CN101842370A - 手性拆分2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷的方法 - Google Patents
手性拆分2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种手性拆分2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷及其衍生物的新方法。本发明还涉及新的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及手性拆分通式(I)的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷(oxathiolane)及其衍生物的新方法:
本发明还涉及新的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷衍生物。
背景技术
已经发现被称为2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷的几类化合物,特别是嘧啶核苷类似物的衍生物,具有高效抗病毒活性。特别地,已经发现这些化合物长时间地起到T-淋巴细胞中HIV-1复制的有效抑制剂的作用,且具有比本领域已知化合物更少的细胞毒副作用(参见例如Belleau等(1993)Bioorg.Med.Chem.Lett.Vol.3,No.8,1723-1728)。还发现这些化合物具有抗3TC耐药性的HIV菌株的活性(参见例如Taylor等(2000)Antiviral Chem.Chemother.Vol.11,No.4,291-301;和Stoddart等(2000)Antimicrob.Agenst Chemother.Vol.44,No.3,783-786)。这些化合物还可用于预防和治疗乙型肝炎病毒感染。可以根据在WO92/08717、WO 95/29176、WO 02/102796和WO 2006/096954中公开的方法制备这些化合物。
2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷家族的化合物包含两个手性中心。包含两个手性中心的化合物可以以四种立体异构体的混合物存在,其中两个手性中心的构型为(R,R)或(R,S)或(S,R)或(S,S)。(R,R)和(S,S)形式被称为顺式对映异构体,因为它们彼此是不可重叠的镜像,因为同样理由,(R,S)和(S,R)形式被称为反式对映异构体。对于人类治疗用途,通常典型地需要分离出仅所述立体异构形式中之一(也称为手性纯形式)的化合物。可以从具有单一手性中心的对映体纯形式的起始原料或合适的中间体进行单一立体异构体的合成。
例如,顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1’-基)-1,3-氧硫杂环戊烷可以通过Mansour等,在″Anti-Human Immunodeficiency Virus andAnti-Hepatitis-B Virus Activities and Toxicities of the Enantiomers of2′-Deoxy-3′-oxa-4′-thiacytidine and Their 5-Fluoro Analogues in vitro″,J.Med.Chem.,(1995),Vol.38,No.1,1-4中描述的方法,以及在US专利No 6,228,860中所公开的方法,以及Nucleosides and Nucleotides,(1995)14(3-5)627-735和Caputo等在Eur.j.Org.Chem.(1999)Vol.6,1455-1458中描述的方法制备。
然而,合成方法不会总是立体特异性地形成新的手性中心,而是会得到被称为对映体过量(ee)的比例:
当期望单一形式的化合物时,例如,如果仅存在两种(R,R)和(S,S)顺式对映异构体,则可以通过手性HPLC拆分两种顺式对映异构体的混合物而获得(R,R)或(S,S)形式的单一形式。有关该技术的综述可见于“Enantiomers,Racemates and Resolutions”by J.Jacques,A.Collet&S.H.Wilen(John Wiley&Sons,1981)中。
或者,可以使用合适的酶(比如胞嘧啶核苷脱氨酶)通过酶介导的对映体选择性分解代谢或合适的衍生物的选择性酶促降解来拆分化合物或任何方便的中间体(参见例如Storer等,″The resolution andAbsolute Stereochemistry of the Enantiomers of cis1[2(Hydroxomethyl)-1,3-Oxathiolan-5-Yl)Cytosine(BCH-189):Equipotent Anti-HIV Agents″,Nucleosides&Nucleotides,(1993)12(2),225-236)。
化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分酸或碱的反应也可以用于所述化合物的对映体拆分。例如,WO 2006/096954公开了一种制备光学活性的顺式1,3-氧硫杂环戊烷的方法。所述方法包括:(a)使顺式构型的1,3-氧硫杂环戊烷化合物与手性酸反应,得到两种非对映体盐;(b)回收所述两种非对映体盐之一;和(c)脱盐以除去所述手性酸。优选的手性酸包括(+)-L-酒石酸、(1R)-(-)-10-樟脑磺酸、(-)-2,3-二苯甲酰基-酒石酸或(-)-L-苹果酸。所述方法还公开了一起加入非手性酸和手性酸,以制备两种非对映体盐。然而,WO 2006/096954的方法具有的一个缺点是盐形成步骤。该步骤需要使用手性酸试剂,并且在某些情况下还需要使用非手性酸。该盐形成步骤还需要引入进一步的脱盐步骤,以获得所期望的光学活性的顺式产物。
在WO 2006/096954的方法中所需要的使用另外的试剂(例如手性酸)和在方法中的额外步骤(例如脱盐步骤)都是商业环境中所不想要的,因为它们增加了期望产品的生产成本并增加了生产时间。此外,由于方法的每个步骤发生的损失,在方法中每个额外的步骤都具有使最终产物的回收率降低的可能。
本发明人发现,通过正确地选择基团R2、R3和R4,可以通过选择性重结晶来获得通式(II)或(III)的光学活性化合物。本发明人还发现,对重结晶溶剂的选择是基于基团R2、R3和R4做出的。本发明避免了上述方法所需要的成盐和脱盐步骤,并提供了一种更简单、更有效的制备光学活性的顺式1,3-氧硫杂环戊烷的方法。在一个特别优选的方面,本发明提供了一种通过重结晶分离不期望的非对映异构体(例如反式非对映异构体)并增加顺式异构体光学纯度的方法。本发明还提供了新的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷衍生物。
发明内容
根据第一个方面,本发明提供了一种制备通式(II)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)形成通式(II)或(III)的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;和
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物。
在一个特别优选的实施方案中,R6是苯基。
