CN101935325B - 盐酸头孢吡肟的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸头孢吡肟制备方法，包括：将草酰氯与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸盐反应得到中间体I2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐；将硅烷化7-氨基头孢烷酸与硅烷化N-甲基吡咯烷混合，在三甲基碘硅烷、异丙醇、碘化氢水溶液存在下反应，得到中间体II氢碘酸化(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-四氢吡咯烷)甲基]-3-头孢烯-4-甲酸内铵盐；将中间体II溶于二氯甲烷，依次加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅氨烷反应，再加入中间体I和三乙胺反应制得盐酸头孢吡肟。该方法制得的盐酸头孢吡肟晶型均一，流动性好，且工艺简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种盐酸头孢吡肟的制备方法。
背景技术
盐酸头孢吡肟，商品名为马斯平，由布迈-施贵公司开发研制，于1993年在瑞士上市；1998年，上海施贵宝公司将其引进并在我国销售。盐酸头孢吡肟的化学名为：1-[[(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯鎓盐，72-(Z)-(O-甲基肟)二盐酸盐一水合物；结构式为：
盐酸头孢吡肟是***注射用头孢菌素，其是在第三代头孢菌素分子结构基础上，于7-氨基头孢烷酸(7-ACA)母核c-3位引入c-3′季氨取代基的化合物。与第三代头孢菌素比较盐酸头孢吡肟具有以下特点：(1)更广的抗菌谱即对革兰氏阳性菌有更强的活性；(2)对细菌产生的β-内酰胺酶有更高的稳定性和更低的诱导性，尤其是对能分解三代头孢菌素并产生高致死率的AmpC酶及部分产超广谱β-内酰胺酶有确切的作用；(3)能更快地穿透革兰氏阴性杆菌的外膜且与多种青霉素结合蛋白有更高的亲和力。
鉴于盐酸头孢吡肟广泛的抗菌谱和杀菌力，研究其安全稳定的制剂以及相应的制备方法具有重要的意义。但是，采用现有技术合成得到的盐酸头孢吡肟普遍存在晶型不均一、流动性差且有关物质含量高的缺陷，同时现有盐酸头孢吡肟的合成方法中反应条件苛刻、原料不易得，工艺复杂、收率低、产物纯度低，且反应中所用溶剂毒性大，不能回收利用，对环境有污染，成本高。
中国专利申请CN200810022542.3中公开了一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，该方法用到了强酸和强碱，易腐蚀设备，从而缩短生产设备的使用寿命，还会使产品中混有不溶性微粒，导致盐酸头孢吡肟制剂的澄清度和重金属等指标不符合中国药典规定。
中国专利申请CN200910017763.6中公开了一种新合成方法的盐酸头孢吡肟化合物，先将氨噻肟酸和甲酸反应，生成2-(2-甲酰胺基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酸，再加入7-MPYCA和三乙胺，以N，N-二异丙基乙胺和N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，以对甲苯磺酰氯为催化剂，搅拌反应，制得盐酸头孢吡肟。该方法中用对甲苯磺酰氯做为催化剂，影响最终产品收率和质量，另外反应过程中产生的副产物异构体未除去，导致最终产品的有关物质和头孢聚合物含量高。
因此，有必要研究一种工艺简单且产品晶型均一、流动性好的盐酸头孢吡肟的新合成方法。
发明内容
本发明提供了一种工序简单、质量可控且适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法，从根本上避免了现有制备方法反应条件温度苛刻，制备工艺复杂，制备的盐酸头孢吡肟晶型不均一，流动性差的现象，大大提高了产品的合格率。
一种盐酸头孢吡肟的制备方法，包括以下步骤：
(1)将草酰氯滴加入有机溶剂中，分次加入2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸盐，经置换反应得到中间体I：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐；
