CN101891635B - 枸橼酸他莫昔芬的晶型及晶型a的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺枸橼酸盐的两种晶型及晶型A的制备方法以及晶型B转化为晶型A的方法。本发明进一步提供了两种晶型红外特征吸收峰的区别：晶型A的红外吸收在1700-1750cm-1只有一个特征吸收峰；而晶型B的红外吸收在1700-1750cm-1处有两个特征吸收峰，且在3400cm-1左右也存在特征吸收峰，而两者其它的特征吸收峰基本吻合。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及枸橼酸他莫昔芬的两种晶型A和B，晶型A的制备方法，以及晶型B转化为晶型A的方法。
背景技术
枸橼酸他莫昔芬(Tamoxifen Citrate)，其化学名为：(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺枸橼酸盐。
化学结构式：
他莫昔芬为非固醇类抗***药物，其结构与***相似，存在Z和E型两个异构体。两者物理化学性质各异，生理活性也不同，E型具有弱***活性，Z型则具有抗***作用。
如果乳癌细胞内有***受体(ER)，则***进入肿瘤细胞内，与其结合，促使肿瘤细胞的DNA和m-RNA的合成，刺激肿瘤细胞生长。而他莫昔芬Z型异构体进入细胞内，与ER竞争结合，形成受体复合物，阻止***作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。
枸橼酸他莫昔芬现已在国内、国外上市，用于治疗女性复发转移乳腺癌；用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗，预防复发。根据相关资料，枸橼酸他莫昔芬现有两种晶型，按照红外光谱分析，晶型A在1700-1750cm-1只有一个特征吸收峰，晶型B在1700-1750cm-1处有两个特征吸收峰，且在3400cm-1左右也存在特征吸收峰，可将两者区分开来。其中国内生产的枸橼酸他莫昔芬红外光谱数据要求与晶型B吻合(中国药典2005)，而美国生产的该品红外光谱数据要求与晶型A吻合(USP30-NF25)。本发明致力于枸橼酸他莫昔芬晶型A的研究，最终得到了稳定可靠的晶型A的制备方法，以及由晶型B转化为晶型A的方法，实现了国内生产的枸橼酸他莫昔芬出口美国。
发明内容
本发明的目的提供了两种枸橼酸他莫昔芬的晶型。
本发明公开的第一种枸橼酸他莫昔芬的晶型，该晶型定名为A型，该晶体经红外分析在1700-1750cm-1处具有可将其与B晶型区别开来的唯一特征吸收峰，见图1。
本发明公开的第二种枸橼酸他莫昔芬的晶型，该晶型定名为B型，该晶体经红外分析在1700-1750cm-1、3400cm-1左右处具有可将其与A晶型区别开来的特征吸收峰，见图2。
本发明的另一目的是公开了枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法。
本发明的枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法，其过程包括：将物质的量比为1∶2～2∶1的枸橼酸和他莫昔芬分别溶于质量体积比(克/毫升)为1∶5～1∶30的溶剂中，混合枸橼酸和他莫昔芬溶液，并加入0～5％的晶种，水浴保温搅拌，保温温度为20～50℃，搅拌0～60分钟，过滤，常压下43℃干燥6小时，得A型晶体。
上述枸橼酸和他莫昔芬的物质的量比为1∶1，枸橼酸和他莫昔芬与溶剂的质量体积比(克/毫升)都为1∶20，析晶保温温度为40℃，晶种为0.5％，搅拌时间为50分钟，其中，溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，***中一种或者几种。
本发明的又一目的是公开了由枸橼酸他莫昔芬晶型B转化为晶型A的方法本发明的枸橼酸他莫昔芬晶型B转化为晶型A的方法，其过程包括：B型晶体溶于质量体积比(克/毫升)为1∶5～1∶100的溶剂中，加热溶解，加入0～5％的晶种，析晶温度为0～50℃，过滤，常压下43℃干燥6小时，得A型晶体。
上述B型晶体与溶剂的质量体积比(克/毫升)为1∶50，晶种为0.5％，析晶温度为15℃，其中，溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，***中一种或者几种。
附图说明
图1是本发明实施例1枸橼酸他莫昔芬的A晶型红外吸收光谱图。
图2是本发明实施例2枸橼酸他莫昔芬的B晶型红外吸收光谱图。
图3是本发明实施例2枸橼酸他莫昔芬的A晶型红外吸收光谱图。
具体实施方式
实施例1
将21g枸橼酸置于2000ml三口烧瓶中，加入420ml甲醇，于40℃水浴加热搅拌至溶解；同时将35.3g他莫昔芬置于1000ml烧杯中，加入700.6ml甲醇，于40℃水浴加热搅拌至溶解。将以上两个反应液混合，并加入281.5mg晶种，水浴保温40℃搅拌50分钟，过滤，常压下43℃干燥6小时，得结晶粉末。测定该粉末红外光谱图，据红外吸收光谱，显然生成的是晶型A。
实施例2
将20g枸橼酸他莫昔芬的B晶型(见图2)置于2000ml三口烧瓶中，加入1000ml乙醇，加热搅拌至溶解，加入100mg晶种，15℃析晶，过滤，常压下43℃干燥6小时，得结晶粉末。测定该粉末红外光谱图，据红外吸收光谱，显然生成的是晶型A，见图3
以上所述仅为本发明的一个具体实施方式，该实施例仅作为说明而不对本发明产生任何约束。
Claims (4)
1.一种制备枸橼酸他莫昔芬晶型A的方法，其过程包括：将物质的量比为1：2～2：1的枸橼酸和他莫昔芬分别溶于溶剂中，混合枸橼酸和他莫昔芬的溶液，枸橼酸和他莫昔芬与溶剂的质量体积比为１：5～1：30，所述质量体积比例都为克／毫升的比例，并加入0～5％的晶种，其所述的晶种为枸橼酸他莫昔芬晶型A标准品，其所述0～5％的晶种中不包括0％，水浴保温搅拌，保温温度为20～50℃，搅拌0～60分钟，过滤，常压下43℃干燥6小时，得A型晶体。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：枸橼酸和他莫昔芬的物质的量比为1∶1，所用枸橼酸和他莫昔芬与溶剂的质量体积比都为1：20，析晶保温温度为40℃，晶种为0.5％，搅拌时间为50分钟。
3.如权利要求1所述的制备方法，其所用溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，***中一种或者几种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：将21g枸橼酸置于2000ml三口烧瓶中，加入420ml甲醇，于40℃水浴加热搅拌至溶解；同时将35.3g他莫昔芬置于1000ml烧杯中，加入700.6ml甲醇，于40℃水浴加热搅拌至溶解，将以上两个反应液混合，并加入281.5mg晶种，水浴保温40℃搅拌50分钟，过滤，常压下43℃干燥6小时，得结晶粉末。
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