CN101939646B - 用于ftir生物传感器的使用反馈的磁珠致动 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于控制生物传感器设备中的标记粒子的致动的方法，特别地使用受抑全内反射的生物传感器设备中的标记粒子的致动的方法。通过在标记粒子上施加预定的致动力并确定所施加的致动力在生物传感器设备的传感器药筒的结合体积或表面中的效果，施加致动力的反馈控制。此外，提供了一种适于形成根据本发明的方法的生物传感器设备。

Description

用于FTIR生物传感器的使用反馈的磁珠致动
技术领域
本发明涉及一种生物传感器设备，例如使用受抑全内反射（FTIR）的生物传感器设备。
背景技术
在文献中描述过用于检测生物学分析物的流程，其中分析物结合在顺磁性粒子和固定于盘上的抗体之间（LUXTON R.等人:“USE OFEXTERNAL MAGNETICS FIELDS TO REDUCE REACTION TIMES IN ANIMMUNOASSAY USING MICROMETER-SIZED PARAMAGNETICPARTICLES AS LABELS(MAGNETOIMMUNOASSAY)”，ANALYTICALCHEMISTRY，AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，COLUMBUS，US，第76卷，第6期，第1715-1719页）。位于所述盘下方的平坦传感器线圈能够检测结合的磁性粒子。为了加快磁性粒子的结合并去除未结合的粒子，分别从下方和上方让两个磁体交替地接近盘。
US 2002/022276 A1公开了具有微电磁单元阵列的生物芯片，可以有选择地激活其以产生磁场。在这些场的帮助下，可以将生物分子移动到结合位点。据称，可以通过光学、电化学或放射性方法检测和量化分析物。
近来对生物传感器的需求一直在增加。通常，生物传感器能够检测分析物之内的给定具体分子，其中所述目标分子的量或浓度通常很小。例如，可以测量唾液或血液之内的药物或心脏标记物的量。滥用的药物通常是仅占有一个表位的小分子，因此不能例如通过夹层化验来检测。竞争性或抑制化验是检测这些分子的优选方法。一种公知的竞争化验设置是将感兴趣的目标分子耦合到表面上并将抗体链接到检测标签上，检测标签可以是酶、荧光基团或磁珠。该***用于利用带标签的抗体在来自样本的目标分子和表面上的目标分子之间进行竞争性化验。对于路旁测试而言，化验应该是快速而鲁棒的，从而可以在大约1分钟内进行测试。
通常，使用受抑全内反射（FTIR）的生物传感器设备包括其中要***传感器药筒的传感器设备。传感器药筒包括传感器腔，其中所述传感器腔中的传感器表面或体积的至少一部分是为了检测目标分子准备的。通常，传感器表面包括各种结合位点。传感器药筒可以是一次性聚苯乙烯药筒。顺磁珠布置于传感器腔中。为了提高***传感器腔中的液体中目标分子的反应速度，在药筒下方布置例如致动线圈的致动装置，以产生将珠子拉向传感器表面的致动力。在预定时间之后，关闭下部线圈从而移除致动力，该预定时间应当足够珠子结合在结合位点上。为了将未结合的珠子拉离传感器表面，可以施加另一磁场，该磁场是由布置于药筒上方的另一线圈产生的。接下来，可以检测传感器表面上结合位点处是否存在珠子。通常，向线圈施加预定的线圈电流以便产生预定磁场。线圈施加的磁力也可以用于进一步操控化验。
在FTIR传感器设备中，可以使用摄像机，优选地为CCD或CMOS摄像机，来对从传感器表面反射的光成像并观察传感器表面上结合位点上的结合。图1中示出了利用FTIR生物传感器设备获得的典型图片。在图1中，示出了传感器表面11的图像，表面11包括被白色区域B1和B2围绕的各结合位点A1、A2。通过基本均匀地照射传感器表面11并经由光学***向摄像机投射反射光来获得照片。结合位点，例如结合位点A1与周围白色区域B1相比相对变暗是结合数量的度量。在图1中，示出了这样的情况，其中位点A1的相对变暗大于位点A2的相对变暗。图1还示出了界定结合位点位置的对准标记10。
即使可以通过精确而可重复的方式控制线圈电流从而控制所产生的磁场，施加在磁珠上的磁致动的效果也取决于各种参数。例如，化验可能随着时间推移而劣化，这可能改变基质的构成和珠子的磁性。由于在制造读取设备和药筒时存在生产公差（production tolerance），药筒在读取器中的定位以及致动线圈相对于药筒和结合位点的定位也可能变化。由于例如，可以使用的不同唾液标本可能具有不同的粘度，施加到传感器药筒的液体粘度可能变化。此外，化学结合的强度和质量可能会变化。例如，尤其是在血液中测量时，可能会发生脆弱的结合，使得过低的线圈电流将减弱致动效果，而过大的电流可能在要将未结合珠子拉离传感器表面时使结合断裂或形成聚簇。根据传感器设备的温度，上述参数也可能变化，在将设备用于路旁测试时，传感器设备的温度尤其可能会变化。这些参数可能会强烈影响到施加在传感器药筒中的磁珠上的磁致动，控制这些参数困难而且成本高昂。