(2)在氮气保护下，将硅烷化7-氨基头孢烷酸与硅烷化N-甲基吡咯烷混合，搅拌，加入三甲基碘硅烷，升温至30℃～40℃，反应38～42小时，得到稠状浆液，降温到3℃～10℃，加入异丙醇，继续将温度降低1℃～2℃搅拌12分钟～18分钟，加入碘化氢水溶液，搅拌，析晶，降温到0～5℃保温1～3小时，过滤所得固体经真空干燥，得到中间体II：氢碘酸化(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-四氢吡咯烷)甲基]-3-头孢烯-4-甲酸内铵盐；
(3)将中间体II溶于二氯甲烷，依次加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅氨烷反应，得反应液，再加入中间体I和三乙胺反应制得盐酸头孢吡肟。
为了达到更好地效果，优选：
步骤(1)中，所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷中的一种或两种。
将草酰氯滴加入有机溶剂中的过程控制温度为5℃～6℃，可以防止草酰氯分解，保证草酰氯能够与2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐充分反应。
所述的置换反应条件为：搅拌10分钟～20分钟，降温至-20℃～-30℃反应2小时～4小时；进一步优选为搅拌10分钟，降温至-25℃反应2.5小时。这样置换反应可以在一个温和的环境中进行，反应更加完全且反应的副产物较少，得到纯度更高的最终目标产物。
为了进一步提高目标产物盐酸头孢吡肟的纯度，步骤(1)中，所述的置换反应结束后产物用二氯甲烷洗涤，在-30℃～-20℃真空干燥，得到中间体I：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐。
步骤(2)中，所述的碘化氢水溶液的质量百分浓度为50％～60％。
所述的硅烷化7-氨基头孢烷酸按照现有的硅烷化7-氨基头孢烷酸的制备方法进行制备，一般为：将7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)和无水环己烷加入反应瓶内，控制温度在20℃～25℃，加入六甲基二硅氨烷及三甲基碘代硅烷溶液控制在55℃回流12小时，得到浆状的硅烷化7-ACA，降温备用。
所述的硅烷化N-甲基吡咯烷按照现有的硅烷化N-甲基吡咯烷的制备方法进行制备，一般为：将N-甲基四氢化吡咯(即N-甲基吡咯烷)和环己烷加入反应瓶内，控制温度15℃～20℃加入三甲基碘代硅烷，搅拌10分钟，制得硅烷化N-甲基吡咯烷。
步骤(3)中具体包括：将中间体II溶于二氯甲烷，依次加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅氨烷反应，得反应液，将此反应液升温至25℃～30℃，保温反应70分钟～100分钟，再降温至-40℃～-20℃，依次加入中间体I和三乙胺反应，得到浆液，将所得的浆液在-20℃～25℃搅拌40分钟～50分钟，加水溶解固体，再过滤除去不溶物，将滤液分层，用水洗有机层后洗液并入水层，经活性炭脱色、过滤，所得滤液中加入盐酸及丙酮，于18℃～28℃下搅拌45分钟～75分钟，之后降温到0℃，过滤，用丙酮洗涤后于35℃～45℃干燥得到盐酸头孢吡肟；以进一步除去反应中的副产物和Δ-异构体，保证最终产物的纯度符合规定。
步骤(3)中，所述的搅拌速度为200转/分钟～2000转/分钟，进一步优选为230转/分钟～260转/分钟，可进一步使所得产品晶型均匀，流动性好，利于后续盐酸头孢吡肟制剂的制备。
步骤(1)和步骤(3)的操作最好在氮气的保护下进行。
本发明合成方法的反应方程式如下：
1、步骤(1)中的置换反应：
2、步骤(2)中的反应：
硅烷化7-ACA的制备：
硅烷化N-甲基吡咯烷的制备：
中间体II氢碘酸化(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-四氢吡咯烷)甲基]-3-头孢烯-4-甲酸内铵盐的制备：
3、步骤(3)中的反应：
本发明中反应原料的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行反应，也可过量进行反应。
本发明中反应溶剂、催化剂的用量并没有严格的限定，可根据反应原料的用量调整：反应原料较多增加反应溶剂和催化剂的用量，反应原料较少减少反应溶剂和催化剂的用量。
本发明盐酸头孢吡肟的用法用量：
本品可用于静脉滴注或深部肌肉(如外侧肌或臀肌群)注射，疗程一般为7～10天，严重感染疗程可延长。
