CN101856381A - 一种治疗妇女更年期综合症药物制剂的制备方法及质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗妇女更年期综合症的药物，其特征在于是由更年灵胶囊剂型改革而成的中药制剂——更年灵片的制备方法及其质量控制方法，其技术方案是在提取工艺上进行优化和筛选，在技术上采用现代化的新设备、新技术、新方法，适合工业化大生产；质量标准研究是在原标准的基础上进行完善和改进，新制定了薄层鉴别和含量测定方法，产品质量标准先进可控，保证了临床疗效。

Description

一种治疗妇女更年期综合症药物制剂的制备方法及质量控制方法

一、技术领域

本发明属于中药制剂领域，涉及一种治疗妇女更年期综合症的中药制剂的的制备方法及其质量控制方法。

二、背景技术

更年期综合症是指妇女在绝经前后，因卵巢功能逐渐衰退或丧失，导致***分泌水平下降，因而引起的以植物神经功能紊乱代谢障碍为主的一系列症候群，是临床常见病，多发病。临床表现主要为潮热、汗出、烦躁、心悸、忧郁、失眠、尿频、头痛、骨痛。据统计，妇女更年期综合症发病率在80％以上，其中重症发病率占30％左右。发病年龄一般在45岁～55岁之间。近几年来，由于社会竞争日益激烈，以及其他的社会、家庭因素，其发病率有逐年上升的趋势，不仅影响患病妇女的身心健康，降低生活质量，还会引发许多家庭和社会问题。

西医多采用“激素替代疗法”进行治疗，此疗法能缓解部分症状，但长期服用易导致子宫内膜癌、乳腺癌等疾病，毒副作用大，在欧美等国已逐渐被叫停。中医药是我国医学科学的特色，通过辨证论治的方法对更年期综合症的治疗积累了丰富的临床经验。中医学把更年期综合症称为“经断前后诸症”，认为其主要病机为肾虚、阴阳失调，治疗原则宜补肾益精，调和阴阳。因此临床上多采用中药组方治疗或以中药为主的中西复方制剂治疗该病，针对肾虚用药，补肾益精，使肾气得补，阴阳平衡，从而疾患得愈，达到标本兼治的目的，且长期服用安全性好，因此越来越受到广大患者的青睐。

更年灵胶囊是收载于《中华人民共和国***药品标准》中药成方制剂第十四册的品种，方中以淫羊藿为君药，补肝肾、坚筋骨、助阳益精，辅以女贞子滋补肝肾、乌发明目，两药均为中医临床治疗更年期综合症的主药；又选用谷维素调节植物神经功能，减少内分泌平衡障碍，改善精神失调症状，维生素B₁、维生素B₆维持正常代谢，上述五味药配伍共奏温肾益阴，调补阴阳之功，用于治疗妇女更年期综合症属阴阳两虚者。据药效学报道显示：①本品具有明显的镇静和抗惊厥作用，②抑制汗腺过度分泌，③能刺激肾上腺组织增生，提高***水平，④对阴虚和阳虚免疫功能均有一定的改善作用；以上试验结果表明，本品对更年期综合症具有较好的治疗作用。本品临床应用多年，安全有效，因此我们对该品种进行了进一步的研究开发。

三、发明内容

本发明的目的在于针对更年灵胶囊的不足之处，进行合理的剂型改革，研制出更年灵片。考虑到更年灵胶囊剂中由于中药干膏粉占有很大比例，混合后药粉的粘性及吸湿性强，生产上不易控制，此外填充胶囊后存在药物易发生吸潮粘结，从而影响临床疗效。因此，将其剂型改革为片剂，可充分发挥片剂稳定性好，生物利用度高，服用及携带方便的特点，为本方剂又增添了一个新剂型，适应广大更年期综合症患者对不同剂型的要求。

本发明的另一目的是在提取工艺上进行优化和筛选，在技术上采用现代化的新设备、新技术、新方法，制订了合理科学的生产工艺，适合工业化大生产，如优选出水提不同加水量等工艺条件，使提取工艺更加明确；在制剂技术方面，采用一步制粒技术，使混合、制粒、干燥一步完成，实现流态化干燥，质热传递快，可保证方中有效成分的含量；减少了工序和周转，有效防止污染；缩短生产周期从4～5天减为1天，并可节能降耗40％～50％。

