CN101880224B - 一种6,8-二氯辛酸的拆分方法 - Google Patents

一种6,8-二氯辛酸的拆分方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种(±)-6，8-二氯辛酸的光学拆分方法。本发明的方法采用结构如下图所示的脱氢枞胺作为拆分试剂，将其与外消旋的(±)-6，8-二氯辛酸反应，形成一对非对映异构体盐，根据所述非对映异构体盐的溶解度不同而进行光学拆分得到(+)-6，8-二氯辛酸。相对于已有的拆分方法，本发明提供的拆分剂廉价易得，且无需通过多次重结晶对产品进行纯化。

Description

一种6,8-二氯辛酸的拆分方法
技术领域
本发明涉及制备(R)-硫辛酸的重要中间体：(+)-6，8-二氯辛酸的制备方法，具体涉及拆分(±)-6，8-二氯辛酸得到其单个对映异构体(+)-6，8-二氯辛酸的方法。
背景技术
(+)-6，8-二氯辛酸的结构式如下：
Figure G2009100508770D00011
(+)-6，8-二氯辛酸是合成(R)-硫辛酸的重要中间体。(R)-硫辛酸是一种多用途的天然产物，属维生素类，作为辅酶参与糖代谢，具有较强的抗氧化性。它与(R)-二氢硫辛酸一起被誉为“万能抗氧剂”，可应用于糖尿病及糖尿病慢性并发症。它还可作为添加剂用于保健品和美容品。其结构式如下：
Figure G2009100508770D00012
D.S.Acker等提出了以麻黄碱为拆分剂，拆分(±)-6，8-二氯辛酸的方法(J.Am.Chem.Soc.，1957，79，6483.)。此方法虽然通过拆分得到了用于合成(R)-硫辛酸的(+)-6，8-二氯辛酸，但是这种方法在实际应用中存在如下缺陷：
①(+)-6，8-二氯辛酸或(-)-6，8-二氯辛酸与麻黄碱形成的盐需要经过六次重结晶才能得到纯品，操作繁琐，收率很低；
②麻黄碱价格相对而言比较昂贵，不适合于作拆分剂。
发明内容
为了克服现有拆分(±)-6，8-二氯辛酸的方法收率不高，拆分剂难得等缺陷和不足，提出了本发明。
根据本发明的方法，用于拆分的试剂被进行筛选，所述筛选为广泛筛选，首先由于拆分的对象是酸，因此选用常见易得的碱性拆分剂作为筛选目标，如辛可尼定，奎宁，脱氢枞胺，L-氨基丙醇，辛可宁，苯乙胺等碱性拆分剂；其次分别将各种拆分剂与(±)-6，8-二氯辛酸在溶剂中混合，期间变换溶剂，选用的溶剂为乙酸乙酯，环己烷，丙酮，甲苯，或者多种上述溶剂的混合物；最后观察现象，如果出现澄清或者油状物质，即表明此拆分剂不能拆分(±)-6，8-二氯辛酸，如果出现结晶则表明此拆分剂能拆分(±)-6，8-二氯辛酸。
通过上述对多种包括辛可尼定，奎宁，脱氢枞胺，L-氨基丙醇，辛可宁等拆分剂的筛选，本发明最后选择采用脱氢枞胺作为拆分剂，用于拆分(±)-6，8-二氯辛酸。
将脱氢枞胺作为拆分剂与外消旋的(±)-6，8-二氯辛酸反应，可形成一对非对映异构体盐，根据所述非对映异构体盐的溶解度不同即可对所述外消旋的(±)-6，8-二氯辛酸进行光学拆分。
按照本发明的筛选结果，脱氢枞胺相对于其它拆分剂具有更加优异的拆分效率，一般情况下，脱氢枞胺和(±)-6，8-二氯辛酸形成的盐，即(+)-6，8-二氯辛酸·脱氢枞胺只需要经过3次重结晶，即可游离得到具有较高光学纯度的(+)-6，8-二氯辛酸。
具体地，本发明提供的(±)-6，8-二氯辛酸的拆分方法包括如下步骤：
首先将拆分剂脱氢枞胺与(±)-6，8-二氯辛酸在适当的溶剂中混合，形成一对非对映异构体盐的溶液。
然后根据所形成的非对映异构体盐溶解度的差异，通过分级结晶的方法分离不同的非对映异构体盐。(+)-6，8-二氯辛酸和脱氢枞胺生成的盐溶解度小，优先从溶液中析出。而(-)-6，8-二氯辛酸与脱氢枞胺生成的盐溶解度较大，留在溶液中。
收集析出的由(+)-6，8-二氯辛酸和脱氢枞胺生成的盐，经碱化再酸化游离后，即可得到(+)-6，8-二氯辛酸。
如非特别注明，本发明所述非对映异构体盐的分级结晶是指：一对非对映异构体盐的溶液中溶解度小的非对映异构体结晶析出，经多次重结晶精制后，所得的各部分母液再经类似处理又分别得到第二批、第三批结晶。