静脉滴注：用本品1～2g，溶于50～100ml灭菌注射用水；或质量百分浓度为0.9％氯化钠注射液；或质量百分浓度为5％葡萄糖注射液；或质量百分浓度为5％葡萄糖和质量百分浓度为0.9％氯化钠注射液；或乳酸林格氏液(Lactated Ringer′s solution)中，在不少于30分钟内滴注完毕。
肌肉注射：每0.5g盐酸头孢吡肟用1.5ml灭菌注射用水溶解，并在配制后立刻使用。盐酸头孢吡肟可与其他抗生素或其他药物同时使用，但不能混于同一注射器或输液瓶中。
同其他头孢菌素类药物一样，盐酸头孢吡肟溶液的颜色会随着保存时间有所改变，该特性不影响药物的效果或耐受性。
成年人和12岁以上儿童患者：在静脉输液或肌肉注射时，推荐剂量为每12小时1g。剂量可增加至每12小时滴注2g，在病情严重或有威胁生命的感染时可每8小时滴注2g。对于***，推荐剂量为每12小时静脉滴注或肌肉注射500mg。
肾功能正常的1个月至12岁的儿童患者及细菌性脑膜炎患者：2个月以上，体重少于40公斤的患者，推荐剂量为：每8小时50mg/kg，疗程为7～10天。
对于2个月以下的儿童使用盐酸头孢吡肟的经验有限，可使用50mg/kg的剂量。然而，在2个月以上患者使用该药的药代动力学数据显示，每8小时或12小时给予30mg/kg的剂量被认为对于出生后1至2月的儿科患者已经足够。对于这些患者使用本品时应谨慎。
对于体重大于40公斤的儿科患者，可使用成人剂量。对于12岁以上但体重少于40公斤的患者，按照12岁以下体重少于40公斤的用量使用。
儿童使用肌肉注射经验有限。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明盐酸头孢吡肟的晶型均一、流动性好、纯度高且有关物质含量低；另外，本发明盐酸头孢吡肟中残留的有机溶剂含量低，均很大程度的低于《中国药典》2005年版二部对残留溶剂的规定中的限定量。
本发明制备方法中各步反应原材料易得，反应条件温和，收率高且产物纯度高，操作工艺简单，成本低，生产不用任何特殊设备，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
中间体I：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐的制备：向反应瓶内加入DMF(8.76L，113mol)和二氯甲烷(375L)，控制温度为5℃，滴加草酰氯(9.64L，111mol)，搅拌10分钟，降温到-25℃，于氮气保护下在11分钟内，分次加入2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸盐(25kg，104mol)，于该温度下搅拌反应2.5小时，在氮气氛围下过滤，所得固体用80L二氯甲烷洗涤后在-25℃真空干燥(通过P2O5)，得到浅黄色固体23.48kg(90mol)，以2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸盐的质量计，浅黄色固体的收率为93.92％。
实施例2
中间体II：氢碘酸化(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-四氢吡咯烷)甲基]-3-头孢烯-4-甲酸内铵盐的制备：
(1)硅烷化7-ACA浆液的制备：于反应瓶内加入7-ACA(20.0kg，73.5mol)和无水环己烷140L，控制温度在25℃加入六甲基二硅氨烷(18.6L，88.0mol)及三甲基碘代硅烷(0.4L，2.8mol)溶液，在55℃回流12小时，得到(19.92kg，73.21mol)的浆状的硅烷化7-ACA，降温备用。
(2)硅烷化N-甲基四氢吡咯烷浆液的制备：在反应瓶内加入N-甲基四氢化吡咯(10.68L，102.7mol)和环己烷40L，控制温度20℃加入三甲基碘代硅烷(14.6L，102.7mol)，搅拌10分钟，制得(10.12L，97.31mol)的硅烷化N-甲基四氢吡咯烷。
(3)中间体II的制备：在氮气保护下，将上述硅烷化7-ACA浆液及硅烷化N-甲基四氢吡咯烷浆液混合，于20℃搅拌30分钟，加入三甲基碘硅烷(4.2L，29.5mol)，升温到37℃，反应40小时，得到稠状浆液，降温到5℃，加入10L的异丙醇，继续降温至4℃搅拌15分钟，加入20L质量百分浓度为57％的碘化氢水溶液，温度控制在20℃，搅拌15分钟。分出有机相，用10L水洗涤有机相，洗涤水并入水相后加入硅藻土3kg，20℃搅拌5分钟加入4kg活性炭在25℃搅拌30分钟进行脱色，过滤，所得滤液，用40L水洗涤，加入500L异丙醇稀释析结晶，降温到0℃，保温1小时，过滤，用80L异丙醇水溶液(异丙醇与水的体积比为4∶1)及80L异丙醇洗涤，真空干燥(45℃)得固体18.82kg，以7-ACA的质量计，产品收率为94.10％。
