CN101857642B - 多糖衍生物的钒络合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多糖衍生物的钒络合物的制备方法，首先将NaOH碱化了的多糖与一氯乙酸在40-80℃下反应3-4小时，合成多糖衍生物；然后将上述多糖衍生物与钒溶液在室温下反应12-24小时，得到多糖衍生物的钒络合物。该多糖衍生物的钒络合物应用在治疗糖尿病药物中。本发明采用多糖的衍生物为原料，在水性介质中，中性条件下与VOSO4反应，经过过滤、干燥、粉碎，得到钒与多糖衍生物的络合物。本发明中，络合物的制备完全在室温条件下进行，工艺简单，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于生物大分子金属络合物领域，具体来说是钒与多糖衍生物的络合物及其在降血糖药物中的应用。
背景技术
钒自从1830年被瑞典化学家Sefstrom从铁矿中发现以来，经过一个多世纪的研究，于20世纪70年代末期被确定为人和动物的必需微量元素。在糖尿病动物模型治疗中发现钒具有降低血糖的作用。钒能够模拟胰岛素的作用——抑制K+-Na+-ATP酶的去磷酸化反应，从而维持细胞内外离子的动态平衡，激活糖代谢的主要酶系、抑制脂肪分解及肝脏胆固醇和磷脂的合成，增加钙内流，促进葡萄糖的运转和氧化，从而降低血糖。不管是I型(胰岛素依赖型)还是II型(非胰岛素依赖型)糖尿病，用钒化合物治疗均能促使血糖恢复到正常水平，增强组织对胰岛素的敏感性，缓解一系列并发症。有关含钒化合物的制备、性质以及在人体的吸收、分布、清除等方面的报道多为无机化合物，存在吸收差、毒性大等不足。
未经修饰的多糖含有的活性基团较少，与钒离子形成的键合作用就相对较弱，形成的络合物中的金属含量相对较低，达到同样疗效所需剂量增大，生物利用度降低，对生物体的毒性大大增强。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种毒性小、口服易吸收的多糖衍生物的钒络合物。多糖经过羧甲基化修饰以后，由于羧甲基与氧钒离子具有较强的络合能力，形成多糖衍生物的氧钒络合物，并使络合物中钒离子的含量增高。
为了解决上述问题，本发明具体采用如下的方案：
多糖衍生物的钒络合物，首先将NaOH碱化了的多糖与一氯乙酸在40-80℃下反应3-4小时，合成多糖衍生物；然后将上述多糖衍生物与钒溶液在室温下反应12-24小时，得到多糖衍生物的钒络合物。
多糖包括壳聚糖、卡拉胶、菊糖等；
多糖、NaOH和一氯乙酸的质量比为1∶1.2-1.5∶1.2-2；
NaOH碱化多糖的时间为0.5-1.5h；
多糖衍生物与钒离子的质量比为100∶0.1-5；
钒溶液为VOSO4的水溶液；
多糖与一氯乙酸的反应温度为60℃。
该多糖衍生物的钒络合物在治疗降血糖药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明有以下三方面的优势：一、多糖衍生物本身具有抗肿瘤、抗各种心血管病、抗病毒、抗氧化、降血糖及增强免疫力等多种药理作用；二、多糖经过羧甲基化修饰，首先，羧甲基化作用使多糖的水溶性大大增强，易于生物体的吸收和利用；其次，羧甲基化多糖与钒离子的配位作用大大增强，使络合物中的钒的含量升高，可以充分发挥微量元素钒和多糖衍生物的生理活性，使两者的作用相互协调并增强，提高钒在生物体内的可利用性，达到同样疗效所需剂量减小，大大降低了毒性；三、将无机钒转化为多糖衍生物作为配体的有机钒，多糖衍生物本身无毒，而且还具有一定的预防和降低钒的毒副作用的能力，提供的配位环境在形成配合物时留有一定的空位和弱成键位置，可发生配体交换，便于络合物与底物的结合，同时改善了钒在体内的吸收、分布、代谢和清除的方式。
2、过渡金属离子与糖的络合已有报道，但一般研究过渡金属与单糖或二糖的络合，且反应介质为甲醇。本发明采用多糖的衍生物为原料，在水性介质中，中性条件下与VOSO4反应，经过过滤、干燥、粉碎，得到钒与多糖衍生物的络合物。本发明中，络合物的制备完全在室温条件下进行，工艺简单，易于实现工业化生产。
附图说明
图1为壳聚糖的红外光谱图；
图2为羧甲基壳聚糖的红外光谱图；
图3为羧甲基壳聚糖氧钒络合物的红外光谱图；
图4为卡拉胶多糖的红外光谱图；
图5为羧甲基卡拉胶的红外光谱图；
图6为羧甲基卡拉胶氧钒络合物的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细的说明：
