CN101896065A - 新的sEH抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的sEH抑制剂及其在治疗由sEH酶介导的疾病中的用途。具体而言，本发明涉及式I化合物以及涉及其药学上可接受的盐：其中R1、R2、R4、R5、R6、A、B、Y、Z、n和m在下文中定义。本发明的化合物是sEH抑制剂，可以用于治疗由sEH酶介导的疾病，如高血压。相应地，本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物。本发明还进一步涉及抑制sEH的方法，以及使用本发明化合物或含有本发明化合物的药物组合物治疗与此相关的疾病的方法。

Description

新的sEH抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及新的sEH抑制剂及其在治疗由sEH介导的疾病中的用途。
背景技术
环氧官能团可以存在于药物、外源生物物质和内源生物分子中。在植物和动物中均存在的环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)是通过水解将环氧化物转化成二醇的酶。在哺乳动物中，可溶性环氧化物水解酶(“sEH”)主要响应花生四烯酸衍生物(已知为环氧二十碳三烯酸(epoeicosatrienoic acids)(“EETs”)的代谢作用。sEH将EETs转化成二羟基二十碳三烯酸(“DHETs”)。一些出版物已经记载了EETs的有益的血管舒张、抗炎和抗凝血作用。参见E.g.Spector等人，Prog.Lipid Res.，43，55-90，2004；Imig，Cardiovasc.DrugRev.，24，169-188，2006。DHETs一般是非活性的，因此不显示出EETs的有益作用。
相反地，微粒体环氧化物水解酶(“mEH”)催化广泛的环氧化物底物包括致癌性多环芳香烃类和反应性环氧化物的水解，因此，它提供了重要的解毒途径。mEH中的多态性会导致前致癌物的生物活化方面的差异，一些人流行病学研究表明，mEH基因型与改变的癌症风险相关。Fretland &Omiecinski，Chemico-Biol.Int.，129，41-59，2000。
药理学、敲除小鼠表型(knockout mouse phenotype)和遗传多态性研究表明EET水平升高在众多心血管疾病中是保护性的，所述疾病包括高血压[Sinal等人，J.Biol.Chem.，275，40504-40510，2000；Imig等人，Hypertension，39，690-694，2002；Jung等人，Hypertension，45，759-765，2005；Loch等人，CellBiochem Biophys.，47，87-98，2007]、心力衰竭[Xu等人，Proc.Natl Acad.Sci.U.S.A.，103，18733-18738，2006]、肾功能障碍/终末器官损伤[Zhao等人，J.Am.Soc.Nephrol.，15；1244-1253，2004；Imig等人，Hypertension，46；975-981，2005]、中风[Dorrance等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.，46；842-848，2005；Fornage等人，Hum.Mol.Genet.，14；2829-2837，2005；Koerner等人，J.Neurosci.，27；4642-4649，2007]、动脉粥样硬化和血栓形成[Sato等人，J.Hum.Genet.，49；29-34，2004；Lee等人，Hum Mol Genet.，15；1640-1649，2006；Wei等人，Atherosclerosis，190；26-34，2007；Krotz等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，24；595-600，2004]和炎症[Inceoglu等人，Life Sci.，79；2311-2319，2006]。
一种经设计以利用EETs的有益作用来治疗这些病症的方法已经显示抑制sHE的作用，并因此预防EET降解。根据sEH在降解EETs中的作用，期望的是制备抑制其活性的化合物。因此，需要鉴定抑制sHE的化合物，其可以用于治疗由sEH酶介导的各种疾病。
发明概述
本发明涉及新的sEH抑制剂及其在治疗由sEH酶介导的疾病中的用途。具体而言，本发明涉及根据式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GPA00001157426900021
式I
其中R1、R2、R4、R5、R6、A、B、Y、n和m的定义如下。
本发明的化合物为sEH抑制剂，可以用于治疗由sEH酶介导的疾病，如高血压。相应地，本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物。本发明还涉及使用本发明化合物或含有本发明化合物的药物组合物抑制sEH的方法以及治疗与其相关联的病症的方法。
发明详述
在描述本发明的过程中，化学元素根据元素周期表识别。本文使用的缩写和符号是根据化学和生物学领域中的技术人员通常使用的缩写和符号。例如，本文使用了下列的缩写：
“aq”为水溶液的缩写
“BOP”为(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐的缩写
“℃”为摄氏度的缩写
“DIEA”为二异丙基乙胺的缩写
“DMAP”为二甲基氨基吡啶的缩写
“DMF”为二甲基甲酰胺的缩写
“DMSO”为二甲基亚砜的缩写
“EDCI”为N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐的缩写
“equiv”为当量的缩写
“HPLC”为高压液相色谱法的缩写
“g”为克的缩写
“L”为升的缩写
“LC-MS”为液相色谱-质谱法的缩写
“mL”为毫升的缩写
“min”为分钟的缩写
“mmol”为毫摩尔的缩写
“N”为当量浓度的缩写，是指每升溶液中试剂的当量数
“Ph”为苯基的缩写
“sat”为饱和的缩写
“TFA”为三氟乙酸的缩写
“THF”为四氢呋喃的缩写
术语和定义
“烷基”是指具有指定成员原子数目的单价饱和烃链。例如，C1-C8烷基是指具有1-8个成员原子的烷基。烷基可以任选被如在此所定义的一个或多个取代基取代。烷基可以是直链的或支链的。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。
“环烃基(cycloalkyl)”是指具有指定成员原子数目的单价饱和或不饱和烃环。例如，C3-C6环烃基是指具有3-6个成员原子的环烃基。不饱和环烃基在环内具有一个或多个碳碳双键。环烃基是非芳香性的。具有3至7个或更少的成员原子的环烃基是单环体系。具有至少7个成员原子的环烃基可以是单环体系、桥连的或稠合的双环体系。环烃基可以任选被如在此所定义的一个或多个取代基取代。环烃基包括环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。
“对映异构体富集的”是指对映异构体过量大于0的产物。例如，对映异构体富集的是指对映异构体过量大于50％ee，大于75％ee以及大于90％ee的产物。
“对映异构体过量”或“ee”是一种对映异构体相对于另一种对映异构体的过量，以百分比表示。因此，由于两种对映异构体在外消旋混合物中以等量存在，所以外消旋混合物的对映异构体过量为0(0％ee)。然而，如果将一种对映异构体富集使得它占产物的95％，那么所述的对映异构体过量将为90％ee (富集对映异构体的数量，95％，减去另一种对映异构体的数量，5％)。
“对映异构体纯的”是指对映异构体过量为99％ee或更大的产物。
“半衰期”是指在体外或体内一半数量的物质转化为另一种化学上不同的物质所需的时间。
“卤代”是指选自氟、氯、溴或碘的卤代基团。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代基取代的烷基。卤代烷基包括三氟甲基。
“杂芳基”是指在环中含有1-4个杂原子作为成员原子的单价芳环。含有多于一个杂原子的杂芳基可以含有不同的杂原子。杂芳基可以任选被如在此所定义的一个或多个取代基取代。除非另有说明，杂芳基是单环体系或稠合、螺环或桥连双环体系。单环杂芳基环具有5或6个成员原子。双环杂芳基环具有7-11个成员原子。双环杂芳基环包括那些环，其中苯基和单环杂环烃基环连接形成稠合、螺环或桥连双环体系，以及那些环，其中单环杂芳基环和单环环烷基、环烯基、杂环烃基或杂芳基环连接形成稠合、螺环或桥连双环体系。杂芳基包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、***基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻吩基、呋喃并吡啶基和萘啶基。
“杂原子”是指氮、硫或氧原子。
“杂环烃基(heterocycloalkyl)”是指在环中含有1-4个杂原子作为成员原子的饱和或不饱和环。但是，杂环烃基环不是芳香性的。含有多于一个杂原子的杂环烃基可以含有不同的杂原子。杂环烃基可以任选被如在此所定义的一个或多个取代基取代。除非另有说明，杂环烃基是单环体系、或桥连或稠合的环体系。单环杂环烃基环具有4-7个成员原子。桥连或双环杂环烃基环具有7-11个成员原子。在某些实施方案中，杂环烃基是饱和的。在其它实施方案中，杂环烃基是不饱和的但不是芳香性的。杂环烃基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂基、1，3-二氧戊环基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、1，3-氧硫杂环己烷基、1，3-二噻烷基、氮杂环丁烷基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂双环[2.2.1]庚基和邻苯二甲酰亚氨基(pthalimidyl)。
“成员原子”是指构成链或环的一个或多个原子。如果在链和环中存在多于一个成员原子，那么在该链或环中每个成员原子与相邻的成员原子共价结合。在链或环上构成取代基的原子不是链或环中的成员原子。
“任选取代的”表示基团，例如烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烃基或杂芳基，可以是未取代的或被一个或多个如在文中所定义的取代基取代。与基团有关的“取代”表示其中连接于成员原子的氢原子被基团代替。应当理解，术语“取代”包括隐含的规定，即这种取代遵照取代原子和取代基的允许化合价，并且该取代生成一种稳定化合物(即不会例如通过重排、环化或消除自发地进行转化的化合物)。在某些实施方案中，单个原子可以被多于一个取代基取代，只要这种取代符合该原子允许的化合价。对于每个取代的或任选取代的基团，合适的取代基在文中所定义。
“药学上可接受的”是指那些化合物、物质、组合物和剂型，其在合理医学判断的范围内，适合与人和动物组织接触使用，而没有过度的毒性、刺激性或其它问题或并发症，具有相称的合理受益/风险比。
化合物
本发明涉及根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GPA00001157426900061
式I
其中：
A为苯基或单环杂芳基；
R1独立地选自：卤素、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)Ra和S(O2)NRcRc；
n为0至5的整数；
R2为H或C1-C3烷基；
m为1或2；
Z为O或S；
B为C3-C10环烃基；
R4为H或C1-C6烷基；
Y为R7、R8、R9、R10、R11或R12；
R5为H、R51、R52、R53、R54、R55、-C(O)Rb、-C(O)NRcRc、-S(O2)Ra或-S(O2)NRcRc；
各R51为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的C1-C6烷基：卤素、ORd、SRk、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、Rg、Rh、Ri、Rj；
各R52为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的C3-C6环烃基：卤素、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
R53为任选被一个或多个C1-C3烷基取代的单环杂环烃基；
R54为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)Ra和S(O2)NReRe；
R55为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的单环杂芳基：卤素、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、ORd和NReRe；
R6为H、R51或R52；或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有5至7个成员原子的饱和单环，其中所述环任选含有一个另外的杂原子作为成员原子，并且其中所述环任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-C3烷基、ORd和NRfRf；
R7为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的C1-C8烷基：卤素、ORd、SRd、NReRe、C3-C6环烃基、Ri和Rj；
R8为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的C3-C6环烃基：卤素、ORd、SRd、NReRe、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
R9为任选被一个或多个C1-C3烷基取代的单环杂环烃基；
R10为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)Ra和S(O2)NRcRc；
R11为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的杂芳基：卤素、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)Ra和S(O2)NRcRc；
R12为-OR8、-OR9、-OR10、-OR11、-SR7、-SR8、-SR9、-SR10或SR11；
各Ra独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
各Rb独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
各Rc独立地为H或C1-C6烷基；
当有两个Rc基团连接至氮时：
两个Rc基团，在各情况下独立地，与它们所连接的氮原子一起形成具有5至7个成员原子的饱和单环，其中所述环任选含有一个另外的杂原子作为成员原子，并且其中所述环任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-C3烷基、ORd和NRfRf；
各Rd独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
各Re独立地为H、C1-C3烷基、CH2-CF3；或者
两个Re基团，在各情况下独立地，与它们所连接的氮原子一起形成具有5至7个成员原子的饱和单环，其中所述环任选含有一个另外的杂原子作为成员原子并且其中所述环任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-C3烷基、ORd和NRfRf；
各Rf独立地为H或C1-C3烷基；
各Rg为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的C3-C6环烃基：卤素、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe和C1-C3烷基；
各Rh为任选被一个或多个C1-C3烷基所取代的单环杂环烃基；
各Ri为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、ORd和NReRe；
各Rj为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的单环杂芳基：卤素、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、ORd和NReRe；和
各Rk独立地为H，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，或任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯甲基：卤素、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、ORd和NReRe。
除非另有说明，式I或其任何子式中的任何官能团或取代基在任何情况下的含义与在任何其它情况下它的含义或任何其它官能团或取代基的含义是独立的。
式I的化合物可以含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，因此，其可以以单独的对映异构体、非对映异构体或其它立体异构形式或其混合物的形式存在。手性中心如手性碳原子还可以存在于取代基如烷基中。当于式I或在此所示的任何化学结构中存在的手性中心的立体化学没有指出时，所述的结构意在包括任何立体异构体以及其所有的混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式I化合物可以以外消旋混合物、对映异构体富集的混合物或对映异构体纯的各个立体异构体的形式使用。
含有一个或多个不对称中心的式I化合物的各个立体异构体可以通过本领域熟练技术人员已知的方法拆分。例如，这种拆分可以如下方式进行：(1)通过形成非对映异构体盐、复合物或其它衍生物；(2)通过与立体异构体专一性试剂选择性反应，例如通过酶氧化或还原反应；或(3)通过在手性环境下的气-液色谱或液相色谱，例如，在手性载体如二氧化硅上与结合的手性配体或在手性溶剂存在下。本领域熟练技术人员将会理解，当所需的立体异构体通过如上所述的分离方法之一转化为另一种化学个体时，需要另外的步骤以释放所需的形式。或者，特定的立体异构体可以通过使用旋光的试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成来合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体。