实施例3
盐酸头孢吡肟的制备：在20℃氮气的氛围下，于搅拌下，将中间体II氢碘酸化(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-四氢吡咯烷)甲基]-3-头孢烯-4-甲酸内铵盐(18.82kg，42.38mol)溶于300L二氯甲烷内，依次加入三甲基氯硅烷5.8L及六甲基二硅氨烷5.8L得到反应液。将此反应液逐渐升温到25℃并保温1.5小时，然后降温到-40℃，在-40～-20℃内，于40分钟内，依次加入中间体I 2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐23.48kg和三乙胺22.9L，将所得浆液在温度为10℃，246r/min的搅拌速度下搅拌45分钟，之后于10分钟之内加入水70L，于室温246.5r/min的搅拌速度下搅拌1小时，溶解固体，过滤除去不溶物。滤液分层，用15L水水洗有机层后并入水层，经过两次活性炭脱色，过滤，向滤液中加入31L、10mol/L的盐酸水溶液及丙酮480L，于室温246.5r/min的搅拌速度下搅拌1小时，之后降温到0℃，过滤，用100L的丙酮洗涤，于40℃干燥，得到产品18.32kg，熔点为187～191℃。以中间体II的质量计，产品收率为97.34％。
将上述产品进行元素分析，以质量百分比计：
理论值：C：39.9％，H：4.9％，O：16.8％，Cl：12.5％，N：14.7％，S：11.2％；
实测值：C：39.6％，H：4.8％，O：17.3％，Cl：12.3％，N：14.6％，S：11.4％；
经元素分析和差热分析确定上述产品为盐酸头孢吡肟，且一分子盐酸头孢吡肟中含有2分子盐酸和1分子结晶水。
实施例4
盐酸头孢吡肟的精制
将实施例3所得盐酸头孢吡肟21.81kg投入反应釜中，加入31.6L水搅拌溶解并降温，溶解之后降到10℃，保温并向溶液中滴加252.8L丙酮，滴完后继续保温搅拌3小时，析出大量固体，抽滤并用50L丙酮洗涤滤饼。将所得滤饼于真空25℃下干燥24小时后得盐酸头孢吡肟精品，称重为19.96kg，收率91.52％，熔点188～190℃。
实施例5
中间体I：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐的制备：向反应瓶内加入DMF(8.76L，113mol)和二氯甲烷(375L)，控制温度为5.5℃，滴加草酰氯(9.64L，111mol)，搅拌15分钟，降温到-20℃，于氮气保护下在11分钟内，分次加入2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸盐(25kg，104mol)，于该温度下搅拌反应2小时，在氮气氛围下过滤，所得固体用80L二氯甲烷洗涤后在-20℃真空干燥(通过P2O5)，得到浅黄色固体23.24kg，以2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸盐的质量计，浅黄色固体的收率为92.96％。
硅烷化7-ACA浆液和硅烷化N-甲基四氢吡咯烷浆液的制备同实施例2。
中间体II：氢碘酸化(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-四氢吡咯烷)甲基]-3-头孢烯-4-甲酸内铵盐的制备：除了采用质量百分浓度为50％的碘化氢水溶液，其余同实施例2步骤(3)，得到中间体II固体18.76kg，以7-ACA的质量计，产品收率为93.80％。
盐酸头孢吡肟的制备：在20℃氮气的氛围下，于搅拌下，将中间体II氢碘酸化(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-四氢吡咯烷)甲基]-3-头孢烯-4-甲酸内铵盐18.76kg，溶于300L二氯甲烷内，依次加入三甲基氯硅烷5.8L及六甲基二硅氨烷5.8L得到反应液。将此反应液逐渐升温到30℃并保温70分钟，然后降温到-30℃，在-30～-20℃内，于40分钟内，依次加入中间体I 2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐23.24kg和三乙胺22.9L，将所得浆液在温度为10℃，246r/min的搅拌速度下搅拌45分钟，之后于10分钟之内加入水70L，于室温250r/min的搅拌速度下搅拌1小时，溶解固体，过滤除去不溶物。滤液分层，用15L水水洗有机层后并入水层，经过两次活性炭脱色，过滤，向滤液中加入31L、10mol/L的盐酸水溶液及丙酮480L，于室温246r/min的搅拌速度下搅拌1小时，之后降温到0℃，过滤，用100L的丙酮洗涤，于40℃干燥，得到产品18.02kg，熔点为188～189℃。以中间体II的质量计，产品收率为96.05％。
