CN101940569A - 含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、***癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用，本发明药物组合物具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了给药剂量，减少了副作用的发生。

Description

含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，具体涉及含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、***癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用。

背景技术

世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至1000万。其中肺癌为常见的恶性肿瘤之一，源于各级支气管上皮，分为细胞肺癌和非小细胞肺癌；胰腺癌多发生于胰头部，90％来源于胰管上皮细胞，其余来自胰腺腺泡，为消化***常见的恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势。由于起病隐匿，缺乏有效的早期诊断方法，确诊时往往已到晚期或发生转移，晚期患者中位生存期不超过六个月；结肠癌的发病与环境、生活***的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年上升趋势；原发性肝癌为发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一；***癌是男性泌尿生殖***肿瘤中最重要的一种，是人类特有的疾病。***癌为老年病，大多在50岁以后发病。随着人类平均寿命的延长、诊断技术的提高，生活方式的改变，***癌的发病率在不断上升，因此研究***癌的治疗药物迫在眉睫。

目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多药物由于毒性较大，病人不耐受。随着对肿瘤的发生发展的分子机制研究越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药物选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。

青蒿素是含有过氧桥的新型倍半萜内酯，其衍生物有青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素等。青蒿素及其衍生物是一类高效、低毒的抗疟药物，随着研究的深入，人们发现青蒿素及青蒿素类化合物还具有其它很多重要的药理活性，如抗血吸虫、免疫调节、抗心律失常、抗肿瘤等，尤其是其抗肿瘤作用，越来越引起研究者们的重视。很多实验研究表明，青蒿素及青蒿素类化合物对多种肿瘤细胞的生长具有显著的抑制作用，而且对正常组织细胞的毒性很低，作用机制可能与肿瘤细胞内自由基的产生及氧化应激，延迟细胞周期，诱导细胞凋亡和抗肿瘤血管生成有关。双氢青蒿素是青蒿素类药物中活性较强的衍生物，青蒿琥酯是青蒿素最重要的衍生物之一，具有水溶性好，青蒿琥酯抗肿瘤机理与其对肿瘤细胞株有直接杀伤作用、或与诱导细胞凋亡有关，还可能与其抑制肿瘤组织血管生成等有关。青蒿素及青蒿素类药物可以选择性杀伤肿瘤细胞，并且与传统化疗药不存在交叉耐药，能够逆转肿瘤细胞的多药耐药现象。

索拉非尼为由拜耳和ONYX共同研制的一种多靶点激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞以及肿瘤血管内丝氨酸/苏氨酸激酶受体和酪氨酸激酶受体，通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导途径抑制肿瘤生长，同时还通过抑制与新生血管生成有关的酪氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤新生血管的生成，间接抑制肿瘤细胞的生长。索拉非尼目前在临床使用的剂量为成人为800mg/天。然而索拉非尼有较多的不良反应，如，“索拉非尼的毒副作用及其处理”，《癌症进展杂志》2007年7月第5卷第4期第370-373页所记载的，不良反应包括手足综合症、疲乏、腹泻、皮肤毒性和胃肠道反应等，并经常导致药物服用的中断或减少药物服用剂量。因此寻找治疗效果更好、副作用低的抗癌药物为目前研究的热点。

随着肿瘤分子生物学的研究进展，肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研究的热点，在多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。然而，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用的，因此联合用药针对多靶点进行靶向治疗将不仅旨在减少或延缓耐药性的出现、降低毒性，而且通过多种药物对癌细胞杀伤的协同作用取得更好的疗效。

发明内容

针对以上技术缺陷，本发明提供一种药物组合物及其在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、***癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用，具体为含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、***癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用。

本发明含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物中，所述青蒿素及青蒿素类衍生物可以为青蒿素、青蒿琥酯、双氢青蒿素、蒿甲醚或蒿***，或它们的相应衍生物。

