CN101938998A - 控释药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了包含MMD为约5μm至约100μm的去甲文拉法辛或其药物可接受的盐和至少一种基质控制速率的药物可接受聚合物的药物制剂，包含它的固体单位剂型，用于制备这样的制剂的方法及其在治疗抑郁症和相关的病症和疾病中的用途。

Description

控释药物制剂

发明领域

本发明涉及包含O-去甲文拉法辛的基质控释药物制剂，这样的制剂的制备方法及其在治疗抑郁症及相关的病症和疾病中的用途。

背景

O-去甲文拉法辛的化学名称为(+/-)-4-[2-二甲氨基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酚，并且也被称作去甲文拉法辛或ODV。去甲文拉法辛具有以下化学式：

式I

去甲文拉法辛是抗抑郁药文拉法辛的主要代谢物，后者目前可以盐酸盐的形式作为和

得到，并被描述在例如第4,761,501号美国专利和Pento，J.T.，Drugs of the Future，13(9)：839-840，1988中。在治疗抑郁症和其它相关的中枢神经***病症和/或疾病中，去甲文拉法辛充当选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。体外研究已经表明，与前体化合物外消旋文拉法辛相比，去甲文拉法辛是更强效的去甲肾上腺素和多巴胺摄取的抑制剂(Muth，E.A.et al，Drug Develop.Res，23：191-199，1991)。还已经报导了去甲文拉法辛的半衰期为约10小时，比文拉法辛的半衰期长约2.5倍(Klamerus，K.J.et al，Clin.Pharmacol.，32：716-724，1992)。

去甲文拉法辛已经在WO 00/32555中以游离碱的形式被举例说明。其还已经在第4,535,186号美国专利中以富马酸盐的形式被举例说明，在第6,673,838号和第7,026,508号美国专利以及第2004/0044241号美国专利申请中以琥珀酸盐的形式被举例说明，并在第7,001,920号美国专利和第2006/0058552号美国专利申请中以甲酸盐的形式被举例说明。

去甲文拉法辛含有单一的手性碳原子，并因此能够以被指定为(R)-(-)或(S)-(+)-去甲文拉法辛的单一对映异构体或以外消旋体(即R和S对映异构体的1∶1混合物)的形式存在。上述专利和申请例示了外消旋体。在第6,342,533号、第6,441,048号、第6,911,479号、第6,197,828号美国专利以及第2004/0180952号、第2002/0022662号、第2002/0161055号、第2003/0149112号、第2004/0176468号和第2005/0256206号美国专利申请中例示了对映异构体。

在最初给药后，一般的药物，特别是抗抑郁药会展现出副作用和治疗效果的损失。对于这一情况存在许多原因，而一个原因会源于在动物或人中，给药后以及随后的代谢和/或从身体的消除引起的活性物质的血浆药物浓度的波动。这些效果有时被称为波峰和波谷。这样的波动能够通过给予在控释或持续释放剂型中的活性物质来克服。通过这种方式，在长得多的时间段内更慢地向身体给予活性物质。这就意味着，在任意给定的时间，对于身体来说没有那么多活性物质可供吸收。然而，给予的活性物质的总量与速释剂型基本相同。在某些情况下，控释剂型中活性物质的量能够少于速释剂型中所需的量并且仍然取得相当的治疗效果。这可能是由于活性物质的半衰期以及其从身体的消除。

能够通过销售的产品来列举抗抑郁药控释剂型的实例，例如，帕罗西汀CR、文拉法辛SR、每周一次氟西汀、安非他酮XL、安非他酮SR、延迟释放的度洛西汀和吉吡隆ER。类似地，其它活性物质以控释、持续释放或缓释剂型在市场上销售。实例包括二甲双胍XR、萘普生DR、卡马西平MR、头孢克洛CD、双氯芬酸钠EC、非洛地平、硝苯地平CR、奥美拉唑EC、兰索拉唑DR、氯化钾SR、丙戊酸钠EC、曲马朵SR，维拉帕米SR等。

这些实例说明了实现对体内活性物质的生物利用度的控制的各种方法。这些控制方法包括控制速率的聚合物基质体系、肠溶衣体系、半透性不溶于水的聚合物包衣体系、其它控制速率的聚合物包衣体系及其混合物。

影响活性物质的生物利用度的其它途径包括改变其颗粒大小或加入表面活性剂。通过降低颗粒大小，颗粒的有效表面积大大增加，使得溶出速率更快。表面活性剂的加入也能够影响活性物质的溶解度，并因此改变其溶出速率。