根据第二个方面,本发明提供了一种制备通式(II)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)使通式(IV)的碱与通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷反应,得到通式(II)或(III)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;和
其中通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷为至少60%ee的(R)-对映异构体;以及
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物。
在一个特别优选的实施方案中,R6是苯基。
根据第三个方面,本发明提供了一种制备通式(VI)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)形成通式(II)或(III)的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物;以及
(c)使通式(II)的化合物脱保护,得到通式(VI)的化合物:
在一个特别优选的实施方案中,R6是苯基。
根据第四个方面,本发明提供了一种制备通式(VI)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)使通式(IV)的碱与通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷反应,得到通式(II)或(III)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)O-C1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;和
其中通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷为至少60%ee的(R)-对映异构体;
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物;以及
(c)使通式(II)的化合物脱保护,得到通式(VI)的化合物:
在一个特别优选的实施方案中,R6是苯基。
在第五个方面,本发明提供了通式(VIII)或(IX)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)O-C1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4各自独立地选自H或苯甲酰基,前提是当R3为H时R4不为H,以及当R4为H时R3不为H;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3。
在第六个方面,本发明提供一种用于分别由通式(VIII)或(IX)的化合物制备通式(VI)或(VII)的化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)使通式(VIII)或(IX)的化合物脱保护,分别得到通式(VI)或(VII)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4各自独立地选自H或苯甲酰基,前提是当R3为H时R4不为H,以及当R4为H时R3不为H;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3。
根据第七个方面,本发明提供了一种制备通式(II)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)使通式(X)的甲硅烷基化的碱与通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷反应,得到通式(II)或(III)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;和
R10为之前定义的通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基;并且
其中通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷为至少60%ee的(R)-对映异构体;以及
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物。
在一个特别优选的实施方案中,R6是苯基。
根据第八个方面,本发明提供了一种制备通式(VI)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)使通式(X)的甲硅烷基化的碱与通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷反应,得到通式(II)或(III)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)O-C1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;和
R10为之前定义的通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基;并且
其中通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷为至少60%ee的(R)-对映异构体;
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物;以及
(c)使通式(II)的化合物脱保护,得到通式(VI)的化合物::
在一个特别优选的实施方案中,R6是苯基。
根据第九个方面,本发明提供了式(XIII)的化合物及其非对映异构体:
根据第十个方面,本发明提供了一种将通式(II)化合物与通式(III)
化合物分离开的方法,其包括以下步骤:
(a)提供通式(II)和(III)的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷的混合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;以及
(b)通过从溶剂中选择性重结晶通式(II)化合物,以将通式(II)化合物与通式(III)化合物相分离,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物。
在一个特别优选的实施方案中,R6是苯基。
优选的实施方案的详细说明
本发明将参照优选的实施方案进行描述,但不限于此。
本发明有利地提供了一种通过选择性重结晶获得通式II或III的光学活性化合物的方法。
可以从两种顺式异构体的混合物或四种立体异构体的混合物中选择性重结晶通式(II)或(III)的化合物,所述两种顺式异构体(II)和(III)及所述两种反式异构体(XI)和(XII)如下:
顺式异构体:
反式异构体:
根据第一个方面,本发明提供了一种制备通式(II)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)形成通式(II)或(III)的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;以及
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物。
在一个特别优选的实施方案中,R6是苯基。
优选地,R2为酰基,更优选苯甲酰基或乙酰基。
优选地,R3和R4各自独立地选自H或苯甲酰基,前提是当R3为H时R4不为H,以及当R4为H时R3不为H。
优选地,R5为H或F。
