CN101897925B - 一种治疗代谢综合症的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及黄连与姜黄的药物组合制剂、黄连有效成分或组分与姜黄有效成分或组分的药物组合制剂、黄连与姜黄有效成分或组分的药物组合制剂、姜黄与黄连有效成分或组分的药物组合制剂。这类制剂可用于治疗代谢综合症。本发明还涉及这类药物组合制剂的制备方法和这类药物组合制剂在代谢综合症治疗中的用途。

Description

一种治疗代谢综合症的药物组合物

发明领域

本发明涉及黄连与姜黄的药物组合制剂、黄连有效成分或组分与姜黄有效成分或组分的药物组合制剂、黄连与姜黄有效成分或组分的药物组合制剂、姜黄与黄连有效成分或组分的药物组合制剂。这类制剂可用于治疗代谢综合症。本发明还涉及这类药物组合制剂的制备方法和这类药物组合制剂在代谢综合症治疗中的用途。

发明背景

1988年Reaven注意到脂质异常、高血压、高甘油三酯血症常汇集一起，提出了“X-综合征，X-Syndrome”的概念，并把胰岛素抗性作为X综合征的主要特点。鉴于本综合征与多种代谢相关疾病有密切的联系，1997年Zimmet等主张将其命名为代谢综合症。代谢综合症(metabolicsyndrome，MS)是多种代谢成分异常聚集的病理状态，包括：①腹部肥胖或超重，②致动脉粥样硬化血脂异常(高甘油三酯(TG)血症及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低下，③高血压及④胰岛素抗性及/或葡萄糖耐量异常。有些标准中还包括微量白蛋白尿、高尿酸血症及促炎症状态(C-反应蛋白CRP)增高及促血栓状态(纤维蛋白原增高和纤溶酶原抑制物-1，PAI-1)增高。这些成分聚集出现在同一个体中，使患心血管疾病的风险大为增加。

由于代谢综合症中的每一种成分都是心血管病的危险因素，它们的联合作用更强，所以有人将代谢综合症称为“死亡四重奏”(中心性肥胖、高血糖、高甘油三酯血症和高血压)，因此代谢综合症是对一组高度相关疾病的概括性和经济的诊断与治疗的整体概念，要求进行生活方式的干预(如减轻体重、增加体育锻炼和精神协调)，降血糖、调脂和抗高血压治疗都同等重要。所有的治疗都应围绕降低各种危险因素。包括有效减轻体重；减轻胰岛素抵抗；良好控制血糖；改善脂代谢紊乱，控制血压等。

中医辨证认为代谢综合症涉及肝、脾、肾三脏，在其发展过程早期以脏腑气血阴阳失调为主，中期以痰湿互结为重，后期则寒热、虚实、瘀浊交错并现为果。其中，燥热在代谢综合症的发病中发挥着关键作用。古今皆认为消渴的主要病机为燥热伤阴。《素问·气厥论》：“大肠移热于胃，善食而瘦人”，《灵枢·师传》：“胃中热，则消谷，令人县心善饥”，《金匮·消渴小便不利淋证》云：“趺阳脉浮而数浮为气，数为消谷大坚，气盛则溲数，溲数而坚，坚数相搏，即为消渴”，《医学心悟·三消》亦去：“三消之证，皆燥热结聚也”，各世医家均指出了消渴病与燥热密切相关。血糖者本为血中之水谷精微，代谢正常则“变化而赤是为血”。若失常异化则“清浊相干”，生浊于血分，而浊于血中又极易化热，热邪内扰脏腑，脏腑功能失常，使肾不固藏，或肝失输泄，藏血不利，终使血糖升高。这些都提示燥热与血糖代谢有密切关系。代谢综合症患者均较肥胖，“肥人多痰湿”，主要病机为湿热内蕴，湿盛之质为本，湿郁化热为标。病发于湿，郁久化热；素食肥甘，湿热内生；内外合邪，湿热交阻；湿热内蕴，脾失健运；脾虚失运，湿热内生。中医治则当以清化湿热为主，湿去热清则诸症皆除。

黄连为毛茛科(Ranunculaceae)的黄连(Copti chinensis Franch)、三角叶黄连(Coptisdeltoidea C.Y.Cheng et Hsiao)或云连(Coptis teeta Wall)的干燥根茎。《本草纲目》云：“其根连珠而色黄，故名”，又称王连、支连、鸡爪黄连。黄连的药用始载于《神农本草经》，药材依次称为“味连”、“雅连”、“云连”。现代研究表明，黄连的有效成分主要为小檗碱(Berberine)，又名黄连素，含量达10％左右，以盐酸盐形式存在。黄连功效清热化湿除烦，现代研究证实黄连及其有效成分小檗碱(黄连素)或有效组分生物碱具有降血糖、降血脂，治疗糖尿病及代谢综合症作用。