发明概述

在一方面中，本发明提供了基质控释药物制剂，其包含MMD为约5μm至约100μm的去甲文拉法辛或其药物可接受的盐和至少一种控制速率的药物可接受的聚合物。

在另一方面中，本发明提供了包含如本文所述的基质控释制剂的固体单位剂型。

在另外的方面中，本发明提供了基质控释制剂的制备方法，其包括将MMD为约5μm至约100μm的去甲文拉法辛或其药物可接受的盐与至少一种控制速率的药物可接受的聚合物混合。

在另外的方面中，本发明提供了本文所述的基质控释制剂或包含该制剂的固体剂型在治疗抑郁症和相关的中枢神经***病症和疾病中的用途。

在另外的方面中，本发明提供了本文所述的基质控释制剂在制备用于治疗抑郁症和相关的中枢神经***病症和疾病的药剂中的用途。

在另外的方面中，本发明提供了治疗抑郁症和相关的中枢神经***病症和疾病的方法，其包括给予治疗有效量的本文所述的基质控释制剂或固体单位剂型。

附图简述

图1为当采用USP II装置在50rpm下、pH 6.8的磷酸盐缓冲液中测量时本发明的具体制剂的体外溶出曲线。

发明详述

在基质控释制剂中，通常不认为活性物质的溶出速率是限制因素。通常认为所涉及的聚合物的溶胀速率和水通过基质聚合物的渗透速率是从基质控释制剂中释放的活性物质的量的控制因素。本发明人已经出人意料地发现，在基质控释制剂中，去甲文拉法辛或其药物可接受的盐的颗粒大小对去甲文拉法辛从这样的制剂中释放的速率有影响，并由此影响该物质对身体的生物利用度。

这种影响已经被视为独立于控制速率的聚合物的量的变化。图1显示了采用基于该制剂的总重量的30％w/w的Eudragit NE40D或40％w/w的Eudragit NE40D以及细粒或粗粒的去甲文拉法辛琥珀酸盐和富马酸盐制备的批次的相似配方的结果。从该图能够看出，Eudragit NE40D从40％至30％的变化显示出在相似的时间点溶出的去甲文拉法辛的量的增加。去甲文拉法辛琥珀酸盐从粗粒到细粒的变化显示出随着Eudragit NE40D从40％至30％的变化至少相似水平的溶出变化。因此，能够看出，去甲文拉法辛琥珀酸盐从粗粒到细粒的变化已经显示出在相似的时间点溶出的去甲文拉法辛的量的明显增加。

而且，去甲文拉法辛富马酸盐从粗粒到细粒的变化已经显示出溶出的去甲文拉法辛的量的大致相似的增加。图1还显示出琥珀酸盐与富马酸盐相比的溶解度差异。

在本发明的基质控释制剂中，去甲文拉法辛或其药物可接受的盐的颗粒大小的MMD为5μm至100μm，优选10μm至75μm且更优选20μm至50μm。

“质量平均径”或“MMD”是指基于质量的中值粒径(即粒径，其中颗粒质量的一半由具有更小直径的颗粒来贡献，并且颗粒质量的一半由具有更大直径的颗粒来贡献)，并能够采用各种常用的方法来测量，例如采用光的测量(例如光散射法或比浊法)、沉降法(例如采用安德列森(Andreassen)移液管的移液管分析、沉淀天平(sedimentation scale)、光沉降仪(photo-sedimentometer)或离心力沉降)、脉冲方法(例如库乐尔特颗粒计数器)或利用重力或离心力进行分级。

有多种已知的用于控制物质颗粒大小的方法，包括通过研磨和/或筛分来粉碎或解凝聚以减小颗粒大小，或者通过制粒、共混或其混合来凝聚以增大颗粒大小。这些方法采用常用的装置和/或方法以减小或增大材料的颗粒大小。然而，这些技术不能够制备具有非常窄的、可重复的并且分布一致的颗粒大小的物质而不需要再处理、再加工或销毁所需分布以外的那些颗粒。因此，如果不能够进行处于期望大小以下的材料的再加工，那么这些方法会是费时且昂贵的。在那些情况下，对于细粒材料通常进行销毁或再处理。

本文所用的术语“药物可接受的盐”是指由药物可接受的包括无机酸和有机酸的无毒酸制备的盐。合适的包括无机酸和有机酸的无毒酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别合适的是甲酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、磷酸、琥珀酸和硫酸，并且最特别合适的是富马酸和琥珀酸。

