CN101910189B - 吡唑衍生物的单癸二酸盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有改善的储存稳定性的3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2，2-二甲基丙酰胺的新形式。因为二[3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2，2-二甲基丙酰胺]单癸二酸盐具有极优异的储存稳定性，其可用作药物物质。另外，其显示极好的结晶性并可通过便利的方法进行纯化，因此适合于工业制备。

Description

吡唑衍生物的单癸二酸盐
技术领域
本发明涉及下式的化合物(化学名：二[3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2，2-二甲基丙酰胺]单癸二酸盐；在下文中有时被缩写为“单癸二酸盐”)：
[化学式1]
Figure BPA00001168386100011
其在人SGLT1中表现出抑制活性，并可用作与高血糖症有关的疾病诸如糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹血糖受损、糖尿病并发症或肥胖症以及与血中半乳糖水平上升有关的疾病诸如半乳糖血症的预防药或治疗药。
背景技术
尽管公开了由下式表示的游离形式的化合物：
[化学式2]
Figure BPA00001168386100021
其在人SGLT1中表现出抑制活性，并可用作与高血糖症有关的疾病诸如糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹血糖受损、糖尿病并发症或肥胖症以及与血中半乳糖水平上升有关的疾病诸如半乳糖血症的预防药或治疗药(参见专利文献1)，但是尚未报道该化合物的任何具体的盐。专利文献1：国际公开小册子No.2004/018491。
发明公开
本发明要解决的问题
专利文献1中描述的化合物(B)是无定形的。正如以下的试验例(储存稳定性试验)中所描述的，观察到由于所述化合物的分解所导致的纯度下降以及潮解性。因为储存稳定性差，有必要改善物理化学性质使得化合物(B)用作药物物质。
本发明的目的是提供与上述化合物(B)不同的形式，其具有高的储存稳定性并且可用于药物物质。
解决该问题的技术手段
本发明人进行了锐意研究以解决上述问题。结果是，本发明人发现二[3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2，2-二甲基丙酰胺]单癸二酸盐具有极优异的储存稳定性和极好的结晶性以及适合于工业制备，并因此适合于药物物质，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及：
[1]由上述化学结构式(A)表示的化合物；
[2]上述[1]所述的化合物，其是晶体；
[3]上述[2]所述的化合物，其在粉末X-射线衍射图中具有在衍射角(2θ(°))7.6±0.1，8.5±0.1，10.6±0.1，12.8±0.1和17.6±0.1处的特征峰；
[4]上述[2]所述的化合物，其在差示扫描量热图中具有在约130℃处的吸热峰；
[5]上述[2]所述的化合物，其在固相13C-NMR谱图中具有在化学位移值(δ(ppm))101.4±0.2，100.9±0.2，82.8±0.2，74.2±0.2，40.9±0.2，25.5±0.2，23.1±0.2和22.3±0.2处的特征峰；
[6]药物组合物，其包含上述[1]-[5]中任一项所述的化合物作为活性成分；
[7]上述[6]所述的药物组合物，其用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病或与血中半乳糖水平上升有关的疾病；
[8]医药，其包含与磺酰脲类和格列奈类中的任一种组合的上述[1]-[5]中任一项所述的化合物；
[9]上述[8]所述的医药，其包含与格列齐特或米格列奈钙水合物组合的上述[1]-[5]中任一项所述的化合物；
[10]上述[8]或[9]所述的医药，其用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病；等等。
本发明的效果
本发明的单癸二酸盐在长期储存时不潮解，并且显示纯度几乎不下降，因此具有优异的储存稳定性。另外，所述单癸二酸盐具有极好的结晶性和优异的流动性。因此，例如，所述单癸二酸盐容易用于制剂化。另外，因为所述单癸二酸盐可以通过便利的方法以高纯度进行纯化，因此其适合于工业制备。
实施本发明的最佳实施方式
本发明的单癸二酸盐可以通过例如下述的方法来制备。
也就是说，所述单癸二酸盐可以如下制备：将游离形式的化合物(B)(其可以根据专利文献1所述的方法或其类似方法制备)与等量(0.5当量)或小过量的癸二酸在适当的良溶剂中混合，通过加热使所述混合物溶解并任选地向其中加入适当的不良溶剂，随后分离和纯化通过放冷、在水中冷却或在大约室温时发生沉淀的所述单癸二酸盐。