姜黄，别名黄姜、毛姜黄、宝鼎香、黄丝郁金，为姜科植物姜黄Curcuma longa L.的根茎，功能破血行气，通经止痛。现代研究表明姜黄及有效成分姜黄素或姜黄总黄酮，对实验性高脂血症大鼠和家兔都有明显的降血浆总胆固醇和β-脂蛋白的作用，并能降低肝胆固醇，纠正α-和β-脂蛋白比例失调，但对内源性胆固醇无影响；对降血浆甘油三酯的作用更为显著，能使血浆中甘油三酯降低至正常水平以下。姜黄及有效成分姜黄素或姜黄总黄酮均能对抗高蔗糖饮食引起的大鼠高脂血症，降低肝重，减少肝中甘油三酯、游离脂肪酸、磷脂含量，减少血清总甘油三酯、VLDL+LDL甘油三酯，HDL甘油三酯、VLDL+LDL胆固醇和血中游离脂肪酸的含量，提高血清总胆固醇和HDL胆固醇含量，抑制脂肪酸的合成。近期有报道姜黄及有效成分姜黄素或姜黄总黄酮对代谢综合症有一定治疗作用。

由于代谢综合症是由多种因素诱发，目前联合用药体现出较大优势。我们研究表明，黄连或其有效成分或组分与姜黄或其有效成分或组分的药物组合制剂，在代谢综合症治疗上存在明显协同增效作用。

对于单独使用黄连或其有效成分或组分，或单独使用姜黄或其有效成分或组分时，代谢综合症控制不佳患者，可以以类似市售各独立产品的方式由相同单位剂量制剂提供治疗量的黄连与姜黄的药物组合制剂、黄连有效成分或组分与姜黄有效成分或组分的药物组合制剂、黄连与姜黄有效成分或组分的药物组合制剂、姜黄与黄连有效成分或组分的药物组合制剂的化学和物理稳定的剂型在临床代谢综合症治疗中极其有益于控制其发生和发展。

发明内容

本发明涉及用于黄连与姜黄、黄连有效成分或组分与姜黄有效成分或组分、黄连与姜黄有效成分或组分、姜黄与黄连有效成分或组分的联合递送的单位剂量制剂，这类制剂可用于治疗代谢综合症。本发明还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类联合制剂在代谢综合症治疗中的用途。

本发明的技术方案一是：黄连1～50g，姜黄1～60g(日剂量)；上述方药，采取不同方法提取，获得提取物，以此提取物制成各具特色的不同制剂；提取方法(1)，黄连和姜黄单独或合并，用3-10倍量水，加热煎煮或回流提取2-5次，每次提取1-3小时，提取液过滤，减压浓缩，得浸膏，备用；提取方法(2)，黄连和姜黄单独或合并，用3-10倍量乙醇，加热回流提取2-5次，每次提取1-3小时，提取液过滤，减压回收乙醇，浓缩，得浸膏，备用。在实施方案中，本发明涉及单位剂型形式药物组合物，包含与黄连结合的姜黄，及上述两者的提取物；和任选一种或多种可药用赋形剂；制备成口服液、胶囊剂、颗粒剂、胶丸、片剂、分散片、口崩片、滴丸、缓控释制剂。

本发明的另一个技术方案是：黄连有效成分(小檗碱)或组分(生物碱)0.005～1.0g，姜黄有效成分(姜黄素)或组分(姜黄总黄酮)0.05～5g(日剂量)；在实施方案中，本发明涉及单位剂型形式药物组合物，包含与黄连有效成分(小檗碱)或组分(生物碱)结合的姜黄有效成分(姜黄素)或组分(姜黄总黄酮)；和任选一种或多种可药用赋形剂；制备成口服液、胶囊剂、颗粒剂、胶丸、片剂、分散片、口崩片、滴丸、缓控释制剂。

本发明的另一个技术方案是：黄连1～50g，姜黄有效成分(姜黄素)或组分(姜黄总黄酮)0.05～5g重量份(日剂量)；在实施方案中，本发明涉及单位剂型形式药物组合物，包含与黄连结合的姜黄有效成分(姜黄素)或组分(姜黄总黄酮)；和任选一种或多种可药用赋形剂；制备成口服液、胶囊剂、颗粒剂、胶丸、片剂、分散片、口崩片、滴丸、缓控释制剂。