式I化合物还可以含有双键或其它几何不对称中心。当式I或在此所示的任何化学结构中存在的几何不对称的立体化学中心没有指出时，所述的结构应该包括反式(E)几何异构体，顺式(Z)几何异构体以及其所有的混合物。同样，所有互变异构体也将包括在式I内，不管这些互变异构体以平衡形式存在还是以主要一种形式存在。
在某些实施方案中，式I化合物可以含有酸性官能团，并因此能够通过用合适的碱处理形成药学上可接受的碱加成盐。在某些实施方案中，式I化合物可以含有碱性官能团，并因此能够通过用合适的酸处理形成药学上可接受的酸加成盐。因此，本领域熟练技术人员将会理解，式I化合物的药学上可接受的盐是可以制备的。实际上，在本发明的某些实施方案中，式I化合物的药学上可接受的盐可以优选于各自的游离碱或游离酸，因为这些盐给予分子更大的稳定性或溶解度，由此有助于配制成剂型。因此，本发明还涉及式I化合物的药学上可接受的盐。
在此所使用的术语“药学上可接受的盐”是指保留主题化合物所需生物学活性并且显示出极低不希望毒理学作用的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最后分离和提纯期间在原位制备，或通过使提纯后的以其游离酸或游离碱形式存在的化合物单独地与合适的碱或酸分别反应进行制备。
由于式(I)化合物的盐在药学中的潜在用途，它们优选为在药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐或碱加成盐。
药学上可接受的酸加成盐可以通过式(I)化合物与合适的无机酸或有机酸(如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸如2-萘磺酸或己酸)任选在合适的溶剂如有机溶剂中反应形成，得到盐，该盐通常通过例如结晶和过滤而分离。式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可以包括或为例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(如2-萘磺酸盐)或己酸盐。
药学上可接受的碱加成盐可以通过式(I)化合物与合适的无机碱或有机碱(如三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、胆碱、精氨酸、赖氨酸或组氨酸)任选在合适的溶剂如有机溶剂中反应形成，得到碱加成盐，该盐通常通过例如结晶和过滤而分离。
其他合适的药学上可接受的盐包括药学上可接受的金属盐，例如药学上可接受的碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐；特别地，式(I)化合物中可以存在的一个或多个羧酸部分的药学上可接受的金属盐。
其他非药学上可接受的盐，如草酸盐，可以用于例如分离本发明化合物，也包括在本发明的范围内。
本发明在其范围内包括所有可能的化学计量形式和非化学计量形式的式(I)化合物的盐。
如在此所使用的，术语“本发明化合物”表示式I化合物及其药学上可接受的盐。术语“一种本发明的化合物”也在此使用，并指式I化合物及其药学上可接受的盐。
在固态中，本发明化合物可以以晶体、半晶体和无定形的形式以及它们的混合物的形式存在。本领域技术人员将会理解的是，本发明化合物可以形成药学上可接受的溶剂合物，其中结晶时溶剂分子结合入固态结构中。溶剂合物包括水合物或非水溶剂合物或者它们的混合物。此外，这些溶剂合物的溶剂含量可以根据环境和储藏条件而变化。例如，取决于湿度和温度，水可以随时间取代其他溶剂。
水作为溶剂结合入固态结构的溶剂合物通常称为“水合物”。超过一种溶剂结合入固态结构的溶剂合物通常称为“混合溶剂合物”。溶剂合物包括“化学计量溶剂合物”以及含有可变量溶剂的组合物(称为“非化学计量溶剂合物”)。水作为溶剂结合入固态结构的化学计量溶剂合物通常称为“化学计量水合物”，水作为溶剂结合入固态结构的非化学计量溶剂合物通常称为“非化学计量水合物”。本发明包括化学计量溶剂合物和非化学计量溶剂合物。
此外，本发明化合物的结晶形式，包括其溶剂合物，可以含有不结合入固态结构的溶剂分子。例如，溶剂分子可以在分离时被晶体捕获。此外，溶剂分子可以保留在晶体的表面。本发明包括这些形式。
本领域熟练技术人员将会进一步理解到，本发明的化合物，包括其溶剂合物，可以显示出多晶型现象(即出现不同晶体堆积排列的性能)。这些不同的晶体形式典型地被称为“多晶型物”。本发明包括所有这些多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但是在晶体固态的堆积、几何排列以及其它所述性能方面有所不同。因此，多晶型物可以具有不同的物理性质如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性能。多晶型物典型地显示出不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图，这可以用于鉴定。本领域技术人员将会理解，不同的多晶型物例如可以通过改变或调节在制备所述化合物中所使用的反应条件或试剂进行制备。例如，改变温度、压力或溶剂可以产生不同的多晶型物。此外，在某些条件下，一种多晶型物可以自发地转变成另一种多晶型物。
代表性实施方案
在一个实施方案中：
A为苯基、噻吩基或吡啶基；
R1为CF3、卤素、OCF3、CN、OC1-C6烷基、吗啉代、CO2H或N(CH3)2；
n为1、2或3；
B为环己基；
R4为氢；
Z为O；
Y为C1-C3烷基、苯基、噻吩基或吡啶基；其中所述苯基、噻吩基或吡啶基可以被-CO2H、SO2Me、CF3、卤素或CN所取代；
R5为氢或C1-C6烷基；和
R6为氢或C1-C6烷基。
在另一个实施方案中：
A为苯基；
R1为CF3、卤素、OCF3、CN、OC1-C6烷基或吗啉代；
n为1或2；
B为环己基；
R4为氢；
Z为O；
Y为甲基；
R5为氢；和
R6为甲基。
本发明化合物的具体实例包括下列化合物：
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-(2-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-(4-氰基苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷；
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
3-{4-(甲基氨基)-6-[(顺-4-{[({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]羰基}环己基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯甲酸；
3-[4-(甲基氨基)-6-({顺-4-[({[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]环己基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯甲酸；
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
3-[4-(甲基氨基)-6-({顺-4-[({[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)羰基]环己基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯甲酸；
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}环己烷甲酰胺；
3-[4-{[顺-4-({[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]氨基}羰基)环己基]氨基}-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯甲酸；
顺-N-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-4-({4-[(2-羟基乙基)氨基]-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-甲基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-({4-甲基-6-[(苯基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-[(4-甲基-6-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-甲基-6-(1-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-[(4-氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
(顺)-N-({2-氯-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}甲基)-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
(顺)-N-{[2-氯-4-(二甲基氨基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
(顺)-N-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
(顺)-N-{[2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
(顺)-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[3-(三氟甲基)-4-吡啶基]甲基}环己烷甲酰胺；
(顺)-3-{[4-(2-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
(顺)-3-{[4-(4-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
(顺)-3-{[4-(4-氰基苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
(顺)-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)硫基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
反-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
反-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-4-{甲基[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{甲基[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{甲基[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{甲基[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
反-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
反-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
反-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
反-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
3-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[N-2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
3-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
4-{[({顺-4-[(4-(甲硫基)-6-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环己基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸；
顺-N-({4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({4-(4-吗啉基)-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({4-(1-哌啶基)-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({4-(1-吡咯烷基)-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-N-{[2-氯-4-(1-哌啶基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
(顺)-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
(顺)-N-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；和
(顺)-N-{[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺。
化合物的制备
使用常规的有机合成方法制备式I化合物。合适的合成路径描述于下文的一般反应方案中。除非另有定义，所有的官能团如式I中所定义。在下文的一般反应方案中描述的起始物料和试剂可以市购得到，或者可以使用本领域技术人员已知的方法从市购的起始物料制备。
本领域技术人员将会理解，如果此处所描述的取代基与此处所描述的方法不相容，那么该取代基可以用合适的对该反应条件稳定的保护基团进行保护。该保护基团可以在反应序列中的合适点除去，从而提供所需的中间体或目标化合物。本领域技术人员已经熟知合适的保护基团以及使用这种合适保护基团进行保护和脱保护不同取代基的方法；其实例可以参见T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.)，JohnWiley&Sons，NY(1999)。在一些情况下，可以特别选取在所用反应条件下呈反应性的取代基。在这些情况下，反应条件将所选取代基转化成另一种取代基，其可以用作中间体化合物，或者为所需的目标化合物中的取代基。
方案1
Figure GPA00001157426900171
方案1表示制备中间体1.7的一般反应方案。Boc-保护的氨基酸1.1可以通过在溶剂(如1，4-二噁烷和水)中在0～50℃的温度用Boc2O和碱(如NaOH)处理相应的氨基酸(可市购得到的或者使用本领域技术人员已知的方法从市购起始原料制备的)得到。当R4成为R41或R42时，在溶剂(如DMF)中在0～50℃的温度使用R4-卤化物(可市购得到的或者使用本领域技术人员已知的方法从市购起始原料制备的)和碱(如NaH)烷基化boc-保护的氨基酸1.1得到了boc-保护的氨基酸1.2。酰胺中间体1.4可以通过在溶剂(如DMF)中在室温用胺1.3(可市购得到的或者使用本领域技术人员已知的方法从市购起始原料制备的)和酰胺偶联剂(如EDCI或BOP)处理中间体1.1或1.2而制备。中间体1.4的boc-保护基团的水解可以使用TFA实现，得到中间体1.5。二-氯三嗪中间体1.6可以通过在溶剂(如MeCN和水)中于0℃用1当量的中间体1.5和碱(如NaOH或Hünig碱)处理氰尿酰氯(可市购得到的)而合成。接着在25～50℃的温度加入在溶剂(如MeCN和水)中的1当量的HNR5R6(可市购得到的或使用本领域技术人员已知的方法从市购起始原料制备的)和碱(如NaOH或Hünig碱)得到一-氯三嗪1.7。
方案2
Figure GPA00001157426900181
方案2表示制备式I某些化合物的一般反应方案。一-氯三嗪2.1(如上所述的中间体1.7)可以在溶剂(如THF)中在80～170℃的温度(加热或微波加热)用YB(OH)2(可市购得到的或使用本领域技术人员已知的方法从市购起始原料制备的)、钯源(如PdCl2(dPPf)2)和碱(如K2CO3)处理，从而得到Y为R7、R8、R9、R10或R11的式I化合物。
方案3
Figure GPA00001157426900182
方案3表示制备式I某些化合物的一般反应方案。Boc-保护的氨基酸3.1可以通过在溶剂(如1，4-二噁烷和水)中在0～50℃的温度用Boc2O和碱(如NaOH)处理相应的氨基酸(可市购得到的或者使用本领域技术人员已知的方法从市购起始原料制备的)得到。当R4成为R41或R42时，在溶剂(如DMF)中在0～50℃的温度使用R4-卤化物(可市购得到的或者使用本领域技术人员已知的方法从市购起始原料制备的)和碱(如NaH)烷基化boc-保护的氨基酸3.1得到了boc-保护的氨基酸3.2。中间体3.2的boc-保护基团的后续水解可以使用TFA实现，得到氨基酸3.3。2，4-二氯三嗪3.4可以通过在溶剂(如THF)在0℃向氰尿酰氯(可市购得到的)加入1当量的合适的格氏试剂(市购得到的或者使用本领域技术人员已知的方法从市购起始原料制备的)而合成。中间体3.4可以在25-50℃的温度在溶剂(如MeCN和水)中用1当量的HNR5R6(可市购得到的或者使用本领域技术人员已知的方法从市购起始原料制备的)和碱(如NaOH或Hünig碱)来处理。所得中间体3.5可以在升高的温度(60～90℃)下在溶剂(如MeCN和水)中与过量氨基酸3.3反应，得到羧酸3.6。中间体3.6可以在溶剂(如DMF)中在室温用胺3.7(可市购得到的或者使用本领域技术人员已知的方法从市购起始原料制备的)和偶联剂(如EDCI或BOP)处理，得到Y为R7、R8、R9、R10或R11的式I化合物。
方案4
Figure GPA00001157426900191
