CN101880250B - 2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐或其水合物的制备方法及其制备中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于工业化生产具有优异的免疫抑制作用的化合物的2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(化合物I)的制备方法。[解决方法]该2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备方法的特征在于：在溶剂中、在碱存在下，使4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛与二乙基膦酰基乙酸乙酯反应，得到3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯，将所得的3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯还原，进行甲磺酰化、碘化，接着进行硝基化，制成1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯，然后用甲醛液制成2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇，将其还原。

Description

2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐或其水合物的制备方法及其制备中间体
本申请是申请日为2005年10月7日、申请号为200580041757.4(国际申请号为PCT/JP2005/018602)、发明名称为“2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐或其水合物的制备方法及其制备中间体”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及副作用少、具有优异的免疫抑制作用的2-氨基2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(以下简称为“化合物I”)的制备方法及其新型的制备中间体。
背景技术
[化1]
Figure GSA00000139486900011
化合物I
上述化合物I是具有优异的免疫抑制作用、具有取代二芳硫结构的2-氨基-1，3-丙二醇衍生物，已知在各种病态(慢性类风湿性关节炎、肾炎、变形性膝关节炎、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病，炎症性肠病等慢性炎症性疾病以及哮喘、皮肤炎等变应性疾病等)的治疗等医药用途中有用(专利文献1中实施例46的化合物)。对于化合物I的制备方法，在专利文献1国际公开小册子中有具体记载。但是，专利文献1所示的制备方法难以以工业化规模实施，在制备的操作性、纯化效率以及收率等方面需要进一步的改善，必须发明适合实际生产的制备方法。
专利文献1：WO03/029205小册子
发明内容
发明所要解决的课题
为了工业化生产高品质的化合物I作为药物，除了要开发适合实际生产水平的新型制备中间体之外，还必须解决减少柱层析纯化步骤、改善制备步骤的操作性或收率、提高纯度或减少有害溶剂等课题。
解决课题的方法
本发明人等为解决上述课题进行了深入的研究，结果发现：通过将新型化合物3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯、1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯以及2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇用作制备中间体，可以以简便的操作制备适合实际生产水平的化合物I，从而完成了本发明。
即，本发明涉及
1)2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐或其水合物的制备方法，其特征在于：在溶剂中、在碱存在下，使4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛与二乙基膦酰基乙酸乙酯反应，制成3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯，将所得的3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯还原，进行甲磺酰化，然后进行碘化，接着进行硝基化，制成1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯，使用甲醛，将所得的1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯进行羟甲基化，制成2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇，将所得2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇还原。
2)2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3丙二醇盐酸盐或其水合物的制备中间体，其特征在于：该制备中间体是新型的3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯或其水合物。
3)2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐或其水合物的制备中间体，其特征在于：该制备中间体是新型的1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯或其水合物。
4)2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐或其水合物的制备中间体，其特征在于：该制备中间体是新型的2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇或其水合物。
发明效果
本发明的原料化合物3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯、1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯、2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇或其水合物均是未具体公开的新型化合物，且其有用性尚未为人所知。使用这些3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯、1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯、2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇作为制备中间体，可以改善适合实际生产水平的稳定的收率，实现简便的纯化等，从而可提供化合物I的工业化制备方法。