本发明的又一目的是在片剂制剂过程中采用不同辅料进行筛选，优选利于片剂成型的辅料，保证了片剂的稳定性。其中所述的辅料包括填充剂、崩解剂及润滑剂，其中填充剂选自淀粉、糊精、乳糖的一种或二种或三种，其用量为1％～15％；崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠的一种或二种，其用量为2％～8％；润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠的一种或二种，其用量为0.4％～1.2％。

本发明的再一目的是对制剂进行了详细深入的质量标准研究，在原标准的基础上进行完善和改进。原《中华人民共和国***药品标准》中药成方制剂第十四册收载的更年灵胶囊质量标准项下仅有理化鉴别和淫羊藿的薄层鉴别，未设含量测定项，本品在研制过程中，对处方中各味中药材均进行了深入的鉴别研究，改进了淫羊藿的薄层鉴别方法，建立了淫羊藿苷、维生素B₁、维生素B₆和谷维素的含量测定方法，可全面有效的控制本品的质量，保证临床疗效。

本发明的技术方案是：将原更年灵胶囊处方中的五味药，取淫羊藿和女贞子，分别加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16～1.30(60℃)的稠膏，与谷维素、维生素B₁、维生素B₆、辅料适量，一步制粒或干燥，粉碎，制粒，所得颗粒加入辅料适量，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。

在本发明的提取干燥颗粒中，加入1％～15％淀粉或糊精或乳糖，加入2％～8％微晶纤维素或羧甲基淀粉钠，混匀，过筛，加入0.4％～1.2％硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠，混匀，压片，即为本发明的片剂。

本发明的使用方法：口服，一次1～2片，一日三次。

本发明的有益效果是：

(1)本发明片剂是在原更年灵胶囊剂的基础上进行剂型改革的品种，与胶囊剂相比，片剂稳定性好，生物利用度高，服用及携带方便，同时为本方剂又增添了一个新剂型，适应广大更年期综合症患者对不同剂型的要求。

(2)对制备工艺进行了优化和筛选。在提取工艺上，对原标准中未注明的提取工艺条件进行了考察，并确定了最佳提取工艺，使生产工艺条件更加明确；又对制剂工艺进行了研究，确定了最佳制剂工艺，并采用一步制粒技术，使混合、制粒、干燥一步完成，实现流态化干燥，质热传递快，可保证方中有效成分的含量；减少了工序和周转，有效防止污染；缩短生产周期从4～5天减为1天，并可节能降耗40％～50％。

(3)进行了质量标准的完善和提高。原《中华人民共和国***药品标准》中药成方制剂第十四册收载的更年灵胶囊质量标准项下仅有理化鉴别和淫羊藿的薄层鉴别，未设含量测定项，本品在研制过程中，对处方中各味中药材均进行了深入的鉴别研究，改进了淫羊藿的薄层鉴别方法，建立了淫羊藿苷、维生素B₁、维生素B₆和谷维素的含量测定方法，可全面有效的控制本品的质量，保证临床疗效。

以下通过试验对上述片剂制剂过程中的辅料进一步进行筛选和优化。

1.硬脂酸镁的用量考察

取制好的颗粒，分别按0.4％、0.7％、1.0％的比例加入硬脂酸镁，另加入4％的微晶纤维素，混匀，分别压片，结果见表1。

表1硬脂酸镁加入量对片剂重量差异的影响

硬脂酸镁加入量为0.4％时，片重差异较大，有1片超出限度；硬脂酸镁加入量为0.7％时，片重差异仍较大，硬脂酸镁用量为1.0％时片芯表面光滑、平整，无裂片现象，按三种比例加硬脂酸镁压得片剂崩解时限无明显差异，故硬脂酸镁用量为1％。

2.微晶纤维素的用量考察

取制好的颗粒，分别按2％、3％、4％的比例加入微晶纤维素，另加入1％的硬脂酸镁，混匀，分别压片，结果见表2。

表2微晶纤维素加入量对片芯的影响

根据试验结果，选用1％的硬脂酸镁和3～4％的微晶纤维素作为辅料制得的片芯质量好，利于包衣，且对片重增量少。故确定辅料用量为硬脂酸镁为1％，微晶纤维素用量为3～4％。即每个处方量(1000片)用硬脂酸镁3g，微晶纤维素9～12g。