将上述产品进行元素分析，以质量百分比计：
理论值：C：39.9％，H：4.9％，O：16.8％，Cl：12.5％，N：14.7％，S：11.2％；
实测值：C：39.8％，H：4.8％，O：17.3％，Cl：12.3％，N：14.5％，S：11.3％；
经元素分析和差热分析确定上述产品为盐酸头孢吡肟，且一分子盐酸头孢吡肟中含有2分子盐酸和1分子结晶水。
盐酸头孢吡肟的精制：将上述盐酸头孢吡肟18.02kg按照实施例4中的精制方法精制，制得盐酸头孢吡肟精制品17.06g，收率94.69％，熔点188.5～189℃。
实施例6
中间体I：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐的制备：向反应瓶内加入DMF(8.76L，113mol)和二氯甲烷(375L)，控制温度为6℃，滴加草酰氯(9.64L，111mol)，搅拌20分钟，降温到-30℃，于氮气保护下在11分钟内，分次加入2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸盐(25kg，104mol)，于该温度下搅拌反应4小时，在氮气氛围下过滤，所得固体用80L二氯甲烷洗涤后在-20℃真空干燥(通过P2O5)，得到浅黄色固体23.10kg，以2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸盐的质量计，浅黄色固体的收率为92.40％。
硅烷化7-ACA浆液和硅烷化N-甲基四氢吡咯烷浆液的制备同实施例2。
中间体II：氢碘酸化(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-四氢吡咯烷)甲基]-3-头孢烯-4-甲酸内铵盐的制备：除了采用质量百分浓度为60％的碘化氢水溶液，其余同实施例2步骤(3)，得到中间体II固体18.70kg，以7-ACA的质量计，产品收率为93.50％。
盐酸头孢吡肟的制备：在20℃氮气的氛围下，于搅拌下，将中间体II氢碘酸化(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-四氢吡咯烷)甲基]-3-头孢烯-4-甲酸内铵盐18.70kg，溶于360L二氯甲烷内，依次加入三甲基氯硅烷5.8L及六甲基二硅氨烷5.8L得到反应液。将此反应液逐渐升温到30℃并保温100分钟，然后降温到-20℃，在-20℃内，于40分钟内，依次加入中间体I 2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐23.10kg和三乙胺22.9L，将所得浆液在温度为10℃，280r/min的搅拌速度下搅拌45分钟，之后于10分钟之内加入水70L，于室温280r/min的搅拌速度下搅拌1小时，溶解固体，过滤除去不溶物。滤液分层，用15L水水洗有机层后并入水层，经过两次活性炭脱色，过滤，向滤液中加入31L、10mol/L的盐酸水溶液及丙酮480L，于室温280r/min的搅拌速度下搅拌1小时，之后降温到0℃，过滤，用100L的丙酮洗涤，于40℃干燥，得到产品17.96kg，熔点为189～189.5℃。以中间体II的质量计，产品收率为96.04％。
将上述产品进行元素分析，以质量百分比计：
理论值：C：39.9％，H：4.9％，O：16.8％，Cl：12.5％，N：14.7％，S：11.2％；
实测值：C：39.7％，H：4.7％，O：17.4％，Cl：12.4％，N：14.8％，S：11.0％；
经元素分析和差热分析确定上述产品为盐酸头孢吡肟，且一分子盐酸头孢吡肟含有2分子盐酸和1分子结晶水。
盐酸头孢吡肟的精制：将上述盐酸头孢吡肟17.96kg按照实施例4中的精制方法精制，制得盐酸头孢吡肟精制品17.02g，收率94.80％，熔点188～189℃。
实施例4、5和6制备的盐酸头孢吡肟精制品，经检测，核磁数据如下：
LC-MS m/z：481[MH+]；
1H-NMR(DMSO)：2.09(m，4H)，2.97(s，3H)，3.46～3.64(m，4H)，3.94(s，3H)，4.108，3.71(dd，2H)，4.61，4.41(dd，2H)，5.38(d，1H)，5.88(dd，1H)，6.93(s，1H)，9.20(brs，4H)，9.89(d，1H).