上述拆分过程中，拆分剂脱氢枞胺与被拆分的(±)-6，8-二氯辛酸的投料摩尔比为0.5∶1至1∶1，优选为0.5∶1-0.8∶1。这样的投料摩尔比可以在拆分效果基本相同的前提下节省拆分剂的用量。
拆分时所用的溶剂选自C1-C4直链或支链的酯，环己烷，环戊烷，丙酮，丁酮或上述溶剂的混合物，优选的溶剂为乙酸乙酯。所述溶剂的选择可以兼顾价格便宜，且极性适中等问题，如果溶剂的极性太大则溶解度大，易使获得的溶液出现澄清，极性太小则溶解度小，易使获得的溶液中出现油状物。
拆分操作温度范围为0℃-60℃，优选为40℃。冷却结晶温度范围为40℃缓慢降到-5℃。该温度可以适应脱氢枞胺的熔点(44℃-45℃)。此外，如果温度太高则会使拆分剂熔解，不利于拆分，温度太低则不利于脱氢枞胺和(±)-6，8-二氯辛酸充分溶解混合。
析出的由脱氢枞胺与(+)-6，8-二氯辛酸生成的非对映异构体盐，可先加入一种或多种选自NaOH、KOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2的碱，使脱氢枞胺游离，游离的脱氢枞胺用一种或多种选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有机溶剂从溶液中萃取回收。留在碱溶液中的物质加入一种或多种选自盐酸、硫酸、磷酸的无机酸，使(+)-6，8-二氯辛酸游离，用一种或多种选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有机溶剂提取，干燥，浓缩，即可得到高光学纯度的(+)-6，8-二氯辛酸。
如非特别注明，本发明中所描述的一种或多种是指单独的一种物质或者任意多种物质的混合物。例如，一种或多种选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有机溶剂，意为任一种所述的有机溶剂，或者两种或两种以上所述有机溶剂的混合物。
本发明的优点在于：拆分剂便宜易得且能回收，有利于降低成本，减少环境污染；重结晶次数少，可明显提高拆分收率，且能减少溶剂消耗。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的工艺，下面结合本发明的具体实施例作进一步说明，但其不限制本发明。
实施例1：
在5个相同的50ml单口烧瓶中，分别加入5g(23.5mmol)(±)-6，8-二氯辛酸和20ml乙酸乙酯，充分摇匀后，再分别加入18.8mmol的拆分试剂辛可尼定，奎宁，脱氢枞胺，L-氨基丙醇，辛可宁，于40℃水浴中搅拌至澄清。然后慢慢冷却至0℃，观察现象发现，只有加入拆分剂脱氢枞胺的烧瓶中析出晶体，加有其他拆分试剂的烧瓶中或者澄清无现象，或者析出油状物。
实施例2：
在50ml单口烧瓶中，加入2g(9.4mmol)(±)-6，8-二氯辛酸和8ml乙酸乙酯，充分摇匀后，再加入1.9g(6.6mmol)脱氢枞胺，与40℃水浴中搅拌至澄清。然后慢慢冷却至0℃，有晶体生成。抽滤，将收集的晶体在乙酸乙酯中重结晶3次，真空干燥，得到白色固体1.1g，为(+)-6，8-二氯辛酸与脱氢枞胺形成的盐。测旋光，[α]20 D：-11.2°(C＝1，ethanol)。
实施例3：
在100ml单口烧瓶中，加入8.8g(41.3mmol)(±)-6，8-二氯辛酸和36ml乙酸乙酯，摇匀后，再加入9.4g(33.1mmol)脱氢枞胺，于40℃水浴中搅拌至澄清。然后慢慢冷却至0℃，有结晶生成。抽滤，将收集的晶体在乙酸乙酯中重结晶3次，真空干燥，得到白色固体5.2g，为(+)-6，8-二氯辛酸与脱氢枞胺形成的盐，[α]20 D：-12°(C＝1，ethanol)。将上述白色固体先用NaOH碱化，分离的碱溶液再用稀盐酸酸化，游离出(+)-6，8-二氯辛酸，然后用二氯甲烷提取，干燥，浓缩，得到油状物(+)-6，8-二氯辛酸2.2g。测旋光，[α]20 D：+30.0°(c＝2，甲苯)
实施例4：
