CN101885841B - 一种可与巯基发生加成反应且成键水解稳定的高分子 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可与巯基发生加成反应且水解稳定的高分子。该高分子是在亲水性高分子的链侧和/或链端引入至少一个式(I)所示的官能团，其中，X为任意基团或高分子链。本发明所提供的高分子优点在于：其在生理环境下即可与蛋白质(或多肽)发生反应，且不需要添加其他小分子组分，从而避免了可能带来的生物毒性，也不会对需要被修饰的蛋白质造成影响；而发生加成反应后形成的化学键与主链之间没有酯键、酰胺键、胺酯键等易水解的化学键，因而是水解稳定的。
Description
技术领域
本发明涉及一种可与巯基发生加成反应且成键水解稳定的高分子。
背景技术
蛋白质和多肽类药物由于其作用专一、高效等特点成为近年来人们研究的热点，但该类药物存在着稳定性差、血浆半衰期短和具有免疫原性等问题，从而限制了其应用发展。自上世纪70年代开始，人们开始利用高分子(尤其是聚乙二醇，PEG)来对蛋白质和多肽分子进行修饰，使上述问题得到解决或缓解。如今这种大分子修饰技术已不仅在蛋白质类药物的开发中被普遍应用，还被扩展到新型药物载体和控释制剂等各个领域。为了将高分子(如PEG)结合到蛋白质(或多肽)上，需要对高分子进行适当的修饰，使之带有可与蛋白质上特定基团(如氨基、巯基等)反应的活性基团。考虑到修饰反应过程中最好不要对蛋白质本身造成破坏、且反应最好不要有副产物或副反应，所以要求引入的活性基团与蛋白质上的基团发生的反应能在温和条件下发生。寻找适合上述条件的活性基团及引入方法也成为了大分子修饰技术研究的一个方向。
另一方面，上述温和条件下即可发生的反应体系还是原位交联水凝胶研究的一个重要方面。高分子水凝胶由于其优越的生物相容性及与细胞外基质相似的三维结构而成被广泛应用于组织工程和药物控释等领域。尤其在近年来可注射水凝胶(即原位交联水凝胶)的出现，其具有的众多优点如其可以以微创的方法植入从而降低病人痛苦和医疗成本，能与组织非常紧密地粘附，药物、蛋白质甚至细胞都可以通过与凝胶组分简单混合进行包裹等，更使之成为人们关注的焦点。原位交联水凝胶通常有物理凝胶和化学凝胶两大类。物理凝胶的交联点通常以非共价键方式连接，包括离子键、氢键、范德华力以及疏水相互作用等。化学凝胶的交联方式是共价键，所以具有相对于物理凝胶更好的稳定性。目前原位化学凝胶的制备方法通常有自由基聚合、加成、缩合等方法。由单体聚合形成凝胶的方法可能会使得单体和引发剂带来一定的毒性，所以利用高分子的基团相互反应实现交联的方法应用更为广泛。原位凝胶的应用范围也要求体系中使用的基团反应在温和条件下(或生理条件)即可发生。
目前，上述温和条件下即可发生的反应体系类型仍然较少，通常包括基于巯基的迈克尔加成反应、基于氨基的琥珀硫亚氨酯-氨基偶连反应、醛基-氨基反应和非金属催化的叠氮-炔基点击(click)反应等，其中尤以基于巯基的迈克尔加成反应最为广泛。通常用于与巯基反应且无副产物生成的基团是马来酰亚胺类和丙烯酸酯类，这类基团通常存在着易水解的问题。而水解稳定性对于大分子修饰后药物的易于纯化和长期存储稳定性(尤其是注射药物)等都非常重要，而用于如玻璃体等组织替代的水凝胶的长效性要求也需要成键是水解稳定的。而目前有报道的可以与巯基在温和条件下反应且无副产物生成的基团仅有乙烯砜基，如PEG引入乙烯砜基可进行蛋白质修饰(Morpurgo，M.，Bioconjugate Chemistry，1996，7：363)，多臂PEG引入乙烯砜基可以作为原位水凝胶的大分子前体(Lutolf，M.P.，Advanced Materials，2003，15：888)。但乙烯砜基的引入过程繁琐，且生产合成过程容易引入毒性小分子，因而目前应用范围仍然非常局限。
发明内容
本发明的目的是提供一种可与巯基发生加成反应且成键水解稳定的高分子及其制备方法。
本发明所提供的可与巯基发生加成反应且水解稳定的高分子，其链侧和/或链端具有至少一个式(I)所示的官能团：
式(I)
其中，X为任意基团或高分子链，优选为：-O-R；-NH-R，其中R为烷基；所述高分子的主链为亲水性高分子。
本发明中所述亲水性高分子包括天然的亲水高分子和合成的亲水高分子，其亲水性来自高分子结构中的羧基、酰胺基、胺基、醚基等亲水性基团。所述天然的亲水高分子包括多糖类(如淀粉、纤维素、海藻酸、透明质酸，壳聚糖等)和多肽类(如胶原、聚L-赖氨酸、聚L-谷胺酸等)。所述合成的亲水高分子包括丙烯酸及其衍生物类等(聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酰胺，聚N-聚代丙烯酰胺等)。
本发明中所述亲水性高分子优选合成的亲水高分子，具体可选自下述高分子中的任意一种：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)、聚乙二醇共聚物、聚乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、聚丙烯酰胺共聚物和聚甲基丙烯酸羟乙酯共聚物；进一步优选为聚乙二醇及其共聚物。