本发明药物组合物中的青蒿素及青蒿素类衍生物优选为：青蒿琥酯、双氢青蒿素或蒿甲醚，其相应的结构式分别为式I、式II和式III。

本发明药物组合物中，所述组分不限于青蒿琥酯、双氢青蒿素和蒿甲醚药物本身，还可以是其可药用的盐、水合物或衍生物等。

本发明中，所述索拉非尼(英文名：Sorafenib)为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，其结构式为式IV。

本发明中，索拉非尼不限于该药物本身，还可以是其可药用的盐，索拉非尼的衍生物或如WO2000041698专利申请中所披露的各种索拉非尼的类似物；同时本发明应用中还可以将索拉非尼替换为多靶点激酶抑制剂的其它药物。

本发明含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物中，索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为1.0-15.0∶1.0-25.0；进一步优选所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2.0-7.5∶2.5-12.5。

本发明含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物可以用于治疗各种肿瘤，所述肿瘤包括但不限于肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、***癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌。

本发明优选索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物用于制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌及***癌的药物中的应用。

在本发明药物组合物用于制备治疗肺癌的药物中的应用中，所述索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2.0-4.0∶3.0-10.0；优选为索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为3.0-4.0∶5.0-10.0；更进一步优选为索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为4.0∶10.0。

在本发明药物组合物用于制备治疗胰腺癌的药物中的应用中，所述索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2.5-7.5∶2.5-10.0；优选为索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为5.0-7.5∶5.0-10.0；更进一步优选为索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为7.5∶10.0。

在本发明药物组合物用于制备治疗结肠癌的药物中的应用中，所述索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2.5-6.0∶2.5-7.5；优选为索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为4.0-6.0∶5.0-7.5；更进一步优选为索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为6.0∶7.5。

在本发明药物组合物用于制备治疗肝癌的药物中的应用中，所述索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2.0-4.0∶3.0-10.0；优选为索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为3.0-4.0∶6.0-10.0；更进一步优选为索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为4.0∶10.0。

在本发明药物组合物用于制备治疗***癌的药物中的应用中，所述索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2.5-5.0∶5.0-12.5；优选为索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为3.5-5.0∶7.5-12.5；更进一步优选为索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为5.0∶12.5。

含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、***癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物的应用中，在将本发明组合物制成同时给药的药剂的方案中，青蒿素及青蒿素类衍生物和索拉非尼可以含在同一种药物制剂如片剂或胶囊中，也可以将青蒿素及青蒿素类衍生物和索拉非尼分别做成制剂，如分别做成片剂或胶囊，并采用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起，患者然后按照药品说明书的指示同时服用；在将本发明组合物制成先后给药的药剂的方案中，可以将青蒿素及青蒿素类衍生物和索拉非尼分别做成不同的制剂，并采用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起，患者然后按照药品说明书指示的先后顺序进行服用，或将上述组合物中的两种成分制成一种控释的制剂，先释放组合物中的一种成分、然后再释放组合物中的另一种成分，患者只需要服用该控释组合物制剂；在将本发明组合物制备成交叉给药的药剂的方案中，可以将青蒿素及青蒿素类衍生物和索拉非尼分别做成不同的制剂，并采用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起，患者然后按照药品说明书指示的交叉顺序服用，或者将该药物组合物制备成青蒿素及青蒿素类衍生物和索拉非尼交叉释放的控释制剂。

索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、***癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用中，所述组合物中的青蒿素及青蒿素类衍生物和索拉非尼可以同时使用或以任何先后的顺序使用，如可以将青蒿素及青蒿素类衍生物和索拉非尼同时给患者服用；也可以先将青蒿素及青蒿素类衍生物药物给患者服用、然后服用索拉非尼，或先服用索拉非尼、然后服用青蒿素及青蒿素类衍生物药物，对于两者服用的时间间隔没有特别要求，但优选服用两种药物的时间间隔不超过一天；或者两种药物交替给药。