方案4表示制备式I某些化合物的一般反应方案。2，4-二氯三嗪4.1可以通过于0℃在溶剂(如THF)中通过向氰尿酰氯(可市购得到的)中加入1当量的合适的格氏试剂(可市购得到的或者使用本领域技术人员已知的方法从市购起始原料制备的)而合成。中间体4.1可以在溶剂(如MeCN和水)中在25～50℃的温度用1当量的酰胺4.3(如上述的中间体1.5)和碱(如NaOH或Hünig碱)处理，得到一-氯三嗪4.4。中间体4.4可以在溶剂(如MeCN和水)中在升高的温度(60～80℃)下用过量的HNR5R6(可市购得到的或者使用本领域技术人员已知的方法从市购起始原料制备的)和碱(如NaOH或Hünig碱)处理，从而得到Y为R7、R8、R9、R10或R11的式I化合物。
另一方面，中间体4.1可以在溶剂(如MeCN和水)中在25～50℃的温度用1当量的HNR5R6(可市购得到的或者使用本领域技术人员已知的方法从市购起始原料制备的)和碱(如NaOH或Hünig碱)处理，得到一-氯三嗪4.2。中间体4.2可以在溶剂(如MeCN和水)中在升高的温度(60至80℃)下用过量的酰胺4.3和碱(如NaOH或Hünig碱)处理，得到Y为R7、R8、R9、R10或R11的式I化合物。
方案5
Figure GPA00001157426900201
方案5表示制备式I某些化合物的一般反应方案。二氯三嗪5.1可以通过在溶剂(如MeCN和水)中在0℃用1当量的HNR5R6(可市购得到的或者使用本领域技术人员已知的方法从市购起始原料制备的)和碱(如NaOH或Hünig碱)处理氰尿酰氯(可市购得到的)而合成。接着在25～50℃的温度加入在溶剂(如MeCN和水)中的1当量的酰胺5.2(如上述的中间体1.5)和碱(如NaOH或Hünig碱)，得到一-氯三嗪5.3。然后，中间体5.3可以用过量的NaY(可市购得到的或者使用本领域技术人员已知的方法从市购起始原料制备的)处理，得到Y为R12的式I化合物。
实施例
下列实施例说明本发明。这些实施例并不用来限制本发明的范围，而是向本领域技术人员提供指导来制备并使用本发明的化合物、组合物和方法。虽然描述了本发明的具体实施方案，但是本领域技术人员将会知道在不偏离本发明的精神和范围的条件下可以进行各种变化和改进。
中间体1
顺-4-氨基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900211
步骤1：顺-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环己烷羧酸
Figure GPA00001157426900212
向装有顺-4-氨基环己烷羧酸(4.3g，30mmol，1.0equiv)的烧瓶中加入1，4-二噁烷(36mL)。将悬浮液冷却至0℃，并经5min加入1.0N氢氧化钠(72mL，72mmol，2.4equiv)。在0℃搅拌溶液20min。经5min加入焦碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(7.87g，36.0mmol，1.1equiv)在1，4-二噁烷(36ml)中的溶液。将反应混合物加热至室温，并继续搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并用1.5M硫酸氢钾酸化(至～pH 4)。所需产物用乙酸乙酯(3×)萃取，以硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到6.55g(90％)的标题化合物。MS(ES+)：m/e 265.9[M+Na]+。
步骤2：{顺-4-[({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]环己基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
室温下向顺-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环己烷羧酸(3.0g，12mmol，1.0equiv)和1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(1.9mL，14mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(82mL)中的溶液中加入DMAP(301mg，2.47mmol，0.2equiv)。加入EDC(2.95g，15.4mmol，1.25equiv)和二异丙基乙胺(DIEA，2.7ml，15mmol，1.25equiv)。在室温继续搅拌过夜。溶液以CH2Cl2(100ml)稀释，以饱和碳酸氢钠(200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。CH2Cl2萃取液经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ES+)：m/e 400.8[M+Na]+。
步骤3：顺-4-氨基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900221
于0℃向{顺-4-[({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]环己基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在CH2Cl2(40ml)中的溶液中加入CH2Cl2(10ml)和TFA(10ml)的预混合溶液。在0℃搅拌反应混合物10min。将反应混合物加热至室温，并继续搅拌2小时。接着减压除去溶剂，得到2.83g(2步为69％)的标题化合物。MS(ES+)：m/e 301.1[M+H]+。
或者，中间体1可以使用如下的方法合成：
步骤1：顺-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环己烷羧酸
Figure GPA00001157426900222
充满氩气的250mL圆底烧瓶配有磁搅拌子。于室温将顺-4-氨基环己烷羧酸(9.27g，64.7mmol)、异丙醇(83mL)和1N NaOH(70.6mL，70.6mmol)加入烧瓶中。在全部固体溶解后，加入焦碳酸双(叔丁基)酯(15.54g，71.2mmol)，混合物在室温保持21小时。粗产物用己烷(3×100mL)洗涤。然后，向水层中加入100mL的1N HCl，混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到12.85g的顺-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环己烷羧酸(82％)，为灰白色固体。
步骤2：{顺-4-[({[2(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]环己基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯：
Figure GPA00001157426900231
向充满氩气的250mL圆底烧瓶中加入顺-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环己烷羧酸(15.54g，63.9mmol)、2-(三氟甲基)苯甲胺(8.95mL，63.9mmol)和100mL的DMF。加入三乙胺(26.7mL，192mmol)，搅拌溶液数分钟。接着，于室温将溶解在60mL DMF中的1H-1，2，3-苯并***-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，28.3g，63.9mmol)单独(separate)的溶液加入混合物中。反应混合物搅拌2小时，然后倒入剧烈搅拌的饱和碳酸氢钠和水的混合物(1∶1，1.6L)中。这引起了所需产物的沉淀，为灰白色固体。真空过滤收集固体，并真空干燥24小时，得到24.88g的{顺-4-[({[2(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]环己基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(62.1mmol，97％)。MS(ES)m/e 401[M+H]+。
步骤3：顺-4-氨基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺：
向配有磁搅拌子的500mL圆底烧瓶中装入{顺-4-[({[2(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]环己基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(24.88g，62.1mmol)和二氯甲烷(100mL)。缓慢加入三氟乙酸(100mL)，反应混合物在室温搅拌1小时。旋转蒸发除去易挥发组分，将粗油溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液(3×200mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到18.3g的标题化合物(98％)，为灰白色固体。MS(ES)m/e 301[M+H]+。
中间体2
顺-4-氨基-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
中间体2使用上述在合成中间体1中描述的一般方法制备，用2-[(三氟甲基)氧基]苯甲胺代替2-(三氟甲基)苯甲胺。MS(ES+)：[M+H]+。
中间体3
N-[4-(氨基甲基)-3-氯苯基]甲磺酰胺
Figure GPA00001157426900242
步骤1：N-(3-氯-4-氰基苯基)甲磺酰胺
Figure GPA00001157426900243
在0℃于N2氛围下，向4-氨基-2-氯苄腈(5g，32.8mmol)和吡啶(3.18mL，39.3mmol)在二氯甲烷(DCM)(75mL)中的溶液中缓慢地加入甲磺酰氯(4.50g，39.3mmol)。添加后，将混合物加热至室温，并搅拌过夜。反应混合物用50mL的2N NaOH处理。分离各层。水层以浓HCl酸化至pH＝2，这引起产物沉淀。过滤出固体，用水洗涤，并干燥，得到所需产物，为白色固体(7.0g，93％)。MS(ES+)：m/e 230.8[M+H]+。
步骤2：N-[4-(氨基甲基)-3-氯苯基]甲磺酰胺
Figure GPA00001157426900244
在N2保护下，向含有LiAlH4(2M THF溶液)(26.0mL，52.0mmol)的0℃溶液的三颈圆底烧瓶中滴加于THF(20mL)中的碘(6.60g，26.0mmol)。添加后，在0℃搅拌混合物30min。然后滴加于THF(20mL)中的N-(3-氯-4-氰基苯基)甲磺酰胺(4g，17.34mmol)。添加后，将反应混合物加热至室温，并搅拌1小时，在此期间沉淀物从溶液中沉降出来(crash out)。反应混合物经过滤，滤饼以冷THF洗涤。小心地将滤饼转移至含有60mL THF的烧杯中。恒定搅拌下，于0℃用6N HCl将混合物酸化至pH＝2。分离各层，水层以DCM(30mL)洗涤。水层经旋转蒸发浓缩。所得固体经冷MeOH洗涤，得到黄色固体。母液进行相同的操作(2×)。收集合并的产物，并干燥得到标题化合物，为HCl盐(4.2g，89％)。MS(ES+)：m/e 234.7[M+H]+。
中间体4
[4-(氨基甲基)-3-氯苯基]二甲胺
Figure GPA00001157426900251
步骤1：2-氯-4-(二甲基氨基)苄腈
Figure GPA00001157426900252
在密封试管中，将4-氨基-2-氯苄腈(1g，6.55mmol)、碘甲烷(7.44g，52.4mmol)和碳酸铯(4.27g，13.11mmol)在乙腈(10mL)中的混合物加热至100℃。搅拌过夜后，将水(15mL)加入混合物，接着加入EtOAc(25mL)。分离有机层，水层用EtOAc(25mL)反萃取。有机物质经Na2SO4干燥，并真空蒸发(evacuate)。柱色谱分离(EtOAc/己烷＝0-40％)得到所需产物，为白色固体(0.76g，64％)。MS(ES+)：m/e 180.8[M+H]+。
步骤2：[4-(氨基甲基)-3-氯苯基]二甲胺
Figure GPA00001157426900261
向2-氯-4-(二甲基氨基)苄腈(0.76g，4.21mmol)在THF(5mL)的溶液中加入在THF中的1M LiAlH4/I2(8.41ml，8.41mmol，根据在中间体3的步骤2中方法制备)。搅拌混合物10min，在此时LCMS表明所需产物的形成。将水(15mL)加入混合物中，用6N HCl将混合物酸化至pH＝2。分离水层，并用Et2O(2x25mL)洗涤。然后水层用6N NaOH碱化，并用Et2O(3x30mL)萃取。有机物经Na2SO4干燥。醚层真空蒸发(evacuate)至1/3体积，此时加入8mL的在***溶液中的1M HCl。搅拌10分钟后，从溶液中析出固体。过滤出固体，用***洗涤，并干燥，得到标题化合物(1.0g，92％)，为淡黄色固体。MS(ES+)：m/e 185.0[M+H]+。
中间体5
{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺
Figure GPA00001157426900262
向4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯甲醛(14g，65mmol，1.0equiv)、NH3水溶液(25-28％，370mL，5.20mol，80equiv)和MeOH(300mL)的混合物中加入阮内镍(3.8g，65mmol，1.0equiv)。烧瓶装配氢气球，并在室温搅拌混合物7天。通过塞力特饼(celite cake)过滤反应混合物，并浓缩滤液。剩余物经HPLC纯化得到9g(64％)的标题化合物，为三氟乙酸盐。MS(ES+)：m/e 206[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)
Figure GPA00001157426900263
7.6(d，1H)，7.3(d，1H)，7.2(s，1H)，4.1(s，2H)，3.8(s，3H)。
中间体6
4-(氨基甲基)-3-氯苄腈
Figure GPA00001157426900271
步骤1：4-(溴甲基)-3-氯苄腈
Figure GPA00001157426900272
将3-氯-4-甲基苄腈(7.5g，50mmol，1.0equiv)、N-溴琥珀酰亚胺(9.14g，52mmol，1.1equiv)和偶氮二异丁腈(AIBN，0.82g，5mmol，0.1equiv)在四氯化碳中的混合物加热至回流温度持续25小时。加入水(50mL)，产物用CH2Cl2萃取。有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发得到11.3g的标题化合物。该物质不经纯化用于后续步骤。
步骤2：4-(氨基甲基)-3-氯苄腈
Figure GPA00001157426900273
在18℃搅拌4-(溴甲基)-3-氯苄腈(11g，49mmol，1.0equiv)和6M NH3在甲醇(200mL)中的混合物17小时。加入HCl水溶液(1M，200mL)，水层用乙酸乙酯洗涤。用1M NaOH将水相调节至pH 9-10，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物在硅胶上纯化，得到2.71g的标题化合物。MS(ES+)：m/e 167.0[M+H]+。
中间体7
{[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}胺
Figure GPA00001157426900274
向4-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈(9.5g，55mmol，1.0equiv)和5M NH3在甲醇(600mL，3.0mol，54equiv)中的混合物中加入阮内镍(3.0g，52mmol，0.95equiv)。烧瓶装配氢气球，并将混合物搅拌16小时。过滤反应混合物，浓缩滤液。剩余物经HPLC纯化，得到10.5g(47％)的标题化合物，为双-三氟乙酸盐。MS(ES+)：m/e 177.1[M+H]+。
中间体8
顺-4-氨基-N-({2-氯-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900281
中间体8使用上述在合成中间体1中描述的一般方法制备，用N-[4-(氨基甲基)-3-氯苯基]甲磺酰胺代替2-(三氟甲基)苯甲胺。MS(ES+)：m/e 359.9[M+H]+。
中间体9
顺-4-氨基-N-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900282
中间体9使用上述在合成中间体1中描述的一般方法制备，用1-[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替2-(三氟甲基)苯甲胺。MS(ES+)：m/e 331.0[M+H]+。
中间体10
顺-4-氨基-N-{[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900283
中间体10使用上述在合成中间体1中描述的一般方法制备，用4-(氨基甲基)-3-氯苄腈代替2-(三氟甲基)苯甲胺。MS(ES+)：m/e 292.0[M+H]+。
中间体11
顺-4-氨基-N-{[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900291
中间体11使用上述在合成中间体1中描述的一般方法制备，用1-[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺代替2-(三氟甲基)苯甲胺。MS(ES+)：302.0[M+H]+。
中间体12
顺-4-{[4-氯-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900292
步骤1：顺-4-[(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900293
于50℃，向2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(307mg，1.66mmol，1.00equiv)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(DIEA，1.45ml，8.30mmol，5.00equiv)和中间体1(500mg，1.66mmol，1.00equiv)在CH2Cl2(3mL)中的预混溶液。将反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。得到标题化合物，并且不经处理或纯化而继续使用。MS(ES+)：m/e 449.7[M+H]+。