13C-NMR(DMSO)：21.13，28.60，47.23，58.37，59.03，62.89，63.04，64.18，63.65，110.40，113.43，132.50，132.79，144.74，160.86，162.93，163.24，170.00。
表明本发明方法成功合成了盐酸头孢吡肟。
对比例1
7-MPCA的合成：
在烧瓶中加入40g(0.14mol)7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、27.4g(0.17mol)六甲基二硅烷、二氯甲烷240ml，35℃下搅拌6小时。然后降温至-10℃，加入N，N-二乙基苯胺27ml，滴加三甲基碘硅烷61.2g(0.3mol)然后，搅拌反应1.5小时。然后，滴加20.4g(0.24mol)N-甲基吡咯烷，滴加完毕后，保温反应1小时，然后自然升至室温反应过夜。反应结束后，滴加异丙醇50ml、浓盐酸160ml和去离子水300ml的混合液，滴加过程中控制料液温度不超过15℃，在此温度下充分搅拌10分钟至固体完全溶解。然后分液，有机相用300ml去离子水萃取，合并水相。搅拌下，快速加入650ml丙酮，产生大量晶体，搅拌5小时后，过滤。滤饼用丙酮/去离子水(体积比为10/1)150ml洗涤，再用丙酮洗涤，干燥后得到7-MPCA39g，收率73％。
产物元素分析(质量百分比，％)：理论值％：C42.22；H6.54；N11.36；实测值％：C42.23；H6.51；N1.38。
盐酸头孢吡肟的制备：
在烧瓶中，加入去离子水550ml、DMF250ml，加入7-MPCA39g和AE活性酯80g，然后冷至-5℃，滴加三乙胺37ml，滴加过程中，温度不超过0℃。滴加完毕后，继续搅拌1小时。然后升温20℃反应6小时，反应液用600ml二氯甲烷萃取三次。有机相再用300ml去离子水反萃，合并水相，水相用活性炭脱色。
水相用三氧化二铝柱快速柱滤，然后加入6mol/l的盐酸40.6ml，在室温下搅拌1小时，然后加入丙酮2.5L，搅拌4小时后，过滤，滤饼用丙酮洗涤，烘干，得到盐酸头孢吡肟52.6g，收率84％。产物元素分析(质量百分比，％)：理论值％：C38.71；H5.13；N14.26；实测值％：C38.73；H5.14；N14.24。
将本发明制得的盐酸头孢吡肟与对比例1(申请号：200810022542.3)制得的盐酸头孢吡肟进行稳定性试验，采用加速试验的方法对其进行稳定性考察，在温度25℃，相对湿度60％条件加速放置6个月，结果见表1。
表1
| 试样 | 1月后含量 | 2月后含量 | 3月后含量 | 6月后含量 |
| 实施例4 | 95.9％ | 95.16％ | 95.02％ | 94.80％ |
| 实施例5 | 94.86％ | 94.66％ | 94.48％ | 94.36％ |
| 实施例6 | 94.02％ | 93.88％ | 93.72％ | 93.56％ |
| 对比例1 | 92.60％ | 91.86％ | 91.68％ | 90.46％ |
可见，本发明方法制备的盐酸头孢吡肟的稳定性优于现有技术(申请号：200810022542.3)制备的盐酸头孢吡肟。
对本发明所制备的盐酸头孢吡肟进行质量检测，具体的检测方法均按照《中华人民共和国药典》2005年版第二部，其中粒度的检测方法参考《中国药典》2005年版第二部附录IN，结果见表2：
表2
由以上结果可知，本发明的盐酸头孢吡肟明显优于现有技术(申请号：200810022542.3)。
流动性考察(休止角的测定)
依据：用固定漏斗法测定休止角以考察产品的流动性。
方法：将漏斗固定于水平放置的绘图纸上，小心将上述实施例4，实施例5，实施例6制得产品倒入漏斗中，测定三次，结果见表3、表4、表5。以产品形成的圆锥体高度为H，圆锥体底部的半径为r，则tanα＝H/r(α为休止角)；休止角越小，则产品流动性越好。
表3实施例4制备的盐酸头孢吡肟休止角测定结果
表4实施例5制备的盐酸头孢吡肟休止角测定结果
表5实施例6制备的盐酸头孢吡肟休止角测定结果