本发明中，可将本发明青蒿素及青蒿素类衍生物和索拉非尼采用本领域常规的方法制备成适于胃肠道给药或非胃肠道给药的药物制剂，本发明优选将青蒿素及青蒿素类衍生物和索拉非尼制成胃肠道给药的药物制剂，其制剂形式可以为常规片剂或胶囊、或控释、缓释制剂。在本发明青蒿素及青蒿素类衍生物和索拉非尼组合物的药物制剂中，根据不同的制剂形式和制剂规格，所述组合物在制剂中的含量可以为质量计为1-99％，优选为10％-90％；制剂使用的辅料可采用本领域常规的辅料，以不和本发明组合物发生反应或不影响本发明药物的疗效为前提；所述制剂的制备方法可采用本领域常规的制备方法进行制备。

本发明中，组合物的制备方法没有什么限制，青蒿素及青蒿素类衍生物和索拉非尼两者可以进行直接混合然后做成制剂，或分别和/或相应的辅料混合分别做成制剂，然后再按照本领域常规的方式包装在一起，或分别和相应的辅料混合然后再混合做成制剂。

本发明中的药物组合物的给药剂量根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式不同可以进行适当的变化，但以保证该药物组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。

本发明分别进行了索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物组合杀死H460(肺癌细胞株)、Panc1(胰腺癌细胞株)、HCT-116(结肠癌细胞株)、HepG2(肝癌细胞株)和22RV1(***癌细胞株)的试验，结果提示，本发明索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物组合治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌及***癌具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了用药剂量，减少了副作用的发生。

具体实施方式

结合以下实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明并不受限于此。

实施例

试剂和方法：

细胞：H460(肺癌细胞株)、Panc 1(胰腺癌细胞株)、HCT-116(结肠癌细胞株)、HepG2(肝癌细胞株)和22RV1(***癌细胞株)，均购自American Type Culture Collection(ATCC)，Rockville，MD，USA。药品：以下实施例中所用药物组合物均按下列方法1或方法2所述来制备；青蒿素类衍生物青蒿琥酯、双氢青蒿素和蒿甲醚均购自Sigma；索拉非尼参考专利US2003207872合成而得。

方法1：准确称量相应的药物组合物的各组分，以二甲基亚砜分别溶解，各自配成10mM的贮存液，在-20℃下保存，使用时用新鲜的培养基稀释到合适的浓度，然后各自取1微升的各组分的溶液，混合在一起备用。所有的试验中，二甲基亚砜的最终浓度应≤5g/L，以便不影响细胞的活性。

将所有的细胞于含10％小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的RPMI 1640培养基中，37℃、5％CO₂的湿度条件下培养，在加药的前一天，在六孔板上进行细胞接种2×10⁵/孔，然后向细胞中加入按上述方法制备的药物组合物溶液，使各组分达到其工作浓度，具体见表中第1-15。

药物处理后，通过台盼蓝(Trypan Blue)测定细胞死亡，细胞通过在37℃用胰蛋白酶钠/EDTA进行胰酶化作用10分钟。因为死亡的细胞从培养器上脱落进入培养基中，通过在1200转/分钟下离心收集所有的细胞，然后再用培养基重新悬浮沉淀物，与台盼蓝染料混合。染色之后，用光学显微镜和血细胞计数器进行计数。被染料染成蓝色的计为死亡细胞。随机选取500个细胞进行计数，死亡的细胞以占总计数细胞的百分比来表达。

方法2：准确称量相应的药物组合物的各组分，以二甲基亚砜分别溶解，各自配成10mM的贮存液，在-20℃下保存。使用时用新鲜的培养基稀释到合适的浓度，然后各自取1微升的各组分的溶液备用。所有的试验中，二甲基亚砜的最终浓度应≤5g/L，以便不影响细胞的活性。