被加入药物剂型的基质中并控制活性物质的释放速率的聚合物是制药领域公知的。基质控释聚合物可适宜地选自本领域已知的标准的可商购的控释聚合物，例如以下试剂：诸如

的聚醋酸乙烯酯(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共聚物；诸如Povidone K90的聚乙烯吡咯烷酮；诸如

和的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物；诸如乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的纤维素，例如Hypromellose K100MCR；和诸如POLYOXTM的聚环氧乙烷聚合物。

药物制剂可包含其它非活性物质或赋形剂。这些是本领域公知的。这样的赋形剂包括但不限于充当填充剂或稀释剂、润滑剂、流动性助剂或助流剂、表面活性剂，粘合剂和崩解剂的那些物质。润滑剂能够为通常用在药物制剂领域中的任意类型。本发明人发现硬脂酸镁的表现特别好。

本发明人还已经发现，在本发明的某些实施方案中，包含崩解剂使本发明的制剂具有特别有利的性能。虽然不想被任何特定的理论所束缚，但是相信当基质在体内膨胀时，向本发明的基质控制速率的制剂中加入的崩解剂能够建立通过基质的通道。相信当制剂与胃肠流体接触时，这种流体的摄取能够导致基质控制速率的聚合物膨胀。此外，崩解剂能够将该流体吸引并拉入基质中。然后该流体将崩解剂溶解，留下穿过基质的通道或孔。这些通道进一步使得流体更快速地通过整个制剂。这使得

崩解剂的实例包括交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和A型交联羧甲基纤维素钠。取决于所使用的量，能够充当崩解剂的其它成分包括L-HPC、HPMC和其它膨胀性聚合物。技术人员应当理解，在本发明的利用中可以使用任何崩解剂，然而特别优选的是使用交联聚维酮，其是可商购的崩解剂。确定所需崩解剂的量也完全在技术人员的技能范围内。然而，在本发明的基质控释制剂的某些实施方案中，约1％至15％重量比是优选的，特别是2％至10％，最优选3％至5％。

能够使用的另外的赋形剂的实例包括作为稀释剂的乳糖一水合物和作为助流剂的无水硅溶胶。在本发明的制剂中能够使用其它公知的赋形剂用于它们的常见用途。

或者，在本发明所有的实施方案中的单位均可以被包衣。这种包衣在应用中可以是功能性和/或美容性的。功能性包衣是对剂型赋予某种作用的包衣，例如，延迟释放直至在胃肠道中达到预定的pH水平的肠溶衣，用于渗透递送体系的半透性、不溶于水的包衣，将药物递送延缓至特定的释放速率从而在较长的时间段内递送活性物质的控释包衣，或者用以使患者免于不良味道、苦的或其它味道差的活性物质的掩味包衣。美容性包衣被用来改善片剂的外观和/或帮助识别或与其它产品区分开。产品能够由多于一种的包衣组成，并能够采用中间层或粉衣层以将中心层或包衣层与随后的包衣层隔开。

能够将本发明的药物制剂加入用于给药的各种药物剂型中，例如片剂、胶囊剂、粒剂、丸剂或珠粒。能够由制药领域公知的方法来生产这些制剂。能够通过湿法制粒、干法制粒或直接挤压技术来制备粒剂。能够通过将这些粒剂与其它药物可接受的赋形剂混合、随后进行挤压，并任选地进行包衣来制备片剂。能够通过将粒剂与其它药物可接受的赋形剂混合，随后进行封装来制备胶囊剂。能够通过用活性物质涂覆糖丸或者通过挤出和滚圆来制备丸剂和珠粒。

本发明的药物制剂可用于治疗抑郁症和相关的中枢神经***病症或疾病，例如焦虑症、广泛性焦虑症、社交焦虑症、惊恐性障碍、创伤后压力心理障碍症、经前情绪障碍、血管运动性潮红、广场恐惧症、边缘型人格障碍、注意力缺陷多动症、孤独症、强迫症、精神***症、神经性厌食症、神经性贪食症、图雷特综合征、希-德二氏综合征、雷诺氏综合症、帕金森病、***和酒精成瘾、性功能障碍、肥胖症、慢性疲劳综合症、尿失禁、纤维肌痛、疼痛和癫痫症。