结论，本发明盐酸头孢吡肟休止角较小，明显小于对比例1(申请号：200810022542.3)中休止角(38.63°)，说明本发明控制搅拌速度及搅拌时间后产品的的流动性较好，易于后续工作的操作。
Claims (10)
1.一种盐酸头孢吡肟的制备方法，包括以下步骤：
(1)将草酰氯滴加入有机溶剂中，分次加入2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸盐，经置换反应得到中间体I：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐；
(2)在氮气保护下，将硅烷化7-氨基头孢烷酸与硅烷化N-甲基吡咯烷混合，搅拌，加入三甲基碘硅烷，升温至30℃～40℃，反应38～42小时，得到稠状浆液，降温到3℃～10℃，加入异丙醇，继续将温度降低1℃～2℃搅拌12分钟～18分钟，加入碘化氢水溶液，搅拌，析晶，降温到0～5℃保温1～3小时，过滤所得固体经真空干燥，得到中间体II：氢碘酸化(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-四氢吡咯烷)甲基]-3-头孢烯-4-甲酸内铵盐；
(3)将中间体II溶于二氯甲烷，依次加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅氨烷反应，得反应液，再加入中间体I和三乙胺反应制得盐酸头孢吡肟；
所述的硅烷化7-氨基头孢烷酸的结构式为： 
所述的硅烷化N-甲基吡咯烷的结构式为： 
2.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或两种。
3.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将草酰氯滴加入有机溶剂中的过程控制温度为5℃～6℃。
4.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的置换反应条件为：搅拌10分钟～20分钟，降温至-20℃～-30℃反应2小时～4小时。
5.如权利要求4所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，所述的置换反应条件为：搅拌10分钟，降温至-25℃反应2.5小时。
6.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的置换反应结束后产物用二氯甲烷洗涤，在-30℃～-20℃真空干燥，得到中间体I：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐。
7.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的碘化氢水溶液的质量百分浓度为50％～60％。
8.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，步骤(3)中具体包括：将中间体II溶于二氯甲烷，依次加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅氨烷反应，得反应液，将此反应液升温至25℃～30℃，保温反应70分钟～100分钟，再降温至-40℃～-20℃，依次加入中间体I和三乙胺反应，得到浆液，将所得的浆液在-20℃～25℃搅拌40分钟～50分钟，加水溶解固体，再过滤除去不溶物，将滤液分层，用水洗有机层后洗液并入水层，经活性炭脱色、过滤，所得滤液中加入盐酸及丙酮，于18℃～28℃下搅拌45分钟～75分钟，之后降温到0℃，过滤，用丙酮洗涤后于35℃～45℃干燥得到盐酸头孢吡肟。
9.如权利要求8所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的搅拌速度为200转/分钟～2000转/分钟。
10.如权利要求9所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，所述的搅拌速度为230转/分钟～260转/分钟。
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