实施发明的最佳方式
本发明是化合物I的工业化方案的制备方法(参照方案I)，其特征在于：使用三氯化铋和硼氢化钠还原3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯，再使用硼氢化钾和氯化锂进行还原，使甲磺酰氯与所得的醇衍生物作用，进行甲磺酰化，然后将其通过碘化钠进行碘化，再使用亚硝酸钠制成1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯。在碱存在下。使甲醛与其反应，制成2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯丙基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇，再使用氢氧化钯-碳进行还原。
[化2]
Figure GSA00000139486900041
(方案I)
本发明的新型原料化合物3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯(3)、1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯(8)、2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇(9)或它们的水合物如下获得。
即，在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等有机溶剂中，在碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠等碱存在下，将4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛(1)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(2)加热至50～80℃，搅拌3～8小时，然后用冰水冷却反应混合物，在搅拌下加入水，过滤析出的晶体，用2-丙醇-水洗涤，得到3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯(3)的粗结晶。将粗结晶溶解于乙酸乙酯中，进行水洗，减压浓缩有机层，得到淡黄色油状物。加入丙酮，冷却搅拌下加入水(根据需要添加晶种)，使其结晶。再加入水，冷却搅拌，然后过滤晶体，用丙酮水洗涤，在40℃以下进行干燥，可得到3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯(3)或其水合物。
接着将3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯(3)溶解于四氢呋喃、甲醇或乙醇等醇或者它们的混合溶剂中，在30～40℃搅拌下加入三氯化铋和硼氢化钠，再加入三氯化铋和硼氢化钠，使还原终止，然后进行处理，得到淡黄色油状物。将其溶解于四氢呋喃等有机溶剂中，在25℃以下的温度下加入硼氢化钾、氯化锂、再加入甲醇、乙醇等醇，在30～50℃的温度下搅拌1～3小时，然后进行处理。将所得微黄色油状物溶解于乙酸乙酯等有机溶剂中，在三乙胺、吡啶等碱存在下、在20℃以下的温度下加入甲磺酰氯，搅拌1～3小时，然后进行处理，得到淡黄色油状物。将其溶解于乙酸乙酯、二甲基甲酰胺等混合溶剂中，在搅拌下加入碘化钠，在50～80℃的温度下加热搅拌3～5小时，然后处理，得到黄色油状物。将该油状物溶解于二甲基甲酰胺等有机溶剂中，在搅拌下加入间苯三酚、亚硝酸钠，在20～35℃下搅拌4～6小时。向反应液中加入硫代硫酸钠五水合物等食盐水溶液，进行处理、纯化，可得到为淡黄色油状物的1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯(8)或其水合物。
将1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯(8)溶解于乙腈、四氢呋喃等有机溶剂，在冰冷却下加入甲醛液体，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]酮-5-烯、二氮杂双环[2.2.2]辛烷、三烷胺、氢氧化钠、氢氧化钾等碱的存在下，在反应温度0～60℃、反应时间1～3小时下进行反应，然后进行处理，可得到2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇(9)或其水合物。
在乙醇等有机溶剂中、氢氧化钯-碳等催化剂存在下、反应温度室温～60℃、氢压常压～507kPa下还原2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇(9)，制成2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇，接着将2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇溶解于乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯等有机溶剂或其混合溶剂中，通过与盐酸作用，以简便的操作即可以获得收率良好且高纯度的化合物I的原药(2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐)。
这里，用作起始原料的4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛(1)可以通过硫代氨基甲酸二甲酯法(J.Org.Chem.，31，3980(1966))将市售的3-苄氧基苯酚(10)制成苯硫酚衍生物，与市售的2-氯-4-氟苯甲醛反应，从而容易地获得(参照方案II)。
[化3]
Figure GSA00000139486900061
(方案II)
由以上的本发明，可提供化合物I的优异的工业化生产方法。
[实施例]
下面通过具体例子说明本发明，但本发明并不受这些例子的限定。
[参考例1]
O-(3-苄氧基)苯基硫代氨基甲酸二甲酯(11)
在水冷搅拌下，向83.0g(415mmol)3-苄氧基苯酚(10)的415mL脱水二甲基亚砜(DMSO)溶液中缓慢加入19.9g(498mmol)60％氢化钠，搅拌30分钟。接着，在水冷搅拌下缓慢加入61.5g(498mmol)二甲基硫代氨基甲酰氯，在室温下搅拌1.5小时。将反应液缓慢地注入到2L冰水中，用1.5L和500mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用2L水和1L 28％食盐水依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将残余物进行硅胶柱层析(硅胶60，3L，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)，得到107g(90％)为淡黄色油状物的O-(3-苄氧基)苯基硫代氨基甲酸二甲酯(2)。
400MHz1H-NMR(CDCl3)δ；3.32(3H，s)，3.45(3H，s)，5.04(2H，
s)，6.68-6.73(2H，m)，
6.86-6.89(1H，m)，7.25-7.44(6H，m).