本发明的另一个技术方案是：姜黄1～60g，黄连有效成分(小檗碱)或组分(生物碱)0.01～1g(日剂量)；在实施方案中，本发明涉及单位剂型形式药物组合物，包含与姜黄结合的黄连有效成分(小檗碱)或组分(生物碱)；和任选一种或多种可药用赋形剂；制备成口服液、胶囊剂、颗粒剂、胶丸、片剂、分散片、口崩片、滴丸、缓控释制剂。

本发明黄连与姜黄、黄连有效成分或组分与姜黄有效成分或组分、黄连与姜黄有效成分或组分、姜黄与黄连有效成分或组分的联合递送的单位剂量制剂经实验观察，对代谢综合症具有更好治疗作用。黄连与姜黄、黄连有效成分或组分与姜黄有效成分或组分、黄连与姜黄有效成分或组分、姜黄与黄连有效成分或组分的联合运用，可以协同增效和/或互补。

(1)本发明对实验性代谢综合症影响的研究

10％果糖水喂养大鼠6周后，检测血甘油三酯及空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素浓度，计算胰岛素敏感指数。然后灌胃给予本发明联合递送的单位剂量制，连续给药6周后，检测血压、口服葡萄糖耐量、葡萄糖输注率、甘油三酯、总胆固醇、低密度酯蛋白胆固醇和高密度酯蛋白胆固醇。表1～4结果显示，代谢综合症模型组大鼠收缩压、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇和高密度酯蛋白胆固醇显著性升高(p＜0.01)，葡萄糖耐量和葡萄糖输注率明显或显著降低(p＜0.05～p＜0.01)。本发明组合药物制剂治疗后，能使代谢综合症模型大鼠体重、收缩压、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇和高密度酯蛋白胆固醇显著降低(p＜0.01)，葡萄糖耐量和葡萄糖输注率显著升高(p＜0.01)，且与单用比较作用更佳(p＞0.05)。

表1对实验性代谢综合症模型大鼠血压、葡萄糖输注率的影响(x±s)

表2对实验性代谢综合症模型大鼠葡萄糖耐量的影响(x±s)

表3实验性代谢综合症模型大鼠对大鼠体重的影响(g，x±s)

表4对实验性代谢综合症模型大鼠脂代谢的影响(mmol/L，x±s)

(4)治疗代谢综合症的临床效果观察

参照2002年美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南III(NCEP-ATPIII)的诊断标准：腹型肥胖；腰围：男性＞102cm，女性＞88cm，甘油三酯(TG)≥1.69mmol/L，及/或高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低；血压≥130/85mmHg。符合以上3项或3项以上即可诊断代谢综合症。在控制饮食、戒烟、增加体力运动及减肥等基础上，分别用本发明组合药物制剂及单用制剂，治疗3个月。表5结果显示，黄连和姜黄组合药物制剂及黄连生物碱和姜黄总黄酮组合药物制剂治疗代谢综合症患者3个月，能显著降低TG和空腹血糖(p＜0.01)，升高HDL-C(p＜0.01)，明显比单用组更好(p＜0.05)。

表5治疗代谢综合症的临床效果观察(mmol/L，x±s)

Claims (5)

1.一种联合递送的单位剂量联合制剂在制备治疗代谢综合症的药物中的应用，其中，所述联合递送的单位剂量联合制剂由有效剂量的以下组分以及药学上可接受的赋形剂组成：

黄连浸膏和姜黄浸膏，采用如下方法制备：(1)黄连和姜黄单独或合并，用3-10倍量水，加热煎煮或回流提取2-5次，每次提取1-3小时，提取液过滤，减压浓缩，得浸膏，备用；(2)黄连和姜黄单独或合并，用3-10倍量乙醇，加热回流提取2-5次，每次提取1-3小时，提取液过滤，减压回收乙醇，浓缩，得浸膏，备用；或黄连有效成分或组分和姜黄有效成分或组分，

所述黄连有效成分或组分为黄连素或黄连生物碱，所述姜黄有效成分或组分为姜黄素或姜黄总黄酮。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述黄连为黄连药材或黄连饮片，所述姜黄为姜黄药材或姜黄饮片。

3.根据权利要求1-2任一项所述的应用，其特征在于，黄连1～50g，姜黄1～60g。

4.根据权利要求1所述的应用，其中所述的联合递送的单位剂量联合制剂其包含：黄连有效成分或组分0.005～1.0g，姜黄有效成分或组分0.05～5g。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述联合递送的单位剂量联合制剂和任选一种或多种可药用赋形剂，制备成口服液、胶囊剂、颗粒剂、胶丸、片剂、滴丸、缓控释制剂。