实施例1：将50.0g壳聚糖在450ml异丙醇中溶胀20min，滴加质量分数为50％的NaOH溶液120.0g进行碱化，碱化1小时后，将60.0g一氯乙酸溶解于75ml异丙醇中滴加到上述反应液中，然后将体系升温到60℃，恒温反应3.5小时，反应结束后，待温度降到室温后，调节pH值为中性，加入3倍体积的乙醇沉降，过滤，洗涤，干燥，粉碎，得到羧甲基化壳聚糖；将5.0g羧甲基壳聚糖溶解于130ml去离子水中，调节pH值为中性，同时滴加0.1609gVOSO4固体配成20ml的水溶液，反应12小时，加入4倍体积的乙醇沉降，过滤，将滤饼干燥，粉碎，即得浅黄色的钒与羧甲基壳聚糖的络合物，络合物中钒的含量为0.75％。
图1为壳聚糖的特征红外(cm-1)：3379.64，2879.2，1644.98，1421.28，1320.04，1083.80；图2为羧甲基壳聚糖的特征红外(cm-1)：3408.57，2918.74，1603.52，1421.28，1321.00，1066.44；图3为羧甲基壳聚糖氧钒络合物的特征红外(cm-1)：3371.92，2918.74，1599.66，1416.46，1324.86，1070.30。图2与图1相比较，在1603.52cm-1的地方出现了新的吸收峰，1603.52cm-1对应的是羧甲基壳聚糖中羧基的伸缩振动峰，证明了目标化合物羧甲基壳聚糖的形成。图3与图2相比较，一些特征峰都发生了一定的位移，峰宽和吸收强度减弱，说明这些基团都参与了与氧钒离子的络合。说明钒氧离子与羧甲基壳聚糖以化学键的形式相结合并形成了具有一定结构特征的络合物。
实施例2：将50.0g卡拉胶在750ml异丙醇中溶胀25min，滴加质量分数为50％的NaOH溶液120.0g进行碱化，碱化1.5小时，将60.0g一氯乙酸溶解于75ml异丙醇中滴加到上述反应液中，然后将体系升温到60℃，恒温反应4小时，反应结束后，待温度降到室温后，调节pH值为中性，加入3倍体积的乙醇沉降，过滤，洗涤，干燥，粉碎，得到羧甲基化卡拉胶；将30.0g羧甲基卡拉胶溶解于600.0ml去离子水中，调节pH值为中性，同时滴加0.966gVOSO4固体配成100ml的水溶液，反应24小时，加入4倍体积的乙醇沉降，过滤，将滤饼干燥，粉碎，即得乳白色的钒与羧甲基卡拉胶的络合物，络合物中钒的含量为0.43％。
图4完全显示了卡拉胶的特征吸收，3409.53cm-1位置的吸收峰为羟基的伸缩振动特征峰，2962.13cm-1位置的吸收峰是C-H伸缩振动吸收峰，1234.22cm-1位置的吸收峰是硫酸基中硫氧双键的非对称伸缩振动峰，926.63cm-1位置的吸收峰为3，6内醚半乳糖的特征吸收峰，848.53cm-1位置的吸收峰提示硫酸基连接在半乳糖基的C-4位。
图5与图4相比较，在1610.27cm-1的地方出现了新的吸收峰，1610.27cm-1对应的是羧甲基卡拉胶中羧基的伸缩振动峰，证明了目标化合物羧甲基卡拉胶的形成。
图6与图5相比较，可以发现，位于1610.27cm-1的羧甲基卡拉胶氧钒络合物羧基的吸收峰明显减弱，说明羧基与氧钒离子发生了络合反应；位于3443.28cm-1的羧甲基卡拉胶氧钒络合物羟基的吸收峰发生明显位移而且吸收明显减弱，说明了部分羟基与氧钒离子发生了络合反应；位于1255.43cm-1的硫氧双键的振动峰和927cm-1的3，6内醚半乳糖的特征吸收峰与羧甲基卡拉胶相比，吸收强度减弱，说明S＝O双键和醚键的氧原子也参与了与氧钒离子的络合。说明钒氧离子与羧甲基卡拉胶以化学键的形式相结合并形成了具有一定结构特征的羧甲基卡拉胶氧钒络合物。
实施例3：将50.0g菊糖在400ml异丙醇中溶胀20min，滴加质量分数为50％的NaOH溶液120.0g进行碱化，碱化45min，将60.0g一氯乙酸溶解于75ml异丙醇中滴加到上述反应液中，然后将体系升温到60℃，恒温反应4小时，反应结束后，待温度降到室温后，调节pH值为中性，加入3倍体积的乙醇沉降，过滤，洗涤，干燥，粉碎，得到羧甲基化菊糖；将5.0g羧甲基菊糖溶解于100.0ml去离子水中，调节pH值为中性，同时滴加0.1609gVOSO4固体配成20ml的水溶液，反应15小时，加入4倍体积的乙醇沉降，过滤，将滤饼干燥，粉碎，即得白色的钒与羧甲基菊糖的络合物，络合物中钒的含量为0.35％。
实施例4：降糖活性实验，选用羧甲基壳聚糖的钒络合物和羧甲基卡拉胶的钒络合物进行降血糖实验，将羧甲基壳聚糖的钒络合物作为一号样品，质量浓度为5％；将羧甲基卡拉胶的钒络合物作为二号样品，质量浓度为10％。首先，制造小鼠的糖尿病模型，选用体重20-24g的昆明种健康雄性小鼠，适应实验环境5天后，禁食20h，用新鲜配制的四氧嘧啶以160mg/kg体重剂量腹腔注射，5天后禁食6小时，测定空腹血糖，以10mmol/L＜血糖＜25mmol/L作为糖尿病小鼠。