EI-MS m/z；287(M+).
[参考例2]
S-(3-苄氧基)苯基硫代氨基甲酸二甲酯(12)
在减压下(4.53kPa)、在内部温度270～285℃下，将100g(348mmol)O-(3-苄氧基)苯基硫代氨基甲酸二甲酯(11)搅拌1小时。在室温下放置冷却，然后在内部温度50℃下加入200mL二异丙醚，在室温下搅拌，使其结晶，再加入100mL二异丙醚，然后在冰水冷却下搅拌1小时，滤取析出的晶体，用50mL用冰水冷却的二异丙醚洗涤，然后减压干燥3小时，得到79.3g(79％)为白色粉末晶体的S-(3-苄氧基)苯基硫代氨基甲酸二甲酯(3)。
熔点68～69℃
400MHz1H-NMR(CDCl3)δ；3.04(3H，br s)，3.09(3H，br s)，
5.05(2H，s)，6.99-7.16(3H，m)，7.27-7.44(6H，m).
EI-MS m/z；287(M+).
[参考例3]
3-苄氧基苯硫醇(13)
向40.0g(139mmol)S-(3-苄氧基)苯基硫代氨基甲酸二甲酯(12)中加入160mL 2-丙醇、22.2g(556mmol)氢氧化钠和80mL纯净水，在氩气氛下加热回流6小时。然后在冰水冷却搅拌下滴加120mL 6mol/L盐酸，加入300mL纯净水，滤取析出的晶体。用300mL 20％2-丙醇水洗涤，然后在室温下风干两天，得到30.1g(100％)为淡黄色粉末晶体的3-苄氧基苯硫醇(4)。
熔点49～50℃
400MHz1H-NMR(d6-DMSO)δ；5.06(2H，s)，5.41(1H，s)，
6.74-6.97(3H，m)，7.14(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.44(5H，m).
EI-MS m/z；216(M+).
[参考例4]
4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛(1)
在搅拌下向350mL二甲基甲酰胺(DMF)中加入75.0g(347mmol)3-苄氧基苯硫醇(13)和55.0g(347mmol)2-氯-4-氟苯甲醛，使其溶解，在30℃的水浴上加入62.3g(451mmol)碳酸钾和25mL二甲基甲酰胺。接着在内部温度40～42℃下搅拌30分钟，然后加入125mL自来水，用冰水冷却，滴加625mL自来水，使其晶析。搅拌30分钟后滤取析出的晶体，用188mL 10％2-丙醇水洗涤，然后将湿润的晶体溶解于750mL乙酸乙酯，用(375mL×2次)自来水洗涤。减压浓缩有机层，向残余物中加入900mL丙酮，使其溶解，在内部温度23℃下少量多次滴加386mL纯净水。搅拌30分钟，然后滤取析出的晶体，用400mL 50％丙酮水洗涤，然后风干过夜。在45℃下送风干燥1小时，得到115g(94％)为无色棱晶的4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛(1)。
熔点58～59℃
400MHz1H-NMR(CDCl3)δ；5.07(2H，s)，7.04-7.14(5H，m)，
7.31-7.43(6H，m)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，10.35(1H，d，J＝0.7Hz).
EI-MS m/z；354(M+).
实施例1
3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯(3)
向518mL二甲基甲酰胺(DMF)中加入115g(325mmol)4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛(1)和94.6g(422mmol)二乙基膦酰基乙酸乙酯(2)，搅拌下溶解。加入58.3g(422mmol)碳酸钾，在内部温度70～73℃下搅拌5.5小时。
在水冷却搅拌下、在内部温度40℃下加入95mL自来水，进行冷却搅拌，在内部温度10℃下加入5mL水和晶种进行晶析确认。接着缓慢滴加936mL自来水，在内部温度3～10℃下搅拌30分钟。滤取析出的固体，用518mL 10％2-丙醇水洗涤，得到湿润粗结晶。将湿润粗结晶溶解于806mL乙酸乙酯，用403mL水洗涤两次。
减压浓缩有机层，在外部温度50℃下进行30分钟减压干燥，得到淡黄色油状物。将淡黄色油状物溶解于691mL丙酮中，冷却搅拌下、在内部温度5～10℃下加入95mL纯净水和晶种，进行晶析，冷却搅拌5分钟。接着滴加366mL纯净水，在内部温度5～10℃下搅拌30分钟。
滤取析出的固体，用461mL 40％丙酮水(内部温度4℃)洗涤。进行50分钟通气干燥，在室温下风干。接着在38℃进行8小时的送风干燥，得到136g(320mmol、收率98％)微黄色颗粒状晶体(3)。
mp 45～47℃(热板法)
EI-MS m/z：424(M+).