所述良溶剂包括任何不妨碍盐形成的溶剂，并且例如可以使用醇类，诸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等等。另外，所述良溶剂可作为两种或更多种良溶剂的混合物来使用。
作为在盐形成之后可被适当地加入到良溶剂中的不良溶剂，例如可以使用羧酸酯类诸如乙酸乙酯等，烃类诸如庚烷、甲苯等等，或醚类诸如二异丙基醚、二***、叔丁基甲基醚等等。另外，所述不良溶剂可作为两种或更多种不良溶剂的混合物来使用。
在使用乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇或2-丁醇作为所述良溶剂的情况下，所述单癸二酸盐在某些时候可作为溶剂合晶体沉淀。本发明的单癸二酸盐还可以通过加热和/或在减压条件下对所述溶剂合晶体进行干燥并适当地除去所述溶剂来制备。
本发明的单癸二酸盐可以任选地通过根据上述方法等制备的单癸二酸盐的重结晶进行纯化，使用适当的重结晶溶剂诸如乙醇-二异丙基醚混合溶剂，乙醇-2-丁醇混合溶剂，甲醇-二异丙基醚混合溶剂，甲醇-叔丁基甲基醚混合溶剂，甲醇-乙酸乙酯混合溶剂，1-丙醇等。
本发明的单癸二酸盐可用作与高血糖症有关的疾病或与血中半乳糖水平上升有关的疾病的预防药或治疗药。
在本发明中，作为与高血糖症有关的疾病，可以举例说明的有糖尿病，葡萄糖耐量受损，空腹血糖受损，糖尿病并发症，肥胖症，血胰岛素增多，高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，脂质代谢异常，动脉粥样硬化，高血压，充血性心力衰竭，浮肿，高尿酸血，痛风等等。另外，作为与血中半乳糖水平上升有关的疾病，可以举例说明的有半乳糖血症等等。
本发明的药物组合物可以通过将所述单癸二酸盐与被常规地用作药学添加剂的药用载体诸如是赋形剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂，稀释剂，缓冲剂，张力剂，防腐剂，湿润剂，乳化剂，分散剂，稳定剂，助溶剂等等进行适当地混合来制备。
在使用本发明的药物组合物用于实际治疗的情况下，可以根据它们的用法给予多种剂型。作为所述剂型，可以举例说明的有例如粉剂，粒剂，细粒剂，干糖浆剂，片剂，胶囊，注射剂等等，并且这些剂型可经口或非肠道给药。所述单癸二酸盐的剂量根据个体患者的年龄、性别或体重、疾病的严重程度、待治疗的病况等而异来适当地确定，所述剂量在经口给药的情况下在约0.01毫克/天/成人到约1000毫克/天/成人的范围内，在非肠道给药的情况下在约0.001毫克/天/成人到约300毫克/天/成人的范围内。所述日剂量可被分成一个到若干个剂量并被适当地给予。
本发明的化合物可与磺酰脲类或格列奈类中的任一种组合使用。作为磺酰脲类，可以举例说明的有甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，妥拉磺脲，醋酸己脲，格列吡脲，格列本脲(优降糖)，格列齐特，间氨基苯磺酰丁脲(1-butyl-3-metanilylurea)，氨磺丁脲，格列波脲，格列吡嗪，格列喹酮，格列派特，格列噻唑，格列丁唑，格列己脲，降糖密啶钠，格列平脲，苯磺丁脲，甲磺环己脲，格列美脲等等。作为格列奈类，可以举例说明的有那格列奈，米格列奈钙水合物，瑞格列奈等等。各药物的剂量，根据每个有效剂量，根据个体患者的年龄、性别或体重、疾病的严重程度、待治疗的病况等等而异来适当地确定。
在使用与磺酰脲类或格列奈类中的任一种组合的本发明的化合物的情况下，本发明包括作为单一制剂进行同时给药的剂型、或作为分开的制剂并以相同或不同的给药途径同时给药的剂型、或作为分开的制剂并以相同或不同的给药途径在不同的剂量间隔给药的剂型。包含与磺酰脲类或格列奈类中的任一种组合的本发明的化合物的医药既包括单一制剂也包括用于上述组合的分开的制剂。
实施例
通过以下的实施例和试验例更详细地进一步说明本发明，但是本发明不受这些实施例和试验例的限制。
实施例1
二[3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2，2-二甲基丙酰胺]单癸二酸盐
将3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2，2-二甲基丙酰胺(1.00g)和癸二酸(0.18g)悬浮在乙醇(10mL)中，并通过在搅拌下在70℃加热5分钟使所述混合物溶解，将二异丙基醚(5mL)加入到70℃的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀物之后，将得到的沉淀物在50℃减压干燥，获得标题化合物(1.05g)。另外，通过在回流下加热将得到的化合物溶于乙醇(10mL)，并将二异丙基醚(5mL)加入到溶液中。在冷却到室温之后，将混合物搅拌过夜。在通过过滤收集沉淀的晶体后，在50℃减压干燥，获得经纯化的标题化合物晶体(0.96g)。