在糖尿病小鼠降血糖实验中，选用体重20-26g的昆明种健康雄性小鼠随机分组为正常对照组，将糖尿病小鼠按血糖值水平病随机分为5组为模型对照组、优降糖(格列本脲)对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组，每组10只。正常对照组和高糖模型对照组灌胃给药等体积的自来水，优降糖对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组灌胃给药等体积的一定浓度样品，给药时间为21d，实验结束时进行空腹血糖测定。
表1为一号样品对高血糖模型小鼠体重的影响
表2为一号样品对小鼠空腹血糖的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 数量(只) | 建模后 | 给药后20d(禁食6h) |
| 正常对照 | 0 | 10 | 5.7±0.6 | 6.0±0.16 |
| 模型对照 | 0 | 10 | 17.8±4.6** | 32.2±3.3** |
| 优降糖对照 | 0.2000 | 10 | 17.9±4.3** | 26.7±2.6**## |
| 实验组(低) | 0.3125 | 10 | 18.0±4.3** | 28.1±5.0**# |
| 实验组(中) | 0.6250 | 10 | 17.8±4.4** | 25.9±4.7**## |
| 实验组(高) | 1.2500 | 10 | 17.6±4.3** | 28.9±4.5**# |
注：由表2可知，与正常对照比较P＞0.05，*P＜0.05，**P＜0.01；
与模型对照比较P＞0.05，#P＜0.05，##P＜0.01；
与格列本脲对照组比较P＞0.05，&P＜0.05，&&P＜0.01
从表1的数据可以得出，一号样品对高血糖模型小鼠体重基本无影响；从表2的数据可知，一号样品在糖尿病小鼠治疗性降血糖实验中低、中、高剂量组对空腹血糖都有显著降糖作用(P＜0.05)，而中剂量组尤为显著(P＜0.01)，与格列本脲组比较各剂量组降糖作用没有明显差异(P＞0.05)。
表3为二号样品对高血糖模型小鼠体重的影响
表4为二号样品对小鼠空腹血糖的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 数量(只) | 建模后 | 给药后20d(禁食6h) |
| 正常对照 | 0 | 10 | 5.7±0.6 | 5.1±0.5 |
| 模型对照 | 0 | 10 | 17.0±4.7** | 29.8±5.4** |
| 优降糖对照 | 0.200 | 10 | 17.1±4.5** | 21.4±4.5**## |
| 实验组(低) | 0.625 | 10 | 17.6±4.7** | 24.2±3.4**# |
| 实验组(中) | 1.250 | 10 | 17.5±4.4** | 22.4±5.6**## |
| 实验组(高) | 2.500 | 10 | 17.2±4.3** | 17.1±6.9**##& |
注：由表4可知，与正常对照比较P＞0.05，*P＜0.05，**P＜0.01
与模型对照比较P＞0.05，#P＜0.05，##P＜0.01
与格列本脲对照组比较P＞0.05，&P＜0.05，&&P＜0.01
从表3可以看出二号样品对高血糖模型小鼠体重基本无影响；从表4可知，二号样品在糖尿病小鼠治疗性降血糖实验中，低、中、高剂量组对空腹血糖和糖尿病小鼠糖耐受量都有显著降糖作用(P＜0.05)，而高剂量组尤为显著(P＜0.01)。与格列本脲组比较高剂量组降糖作用有明显差异(P＜0.05)，其他剂量组降糖作用没有明显差异(P＞0.05)。
实验结果表明：羧甲基壳聚糖的钒络合物和羧甲基卡拉胶的钒络合物在糖尿病小鼠降血糖实验中都对空腹血糖和糖尿病小鼠耐糖量有显著的降糖作用。
Claims (7)
1.一种多糖衍生物的钒络合物，其特征在于：首先将NaOH碱化了的多糖与一氯乙酸在40-80℃下反应3-4小时，合成多糖衍生物；然后将上述多糖衍生物与钒溶液在室温下反应12-24小时，得到多糖衍生物的钒络合物；多糖为卡拉胶或菊糖。
2.根据权利要求1所述的多糖衍生物的钒络合物，其特征在于：多糖、NaOH和一氯乙酸的质量比为1∶1.2-1.5∶1.2-2。
3.根据权利要求1所述的多糖衍生物的钒络合物，其特征在于：NaOH碱化多糖的时间为0.5-1.5h。
4.根据权利要求1所述的多糖衍生物的钒络合物，其特征在于：多糖衍生物与钒的质量比为100∶0.1-5。
5.根据权利要求1所述的多糖衍生物的钒络合物，其特征在于：钒溶液为VOSO4的水溶液。
6.根据权利要求1所述的多糖衍生物的钒络合物，其特征在于：多糖与一氯乙酸的反应温度为60℃。
7.如权利要求1所述的多糖衍生物的钒络合物在治疗降血糖药物中的应用。
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