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：1.34(3H、t、J＝7.1Hz)、4.27(2H、q、J＝7.1Hz)、5.05(2H、s)、6.38(1H、d、J＝16.1Hz)、6.92-7.11(4H、m)、7.23-7.49(8H、m)、8.02(1H、d、J＝15.9Hz).
实施例2
1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯(8)
向135g(318mmol)3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯(3)中加入405mL四氢呋喃(THF)和405mL乙醇，进行溶解，在内部温度35℃下进行搅拌，加入25.0g(79.4mmol)三氯化铋，接着缓慢加入15.0g(397mmol)硼氢化钠，冷却搅拌。再缓慢加入15.0g(397mmol)硼氢化钠，冷却搅拌。在内部温度40℃下加入5.01g(15.9mmol)三氯化铋，加入6.01g(159mmol)硼氢化钠，在内部温度40～46℃下搅拌55分钟。
将反应液冷却搅拌，在内部温度10℃下加入41mL丙酮，搅拌5分钟，接着加入810mL 1mol/L盐酸(pH 1)。接着加入675mL乙酸乙酯搅拌30分钟。
滤取反应液的黑色固体，用135mL乙酸乙酯洗涤。分取有机层，将有机层依次用405mL 0.1mol/L盐酸、405mL 5％碳酸氢钠水溶液和405mL 28％食盐水洗涤。
减压浓缩有机层，在外部温度50℃下减压干燥30分钟，得到132g(相当于318mmol)为淡黄色油状物的3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙酸乙酯(4)。所得(4)无需纯化，溶解于949mL四氢呋喃(THF)，在搅拌下、在内部温度20℃下加入22.3g(413mmol)硼氢化钾，接着加入17.5g(413mmol)氯化锂，搅拌20分钟。
接着加入47.5mL乙醇，在内部温度30～33℃下搅拌1小时，在内部温度44～45℃下搅拌40分钟，再加入23.7mL乙醇，在内部温度43～45℃下搅拌30分钟，终止反应。在冷却搅拌下向反应液中加入71.2mL丙酮，接着加入475mL水，冷却搅拌1小时。在内部温度26℃下加入217mL(434mmol)2mol/L盐酸，接着加入475mL乙酸乙酯，进行搅拌。
分取有机层，将有机层用475mL 5％碳酸氢钠水溶液和475mL28％食盐水依次洗涤。减压浓缩有机层，在外部温度50℃下减压干燥1小时，得到124g(相当于318mmol)为微黄色油状物的3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙醇(5)。
所得(5)无需纯化，溶解于1.22L乙酸乙酯，加入64.3g(635mmol)三乙胺，在冰冷却搅拌下，在内部温度6～15℃下缓慢滴加54.6g(477mmol)甲磺酰氯，在内部温度5～15℃下搅拌1小时。向反应液中加入1.22L自来水，搅拌20分钟，加入26.3mL(158mmol)6mol/L盐酸，分取有机层。
将有机层按照1.22L 2％硫酸钠水溶液和612mL 30％硫酸钠水溶液的顺序依次洗涤。接着减压浓缩有机层，在外部温度50℃下减压干燥1小时，得到150g(相当于318mmol)为淡黄色油状物的甲磺酸3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙酯(6)。所得(6)无需纯化，溶解于441mL乙酸乙酯和441mL DMF中，在搅拌下加入61.9g(413mmol)碘化钠，在内部温度62～65℃下搅拌3小时。冷却搅拌下、在内部温度30℃下加入1.32L 8％硫酸钠水溶液和882mL乙酸乙酯，分取有机层。