1H-NMR(DMSO-d6)(δ(ppm))：1.00-1.10(12H，m)，1.24(4H，s)，1.40-1.50(2H，m)，1.70-1.90(2H，m)，2.17(2H，t，J＝7.0Hz)，2.26(3H，s)，2.64(2H，t，J＝6.5Hz)，2.70-2.80(1H，m)，3.00-3.20(4H，m)，3.40-3.50(3H，m)，3.62(1H，d，J＝11.5Hz)，3.93(2H，t，J＝6.0Hz)，4.20-4.80(1H，br)，5.18(1H，d，J＝8.0Hz)，6.60(1H，d，J＝8.0Hz)，6.69(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.47(1H，s)。
在以下条件下测量了所得到的单癸二酸盐晶体的粉末X-射线衍射图、差示扫描量热图、红外吸收光谱图和固相13C-NMR谱图，并且获得了各自的数据。
使用RINT2100粉末X射线衍射仪(Rigaku，分析条件：Cu Kα辐射线，管电压40kV，管电流40mA)测量粉末X-射线衍射。得到的衍射图如图1所示，并且主峰的衍射角2θ(°)和相对强度(％)如表1所示。
[表1]
  衍射角   相对强度
  6.7   22
  7.6   93
  8.5   61
  10.6   90
  12.2   44
  12.8   100
  17.0   47
  17.6   63
  18.5   48
  24.5   38
使用Thermo plus DSC8230差示扫描量热计(Rigaku，测量用的样品量：5.35mg，加速速率：10℃/min，基准物质：氧化铝)测量差示扫描量热图。得到的图如表2所示。
吸热峰：129.7℃。
通过溴化钾压片法、使用AVATAR320(Thermo Electron)测量红外吸收光谱。得到的图如表3所示。
红外吸收峰的特征波数(cm-1)：3240，2930，1670，1560，1500，1400，1290，1250和1070。
使用Avance DRX500(Bruker)，在将供试样品填满到氧化锆转子(内径：4mm)中之后，通过CP/MAS方法，在10kHz的速率下，测量固相13C-NMR谱图。得到的图如表4所示。
固相3C-NMR1的化学位移值(δ(ppm))：180.8，158.9，157.0，148.3，138.2，134.3，131.2，119.7，109.2，101.4，100.9，82.8，76.5，74.2，69.4，57.2，54.7，54.4，40.9，25.5，23.1和22.3
实施例2
二[3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2，2-二甲基丙酰胺]单癸二酸盐
将3-(3-{4-[3-(β-D-毗喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2，2-二甲基丙酰胺(20.25g)和癸二酸(3.63g)悬浮在1-丙醇1(210mL)中。通过在搅拌下在65℃加热使混合物溶解后，将溶液搅拌10分钟。将混合物在使用水浴的容器中冷却，并在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的晶体并在减压下在室温干燥2小时和在50℃干燥2小时，获得标题化合物的晶体(22.9g)。作为粉末X射线衍射分析的结果，得到的晶体显示出与实施例1类似的衍射图。
试验例1
储存稳定性试验
将实施例1的单癸二酸盐的晶体和作为比较例的无定形3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2，2-二甲基丙酰胺(游离形式)在40℃/75％相对湿度条件下或在60℃的开口容器中储存，考察有无潮解性以及历时2个月的储存稳定性。关于储存稳定性，通过在储存开始时以及储存2个月后用HPLC测量每个供试化合物的纯度，并将这些结果进行比较。HPLC的分析条件如下：
分析条件：
检测器：紫外线-可见光吸收式分光光度计
波长：225nm
柱：LUNA C18(2)(Phenomenex生产)，5μm，4.6x250mm，粒径100x10-10m
柱温：约25℃的恒温
样品浓度：1mg/mL
注射体积：10μL
流速：1.2mL/min
流动相A：用磷酸调节到pH 7.8的10mM磷酸氢二钾的水性溶液
流动相B：乙腈
流动相的速率：
0-30分钟：流动相A/流动相B＝78/22，30-50分钟：流动相A/流动相B＝78/22→30/70，50-60分钟：流动相A/流动相B＝30/70
面积测量的范围：从分析开始时历时50分钟，空白溶液的峰面积除外。
在40℃/75％相对湿度的储存条件下的试验结果如表2所示。在上述条件下在游离形式中观察到从试验开始初期的潮解性以及纯度降低。另一方面，本发明的单癸二酸盐具有优异的储存稳定性。