四、具体实施方式

下面通过具体实施例对更年灵片的提取制剂方法及质量控制方法作进一步详述。

实施例1：

将原处方中的五味药，淫羊藿加水煎煮三次，每次2小时，第一次加14倍量水，第二次加12倍量水，第三次加10倍量水，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16～1.30(60℃)的稠膏；女贞子加水煎煮三次，每次2小时，第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，第三次加6倍量水，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16～1.30(60℃)的稠膏，上述两种稠膏合并，与谷维素、维生素B₁、维生素B₆、淀粉适量，一步制粒，即得本发明的提取干燥颗粒。

实施例2：

将原处方中的五味药，淫羊藿加水煎煮三次，第一次2小时，第二次2小时，第三次1小时，第一次加14倍量水，第二次加12倍量水，第三次加10倍量水，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16～1.30(60℃)的稠膏；女贞子加水煎煮三次，第一次2小时，第二次2小时，第三次1小时，第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，第三次加6倍量水，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16～1.30(60℃)的稠膏，上述两种稠膏合并，与谷维素、维生素B₁、维生素B₆、糊精适量，一步制粒，即得本发明的提取干燥颗粒。

实施例3：

将原处方中的五味药，淫羊藿加水煎煮三次，每次2小时，第一次加14倍量水，第二次加12倍量水，第三次加10倍量水，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16～1.30(60℃)的稠膏；女贞子加水煎煮三次，每次2小时，第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，第三次加6倍量水，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16～1.30(60℃)的稠膏，上述两种稠膏合并，与谷维素、维生素B₁、维生素B₆、乳糖适量，一步制粒，即得本发明的提取干燥颗粒。

实施例4：

将上述各实施例中任何一提取干燥颗粒中加入12g微晶纤维素，混匀，过筛，加入3g硬脂酸镁，混匀，压片，即为本发明的片剂。

实施例5：

将上述各实施例中任何一提取干燥颗粒中加入12g微晶纤维素，混匀，过筛，加入1.2g硬脂酸镁，混匀，压片，即为本发明的片剂。

实施例6：

将上述各实施例中任何一提取干燥颗粒中加入6g羧甲基淀粉钠，混匀，过筛，加入3g十二烷基硫酸钠，混匀，压片，即为本发明的片剂。

实施例7：

本发明质量控制中，对处方中各味药材均进行了较深入的研究，改进淫羊藿的薄层鉴别方法，建立了君药淫羊藿苷及所有化学药品的含量测定方法。

(一)淫羊藿的薄层鉴别如下：

取本品10片，研细，取0.6g，置50ml具塞锥形瓶中，加甲醇10ml，超声处理30分钟，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。另取淫羊藿对照药材粗粉0.6g，加甲醇10ml，超声处理30分钟，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为对照药材溶液。再取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液5μl、对照药材溶液5μl及对照品溶液4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置分层的下层溶液为展开剂，冰箱中展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱及对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(二)含量测定如下：

(1)淫羊藿苷照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。

色谱条件与***适用性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(29∶71)为流动相；检测波长为270nm。理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备  取淫羊藿苷对照品适量，精密称定，加70％甲醇制成每1ml含淫羊藿苷40μg的溶液，作为对照品溶液。

供试品溶液的制备取重量差异项下的本品，研细，取约0.2g，精密称定，置50ml量瓶中，加入70％甲醇约40ml，超声处理30分钟，放冷，补足溶剂至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。

测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

(2)维生素B₁、维生素B₆  照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。

色谱条件与***适用性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L枸橼酸(三乙胺调pH3.5)-水(20∶80)为流动相；检测波长为275nm。理论板数按维生素B₆峰计算应不低于2000，维生素B₁、维生素B₆二者分离度大于1.5。

对照品溶液的制备  分别称取维生素B₁、维生素B₆对照品适量，加水制成每1ml含维生素B₁、维生素B₆各100μg的溶液，作为对照品溶液。

供试品溶液的制备取重量差异项下的本品，研细，取约0.15g，精密称定，置100ml具塞锥形瓶中，精密加入水50ml，精密称重，超声处理30分钟，放冷，补足溶剂至原重，摇匀，离心(3000转/分)5分钟，取上清液作为供试品溶液。