在250ml单口烧瓶中，加入20g(93.9mmol)(±)-6，8-二氯辛酸和80ml乙酸乙酯，摇匀后，再加入26.8g(93.9mmol)脱氢枞胺，于40℃水浴中搅拌至澄清。然后慢慢冷却至0℃，有结晶生成。抽滤，将收集的晶体在乙酸乙酯中重结晶3次，真空干燥，得到白色固体12g，为(+)-6，8-二氯辛酸与脱氢枞胺形成的盐，[α]20 D：-11.5°(C＝1，ethanol)。将上述白色固体先用KOH碱化，分离的碱溶液再用稀盐酸酸化，游离出(+)-6，8-二氯辛酸，然后用乙酸乙酯提取，干燥，浓缩，得到油状物(+)-6，8-二氯辛酸4.8g。测旋光，[α]20 D：+31.2°(c＝2，甲苯)
实施例5：
在250ml单口烧瓶中，加入20g(93.9mmol)(±)-6，8-二氯辛酸和80ml乙酸乙酯和环己烷(体积比1∶1)混合溶剂，摇匀后，再加入26.8g(93.9mmol)脱氢枞胺，于40℃水浴中搅拌至澄清。然后慢慢冷却至0℃，有结晶生成。抽滤，将收集的晶体在乙酸乙酯中重结晶3次，真空干燥，得到白色固体12g，为(+)-6，8-二氯辛酸与脱氢枞胺形成的盐，[α]20 D：-11.5°(C＝1，ethanol)。将上述白色固体先用KOH碱化，分离的碱溶液再用稀盐酸酸化，游离出(+)-6，8-二氯辛酸，然后用乙酸乙酯提取，干燥，浓缩，得到油状物(+)-6，8-二氯辛酸4.25g。测旋光，[α]20 D：+31.2°(c＝2，甲苯)
实施例6：
在100ml单口烧瓶中，加入10g(46.9mmol)(±)-6，8-二氯辛酸和40ml乙酸丁酯，摇匀后，再加入6.7g(23.5mmol)脱氢枞胺，于40℃水浴中搅拌至澄清。然后慢慢冷却至0℃，有结晶生成。抽滤，将收集的晶体在乙酸乙酯中重结晶3次，真空干燥，得到白色固体4.82g，为(+)-6，8-二氯辛酸与脱氢枞胺形成的盐，[α]20 D：-11°(C＝1，ethanol)。将上述白色固体先用NaOH碱化，分离的碱溶液再用稀盐酸酸化，游离出(+)-6，8-二氯辛酸，然后用二氯甲烷提取，干燥，浓缩，得到油状物(+)-6，8-二氯辛酸2.05g。测旋光，[α]20 D：+30.0°(c＝2，甲苯)
实施例7：
在100ml单口烧瓶中，加入8.8g(41.3mmol)(±)-6，8-二氯辛酸和36ml丙酮和环己烷(体积比1∶1)混合溶剂，摇匀后，再加入9.4g(33.1mmol)脱氢枞胺，于40℃水浴中搅拌至澄清。然后慢慢冷却至0℃，有结晶生成。抽滤，将收集的晶体在乙酸乙酯中重结晶3次，真空干燥，得到白色固体4.72g，为(+)-6，8-二氯辛酸与脱氢枞胺形成的盐，[α]20 D：-12°(C＝1，ethanol)。将上述白色固体先用NaOH碱化，分离的碱溶液再用稀盐酸酸化，游离出(+)-6，8-二氯辛酸，然后用二氯甲烷提取，干燥，浓缩，得到油状物(+)-6，8-二氯辛酸2.0g。测旋光，[α]20 D：+29.5°(c＝2，甲苯)
比较例1：
在250ml单口烧瓶中，将12.06g(0.073mol)麻黄素加入到溶有15.57g(0.073mol)(±)-6，8-二氯辛酸的100ml的乙酸乙酯中，充分溶解后，慢慢冷却至-18℃，析出结晶。将收集的晶体在乙酸乙酯中重结晶6次，真空干燥后得到5.8g固体，为(+)-6，8-二氯辛酸·(-)-麻黄素，测旋光，[α]24 D：-11.1°(C＝1，ethanol)。将固体用5％的冰盐酸酸化后，用***提取4次，合并有机层后用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到油状物3.1g。测旋光，[α]24 D：+30.5°(c＝2，甲苯)
  拆分试剂   重结晶次数   产物收率
  实施例3   脱氢枞胺   3次   50％
  比较例1   麻黄素   6次   40％
结论：实施例的方法与比较例方法相比，具有以下优点：重结晶次数少，溶剂用量相应减少，拆分试剂便宜易得，收率较高。
比较例2：