[表2]
Figure BPA00001168386100091
在60℃在开口容器中的储藏条件下的试验结果如表3所示。在高温环境下在游离形式中观察到由于分解导致的纯度的显著下降。另一方面，本发明的单癸二酸盐显示纯度几乎不下降并具有优异的储存稳定性。
[表3]
Figure BPA00001168386100101
如上所述，如表2和表3的结果所示，本发明的单癸二酸盐具有极优异的储存稳定性。因此，单癸二酸盐是优异的化合物，其可以解决诸如游离形式的纯度下降和潮解性的物化性质的问题。
试验例2
口服葡萄糖耐量试验
(1)与磺酰脲类的组合效果
对禁食约16小时的9周龄的雄性Wistar大鼠(Charles River Japan，Inc.)(每组6只动物)以2.5mL/kg的体积分别进行如下的经口给药：在对照组中给药蒸馏水和0.1％甲基纤维素溶液，在单癸二酸盐单独组中给药溶解在蒸馏水中的单癸二酸盐(0.03mg/kg，为上述化合物(B)(游离形式))(以下简称“单癸二酸盐溶液”)和0.1％的甲基纤维素溶液，在格列齐特单独组中给药溶于0.1％甲基纤维素溶液中的格列齐特(0.3mg/kg，为格列齐特)(以下简称“格列齐特溶液”)和蒸馏水，和在格列齐特组合组中给药单癸二酸盐溶液和格列齐特溶液(0.03mg/kg，为化合物(B)，以及0.3mg/kg，为格列齐特)。随后，经口给予0.4g/mL的葡萄糖溶液(5mL/kg)。在供试物质给药之前和给药1小时之后从尾静脉收集血液，并使用Glucose C-II test WAKO(Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)测量血浆葡萄糖浓度。结果如表4所示。表中的数值代表平均值±标准误差。在单癸二酸盐单独组和格列齐特单独组中，与对照组相比，在给药1小时之后观察到更低的血浆葡萄糖浓度。在格列齐特组合组中，观察到低得多的血浆葡萄糖浓度。
[表4]
Figure BPA00001168386100111
(2)与格列奈类的组合效果
在格列齐特单独组和格列齐特组合组中，使用米格列奈钙水合物(JAN)(0.3mg/kg，为米格列奈钙水合物)代替格列齐特(以下分别简称“米格列奈单独组”和“米格列奈组合组”)，并与上面方法(1)相同的方法测量血浆葡萄糖浓度。结果如表5所示。表中的数值代表平均值±标准误差。在单癸二酸盐单独组和米格列奈单独组中，与对照组相比，在给药1小时之后观察到更低的血浆葡萄糖浓度。在米格列奈组合组中，观察到低得多的血浆葡萄糖浓度。
[表5]
Figure BPA00001168386100112
工业实用性
本发明的单癸二酸盐具有优异的储存稳定性和其它的物化性质。因此其可用作药物物质并适合于工业制备。
附图说明
图1是在实施例1中获得的单癸二酸盐的粉末X-射线衍射图。纵座标轴显示X-射线的衍射强度(cps)，横坐标轴显示衍射角(2θ)。
图2是在实施例1中获得的单癸二酸盐的差示扫描量热图。纵座标轴显示热流(mW)，横坐标轴显示温度(℃)。
图3是在实施例1中获得的单癸二酸盐的红外吸收光谱图。纵座标轴显示透光率(％T)，横坐标轴显示波数(cm-1)。
图4是在实施例1中获得的单癸二酸盐的固相13C-NMR谱图。纵座标轴显示强度，横坐标轴显示化学位移值(δ(ppm))。

Claims (10)

1.由以下结构式表示的化合物：
[化学式1]
2.权利要求1所述的化合物，其是晶体。
3.权利要求2所述的化合物，其在粉末X-射线衍射图中具有在衍射角(2θ(°))7.6±0.1，8.5±0.1，10.6±0.1，12.8±0.1和17.6±0.1处的特征峰。
4.权利要求2所述的化合物，其在差示扫描量热图中具有在130℃处的吸热峰。
5.权利要求2所述的化合物，其在固相13C-NMR谱图中具有在化学位移值(δ(ppm))101.4±0.2，100.9±0.2，82.8±0.2，74.2±0.2，40.9±0.2，25.5±0.2，23.1±0.2和22.3±0.2处的特征峰。
6.药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项所述的化合物作为活性成分。
7.权利要求6所述的药物组合物，其用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病或与血中半乳糖水平上升有关的疾病。
8.医药，其包含与磺酰脲类和格列奈类中的任一种组合的权利要求1-5中任一项所述的化合物。
9.权利要求8所述的医药，其包含与格列齐特或米格列奈钙水合物组合的权利要求1-5中任一项所述的化合物。
10.权利要求8或9所述的医药，其用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病。
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