步骤2：顺-4-{[4-({2-[(苯基甲基)硫基]乙基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900301
将二异丙基乙胺(DIEA，0.872mL，4.98mmol，3equiv)和甲胺(0.830mL，1.66mmol，1equiv)在CH2Cl2(3mL)中的预混溶液滴加至步骤1中得到的粗反应混合物中。混合物搅拌3小时。减压除去易挥发组分，得到695mg(94％)的标题化合物。一部分这种物质经反相HPLC纯化方法纯化，剩余物不经纯化而使用。MS(ES+)：m/e 443.9[M+H]+。
中间体13
2，4-二氯-6-甲基-1，3，5-三嗪
Figure GPA00001157426900302
于10℃，向2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(20g，108mmol，1.0equiv)在THF(8mL)中的溶液中滴加甲基溴化镁(45ml，135mmol，1.25equiv)。将反应混合物温热至室温，并搅拌2小时。将混合物倒入冰水中，并再搅拌1小时。产物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到14g的标题化合物。粗产物用于后续步骤中。MS(ES+)：m/e 186.1[M+Na]+。
中间体14
{[2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}胺
Figure GPA00001157426900311
向中间体6(0.1g，0.600mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化合物(trimethylsilyl azide)(0.159ml，1.200mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入氧化二丁锡(0.015g，0.060mmol)。于100℃搅拌混合物过夜，在此时LCMS显示反应完全。真空过滤反应混合物。滤饼以冷MeOH洗涤，并干燥，得到标题化合物，为浅棕色固体(0.08g，63.6％)。MS(ES+)：m/e 210.0[M+H]+。
中间体15
3-氨基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900312
中间体15使用上述在合成实施例28(步骤2)中描述的一般方法制备，用2-(三氟甲基)苯甲胺代替2，4-二氯苯甲胺。MS(ES+)：m/e 301.1[M+H]+。
中间体16
顺-4-(甲基氨基)环己烷羧酸
Figure GPA00001157426900313
步骤1：顺-4-[{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸
于10℃，向NaH(1.0g，41mmol，2.5equiv)在DMF(30mL)中的悬浮液中加入顺-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环己烷羧酸(4.0g，16mmol，1.0equiv)。将反应混合物温热至室温，然后搅拌1小时。再次将混合物冷却至-10℃，并且滴加MeI(25g，260mmol，16equiv)。除去冷却浴，并在室温搅拌反应混合物3小时。将混合物倒入冰上，然后加入NaOH(1.5g)以水解所有不期望的已形成的甲酯。再搅拌溶液4小时。水层以乙酸乙酯洗涤，减压浓缩以除去DMF。所得剩余物用水稀释，将pH调节至～3-4。沉淀的所需产物为白色固体，其通过过滤收集(2.5g)。
步骤3：顺-4-(甲基氨基)环己烷羧酸
Figure GPA00001157426900321
将顺-4-[{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸(2.5g，16mmol，1.0equiv)和1M HCl的二噁烷(15mL)溶液加热至回流温度持续4小时。减压除去溶剂，得到1.3g的标题化合物。该物质不经纯化而使用。
中间体17
顺-4-氨基-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]环己烷甲酰胺
中间体17使用上述在合成中间体1中描述的一般方法制备，用[(2，4-二氯苯基)甲基]胺代替2-(三氟甲基)苯甲胺。MS(ES+)：m/e 303.0[M+H]+。
中间体18
3-氨基-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900323
中间体18使用上述在合成中间体15中描述的一般方法制备，用2-[(三氟甲基)氧基]苯甲胺代替2-(三氟甲基)苯甲胺。MS(ES+)：m/e 317.1[M+H]+。
中间体19
3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷羧酸的制备
Figure GPA00001157426900331
向2，4-二氯-6-甲基-1，3，5-三嗪(2.291g，13.97mmol)和甲胺(6.98ml，13.97mmol)的混合物中滴加1N NaOH，以保持pH为10。搅拌反应混合物30分钟。接着，一次加入3-氨基环己烷-羧酸(2.0g，13.97mmol)，并滴加1NNaOH以保持pH为10。将反应混合物加热至70℃过夜。冷却反应混合物，并通过制备性HPLC直接纯化。MS(ES+)：m/e 266.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.0-8.5(bm，2H)，3.9(bs，1H)，2.9(m，2H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H)，1.9-1.7(bm，4H)，1.4-1.1(bm，4H)。
中间体20：1-{4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲胺
Figure GPA00001157426900332
步骤1：4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯甲醛：
Figure GPA00001157426900333
将5-溴-2-碘苯基三氟甲醚(500mg，1.37mmol)溶解于10mL的无水THF中，并冷却至-70℃。然后，经30分钟的过程滴加正丁基锂(0.55mL的2.5M溶液，1.37mmol)。加入DMF(0.19mL，2.74mmol)，并于70℃搅拌反应混合物30分钟，然后加热至0℃，并搅拌3小时。反应以5mL饱和氯化铵溶液猝灭，并以乙酸乙酯萃取。有机层以水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯甲醛(100mg，0.37mmol，27％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.1(s，1H)，7.9(s，3H)
步骤2：1-{4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲胺：
Figure GPA00001157426900341
将4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯甲醛(3g，11.2mmol)溶解于100mL的5M氨的甲醇溶液中，并搅拌过夜，之后用硼氢化钠(858mg，22.5mmol)处理反应混合物，并室温搅拌四天。反应通过加入20mL的水猝灭，并搅拌30分钟。除去易挥发物，剩余物以二氯甲烷(3×20mL)萃取。蒸发二氯甲烷，得到黄色油状物，其通过制备性HPLC纯化，得到1-{4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲胺的TFA盐(900mg，3.3mmol，29％)，为白色固体。MS(ES)m/e 270，272[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.5(bs，2H)，7.8(d，1H)，7.7(s，1H)，7.6(d，1H)，4.1(bs，2H)。
中间体21：4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001157426900342
步骤1：4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苄腈
将4-甲基-3-(三氟甲基)苄腈(10g，54mmol)溶解于200mL的四氯化碳中，并用N-溴琥珀酰亚胺(10.5g，59mmol)和过氧化苯甲酰(benzoyl peroxide)(1.3g，0.54mmol)处理。将反应混合物加热至回流温度，并搅拌一周。然后加入80mL的水，并分离各层。水层以二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机层以水(2×50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩得到4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苄腈(14g，53mmol)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于后续步骤。
步骤2：4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001157426900352
将4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苄腈(14g)溶解于500mL的5M氨的甲醇溶液中，并于室温搅拌24小时。真空除去溶剂，得到黄色固体，将其溶解于1M HCl中，并用***(3×30mL)萃取。然后，用1M NaOH将水层调节至pH为9～10，并用二氯甲烷(3×80mL)萃取。由此得到4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)苄腈(4.7g，23mmol，43％)，为黄色固体。MS(ES)m/e 201[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.2(s，1H)，8.15(d，1H)，8.0(d，1H)，3.9(s，2H)。
实施例1
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900353
向微波小瓶中加入PdCl2(dPPf)2(27.7mg，0.0339mmol，0.2equiv)和3-吡啶基硼酸(52.0mg，0.423mmol，2.5equiv)。加入THF(2.1mL)和中间体13(75mg，0.17mmol，1.0equiv)的预混溶液，接着加入0.6M碳酸钾水溶液(2.8mL，1.7mmol，10equiv)。反应混合物经由微波反应器在150℃加热20min。反应混合物用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(5mL)萃取3次。合并乙酸乙酯萃取液，并经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。剩余物经反相HPLC纯化，得到7.2mg(8.8％)的标题化合物。MS(ES+)：m/e 486.1[M+H]+。
实施例2
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900361
向微波小瓶中加入乙酸钯(II)(0.38mg，0.0017mmol，0.01equiv)、三环己基膦(0.95mg，0.0034mmol，0.02equiv)和苯基硼酸(30.9mg，0.253mmol，1.5equiv)。加入1，4-二噁烷(0.86mL)和中间体1(75mg，0.17mmol，1equiv)的溶液，接着加入水(0.13mL)和磷酸钾(71.7mg，0.338mmol，2equiv)的溶液。反应混合物经由微波反应器在150℃加热20min。反应混合物以水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(5mL)萃取三次。合并乙酸乙酯萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。剩余物经反相HPLC纯化方法纯化，得到4.3mg(5.3％)的标题化合物。MS(ES+)：m/e 485.1[M+H]+。
或者，实施例2可以根据如下方法制备：
实施例2
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900371
步骤1：2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪
于0℃，将苯基溴化镁(97.6ml的1.0M THF溶液，97.6mmol，1.0equiv)滴加至氰尿酰氯(18.0g，97.6mmol，1.0equiv)的THF(8mL)溶液中。室温搅拌反应混合物1小时，并倒入冰上，搅拌30min。产物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用(饱和)氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到16g标题化合物。不经纯化使用粗产物。
步骤2：4-氯-N-甲基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure GPA00001157426900373
向冷却(0℃)的2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪(16.0g，70.8mmol，1.00equiv)溶解在1∶1CH3CN∶H2O(80mL)中的溶液中加入NH2Me(8.00g，27.5％H2O溶液，70.8mmol，1.00equiv)。溶液用1N NaOH处理以保持pH为9-10，并搅拌15min。所得悬浮液用水稀释，并过滤得到12g的粗产物。一部分该物质(8g)通过反相HPLC纯化，得到3.6g的标题化合物。MS(ES+)：m/e221.1[M+H]+。
步骤3：顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900381
向中间体1(2.04g，6.80mmol)和二异丙基乙胺(3.55mL，20.4mmol)在乙腈(100mL)中的混合物中加入4-氯-N-甲基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-胺(1.5g，6.8mmol)。在回流温度下加热混合物18小时。蒸发溶剂，并将剩余物溶解于DMF中，用TFA酸化，并通过反相HPLC(Phenomenex，90mL/min，20％-85％MeCN/含0.1％TFA的水，20min，在214nm UV探测)纯化，得到标题化合物(2.05g，99.7％纯度，50.2％产率)，为TFA盐。MS(ES+)：m/e 485.1[M+H]+。合并不纯的HPLC级分，并经由HPLC纯化，得到另外的产物(0.6g，＞99％纯度，14.8％产率)。MS(ES+)：m/e 485.1[M+H]+。
实施例3
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900382
实施例3使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用噻吩-3-基硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e 491.0[M+H]+。
实施例4
顺-4-{[4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
实施例4使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e 541.1[M+H]+。
实施例5
顺-4-{[4-(2-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900392
实施例5使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用2-氟苯基硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e 503.0[M+H]+。
实施例6
顺-4-{[4-(4-氰基苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900393
实施例6使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用4-氰基苯基硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e 510.0[M+H]+。
实施例7
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900401
实施例7使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用中间体2代替中间体1，用[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e 579.0[M+H]+。
实施例8
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900402
实施例8使用在上文实施例1中描述的一般方法制备，用中间体2代替中间体1。MS(ES+)：m/e 502.0[M+H]+。
实施例9
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900403
实施例9使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用中间体2代替中间体1和用[4-(三氟甲基)苯基]硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e 569.0[M+H]+.