在100ml单口烧瓶中，加入20g(93.9mmol)(±)-6，8-二氯辛酸和80ml乙酸乙酯，摇匀后，再加入26.8g(93.9mmol)脱氢枞胺，于40℃水浴中搅拌至澄清。然后慢慢冷却至0℃，有结晶生成。抽滤，将收集的晶体在乙酸乙酯中重结晶4次，真空干燥，得到白色固体10.5g，为(+)-6，8-二氯辛酸与脱氢枞胺形成的盐，[α]20 D：-11.0°(C＝1，ethanol)。将上述白色固体先用KOH碱化，分离的碱溶液再用稀盐酸酸化，游离出(+)-6，8-二氯辛酸，然后用二氯甲烷提取，干燥，浓缩，得到油状物(+)-6，8-二氯辛酸4.4g。测旋光，[α]20 D：+29.5°(c＝2，甲苯)
  拆分剂与消旋物摩尔比   重结晶次数   目标产物收率
  实施例3   0.8∶1   3次   47.8％
  比较例2   1∶1   4次   44％

Claims (11)

1.一种6，8-二氯辛酸的拆分方法，其特征在于，使用脱氢枞胺作为拆分剂，将其与外消旋的(±)-6，8-二氯辛酸反应，形成一对非对映异构体盐，根据所述非对映异构体盐的溶解度不同而进行光学拆分，其中所述拆分剂脱氢枞胺与被拆分的(±)-6，8-二氯辛酸的投料摩尔比为0.5∶1至1∶1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括下列步骤：
(a)将拆分剂脱氢枞胺与(±)-6，8-二氯辛酸在溶剂中混合，形成一对非对映异构体盐的溶液；
(b)将所述非对映异构体盐的溶液进行分级结晶，使溶解度较小的(+)-6，8-二氯辛酸和脱氢枞胺生成的盐从溶液中析出；
(c)收集析出的由(+)-6，8-二氯辛酸和脱氢枞胺生成的盐，经碱化再酸化游离后，得到(+)-6，8-二氯辛酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述拆分剂脱氢枞胺与被拆分的(±)-6，8-二氯辛酸的投料摩尔比为0.5∶1-0.8∶1。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所述溶剂选择一种或多种下列成分：C1-C4直链或支链的酯，环己烷，环戊烷，丙酮，丁酮，其中C1-C4直链或支链的酯不包括C1的酯。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所述溶剂为乙酸乙酯。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)的操作温度为0℃-60℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(a)的操作温度为40℃。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(b)中所述分级结晶包括下列步骤：
(b1)将所述溶液的温度缓慢降低至-5℃。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，
所述的碱化所采用的碱选自一种或多种下列物质：NaOH、KOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2；
所述酸化采用的酸选自一种或多种下列物质：盐酸、硫酸、磷酸。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(c)所述的碱化之后，还包括下列步骤：
(c1)用一种或多种选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有机溶剂从溶液中萃取回收脱氢枞胺。
11.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(c)所述的酸化之后，还包括下列步骤：
(c2)用一种或多种选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有机溶剂从溶液中萃取游离的(+)-6，8-二氯辛酸，并对其进行干燥，浓缩。
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