所述亲水高分子的数均分子量均为500Da-107Da，优选为103Da-105Da。
本发明所述高分子可进一步表示为式(IV)或式(V)所示的化合物：
式(IV)
式(V)
式(IV)和式(V)中，n为大于1的整数；R1、R2为任意基团或高分子链；R2优选为-C2H5。
本发明所提供的可与巯基发生加成反应且成键水解稳定的高分子中，由于式(I)中羰基的吸电共轭作用，使得双键电子云密度降低，因而容易被巯基亲核加成，加成反应类型可以是但不局限于麦克尔加成反应。
实验证明，本发明式(I)所示的高分子(具体如式(II)所示的高分子)与四臂端巯基PEG可在温和条件下(或生理条件)形成原位交联水凝胶。
本发明所提供的高分子的优点在于：其在生理环境下(37℃，pH＝7.4，水溶液)即可与蛋白质(或多肽)或者其他材料上的巯基发生反应，且不需要添加任何其他小分子组分，从而避免了这些小分子组分可能带来的生物毒性，也不会对需要被修饰的蛋白质造成影响；而发生加成反应后形成的化学键与主链之间没有酯键、酰胺键、胺酯键等易水解的化学键，因而是水解稳定的。
附图说明
图1为实施例1中所制备的高分子的核磁共振氢谱谱图。
图2为实施例2中所制备的高分子的核磁共振氢谱谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明。但是本发明的保护范围并不局限于实施例所表述的范围。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1、制备可与巯基发生加成反应且成键水解稳定的线性PEG
以羟端基PEG(数均分子量约为2000，Alfa-Aesar提供，货号B22181)为原料，制备式(II)所示化合物，其中n为大于30小于60的整数。
式(II)
具体制备方法如下：
将羟端基PEG 20.0g溶于500mL干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺8.3mL、对甲苯磺酰氯11.4g，室温下反应24小时，将所得产物与硫代乙酸钾4.5g在85℃下回流4小时，然后将所得产物与2M氨的甲醇溶液，在氮气保护下搅拌4小时，即得到端巯基PEG。
将9.0g羟甲基丙烯酸乙酯(TCI提供，货号H0916)溶于75mL无水***中，冰浴下滴入2.3mL三溴化磷，冰浴下反应3小时后于室温继续反应24小时，得到溴甲基丙烯酸乙酯。
将20.0g端巯基PEG溶于300mL二氯甲烷中，加入3mL三乙胺，并在冰浴下滴入8mL溴甲基丙烯酸乙酯，室温下反应24小时，即得到最终产品(式II所示的化合物)。
所得化合物的结构可以从图1的核磁氢谱得到确认。
实施例2、制备可与巯基发生加成反应且成键水解稳定的线性PEG
以羟端基PEG(数均分子量约为2000，Alfa-Aesar提供，货号B22181)为原料，制备式(III)所示化合物，其中n为大于30小于60的整数。
式(III)
溴甲基丙烯酸乙酯可通过实施例1中的方法得到。
将20.0g端羟基PEG溶于300mL二氯甲烷中，加入2.4g氢化钠，搅拌1小时。在冰浴下滴入8mL溴甲基丙烯酸乙酯，室温下反应24小时，即得到产物(式III所示的化合物)。
所得化合物的结构可以从图2的核磁氢谱得到确认。
实施例3、水解稳定的原位交联水凝胶
将实施例1 所制备的式II化合物与四臂端巯基PEG(数均分子量约为10000，JenChem提供，货号4ARM-SH-10K)分别溶于pH＝7.4浓度为0.1mol/L的磷酸盐缓冲液，两者溶液的质量浓度均为0.1g/mL，将两者的溶液以体积比为2∶3混合，混合均匀后在7小时内成胶。
或将实施例1所制备的式II化合物与与四臂端巯基PEG分别溶于pH＝8.0浓度为0.1mol/L的磷酸盐缓冲液，两者溶液的质量浓度均为0.1g/mL，将两者的溶液以体积比为2∶3混合，混合均匀后在1小时内成胶。
Claims (4)
1.一种亲水性高分子，其特征在于：所述亲水性高分子的链侧和/或链端具有至少一个式(I)所示的官能团：
式(I)
其中，X为-O-R或-NH-R，其中R代表-C2H5；
所述亲水性高分子的主链为聚乙二醇或聚乙二醇共聚物；
所述亲水性高分子的主链的数均分子量为500Da-107Da。
2.根据权利要求1所述的亲水性高分子，其特征在于：所述亲水性高分子的主链的数均分子量为103Da-105Da。
3.根据权利要求1或2所述的亲水性高分子，其特征在于：所述亲水性高分子为式(II)所式的化合物：
式(II)
其中，n为大于1的整数。
4.根据权利要求1或2所述的亲水性高分子，其特征在于：所述亲水性高分子为式(III)所示的化合物：
式(III)
其中，n为大于1的整数。
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