实施例10
3-{4-(甲基氨基)-6-[(顺-4-{[({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]羰基}环己基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯甲酸
Figure GPA00001157426900411
实施例10使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用中间体2代替中间体1，用3-(二羟基甲硼烷基)苯甲酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e545.0[M+H]+。
实施例11
3-[4-(甲基氨基)-6-({顺-4-[({[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]环己基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001157426900412
实施例11使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用中间体9代替中间体1，用3-(二羟基甲硼烷基)苯甲酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e559.0[M+H]+。
实施例12
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
实施例12使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用中间体9代替中间体1，用[4-(三氟甲基)苯基]硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e 583.0[M+H]+。
实施例13
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900421
实施例13使用在上文实施例1中描述的一般方法制备，用中间体9代替中间体1。MS(ES+)：m/e 516.0[M+H]+。
实施例14
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900422
实施例12使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用中间体9代替中间体1，用[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e 593.0[M+H]+。
实施例15
3-[4-(甲基氨基)-6-({顺-4-[({[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)羰基]环己基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯甲酸
Figure GPA00001157426900431
实施例15使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用中间体11代替中间体1，用3-(二羟基甲硼烷基)苯甲酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e530.1[M+H]+。
实施例16
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}环己烷甲酰胺
实施例16使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用中间体11代替中间体1，用[4-(三氟甲基)苯基]硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e 534.0[M+H]+。
实施例17
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900433
实施例13使用在上文实施例1中描述的一般方法制备，用中间体11代替中间体1。MS(ES+)：m/e 487.0[M+H]+。
实施例18
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900441
实施例18使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用中间体11代替中间体1，用[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e564.0[M+H]+。
实施例19
3-[4-{[顺-4-({[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]氨基}羰基)环己基]氨基}-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯甲酸
实施例19使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用中间体10代替中间体1，用3-(二羟基甲硼烷基)苯甲酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e520.2[M+H]+。
实施例20
顺-N-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900443
实施例20使用在上文实施例1中描述的一般方法制备，用中间体10代替中间体1。MS(ES+)：m/e 477.0[M+H]+。
实施例21
顺-4-({4-[(2-羟基乙基)氨基]-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900451
步骤1：顺-4-[(4-氯-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900452
于室温，向顺-4-氨基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺(90mg，0.30mmol，1.0equiv)在乙腈(12ml)中的溶液中加入中间体13(49mg，0.30mmol，1.0equiv)和二异丙基乙胺(DIEA，35mgs，0.30mmol，1.0equiv)。在室温搅拌反应混合物3小时。减压除去溶剂，在硅胶上使用25％乙酸乙酯/石油醚纯化剩余物，得到100mg的黄色固体(78％产率)。MS(ES+)：m/e 428.1[M+H]+。
步骤2：顺-4-({4-[(2-羟基乙基)氨基]-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900453
将顺-4-[(4-氯-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺(70mgs，0.16mmol，1.0equiv)、2-氨基乙醇(15mgs，0.25mmol，1.5equiv)和碳酸钾(34mgs，0.25mmol，1.0equiv)在乙腈(3ml)中的混合物加热至回流持续16小时。减压除去溶剂，用CH2Cl2萃取剩余物，用水洗涤。有机层以硫酸钠干燥并浓缩。剩余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物。MS(ES+)：m/e 453.3[M+H]+。
实施例22
顺-4-{[4-甲基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900461
实施例22使用在上文实施例21中描述的一般方法制备，在步骤2中用N-甲基哌嗪代替2-氨基乙醇。MS(ES+)：m/e 492.4[M+H]+。
实施例23
顺-4-({4-甲基-6-[(苯基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900462
实施例23使用在上文实施例21中描述的一般方法制备，在步骤2中用苯甲胺代替2-氨基乙醇。MS(ES+)：m/e 499.3[M+H]+。
实施例24
顺-4-[(4-甲基-6-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900471
实施例24使用在上文实施例21中描述的一般方法制备，在步骤2中用2-(甲氧基)乙胺代替2-氨基乙醇。MS(ES+)：m/e 467.3[M+H]+。
实施例25
顺-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
实施例25使用在上文实施例21中描述的一般方法制备，在步骤2中用二甲胺代替2-氨基乙醇。MS(ES+)：m/e 437.3[M+H]+。
实施例26
顺-4-{[4-甲基-6-(1-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900473
实施例26使用在上文实施例21中描述的一般方法制备，在步骤2中用哌啶代替2-氨基乙醇。MS(ES+)：m/e 477.3[M+H]+。
实施例27
顺-4-[(4-氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900481
实施例27使用在上文实施例21中描述的一般方法制备，在步骤2中用氨代替2-氨基乙醇。MS(ES+)：m/e 409.3[M+H]+。
实施例28
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900482
步骤1：4-氯-N，6-二甲基-1，3，5-三嗪-2-胺
向中间体13(500mg，3.07mmol)在CH3CN/H2O(15mL)中的溶液中加入25-30％甲胺(300uL，3.07mmol)水溶液。将混合物冷却至0℃，用1MNaOH将pH调节至9-10。pH保持在9-10持续0.5小时。通过LCMS监控反应进程，混合物不经处理用于后续步骤。
步骤2：3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷羧酸
Figure GPA00001157426900484
于0℃，向4-氯-N，6-二甲基-1，3，5-三嗪-2-胺(485mg，3.07mmol)的混合物中加入3-氨基环己烷羧酸(527mg，3.68mmol)。混合物温热至室温。pH保持在9至10之间持续3小时。浓缩混合物，产物通过HPLC纯化，得到0.6g(2.26mmol，74％产率)的所需产物，为白色固体。MS(ES+)：m/e 266.2[M+H]+。
步骤3：顺-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900491
向3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷羧酸(100mg，0.377mmol)的溶液中加入[(2，4-二氯苯基)甲基]胺(82mg，0.47mmol)、DMAP(10mg，0.08mmol)和EDCl(108mg，0.56mmol)。室温搅拌混合物4小时。过滤混合物，并浓缩滤液。粗产物通过HPLC纯化，得到55mg(0.13mmol，35％产率)的所需物质，为单一(single)主要的外消旋的非对映异构体。MS(ES+)：m/e 423.0[M+H]+.
或者，实施例28可以通过如下方法制备：
步骤1：3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环己烷羧酸
Figure GPA00001157426900492
向3-氨基环己烷羧酸(10g，69.8mmol)在1，4-二噁烷(100.0mL)中的悬浮液中加入1N NaOH(41.9ml，105mmol)。搅拌10分钟后，混合物变成澄清溶液，并向反应混合物中加入焦碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯(21.08ml，91mmol)。室温搅拌反应混合物过夜。真空过滤所得固体，然后溶解于水(150mL)中。用3N HCl使物质的水溶液呈酸性(pH 4)，然后用DCM(2x100mL)萃取。有机物经Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到标题化合物，为白色粉末(17.0g，100％)。
步骤2：3-氨基-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900501
向3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环己烷羧酸(10.0g，41.1mmol)在DMF(200mL)中的溶液中加入DIEA(10.77mL，61.7mmol)，接着加入2，4-二氯苯甲胺(5.53mL，41.1mmol)和BOP(18.18g，41.1mmol)。室温搅拌反应混合物过夜。向反应混合物中加入饱和的NaHCO3(300mL)，10分钟后这引起形成白色沉淀物。真空过滤沉淀物，用水洗涤，并干燥。将固体悬浮于DCM(50mL)中，并以TFA(10mL)处理。搅拌2小时后，将反应混合物冷却至0℃，用6N NaOH碱化至pH 10，然后用DCM(3×100mL)萃取。有机物质经干燥(Na2SO4)和真空蒸发，得到中间体14(6.2g，50％)，为白色固体。MS(ES+)：m/e 301.0[M]+。
步骤3：顺-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900502
向3-氨基-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]环己烷甲酰胺(5.00g，16.60mmol)在四氢呋喃(THF)(207mL)中的混合物中加入中间体13(2.72g，16.60mmol)。然后滴加DIEA(3.62ml，20.75mmol)。室温搅拌反应混合物30分钟，此时LCMS显示所需的中间体。然后，向反应混合物中加入甲胺(41.5ml，83mmol)，加热至45℃，并搅拌过夜。LCMS显示转化为所需产物。反应混合物真空蒸发，然后在乙腈(100mL)中粒化。过滤出固体，并干燥，得到游离碱，为白色固体。将固体溶解于DMSO和TFA中，并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(2.0g，22％)，为白色固体。通过2D NMR确定主要异构体的相对立体化学结构为顺式。MS(ES+)：m/e 423.0[M+H]+。
实施例29
顺-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900511
实施例29使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤3中用1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e423.1[M+H]+。
实施例30
顺-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900512
实施例30使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤3中用1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 439.1[M+H]+。
实施例31
顺-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900513
实施例31使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤3中用1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 457.3[M+H]+。
实施例32
(顺)-N-({2-氯-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}甲基)-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900521
实施例32使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤3中用中间体3代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 482.0[M+H]+。
实施例33
(顺)-N-{[2-氯-4-(二甲基氨基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900522
实施例33使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤3中用中间体4代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 432.0[M+H]+。
实施例34
(顺)-N-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
实施例34使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤3中用中间体6代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 366.0[M+H]+。
实施例35
(顺)-N-{[2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900531
实施例35使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤3中用中间体14代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 457.1[M+H]+。
实施例36
(顺)-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[3-(三氟甲基)-4-吡啶基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900532
实施例36使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤3中用中间体7代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 424.0[M+H]+。
实施例37
(顺)-3-{[4-(2-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900533
实施例37使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用中间体15代替中间体1，用2-氟苯基硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e 503.0[M+H]+。
实施例38
(顺)-3-{[4-(4-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
实施例38使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用中间体15代替中间体1，用4-氟苯基硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e 503.0[M+H]+。
实施例39
(顺)-3-{[4-(4-氰基苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900542
实施例39使用在上文实施例2中描述的一般方法制备，用中间体15代替中间体1，用4-氰基苯基硼酸代替苯基硼酸。MS(ES+)：m/e 510.0[M+H]+。
实施例40
(顺)-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900551
实施例40使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤2中用顺-4-氨基环己烷羧酸代替3-氨基环己烷羧酸，在步骤3中用1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 423.1[M+H]+。
实施例41
顺-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900552
实施例41使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤2中用顺-4-氨基环己烷羧酸代替3-氨基环己烷羧酸，在步骤3中用1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 439.1[M+H]+。