发明内容
因此需要提供一种方法和一种设备，用于控制并可能优化对生物传感器设备中标记粒子的致动的效果，尤其是磁致动的效果。具体而言，应当减少或避免影响致动的参数效果，例如上述参数的效果。
根据本发明，提供了一种用于控制生物传感器设备中的标记粒子的致动的方法，所述生物传感器设备具有包括用于结合所述标记粒子的结合体积或表面的传感器腔或药筒，所述方法包括如下步骤：（a）使用致动装置施加预定的致动力以致动所述标记粒子，所述致动装置包括致动线圈；（b）借助于分析装置确定在所述结合体积或表面中所施加的致动力的效果，所述分析装置包括用于检测由所述结合体积或表面反射的光的光检测器和用于处理由所述光检测器产生的信号的视频解释器；以及（c）借助于响应于所述视频解释器的输出控制所述致动线圈的致动驱动器基于所确定的在所述结合体积或表面中的效果控制所述致动力。
根据本发明，提供了一种生物传感器设备，包括：（a）包括用于结合标记粒子的结合体积或表面的传感器腔或药筒；（b）施加预定的致动力以致动所述标记粒子的致动装置，其中，所述致动装置包括致动线圈；（c）用于确定在所述结合体积或表面中所施加的致动力的效果的分析装置，其中，所述分析装置包括用于检测由所述结合体积或表面反射的光的光检测器和用于处理由所述光检测器产生的信号的视频解释器；以及（d）用于通过响应于所述视频解释器的输出控制所述致动线圈而基于由所述分析装置确定的效果控制所述致动力的致动驱动器。
根据本发明，基于对生物传感器设备的传感器药筒的结合体积或表面中施加的致动力效果的判断，控制用于致动标记粒子的力。于是可以实施反馈控制。在以光学方式分析结合体积或表面的情况下，例如在FTIR生物传感器设备中，反馈回路可以包括光学成像和磁致动。可以通过控制线圈电流或通过控制线圈相对于传感器药筒的定位来控制磁致动力。此外，在使用多个线圈时，还可以控制磁场的几何形状，以便影响磁致动并将珠子引导到传感器的特定区域。
在通过用例如CCD的摄像机观察结合体积或表面来进行结合体积或表面的分析时，分析步骤可以包括实时图像处理，以获得足够的控制带宽和增益。或者，可以通过观察光学点或使用诸如GMR或AMR的磁性传感器来确定所施加的致动力在结合体积或表面中的效果，以便获得控制致动力所需的参数。还可以将该方法与例如如上所述的磁性或光学方法的任何已知检测方法结合使用，与可以使用霍尔效应，例如以磁性或电学方式，通过流动或压力或任何其他致动手段致动的任何标记粒子或目标分子结合使用。
本发明还提供了一种尤其适于执行根据本发明的方法的设备。
利用根据本发明的方法和设备，可以减少会以其他方式妨碍正确测量的很多化验参数的影响，并且能够显著提高生物传感器的鲁棒性，尤其是在像路旁滥用药物测试那样变化的条件下使用时。
参考下文描述的实施例，本发明的这些和其他方面将显而易见并得到阐述。
附图说明
图1示出了在FTIR生物传感器设备中观察到的图像；
图2示意性示出了根据本发明实施例的用于FTIR生物传感器设备的设置；以及
图3示出了在FTIR生物传感器中观察到的根据磁致动场的信号图。
具体实施方式
根据本发明的实施例，可以使用如在图2中所示的FTIR生物传感器设备。该设备包括传感器药筒1，可以从生物传感器设备取出传感器药筒1。在传感器药筒中，提供了包括适当准备的磁珠的传感器腔。生物传感器设备还包括光源4，例如激光二极管或LED，用于产生光束，在满足全内反射要求的角度下照射生物传感器药筒的结合表面11。由检测装置5，例如光电二极管或诸如CCD的摄像机来检测从传感器表面11反射的光。
为了提高磁珠的反应速度，将磁致动线圈3布置于药筒1下方，面对传感器表面，以产生将磁珠拉向传感器表面11的磁场。可以在药筒上方布置另一个磁线圈2以将预定时间后未与传感器表面11上的结合区域建立结合的珠子拉离传感器表面11。即，在这种所谓的清洗步骤中，可以从传感器表面11移除未指定且未结合的珠子，以避免由意外接近传感器表面11的珠子导致的测量的任何扰动。
在清洗步骤中将未结合珠子拉离传感器表面所需的力是非常重要的是要进行调谐。要在从传感器表面11清洗足够多珠子同时不破坏传感器表面11和结合珠子之间脆弱结合之间找到平衡是尤其困难的。通过分析由摄像机5观察到的图像，可以实时观察和处理线圈2中相对小的清洗电流的效果。可以通过将CCD摄像机5的输出与视频解释器7连接并使用致动驱动器6响应于视频解释器7的输出控制致动线圈2，3来实现这一点。可以由计算机实施视频解释器7和致动驱动器6。
在增大线圈2中的电流时，逐渐开始清洗珠子，即从传感器表面11拉离未结合的珠子，这同样可以再次实时地同时观察到。通过在结合区域，即结合位点A1、A2中以及非结合区域，例如图1所示的区域B1、B2中都观察效果，可以更为精确地观察所施加电流的效果。
对于本发明的本实施例而言，可以通过实时观察传感器表面11并基于这一观察控制致动力，即致动线圈2所施加的磁力来实现仅从传感器表面11可靠地去除未结合珠子所需的致动力。