将所有的细胞于含10％小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的RPMI 1640培养基中，37℃、5％CO₂的湿度条件下培养，在加药的前一天，在六孔板上进行细胞接种2×10⁵/孔，然后以任意次序向细胞中加入按上述方法制备的药物组合物的各组分溶液，使各组分达到其工作浓度，具体见表中第16-27。

药物处理后，通过台盼蓝(Trypan Blue)测定细胞死亡，细胞通过在37℃用胰蛋白酶钠/EDTA进行胰酶化作用10分钟。因为死亡的细胞从培养器上脱落进入培养基中，通过在1200转/分钟下离心收集所有的细胞，然后再用培养基重新悬浮沉淀物，与台盼蓝染料混合。染色之后，用光学显微镜和血细胞计数器进行计数。被染料染成蓝色的计为死亡细胞。随机选取500个细胞进行计数，死亡的细胞以占总计数细胞的百分比来表达。

下列表1所示的药物组合中，第1-15的组合按方法1，第16-27的组合按方法2制备。

表1

实施例1不同比例的青蒿琥酯与索拉非尼的组合协同增效促进H460细胞死亡试验，见表2。

表2

在考察相关化合物导致肺癌细胞株H460细胞死亡的试验中，发现当单独使用10.0μM青蒿琥酯只有约20％细胞死亡、单独使用4.0μM索拉非尼只有约15％细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(5.0μM青蒿琥酯+3.0μM索拉非尼)则产生明显的协同作用，导致约80％的癌细胞死亡；当两者以10.0μM青蒿琥酯+4.0μM索拉非尼的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致99％的癌细胞死亡。

实施例2不同比例的双氢青蒿素与索拉非尼的组合协同增效促进H460细胞死亡试验，见表3。

表3

在考察相关化合物导致肺癌细胞株H460细胞死亡的试验中，发现当单独使用10.0μM双氢青蒿素只有约20％细胞死亡、单独使用4.0μM索拉非尼只有约15％细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(5.0μM双氢青蒿素+3.0μM索拉非尼)则产生明显的协同作用，导致约65％的癌细胞死亡；当两者以10.0μM双氢青蒿素+4.0μM索拉非尼的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致99％的癌细胞死亡。

实施例3不同比例的蒿甲醚与索拉非尼的组合协同增效促进H460细胞死亡试验，见表4。

表4

在考察相关化合物导致肺癌细胞株H460细胞死亡的试验中，发现当单独使用10.0μM蒿甲醚、4.0μM索拉非尼只有约15％细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(5.0μM蒿甲醚+3.0μM索拉非尼)则产生明显的协同作用，导致约50％的癌细胞死亡；当两者以10.0μM蒿甲醚+4.0μM索拉非尼的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致约88％的癌细胞死亡。

实施例4不同比例的青蒿琥酯与索拉非尼的组合协同增效促进Panc1细胞死亡试验，见表5。

表5

在考察相关化合物导致胰腺癌细胞株Panc1细胞死亡的试验中，发现当单独使用10.0μM青蒿琥酯或更低浓度时只有很少量的细胞死亡，即使单独使用7.5μM索拉非尼也只有约20％细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(5.0μM青蒿琥酯+5.0μM索拉非尼)则产生明显的协同作用，导致68％的癌细胞死亡；当两者以10.0μM青蒿琥酯+7.5μM索拉非尼的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致92％的癌细胞死亡。

实施例5不同比例的双氢青蒿素与索拉非尼的组合协同增效促进Panc1细胞死亡试验，见表6。

表6

在考察相关化合物导致胰腺癌细胞株Panc1细胞死亡的试验中，发现当单独使用10.0μM双氢青蒿素或更低浓度时只有很少量的细胞死亡，即使单独使用7.5μM索拉非尼也只有约20％细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(5.0μM双氢青蒿素+5.0μM索拉非尼)则产生明显的协同作用，导致51％的癌细胞死亡；当两者以10.0μM双氢青蒿素+7.5μM索拉非尼的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致81％的癌细胞死亡。