实施例42
顺-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
实施例42使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤2中用顺-4-氨基环己烷羧酸代替3-氨基环己烷羧酸。MS(ES+)：m/e 423.0[M+H]+。
实施例43
顺-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
实施例43使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤2中用顺-4-氨基环己烷羧酸代替3-氨基环己烷羧酸，在步骤3中用1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 457.3[M+H]+。
实施例44
顺-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)硫基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
实施例44使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤2中用顺-4-氨基环己烷羧酸代替3-氨基环己烷羧酸，在步骤3中用1-{2-[(三氟甲基)硫基]苯基}甲胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 455.0[M+H]+。
实施例45
反-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900563
实施例44使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤2中用反-4-氨基环己烷羧酸代替3-氨基环己烷羧酸，在步骤3中用1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 423.1[M+H]+。
实施例46
反-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900571
实施例46使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤2中用反-4-氨基环己烷羧酸代替3-氨基环己烷羧酸，在步骤3中用1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 439.1[M+H]+。
实施例47
反-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900572
实施例47使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤2中用反-4-氨基环己烷羧酸代替3-氨基环己烷羧酸。MS(ES+)：m/e 423.0[M+H]+。
实施例48
反-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900581
实施例48使用在上文实施例12中描述的一般方法制备，在步骤2中用反-4-氨基环己烷羧酸代替3-氨基环己烷羧酸，在步骤3中用1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 457.3[M+H]+。
实施例49
顺-4-{甲基[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900582
实施例49使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤2中用中间体16代替3-氨基环己烷羧酸，在步骤3中用1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 437.1[M+H]+。
实施例50
顺-4-{甲基[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
实施例50使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤2中用中间体16代替3-氨基环己烷羧酸，在步骤3中用1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 453.1[M+H]+。
实施例51
顺-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{甲基[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900591
实施例51使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤2中用中间体16代替3-氨基环己烷羧酸。MS(ES+)：m/e 437.0[M+H]+。
实施例52
顺-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{甲基[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900592
实施例52使用在上文实施例28中描述的一般方法制备，在步骤2中用中间体16代替3-氨基环己烷羧酸，在步骤3中用1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替[(2，4-二氯苯基)甲基]胺。MS(ES+)：m/e 471.0[M+H]+。
实施例53
反-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900593
步骤1：反-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷羧酸
Figure GPA00001157426900601
向4-氯-N-甲基-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-胺(1.0g，4.5mmol)在CH3CN∶H2O(1∶1，5mL)中的混合物中加入反-4-氨基环己烷羧酸(973mgs，6.80mmol)。溶液用1N NaOH处理以保持pH为9-10，并在80℃搅拌36小时。所得混合物以水稀释，并过滤，得到粗产物，粗产物通过HPLC纯化，得到300mg(20％产率)的所需产物。MS(ES+)：m/e 328.2[M+H]+。
步骤2：反-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900602
向反-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷羧酸(40mg，0.12mmol)的溶液中加入1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(22mg，0.12mmol)、EDCl(24mg，0.12mmol)、HOBt(17mgs，0.12mmol)和N-甲基吗啉(13mg，0.12mmol)。室温搅拌混合物20小时。真空除去溶剂，所得剩余物通过HPLC纯化，得到20mg(34％产率)的所需物质。MS(ES+)：m/e 485.3[M+H]+。
实施例54
反-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900603
实施例54使用在上文实施例53中描述的一般方法制备，在步骤2中用1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲胺代替1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+)：m/e 501.1[M+H]+。
实施例55
反-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900611
实施例55使用在上文实施例53中描述的一般方法制备，在步骤2中用[(2，4-二氯苯基)甲基]胺代替1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+)：m/e485.2[M+H]+
实施例56
反-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900612
实施例56使用在上文实施例53中描述的一般方法制备，在步骤2中用1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+)：m/e 519.3[M+H]+。
实施例57
顺-4-{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
实施例57使用在上文实施例53中描述的一般方法制备，在步骤1中用中间体16代替反-4-氨基环己烷羧酸。MS(ES+)：m/e 499.3[M+H]+。
实施例58
顺-4-{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900621
实施例58使用在上文实施例53中描述的一般方法制备，在步骤1中用中间体16代替反-4-氨基环己烷羧酸，在步骤2中用1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲胺代替1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+)：m/e 515.3[M+H]+。
实施例59
顺-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
实施例59使用在上文实施例53中描述的一般方法制备，在步骤1中用中间体16代替反-4-氨基环己烷羧酸，在步骤2中用[(2，4-二氯苯基)甲基]胺代替1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+)：m/e 499.0[M+H]+。
实施例60
顺-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900631
实施例60使用在上文实施例53中描述的一般方法制备，在步骤1中用中间体16代替反-4-氨基环己烷羧酸，在步骤2中用1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+)：m/e 533.1[M+H]+。
实施例61
3-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900632
实施例61使用在上文实施例53中描述的一般方法制备，在步骤1中用3-氨基环己烷羧酸代替反-4-氨基环己烷羧酸。MS(ES+)：m/e 485.3[M+H]+。
实施例62
3-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900633
实施例62使用在上文实施例53中描述的一般方法制备，在步骤1中用3-氨基环己烷羧酸代替反-4-氨基环己烷羧酸，在步骤2中用1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲胺代替1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+)：m/e 501.1[M+H]+。
实施例63
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900641
实施例63使用在上文实施例53中描述的一般方法制备，在步骤1中用3-氨基环己烷羧酸代替反-4-氨基环己烷羧酸，在步骤2中用[(2，4-二氯苯基)甲基]胺代替1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+)：m/e 485.2[M+H]+。
实施例64
N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
实施例64使用在上文实施例53中描述的一般方法制备，在步骤1中用3-氨基环己烷羧酸代替反-4-氨基环己烷羧酸，在步骤2中用1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲胺代替1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+)：m/e 519.3[M+H]+。
实施例65
顺-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900651
实施例65使用在上文实施例53中描述的一般方法制备，在步骤1中用顺-4-氨基环己烷羧酸代替反-4-氨基环己烷羧酸，在步骤2中用[(2，4-二氯苯基)甲基]胺代替1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺。MS(ES+)：m/e 485.0[M+H]+。
实施例66
4-{[({顺-4-[(4-(甲硫基)-6-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环己基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸
a)4，6-二氯-N-[(2R)-2-苯基丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺的制备
向0℃的氰尿酰氯(677mg，3.67mmol，1.00equiv)在1∶1CH3CN∶H2O(6.1mL)中的悬浮液中加入(2R)-2-苯基-1-丙胺(0.52mL，3.7mmol，1.0equiv)在THF(1.8mL)中的溶液。反应混合物以1N NaOH处理以保持pH为9-10，在0℃搅拌10min。不经处理或纯化，所得悬浮液用于后续步骤。MS(ES+)：m/e 282.9[M+H]+。
b)4-({[(顺-4-氨基环己基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯的制备
使用在上文实施例1的步骤b中描述的一般方法，用合适的起始物料，制备标题化合物。MS(ES+)：m/e 291.0[M+H]+。
c)4-{[({顺-4-[(4-氯-6-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环己基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
将4-({[(顺-4-氨基环己基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(1.48g，3.67mmol，1.00equiv)加入步骤a中制备的悬浮液中。将所得混合物加热至40℃，并用1N NaOH处理以保持pH为9-10。搅拌反应混合物30min，然后不经处理或纯化立即用于后续步骤。MS(ES+)：m/e 537.1[M+H]+。
d)4-{[({顺-4-[(4-(甲硫基)-6-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环己基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸的制备
向步骤c中制备的1/5粗反应产物(以体积计)中加入NaSMe(51.4mgs，7.34mmol，10.0equiv)。将得到的反应混合物加热至50℃持续1小时。通过反相HPLC(Sunfire，25-40％CH3CN，H2O，0.1％TFA，12min)纯化最终溶液，得到27.9mg的标题化合物。MS(ES+)：m/e 535.2[M+H]+。
实施例67
顺-N-({4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900661
在室温下搅拌({4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)胺(0.4g，1.041mmol)、3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷羧酸(0.276g，1.041mmol)、1H-1，2，3-苯并***-1-氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，0.507g，1.146mmol)和二异丙基乙胺(0.364ml，2.083mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)中的混合物过夜。反应混合物用水处理，导致形成沉淀物。过滤沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到N-({4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺(0.35g，0.543mmol，53％)，为灰白色固体。MS(ES)m/e 517，519[M+H]+。
实施例68
顺-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({4-(4-吗啉基)-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900671
由微波反应器在170℃辐射N-({4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺(60mg，0.116mmol)、吗啉(20.21mg，0.232mmol)、Pd2(dba)3(5.31mg，5.80μmol)、BINAP(5.42mg，8.70μmol)和碳酸铯(76mg，0.232mmol)在1，4-二噁烷(2ml)中的混合物持续20min。粗反应混合物通过2gram SCX离子交换柱。用MeOH冲洗柱子，然后用2N NH3的MeOH溶液冲洗柱子。收集NH3溶液，并真空蒸发(evacuate)溶剂，得到剩余物，剩余物通过制备性HPLC纯化，得到3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({4-(4-吗啉基)-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺(15mg，0.022mmol，19％)。MS(ES)m/e 524[M+H]+。
实施例69
顺-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({4-(1-哌啶基)-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900672
实施例69使用在上文实施例68中描述的一般方法制备，用哌啶代替吗啉。MS(ES+)：m/e 522[M+H]+。
实施例70
顺-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({4-(1-吡咯烷基)-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900681
实施例70使用在上文实施例68中描述的一般方法制备，用吡咯烷代替吗啉。MS(ES+)：m/e 508[M+H]+。
实施例71
顺-N-{[2-氯-4-(1-哌啶基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900682
a)1-(4-溴-2-氯苯基)甲胺
向4-溴-2-氯苄腈(2g，9.24mmol)在四氢呋喃(THF)(10ml)中的溶液中加入THF中的氢化铝(37.0ml，18.48mmol)。反应混合物以1N HCl酸化至pH＝4。混合物以***(2×50ml)洗涤。分离水层，用1N NaOH将其调节至pH＝10。混合物以***萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，得到1-(4-溴-2-氯苯基)甲胺(1.8g，8.2mmol，88％)。MS(ES+)：m/e 220，222[M+H]+。
b)N-[(4-溴-2-氯苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900691
向3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷羧酸(0.324g，0.855mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(25ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.329ml，1.881mmol)，接着加入1-(4-溴-2-氯苯基)甲胺(0.286g，0.855mmol)和1H-1，2，3-苯并***-1-氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，0.416g，0.940mmol)。室温搅拌反应混合物3小时。将饱和的NaHCO3加入反应混合物中，此时从溶液中析出白色固体。过滤固体，并用乙腈洗涤，干燥得到N-[(4-溴-2-氯苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺(160mg，.34mmol，40％)。MS(ES+)：m/e 467，469[M+H]+。