测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

(3)谷维素  照分光光度法(中国药典2005年版一部附录V A)测定。

测定法取重量差异项下的本品，研细，取约0.1g，精密称定，置25ml量瓶中，加入正庚烷20ml，超声处理20分钟，放冷，加正庚烷稀释至刻度，摇匀，离心(3000转/分)5分钟，精密量取上清液2ml置25ml量瓶中，加正庚烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照分光光度法(中国药典2005年版一部附录V A)，在315nm的波长处测定吸收度。按谷维素的吸收系数

为350计算，即得。

Claims (7)

1.一种治疗妇女更年期综合症的中药制剂，其特征在于其制备方法是将原更年灵胶囊处方中的五味药，取淫羊藿和女贞子，分别加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16～1.30(60℃)的稠膏，与谷维素、维生素B₁、维生素B₆、辅料适量，一步制粒或干燥，粉碎，制粒，制得颗粒加入辅料适量，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。

2.权利要求1所述的一种治疗妇女更年期综合症的中药制剂，其特征在于制剂过程中淫羊藿加水煎煮三次，每次2小时，每次加8～16倍量水。

3.权利要求1所述的一种治疗妇女更年期综合症的中药制剂，其特征在于制剂过程中女贞子加水煎煮三次，每次2小时，每次加6～12倍量水。

4.权利要求1所述的一种治疗妇女更年期综合症的中药制剂，其特征在于其中所述的辅料包括填充剂、崩解剂及润滑剂，其中填充剂选自淀粉、糊精、乳糖的一种或二种或三种；崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠的一种或两种；润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠的一种或两种。

5.权利要求1所述的一种治疗妇女更年期综合症的中药制剂，其特征在于片剂制剂过程中作为填充剂的淀粉、糊精、乳糖，其用量为1％-15％，作为崩解剂的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，其用量为2％-8％，；润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠，其用量为0.4％-1.2％。

6.如权利要求1所述的一种治疗妇女更年期综合症的中药制剂，其特征在于在片剂制剂过程中作为填充剂的为淀粉，其用量为1～5％，作为崩解剂的为羧甲基淀粉钠，其用量为3～4％，作为润滑剂的为硬脂酸镁，其用量为1.0％。

7.如权利要求1所述的一种治疗妇女更年期综合症的中药制剂，其特征在于其质量控制指标为：

(一)淫羊藿的薄层鉴别如下：

取本品10片，研细，取0.6g，置50ml具塞锥形瓶中，加甲醇10ml，超声处理30分钟，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液，另取淫羊藿对照药材粗粉0.6g，加甲醇10ml，超声处理30分钟，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为对照药材溶液，再取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液5μl、对照药材溶液5μl及对照品溶液4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置分层的下层溶液为展开剂，冰箱中展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱及对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(二)含量测定如下：

(1)淫羊藿苷：

照高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(29∶71)为流动相；检测波长为270nm；理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于3000；

对照品溶液的制备：取淫羊藿苷对照品适量，精密称定，加70％甲醇制成每1ml含淫羊藿苷40μg的溶液，作为对照品溶液；

供试品溶液的制备：取重量差异项下的本品，研细，取约0.2g，精密称定，置50ml量瓶中，加入70％甲醇约40ml，超声处理30分钟，放冷，补足溶剂至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液；

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；

(2)维生素B₁、维生素B₆：

照高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L枸橼酸(三乙胺调pH3.5)-水(20∶80)为流动相；检测波长为275nm。理论板数按维生素B₆峰计算应不低于2000，维生素B₁、维生素B₆二者分离度大于1.5；

对照品溶液的制备：分别称取维生素B₁、维生素B₆对照品适量，加水制成每1ml含维生素B₁、维生素B₆各100μg的溶液，作为对照品溶液；

供试品溶液的制备：取重量差异项下的本品，研细，取约0.15g，精密称定，置100ml具塞锥形瓶中，精密加入水50ml，精密称重，超声处理30分钟，放冷，补足溶剂至原重，摇匀，离心(3000转/分)5分钟，取上清液作为供试品溶液；

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；

(3)谷维素：

取重量差异项下的本品，研细，取约0.1g，精密称定，置25ml量瓶中，加入正庚烷20ml，超声处理20分钟，放冷，加正庚烷稀释至刻度，摇匀，离心(3000转/分)5分钟，精密量取上清液2ml置25ml量瓶中，加正庚烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照分光光度法(中国药典2005年版一部附录V A)，在315nm的波长处测定吸收度，按谷维素的吸收系数

为350计算，即得。