h后拆线打开腹腔结扎贲门，摘取全胃，倾出胃内容物，记录胃液量，再离心取上清胃液，测量胃液总酸度、1h总酸排出量及胃蛋白酶活性。

实验结果：六合定中滴丸大剂量组其整体上胃蛋白酶活性、胃液量、胃液总酸度以及总酸排出量比对照组大，且有显著性差异(P＜0.05)，其余各组则无显著性差异，同时其总酸排出量与六合定中丸组比较也有显著性差异(P＜0.05)。具体如表5所示：

表5六合定中提取物对大鼠胃分泌的影响(

n＝10)

^*为与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)，^**为与对照组比较有极显著性差异(P＜0.01)；▲为与六合定中丸组比较有显著性差异(P＜0.05)。

结论：六合定中滴丸对增加胃液分泌，促进消化有一定的作用，其各组之间，随剂量的加大，胃蛋白酶活性、胃液量、胃液总酸度以及总酸排出量有增加的趋势。而且作用比六合定中丸强。

药效研究结果总结：本发明滴丸组和六合定中丸组对醋酸刺激引起的疼痛反应有明显抑制作用；能够缓解CuSO₄所致家鸽的呕吐现象，并且能延长其第一次出现呕吐的时间；能有效缓解乙酰胆碱所致的肠痉挛，且药物作用时间较长；对小鼠有促进胃排空的作用；能增加胃液分泌，有一定的促进消化作用，随剂量的加大，胃蛋白酶活性、胃液量、胃液总酸度以及总酸排出量有增加的趋势。结果表明，本发明滴丸剂的镇痛解痉作用、止吐作用、促进胃排空的作用、胃液分泌作用均强于六合定中丸。

Claims (6)

1.一种六合定中滴丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)按质量份数计，将1～3份的广藿香和1～3份的紫苏叶混合后，加入其质量5～10倍的水浸泡0.5～0.8h，然后加热蒸馏提取挥发油5～10h，并收集提取所得到的挥发油；

2)按质量份数计，将13～17份的麦芽、13～17份的稻芽、13～17份的六神曲和3～5份的白扁豆混合后，加入其质量8～15倍的水，加热至50～60℃，恒温保持1～1.5h后过滤，将滤液静置24～36h，然后弃去沉淀并收集上清液，并将收集上清液的减压浓缩成相对密度为1.05～1.15g/cm³的水浸膏；

3)按质量份数计，将1～3份的香薷、2～4份的木香、2～4份的檀香、3～5份的厚朴、3～5份的桔梗、3～5份的甘草、3～5份的茯苓、3～5份的木瓜、3～5份的山楂、3～5份的枳壳和3～5份的陈皮混合，加入其质量5～10倍的体积浓度为70～80％的乙醇，回流提取1～4h，分离醇提液后加入乙醇再提取一次，提取完成后过滤分离醇提液，合并两次醇提液，并将醇提液减压浓缩成相对密度为1.05～1.15g/cm³的醇提浸膏；

4)将水浸膏与醇提浸膏混匀后进行喷雾干燥，得到中间药物粉末；

5)将收集的挥发油均匀喷雾到中间药物粉末上，得到药物中间体；

6)按基质：药物中间体＝2～5∶1～2的质量比混匀后进行滴丸的制剂，得到六合定中滴丸。

2.如权利要求1所述的六合定中滴丸的制备方法，其特征在于，所述的加热蒸馏提取挥发油是在多功能提取器上进行提取。

3.如权利要求1所述的六合定中滴丸的制备方法，其特征在于，所述的喷雾干燥时进风温度为200～250℃，出风温度为90～120℃。

4.如权利要求1所述的六合定中滴丸的制备方法，其特征在于，所述的基质由聚乙二醇400：聚乙二醇4000＝1～2∶2～3的质量比混合而得到。

5.如权利要求1所述的六合定中滴丸的制备方法，其特征在于，所述的基质加热到50～60℃后，与药物中间体混匀。

6.如权利要求1所述的六合定中滴丸的制备方法，其特征在于，所述的滴丸的制剂是在滴丸制备仪上制备，滴制温度为50～60℃，冷却温度为0～15℃，滴速40～60粒/min。