向有机层中加入1.32L 8％硫酸钠水溶液和7.35g硫代硫酸钠五水合物的溶液进行洗涤，接着用662mL 30％硫酸钠水溶液洗涤有机层，分取有机层。将有机层减压浓缩，在外部温度50℃下减压干燥1小时。得到160g(相当于318mmol)为黄色油状物的1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-碘丙基)苯硫基]苯(7)。所得(7)无需纯化，溶解于472mL DMF中，在搅拌下加入12.9g(79.4mmol)间苯三酚二水合物，接着加入28.5g(413mol)亚硝酸钠，在内部温度29～32℃下搅拌4小时。
冷却搅拌后，向反应液中加入78.9g(318mmol)硫代硫酸钠五水合物和2.36L 5％食盐水的溶液以及1.57L乙酸乙酯，进行萃取，分取有机层。将有机层用1.57L 5％食盐水洗涤，接着用1.57L 5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用786mL 28％食盐水洗涤。减压浓缩有机层，在外部温度50℃下减压干燥15分钟。向所得残余油状物中加入157mL甲苯进行溶解，减压浓缩。
再加入157mL甲苯进行减压浓缩，在外部温度50℃下减压干燥30分钟，得到134g褐色油状物。将其溶解于236mL甲苯中，进行硅胶柱层析(393g硅胶)，用甲苯洗脱，将目标组份合并减压浓缩，在外部温度50℃下减压干燥15分钟。向残余油状物中加入157mL乙酸乙酯，溶解、减压浓缩。再加入157mL乙酸乙酯，再次减压浓缩，在外部温度50℃下减压干燥30分钟，得到72.4g(175mmol、收率55％)为淡黄色油状物的1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯(8)。
EI-MS m/z：413(M+).
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：2.32(2H、quint.、J＝7.1Hz)、2.81(2H、t、J＝7.3Hz)、4.40(2H、t、J＝7.1Hz)、5.03(2H、s)、6.89-6.98(3H、m)、7.11-7.41(9H、m).
实施例3
2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇(9)
将72.3g(175mmol)1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯(8)溶解于217mL乙腈中，冷却搅拌下加入14.5mL(179mmol)37％甲醛溶液，接着在内部温度0～8℃下缓慢滴加2.66g(17.5mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，搅拌10分钟。再在内部温度10℃以下加入14.6mL(180mmol)37％甲醛溶液，在内部温度2～3℃下搅拌1.5小时。
在内部温度3℃下向反应溶液中加入17.5mL 1mol/L盐酸(pH3～4)，搅拌15分钟，然后将反应溶液减压浓缩。将残余油状物溶解于217mL乙醇和108mL 2mol/L盐酸中，在内部温度45℃下搅拌30分钟。减压浓缩反应液，向残余油状物中加入723mL乙酸乙酯和361mL 2％食盐水进行萃取，分取有机层。
将有机层用361mL 5％碳酸氢钠水溶液和361mL 2％食盐水依次洗涤，减压浓缩有机层。再在外部温度50℃下减压干燥15分钟，向残余油状物中加入72mL甲醇，减压浓缩。再加入72mL甲醇，减压浓缩，然后在外部温度50℃下减压干燥30分钟，得到83.8g淡黄色油状物。
将其溶解于723mL甲醇中，在冷却搅拌下、内部温度5～10℃下加入130mL自来水，产生白浊，加入晶种。确认出现晶析，然后搅拌约15分钟，接着在搅拌下滴加593mL自来水。直接冷却搅拌，在内部温度5～10℃下搅拌1小时，在室温下放置过夜。滤取析出的固体，用145mL 50％甲醇水洗涤。在室温下将所得湿润晶体进行送风干燥，接着在30℃下送风干燥16小时，得到80.7g(170mmol、收率98％)微黄色粉末晶体(9)
mp 69～70℃(热板法)
FAB-MS(positive)m/z：473[M-H]+.