在整个本说明书和所附的权利要求书中使用的应用于药物制剂的术语“持续释放或缓释”、“延长释放”和“控释”具有在“Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)”，18^th Ed.，p.1677，Mack Pub.Co.，Easton，Pa.(1990)中对它们所描述的含义。持续释放或缓释药物体系包括在延长的时间段内实现药物的缓慢释放的任何药物递送体系，并且包括延长释放体系和控释体系。如果这样的持续释放体系在血液或靶组织中有效维持基本恒定的药物水平，则认为其是控释药物递送体系。然而，如果药物递送体系没有成功地实现基本恒定的血液或组织药物水平，但是药物作用的持续时间相对于由常规递送实现的持续时间仍然延长，则认为其是延长释放体系。

在随后的权利要求书中和本发明的前述描述中，除了当上下文由于表述语言或必要暗示而另外要求时，在本发明的各实施方案中使用的词语“包含”或其诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的变形是包括的意思，即明确指出描述特征的存在但并不排除其它特征的存在或增加。

应当清楚地理解，尽管本文引用了许多现有技术出版物，但这种引用并非承认任一这些资料在澳大利亚或任何其它国家中构成本领域公知常识的一部分。

实施例

在表1中列出了在下面的制剂中采用的去甲文拉法辛的颗粒大小。

表1-去甲文拉法辛的颗粒大小

等级	MMD
		粗粒琥珀酸盐	186μm
细粒琥珀酸盐	37μm
		粗粒富马酸盐	184μm
细粒富马酸盐	21μm

在表2中列出了在该实验中所用的粗粒和细粒批次的制剂。

表2-制剂

成分(mg/片)	40％NE40D，粗粒RM	30％NE40D，粗粒RM	30％NE40D，细粒RM	30％NE40D，粗粒RM	30％NE40D，细粒RM
						ODV-琥珀酸盐	113.81	113.81	113.81	-	-
ODV-富马酸盐	-	-	-	113.18	113.18
						磷酸氢钙	137.19	147.19	147.19	147.82	147.82
Eudragit NE40D	40	30	30	30	30
						水	qs	qs	qs	qs	qs

滑石	6	6	6	6	6
						硬脂酸镁	3	3	3	3	3
合计	300	300	300	300	300

在表3中列出了当采用USP II装置(桨)在50rpm下、pH 6.8的磷酸盐缓冲液中测试时，所得到的这些批次的体外溶出曲线。

表3-溶出结果

Claims (14)

1.基质控释药物制剂，其包含MMD为约5μm至约100μm的去甲文拉法辛或其药物可接受的盐和至少一种基质控制速率的药物可接受的聚合物。

2.如权利要求1所述的制剂，其中所述去甲文拉法辛的药物可接受的盐为无毒酸加成盐。

3.如权利要求1或2所述的制剂，其中所述去甲文拉法辛的药物可接受的盐选自甲酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐之一。

4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的制剂，其中所述去甲文拉法辛的药物可接受的盐为所述富马酸盐。

5.如权利要求1至3中任一权利要求所述的制剂，其中所述去甲文拉法辛的药物可接受的盐为所述琥珀酸盐。

6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的制剂，其中去甲文拉法辛或其药物可接受的盐的所述MMD为约10μm至约75μm。

7.如权利要求6所述的制剂，其中去甲文拉法辛或其药物可接受的盐的所述MMD为约20μm至约50μm。

8.固体单位剂型，其包含权利要求1至7中任一权利要求所述的基质控释制剂。

9.如权利要求8所述的固体单位剂型，其选自片剂、胶囊剂、粒剂、丸剂或珠粒。

10.如权利要求8或9所述的固体单位剂型，其选自片剂或胶囊剂。

11.基质控释制剂的制备方法，其包括将MMD为约5μm至约100μm的去甲文拉法辛或其药物可接受的盐与至少一种基质控制速率的药物可接受的聚合物混合。

12.权利要求1至7中任一权利要求所述的基质控释制剂或权利要求8至10中任一权利要求所述的固体单位剂型在治疗抑郁症和相关的中枢神经***病症和疾病中的用途。

13.权利要求1至7中任一权利要求所述的基质控释制剂在制备用于治疗抑郁症和相关的中枢神经***病症和疾病的药剂中的用途。

14.治疗抑郁症和相关的中枢神经***病症和疾病的方法，其包括给予治疗有效量的权利要求1至7中任一权利要求所述的基质控释制剂或权利要求8至10中任一权利要求所述的固体单位剂型。