c)顺-N-{[2-氯-4-(1-哌啶基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900692
在微波反应小瓶中，在氮气氛围下加入碳酸铯(0.049g，0.150mmol)。接着，将Pd2(dba)3(4.89mg，5.34μmol)、BINAP(4.99mg，8.02μmol)、N-[(4-溴-2-氯苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺(0.050g，0.107mmol)和哌啶(10.58μl，0.107mmol)加入反应小瓶中。加入甲苯(4.00ml)，将反应混合物加热至100℃持续16小时。LCMS显示所需产物的形成和起始物料的消耗。冷却反应混合物，真空除去溶剂，剩余物通过制备性HPLC纯化，得到顺-N-{[2-氯-4-(1-哌啶基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺(19mg，0.032mmol，30％)。MS(ES+)：m/e 472，474[M+H]+。
实施例72
(顺)-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900701
向3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷羧酸(0.100g，0.377mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)中的溶液中加入({[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺(0.132g，0.415mmol)，接着加入二异丙基乙胺(0.197ml，1.131mmol)和1H-1，2，3-苯并***-1-氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，0.183g，0.415mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时，然后通过制备性HPLC纯化，得到(顺)-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺(31mg，0.06mmol，16％)。MS(ES+)：m/e 453[M+H]+。
实施例73
(顺)-N-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900702
向3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷羧酸(0.100g，0.264mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(4ml)中的溶液中加入({[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺(0.051g，0.264mmol)，接着加入二异丙基乙胺(0.101ml，0.580mmol)和1H-1，2，3-苯并***-1-氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，0.128g，0.290mmol)。室温下搅拌反应混合物4小时，然后通过制备性HPLC纯化，得到(顺)-N-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺(82mg，0.148mmol，56％)。MS(ES)m/e 441[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.6(bs，1H)，6.8(m，1H)，6.7(m，1H)，6.5(m，1H)，3.8(m，2H)，3.3(m，1H)，2.2(s，3H)，2.2-2.1(m，1H)，1.7-1.6(bm，1H)，1.5(s，3H)，1.3-1.1(bm，4H)，0.8-0.5(bm，4H)。
实施例74
(顺)-N-{[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺
Figure GPA00001157426900711
向3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷羧酸(0.100g，0.264mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(4ml)中的溶液中加入4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)苄腈(0.053g，0.264mmol)，接着加入二异丙基乙胺(0.101ml，0.580mmol)和1H-1，2，3-苯并***-1-氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，0.128g，0.290mmol)。室温下搅拌反应混合物4小时，然后通过制备性HPLC纯化，得到(顺)-N-{[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺(83mg，0.148mmol，56％)。MS(ES)m/e 448[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.8(bs，1H)，7.3(bs，1H)，7.2(m，1H)，6.9(m，1H)，3.8(bs，2H)，3.3(bm，1H)，2.2(bm，4H)，1.8-1.5(bm，4H)，1.3-1.1(bm，4H)，0.8-0.5(bm，4H)。
如上文所使用的，短语“使用上文描述的一般方法”表示所用方法采用与所引用方法相类似的，但没有必要相同的反应条件。
生物活性
式I化合物为sEH抑制剂。因此，式I化合物用于治疗高血压和其他涉及sEH活性的疾病。如上所述，mEH在哺乳动物中提供了重要的解毒途径。因此，显示出对sEH相比对mEH的药理学选择性的化合物，在下文所述的治疗方法中是期望的。相应地，在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中所述化合物对sEH相比对mEH的选择性比率等于或大于10∶1。在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中所述化合物对sEH相比对mEH的选择性比率等于或大于100∶1。在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中所述化合物对sEH相比对mEH的选择性比率等于或大于1000∶1。
式I化合物的生物活性可以使用用于确定候选化合物作为sEH和/或mEH抑制剂的活性的任何合适的测定方法以及合适的组织和/或在体内模型中测定。
体外荧光测定
可溶性环氧化物水解酶(sEH)活性的抑制用荧光测定法测定，该荧光测定法基于Wolf等人(Analytical Biochemistry Vol.355(2006)第71-80页)描述的形式。在sEH的存在下，PHOME((3-苯基-氧杂环丙基)-乙酸氰基-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲基酯)水解成二醇，该二醇发生分子间环化，释放并分解羟腈(产物＝氰化物和6-甲氧基-2-萘甲醛)。在360nm的激发波长和465nm的发射波长下监控6-甲氧基-2-萘甲醛的生成。
使用该测定法的淬灭测定形式(quenched assay format)，通过依次将酶(5uL；200pM sHE在25mM Hepes中，pH 7.0，0.01％CHAPS(w/v)，0.005％酪蛋白(w/v)；添加后10分钟环境预温育)、然后PHOME底物(5ul；10uMPHOME底物在25mM Hepes中，pH 7.0，0.01％CHAPS(w/v)，0.005％酪蛋白(w/v))加入到384孔测定板(Greiner 784076)中，其中预置(pre-stamped)有25-100nL的所需浓度的化合物。反应混合物在室温温育30分钟，然后通过添加终止溶液(stop solution)(5uL；10mM ZnSO4在25mM Hepes中，pH 7.0，0.01％CHAPS(w/v)，0.005％酪蛋白(w/v))猝灭。在每次添加后以500rpm离心微量滴定板30秒。在EnVision板读取平台(Perkin Elmer)上用360nm激发滤光片，465nm发射滤光片和400nm二色滤光片上测量荧光。
首先用纯净的DMSO制备浓度为10mM的化合物溶液，然后根据需要稀释至所需的测定浓度。为了得到抑制曲线，使用三倍系列稀释法稀释化合物，并在11个浓度(如50μM-0.8nM或25μM-0.42nM或2.5μM-42pM)下进行测试。使用ActivityBase和XLfit分析曲线，结果表示为pIC50值。
基于细胞的sEH抑制剂测定
基于细胞的sEH抑制使用14，15-DHET免疫测定ELISA试剂盒(从Detroit R&D(目录号DH1)获得)根据下列方法进行测量：
·HEK293细胞(BioCat ID 80556)通过sEH BacMam病毒转导以增加sEH表达(其他细胞系也是合适的)，方式如下：在实验前一天，将1.5百万的HEK293细胞(BioCat ID 80556)置于3ml的DMEM/F12(含L-谷氨酰胺，含15mM HEPES，pH7.30，来自Media Prep Lab)中，含10％胎牛血清(来自SAFC Biosciences，目录号12176-1000M)，无抗生素，在25cm2烧瓶(来自Corning Incorporated，目录号430639)中，并加入30μL sEH BacMam病毒。温和地混合细胞，然后在37℃、5％CO2的条件温育24小时。
·细胞受胰蛋白酶作用而从生长烧瓶中释放出来，用PBS清洗一次，然后重悬于5mL不含酚磺酞的DMEM/F12(来自Media Prep lab)中。细胞密度应为约3*105细胞/mL(＝300细胞/μL)，使用Cedex AS20(来自Innovatis)计数。
·然后将细胞稀释用DMEM/F12至5.1细胞/μL，并将98μL/孔(＝500细胞/孔)的这种细胞悬浮液转移至测定板(96孔，透明聚苯乙烯，平底，来自Whatman，目录号7701-1350)。
·然后将2μL的稀释的测试化合物加入测定板中的细胞中。温和地振动反应板并在室温温育30分钟，然后加入10μL的底物溶液(底物溶液通过用8.24μL DMEM/F 12稀释1.24μL的14，15-EET(Cayman Chemical，目录号50651)而制备)。然后在室温温育测定板1小时。
·反应1小时后，反应混合物用提供的样品稀释缓冲液稀释3倍(例如，将220μL加入到110μL的反应混合物中)，充分混合，并在500rpm下旋转5分钟。
·然后将100μL的稀释反应混合物从反应板转移至ELISA板，根据试剂盒中提供的说明进行ELISA。
·然后计算IC50和pIC50。IC50可以直接使用14，15-DHET浓度计算，或使用％抑制计算[％抑制＝100*(1-(样品DHET-0细胞DHET)/(500细胞DHET-0细胞DHET)]。
·首先用纯净的DMSO制备浓度为0.5mM的化合物溶液，然后根据需要稀释以得到所需的测定浓度。为了得到抑制曲线，使用三倍系列稀释法稀释化合物，并在9个浓度(例如10μM-1.5nM)下进行测试。使用ActivityBase和XLfit分析曲线，结果表示为pIC50值。
生物活性结果
测试上述所有示例化合物作为sEH抑制剂的活性。对特定化合物的测试进行两次或更多次，下面关于它们的活性的结论是基于单独实验的平均值。发现所有的示例化合物的IC50值在0.1至10000nM的范围。
使用方法
本发明化合物抑制sEH酶，能够用于治疗其潜在病理(至少部分地)归因于牵涉到sEH的疾病，或者用于治疗其中sEH抑制提供某些临床益处的疾病，即使其潜在的病理并不是(甚至部分地)因为牵涉到sEH。这些疾病的实例包括高血压、器官衰竭/损伤(包括心力衰竭、肾衰竭和肝衰竭)、心和肾纤维化(cardiac and renal fibrosis)、外周血管疾病(包括缺血性肢体病、间歇性跛行、内皮机能障碍、***机能障碍、雷诺病，和糖尿病的血管病变(diabetic vasculopathies)如视网膜病变)、动脉粥样硬化血栓形成疾病(包括冠状动脉疾病、冠状动脉痉挛、心绞痛、中风、心肌缺血、心肌梗死和高脂血症)、代谢性疾病(包括糖尿病)和炎症(包括关节炎、炎性疼痛、膀胱活动过度(overactive bladder)、哮喘和COPD)。相应地，在另一个方面，本发明涉及治疗这些疾病的方法。
原发性高血压通常与显著的终末器官损伤(如肾功能不全、内皮机能障碍、心肌机能障碍和***机能障碍)相关。这些疾病会随升高的全身性动脉血压而“继发”。继发疾病(secondary condition)可以通过治疗潜在的(原发性)疾病成因而得以预防。相应地，在另一个方面，本发明涉及预防这些继发疾病的方法。
心力衰竭是复杂的异源疾病(complex heterogenous disorder)，以心输出量减少为特征，导致心脏不能满足身体的环流需求。心脏促炎细胞因子的补充和适应不良的心肥大、纤维化和细胞凋亡/坏死为与心力衰竭发展相关的因素。本发明的化合物涉及治疗这些疾病的方法。
此外，sEH直接涉及通过其对EETs的作用调节血小板功能。抑制血小板聚集的药物被认为减少了在确定患有心血管动脉粥样硬化疾病的患者中动脉粥样硬化血栓形成事件(如心肌梗死和中风)的风险。相应地，在另一个方面，本发明涉及在最近具有心肌梗死、中风、短暂脑缺血发作、不稳定心绞痛或动脉粥样硬化病史的患者中预防动脉粥样硬化血栓形成事件如心肌梗死和中风的方法。
上述治疗方法和预防方法包括向有此需要的患者给药安全且有效量的本发明化合物。
在此所使用的“治疗”与疾病有关，是指：(1)改善或预防所要治疗的疾病的一个或多个生物学表现，(2)干涉(a)生物学级联(biological cascade)的一个或多个点，其引起所要治疗的疾病或是造成所要治疗疾病的原因或(b)所要治疗疾病的一个或多个生物学表现，(3)减轻与所要治疗疾病有关的一个或多个症状或影响。
如上所述的疾病的“治疗”包括该疾病的预防。本领域技术人员将会理解，“预防”不是绝对的术语。在医学中，“预防”被理解为是指预防性给予药物以显著削弱疾病或其生物学表现的可能性或严重程度，或延迟这种疾病或其生物学表现的发病。
在此所使用的关于本发明化合物或其它药学活性剂的“安全且有效量”是指在合理的医学判断范围内，足以在所要治疗的疾病中显著诱导阳性变化但同时足够低以避免严重副作用(合理的效益/风险比)的化合物数量。本发明化合物的安全且有效量将随所选择的具体化合物(例如考虑该化合物的效价、效力和半衰期)；所选择的给药途径；所治疗的疾病；所治疗疾病的严重程度；所治疗患者的年龄、身高、体重和身体状况；所治疗患者的病史；治疗的持续时间；联合治疗的性质；所需的治疗效果等因素而变化，但仍然可由本领域熟练技术人员确定。
在此所使用的“患者”是指人或其它动物。
本发明的化合物可以通过任何合适的给药途径给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、经皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药是指除肠道给药、经皮给药或吸入给药以外的给药途径，并且典型地通过注射或输液给药。肠胃外给药包括静脉内、肌内和皮下注射或输液。吸入给药是指通过患者的肺给药，不管是通过口腔吸入或通过鼻通道吸入。局部给药包括施用于皮肤和眼内、耳内、***内和鼻内给药。
本发明的化合物可以给药一次，或根据给药方案，在规定的时间内以可变的时间间隔多次给药。例如，每日剂量可以给药一次、二次、三次或四次。可以给予剂量，直到实现所需的疗效为止，或者无期限地给药以维持所需的疗效。本发明化合物的合适的给药方案取决于该化合物的药物动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可以由本领域熟练技术人员确定。此外，对于本发明的化合物，合适的给药方案，包括给药方案的给药量和持续时间，将取决于所治疗的疾病、所治疗疾病的严重程度、所治疗患者的年龄和身体状态、所治疗患者的病史、联合治疗的性质、所选择的具体给药途径、所需的疗效等因素，这些都在本领域熟练技术人员知识和技术的范围内。本领域熟练技术人员可以进一步理解，考虑个体患者对给药方案的反应后，合适的给药方案可能需要调整，或者对个体患者随时间需要改变。典型的日剂量为1mg-1000mg。
此外，可以前药的形式给予本发明的化合物。在此所使用的本发明化合物的″前药″是该化合物的功能衍生物，当给予患者时，其在体内最终释放出本发明的化合物。以前药的形式给予本发明的化合物可以使本领域熟练技术人员去做下列一个或多个：(a)改变化合物在体内的起效；(b)改变化合物在体内的作用持续时间；(c)改变化合物在体内的运输或分布；(d)改变化合物在体内的溶解性；以及(e)克服化合物的副作用或其它难点。用于制备前药的典型的功能衍生物包括修饰在体内化学或酶裂解的化合物。这些修饰包括磷酸酯、酰胺、酯、硫代酯、碳酸酯和氨基甲酸酯的制备，是本领域熟练技术人员公知的。
组合物
在给药于患者之前，通常将本发明的化合物，但不是必须的，配制成药物组合物。因此，在另一方面中，本发明涉及包含本发明化合物及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物可以以大量制备和包装，其中可以提取安全且有效量的本发明化合物，然后以粉剂、糖浆和注射用溶液的形式给予患者。或者，本发明的药物组合物可以以单位剂型的形式制备和包装，其中每个物理上分开的单元含有安全且有效量的本发明化合物。当以单位剂型制备时，本发明的药物组合物典型地含有1mg-1000mg。
本发明的药物组合物典型地含有一种本发明化合物。然而，在某些实施方案中，本发明的药物组合物含有多于一种本发明化合物。例如，在某些实施方案中，本发明的药物组合物含有两种本发明的化合物。此外，本发明的药物组合物可以任选进一步包含一个或多个其它的药学活性化合物。相反地，本发明的药物组合物通常含有多于一种药学上可接受的赋形剂。但是在某些实施方案中，本发明的药物组合物含有一种药学上可接受的赋形剂。
在此所使用的“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的物质、组合物或载体，它们用于产生药物组合物的形状或一致性。当混入时，每种赋形剂必须与药物组合物中的其它组分相容，这样当给予患者时将避免显著降低本发明化合物的效力的相互作用以及避免导致药物组合物不是药学上可接受的相互作用。此外，每种赋形剂必须具有足够高的纯度，以使得它是药学上可接受的。
典型地，将本发明化合物和药学上可接受的一种或多种赋形剂配制成适合通过所需的给药途径给药于所述的患者的剂型。例如，剂型包括那些，适合于(1)口服给药剂型例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)肠胃外给药剂型例如无菌溶液、悬浮液和重新配制(reconstitution)的粉剂；(3)经皮给药剂型例如经皮贴片；(4)直肠给药剂型例如栓剂；(5)吸入给药剂型例如气雾剂和溶液；以及(6)局部给药剂型例如乳剂、膏剂、洗液、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫和凝胶剂。
合适的药学上可接受的赋形剂将随所选择的具体剂型而改变。此外，可以选择合适的药学上可接受的赋形剂，以便它们在组合物中起特定的作用。例如，可以选择某些药学上可接受的赋形剂，这些赋型剂能够促进生成均匀的剂型。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，这些赋型剂能够促进生成稳定的剂型。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，一旦给予患者，它们能够促进本发明的一个或多个化合物从一种器官或身体的一部分携带或输送到另一器官或身体的另一部分。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，它们能够增强患者的顺应性。
合适的药学上可接受的赋形剂包括下列类型的赋形剂：稀释剂、填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、制粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、味道掩蔽剂、着色剂、抗结块剂、湿润剂(hemectant)、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域熟练技术人员将会理解，某些药学上可接受的赋形剂可以起多于一种作用，并且根据制剂中赋形剂多少以及制剂中存在的其它组分，可以起其它的作用。