有选择地控制作用于传感器药筒1中的珠子上的致动力的上述过程也可以用于确定传感器表面11上结合位点上的珠子的化学结合的质量。可以通过如下方式做到这一点：增大致动线圈2中的清洗电流，直到结合的珠子也从传感器表面11消失，由此有效地破坏或拉断了结合。可以将这种测量的结果用作化验可靠性的度量。
图3示出了致动线圈2根据在FTIR生物传感器设备中观察到的强度而产生的磁场示意图。在低磁场下，强度随着磁场增大而缓慢增大。这反映了未结合的珠子从传感器表面11被去除。从H阈值表示的特定阈值开始，结合的珠子也被拉离传感器表面11。因此，在FTIR生物传感器设备中观察到的反射强度一直增大，直到从传感器表面11基本移除所有珠子。因此，从某一磁场开始，强度保持基本恒定。可以使用这种测量来确定从传感器表面尽快去除基本上全部未结合珠子所需的磁场。即，为了可靠地仅去除未结合珠子，应当将致动线圈2的磁场保持低于H阈值。
可以将本发明上述实施例的原理扩展到各种应用。例如，可以通过观察传感器表面11上的珠子并控制致动以避免非特异性结合和聚簇来优化使用致动线圈3将珠子吸引到传感器表面11以便于珠子结合到传感器表面11的结合位点上。此外，通过交替向致动线圈2和3都施加线圈电流并同时观察传感器腔中珠子的位置，可以按照预定路线在传感器腔或传感器表面11内移动珠子，以便在传感器腔中导引和混合液体。
利用本发明的设备和方法，通过减小各种化验公差的效果可以实现更大的化验鲁棒性，这对于路旁药物检验来说尤其重要。此外，可以减小制造生物传感器设备，尤其是传感器药筒时的生产公差，于是可以降低生产价格。本发明在生物传感器设备，尤其是FTIR生物传感器设备中需要的硬件和软件处理之间提供了最佳平衡。
尽管已经在附图和前面的描述中详细图示和描述了本发明，但要将这种图示和描述视为示例性或示范性的而非限制性的；因此本发明不限于所公开的实施例。通过研究附图、公开和所附权利要求，本领域的以及实践所主张的发明的技术人员能够理解并实施针对所公开的实施例的变化。在权利要求中，“包括”一词不排除其他元件或步骤，并且不订冠词“一”、“一个”不排除复数。可以通过单个处理器或其他单元实现权利要求中陈述的几个项目的功能。在互不相同的从属权利要求中陈述的某些措施不表示不能有利地采用这些措施的组合。不应将权利要求中的任何附图标记视为为限制范围。

Claims (7)

1.一种用于控制生物传感器设备中的标记粒子的致动的方法，所述生物传感器设备具有包括用于结合所述标记粒子的结合体积或表面（11）的传感器腔或药筒（1），所述方法包括如下步骤：
（a）使用致动装置施加预定的磁致动力以致动所述标记粒子，所述致动装置包括致动线圈（2，3）；
（b）借助于分析装置确定在所述结合体积或表面（11）中所施加的磁致动力的效果，所述分析装置包括用于检测由所述结合体积或表面（11）反射的光的光检测器（5）和用于处理由所述光检测器（5）产生的信号的视频解释器（7）；以及
（c）借助于响应于所述视频解释器（7）的输出控制所述致动线圈（2，3）的致动驱动器（6）基于所确定的在所述结合体积或表面（11）中的效果控制所述磁致动力。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，通过控制产生所述磁致动力的所述致动线圈（2，3）中的电流来控制所述磁致动力。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，通过控制产生所述磁致动力的所述致动线圈（2，3）相对于所述传感器腔或药筒（1）的位置来控制所述磁致动力。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，通过观察所述结合体积或表面（11）来确定所述所施加的磁致动力的效果。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，通过检测从所述结合体积或表面（11）散射的光来观察所述结合体积或表面（11）。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述生物传感器设备是FTIR磁性生物传感器设备。
7.一种生物传感器设备，包括：
（a）包括用于结合标记粒子的结合体积或表面（11）的传感器腔或药筒（1）；
（b）施加预定的磁致动力以致动所述标记粒子的致动装置，其中，所述致动装置包括致动线圈（2，3）；
（c）用于确定在所述结合体积或表面（11）中所施加的磁致动力的效果的分析装置，其中，所述分析装置包括用于检测由所述结合体积或表面（11）反射的光的光检测器（5）和用于处理由所述光检测器（5）产生的信号的视频解释器（7）；以及
（d）用于通过响应于所述视频解释器（7）的输出控制所述致动线圈（2，3）而基于由所述分析装置（5，7）确定的效果控制所述磁致动力的致动驱动器（6）。
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