实施例6不同比例的青蒿琥酯与索拉非尼的组合协同增效促进HCT116细胞死亡试验，见表7。

表7

在考察相关化合物导致结肠癌细胞株HCT116细胞死亡的试验中，发现当单独使用7.5μM青蒿琥酯或6.0μM索拉非尼时只有约20％细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(5.0μM青蒿琥酯+4.0μM索拉非尼)则产生明显的协同作用，导致76％的癌细胞死亡；当两者以7.5μM青蒿琥酯+6.0μM索拉非尼的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致约95％的癌细胞死亡。

实施例7不同比例的双氢青蒿素与索拉非尼的组合协同增效促进HCT116细胞死亡试验，见表8。

表8

在考察相关化合物导致结肠癌细胞株HCT116细胞死亡的试验中，发现当单独使用7.5μM双氢青蒿素或6.0μM索拉非尼时只有约20％细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(5.0μM双氢青蒿素+4.0μM索拉非尼)则产生明显的协同作用，导致67％的癌细胞死亡；当两者以7.5μM双氢青蒿素+6.0μM索拉非尼的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致约90％的癌细胞死亡。

实施例8不同比例的青蒿琥酯与索拉非尼的组合协同增效促进HepG2细胞死亡试验，见表9。

表9

在考察相关化合物导致肝癌细胞株HepG2细胞死亡的试验中，发现当单独使用10.0μM青蒿琥酯或4.0μM索拉非尼时只有约15％细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(6.0μM青蒿琥酯+3.0μM索拉非尼)则产生明显的协同作用，导致42％的癌细胞死亡；当两者以10.0μM青蒿琥酯+4.0μM索拉非尼的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致约91％的癌细胞死亡。

实施例9不同比例的双氢青蒿素与索拉非尼的组合协同增效促进22RV1细胞死亡试验，见表10。

表10

在考察相关化合物导致***癌细胞株22RV1细胞死亡的试验中，发现当单独使用7.5μM双氢青蒿素、3.5μM索拉非尼或更低浓度时只有约10％细胞死亡；即使增加单药的浓度至12.5μM双氢青蒿素、5.0μM索拉非尼时也只有约20％细胞死亡；而当两者在较低浓度下合用时(7.5μM双氢青蒿素+3.5μM索拉非尼)则产生明显的协同作用，导致44％的癌细胞死亡；当两者以12.5μM双氢青蒿素+5.0μM索拉非尼的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致81％的癌细胞死亡。

Claims (16)

1.一种药物组合物，其特征在于含有索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为1.0-15.0∶1.0-25.0。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2.0-7.5∶2.5-12.5。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述青蒿素及青蒿素类衍生物为青蒿素、青蒿琥酯、双氢青蒿素、蒿甲醚或蒿***。

5.权利要求1-4任一所述的药物组合物在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、***癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗肺癌的药物中的应用中，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2.0-4.0∶3.0-10.0。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，在制备治疗肺癌的药物中的应用中，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为3.0-4.0∶5.0-10.0。

8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗胰腺癌的药物中的应用中，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2.5-7.5∶2.5-10.0。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，在制备治疗胰腺癌的药物中的应用中，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为5.0-7.5∶5.0-10.0。

10.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗结肠癌的药物中的应用中，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2.5-6.0∶2.5-7.5。

11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，在制备治疗结肠癌的药物中的应用中，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为4.0-6.0∶5.0-7.5。

12.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备肝癌的药物中的应用中，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2.0-4.0∶3.0-10.0。

13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，在制备肝癌的药物中的应用中，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为3.0-4.0∶6.0-10.0。

14.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备***癌的药物中的应用中，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2.5-5.0∶5.0-12.5。

15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，在制备***癌的药物中的应用中，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为3.5-5.0∶7.5-12.5。

16.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物组合物中的索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物可以同时使用或以任何先后的顺序使用。