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：2.12-2.17(2H、m)、2.54(2H、t、J＝6.8Hz)、2.65-2.69(2H、m)、4.08(2H、dd、J＝6.3、12.2Hz)、4.28(2H、dd、J＝7.1、12.5Hz)、5.02(2H、s)、6.88-6.96(3H、m)、7.08-7.41(9H、m).
实施例4
2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(化 合物I)
将80.2g(169mmol)2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇(9)溶解于802mL乙醇中，用惰性气体(氩气)置换，然后加入61.5g(换算成干燥物为32.1g)20％氢氧化钯-碳，进行氢置换。加入氢气球，在外部温度50℃下剧烈搅拌24小时。
用惰性气体(氩)置换，然后在内部温度30℃下滤除催化剂，用401mL 90％乙醇水洗涤。减压浓缩滤液，在外部温度50℃下减压干燥15分钟，然后加入80mL乙腈，减压浓缩，再加入80mL乙腈，减压浓缩，然后在外部温度50℃下减压干燥30分钟。
向残余物中加入401mL乙腈，在内部温度65～70℃下搅拌30分钟。冷却搅拌后再冷却搅拌，在内部温度5～10℃下搅拌30分钟，滤取析出的固体，用160mL(内部温度为1℃)乙腈洗涤，然后在室温下干燥，得到44.9g粗结晶。向粗结晶中加入201mL乙腈，在内部温度65～70℃下搅拌30分钟，接着放置冷却、搅拌，然后在内部温度3～10℃下搅拌1小时，滤取析出的固体，用120mL(内部温度2℃)乙腈洗涤。
通气干燥后，在50℃下进行3小时的送风干燥，得到42.4g白色粉末。向其中加入170mL乙腈和170mL纯净水，加热搅拌下溶解，放置冷却、搅拌，在内部温度40℃下开始晶析。再冷却搅拌，在内部温度3～10℃下搅拌1小时，然后滤取析出的固体，用127mL(内部温度2℃)50％乙腈水洗涤，然后通气干燥1小时。再在50℃下送风干燥14小时，得到38.4g白色粉末晶体。向38.2g所得白色粉末晶体中加入229mL乙醇，加热搅拌下进行溶解、过滤，用38mL乙醇洗涤。
将滤液加热搅拌，在内部温度60℃下加入15.8mL(94.8mmol)6mol/L盐酸(确认晶析)。接着加入535mL乙酸乙酯，在内部温度50～58℃下搅拌10分钟。冷却搅拌，在内部温度1～10℃下搅拌1小时。滤取析出的固体，用57mL乙醇和57mL乙酸乙酯的混合溶液洗涤，然后通气干燥1小时，得到湿润晶体。在60℃下送风干燥15小时，粉碎，得到38.3g(79.7mmol、收率47％)白色粉末晶体的(化合物I)。
mp 158～160℃(热板法)
FAB-MS(positive)m/z：444[C24H26ClNO3S+H]+.
元素分析：C24H26ClNO3S·HClとして、计算值：C，60.00；H，5.66；N，2.92
实测值：C，59.83；H，5.51；N，2.85.
1H-NMR(DMSO-d6、400MHz)δ：1.75-1.79(2H、m)、2.71-2.75(2H、m)、3.54(4H、d、J＝5.1Hz)、5.08(2H、s)、5.42(2H、t、J＝4.9Hz)、6.88-7.00(3H、m)、7.23-7.41(9H、m)、7.93(3H、brs).
产业实用性
在制备有望作为具有免疫抑制作用药物的化合物I时，通过将新型化合物3-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯、1-苄氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯以及2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇用作制备中间体，可通过简便操作，以纯度良好、稳定的收率进行适合实际生产水平的制备。由此可收率良好地提供高品质的化合物I。
本发明确立了适合工业化制备具有免疫抑制作用药物的化合物I的方法，可以提供高纯度、高品质的药物。

Claims (2)

1.2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备方法，其特征在于：通过在有机溶剂中、在氢氧化钯-碳的存在下、反应温度为室温～60℃、氢压为常压～507kPa下，将2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇进行还原，制成2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇，接着将2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇溶解于有机溶剂中，接着使其与盐酸作用。
2.权利要求1所述的2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备方法，其中，有机溶剂为乙醇。
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