熟练技术人员具有本领域的知识和技术，以使他们能够选择合适的药学上可接受的赋形剂以合适的量用于本发明中。此外，有许多本领域熟练技术人员可以获得的描述药学上可接受的赋形剂的文献资源并可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of PharmaceuticalAdditives(Gower Publishing Limited)和The Handbook of PharmaceuticalExcipients(the American Pharmaceutical Association and the PharmaceuticalPress)。
本发明的药物组合物使用本领域熟练技术人员已知的技术和方法进行制备。在本领域中使用的一些通用方法描述在Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Company)中。
一方面，本发明涉及固体口服剂型如片剂或胶囊，其包含安全且有效量的本发明化合物和稀释剂或填料。合适的稀释剂和填料包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。所述的口服固体剂型可以进一步包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝淀粉)、明胶、***胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。所述的口服固体剂型可以进一步包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。所述的口服固体剂型可以进一步包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉。

Claims (18)

1.根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001157426800011
式I
其中：
A为苯基或单环杂芳基；
R1独立地选自：卤素、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)Ra和S(O2)NRcRc；
n为0至5的整数；
R2为H；
m为1或2；
Z为O或S；
B为C3-C10环烃基；
R4为H或C1-C6烷基；
Y为R7、R8、R9、R10、R11或R12；
R5为H、R51、R52、R53、R54、R55、-C(O)Rb、-C(O)NRcRc、-S(O2)Ra或-S(O2)NRcRc；
各R51为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的C1-C6烷基：卤素、ORd、SRk、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、Rg、Rh、Ri、Rj；
各R52为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的C3-C6环烃基：卤素、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
R53为任选被一个或多个C1-C3烷基取代的单环杂环烃基；
R54为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)Ra和S(O2)NReRe；
R55为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的单环杂芳基：卤素、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、ORd和NReRe；
R6为H、R51或R52；或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有5至7个成员原子的饱和单环，其中所述环任选含有一个另外的杂原子作为成员原子，并且其中所述环任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-C3烷基、ORd和NRfRf；
R7为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的C1-C8烷基：卤素、ORd、SRd、NReRe、C3-C6环烃基、Ri和Rj；
R8为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的C3-C6环烃基：卤素、ORd、SRd、NReRe、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
R9为任选被一个或多个C1-C3烷基取代的单环杂环烃基；
R10为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)Ra和S(O2)NRcRc；
R11为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的杂芳基：卤素、CN、Ra、ORb、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe、NRcC(O)Rb、NRcS(O2)Ra、SRb、S(O2)Ra和S(O2)NRcRc；
R12为-OR8、-OR9、-OR10、-OR11、-SR7、-SR8、-SR9、-SR10或SR11；
各Ra独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
各Rb独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
各Rc独立地为H或C1-C6烷基；
当有两个Rc基团连接至氮时：
两个Rc基团，在各情况下独立地，与它们所连接的氮原子一起形成具有5至7个成员原子的饱和单环，其中所述环任选含有一个另外的杂原子作为成员原子，并且其中所述环任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：C 1-C3烷基、ORd和NRfRf；
各Rd独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
各Re独立地为H、C1-C3烷基、CH2-CF3；或者
两个Re基团，在各情况下独立地，与它们所连接的氮原子一起形成具有5至7个成员原子的饱和单环，其中所述环任选含有一个另外的杂原子作为成员原子并且其中所述环任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-C3烷基、ORd和NRfRf；
各Rf独立地为H或C1-C3烷基；
各Rg为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的C3-C6环烃基：卤素、ORd、SRd、C(O)ORc、C(O)NReRe、NReRe和C1-C3烷基；
各Rh为任选被一个或多个C1-C3烷基所取代的单环杂环烃基；
各Ri为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、ORd和NReRe；
各Rj为任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的单环杂芳基：卤素、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、ORd和NReRe；和
各Rk独立地为H，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，或苯甲基，其任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、ORd和NReRe。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：
A为苯基、噻吩基或吡啶基；
R1为CF3、卤素、OCF3、CN、OC1-C6烷基、吗啉代、CO2H或N(CH3)2；
n为1、2或3；
B为环己基；
R4为氢；
Z为O；
Y为C1-C3烷基、苯基、噻吩基或吡啶基；其中所述苯基、噻吩基或吡啶基可以被-CO2H、SO2Me、CF3、卤素或CN所取代；
R5为氢或C1-C6烷基；和
R6为氢或C1-C6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：
A为苯基；
R1为CF3、卤素、OCF3、CN、OC1-C6烷基或吗啉代；
n为1或2；
B为环己基；
R4为氢；
Z为O；
Y为甲基；
R5为氢；和
R6为甲基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-噻吩基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-(2-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-(4-氰基苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷；
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
3-{4-(甲基氨基)-6-[(顺-4-{[({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]羰基}环己基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}苯甲酸；
3-[4-(甲基氨基)-6-({顺-4-[({[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]环己基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯甲酸；
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
3-[4-(甲基氨基)-6-({顺-4-[({[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)羰基]环己基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯甲酸；
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-({4-(甲基氨基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}环己烷甲酰胺；
3-[4-{[顺-4-({[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]氨基}羰基)环己基]氨基}-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯甲酸；
顺-N-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-4-{[4-(甲基氨基)-6-(3-吡啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-4-({4-[(2-羟基乙基)氨基]-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-甲基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-({4-甲基-6-[(苯基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-[(4-甲基-6-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-甲基-6-(1-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-[(4-氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
(顺)-N-({2-氯-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}甲基)-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
(顺)-N-{[2-氯-4-(二甲基氨基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
(顺)-N-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
(顺)-N-{[2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
(顺)-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[3-(三氟甲基)-4-吡啶基]甲基}环己烷甲酰胺；
(顺)-3-{[4-(2-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
(顺)-3-{[4-(4-氟苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
(顺)-3-{[4-(4-氰基苯基)-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
(顺)-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)硫基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
反-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
反-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-4-{甲基[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{甲基[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{甲基[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{甲基[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
反-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
反-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺
反-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
反-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
顺-4-{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-{甲基[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
3-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
3-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
N-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-{[4-(甲基氨基)-6-苯基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
4-{[({顺-4-[(4-(甲硫基)-6-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环己基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸；
顺-N-({4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
顺-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({4-(4-吗啉基)-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({4-(1-哌啶基)-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-({4-(1-吡咯烷基)-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)环己烷甲酰胺；
顺-N-{[2-氯-4-(1-哌啶基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；
(顺)-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-{[4-(甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}环己烷甲酰胺；
(顺)-N-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；和
(顺)-N-{[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(顺)-N-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺；和
(顺)-N-{[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[4-甲基-6-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己烷甲酰胺。
6.药物组合物，其含有前述权利要求中任一项的化合物或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
7.治疗高血压的方法，包括向有此需要的患者给药安全且有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其盐。
8.治疗心力衰竭的方法，包括向有此需要的患者给药安全且有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其盐。
9.治疗肾衰竭的方法，包括向有此需要的患者给药安全且有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其盐。
10.治疗肝衰竭的方法，包括向有此需要的患者给药安全且有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其盐。
11.治疗外周血管疾病的方法，包括向有此需要的患者给药安全且有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其盐。
12.治疗冠状动脉疾病的方法，包括向有此需要的患者给药安全且有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其盐。
13.治疗心肌缺血的方法，包括向有此需要的患者给药安全且有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其盐。
14.治疗心绞痛的方法，包括向有此需要的患者给药安全且有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其盐。
15.预防心肌梗死的方法，包括向有此需要的患者给药安全且有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其盐。
16.预防中风的方法，包括向有此需要的患者给药安全且有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其盐。
17.治疗COPD和哮喘的方法，包括向有此需要的人给药安全且有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其盐。
18.治疗葡萄糖耐受不良、胰岛素不敏感、糖尿病和肥胖症的方法，包括向有此需要的人给药安全且有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其盐。
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