优选地,通式SiR7R8R9的甲硅烷基选自三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS/TBS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和三乙基甲硅烷基(TES)。
根据第二个方面,本发明提供了一种制备通式(II)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)使通式(IV)的碱与通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷反应,得到通式(II)或(III)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;并且
其中通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷为至少60%ee的(R)-对映异构体;以及
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物。
在一个特别优选的实施方案中,R6是苯基。
优选地,R2为酰基,更优选苯甲酰基或乙酰基。
优选地,R3和R4各自独立地选自H或苯甲酰基,前提是当R3为H时R4不为H,以及当R4为H时R3不为H。
优选地,R5为H或F。
优选地,通式SiR7R8R9的甲硅烷基选自三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS/TBS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和三乙基甲硅烷基(TES)。
根据第三个方面,本发明提供了一种制备通式(VI)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)形成通式(II)或(III)的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物;以及
(c)使通式(II)的化合物脱保护,得到通式(VI)的化合物::
在一个特别优选的实施方案中,R6是苯基。
优选地,R2为酰基,更优选苯甲酰基或乙酰基。
优选地,R3和R4各自独立地选自H或苯甲酰基,前提是当R3为H时R4不为H,以及当R4为H时R3不为H。
优选地,R5为H或F。
优选地,通式SiR7R8R9的甲硅烷基选自三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS/TBS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和三乙基甲硅烷基(TES)。
根据第四个方面,本发明提供了一种制备通式(VI)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)使通式(IV)的碱与通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷反应,得到通式(II)或(III)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;并且
其中通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷为至少60%ee的(R)-对映异构体;
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物;以及
(c)使通式(II)的化合物脱保护,得到通式(VI)的化合物::
在一个特别优选的实施方案中,R6是苯基。
优选地,R2为酰基,更优选苯甲酰基或乙酰基。
优选地,R3和R4各自独立地选自H或苯甲酰基,前提是当R3为H时R4不为H,以及当R4为H时R3不为H。
优选地,R5为H或F。
优选地,通式SiR7R8R9的甲硅烷基选自三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS/TBS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和三乙基甲硅烷基(TES)。
在第五个方面,本发明提供了通式(VIII)或(IX)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4各自独立地选自H或苯甲酰基,前提是当R3为H时R4不为H,以及当R4为H时R3不为H;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3。
优选地,R2为酰基,更优选苯甲酰基或乙酰基。
优选地,R5为H或F。
在第六个方面,本发明提供了一种分别由通式(VIII)或(IX)的化合物制备通式(VI)或(VII)的化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)使通式(VIII)或(IX)的化合物脱保护,分别得到通式(VI)或(VII)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4各自独立地选自H或苯甲酰基,前提是当R3为H时R4不为H,以及当R4为H时R3不为H;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3。
优选地,R2为酰基,更优选苯甲酰基或乙酰基。
优选地,R5为H或F。
根据第七个方面,本发明提供了一种制备通式(II)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)使通式(X)的甲硅烷基化的碱与通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷反应,得到通式(II)或(III)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;和
R10为之前定义的通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基;并且
其中通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷为至少60%ee的(R)-对映异构体;以及
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物。
在一个特别优选的实施方案中,R6是苯基。
根据第八个方面,本发明提供了一种制备通式(VI)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)使通式(X)的甲硅烷基化的碱与通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷反应,得到通式(II)或(III)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;和
R10为之前定义的通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基;并且
其中通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷为至少60%ee的(R)-对映异构体;
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物;以及
(c)使通式(II)的化合物脱保护,得到通式(VI)的化合物:
在一个特别优选的实施方案中,R6是苯基。
根据第九个方面,本发明提供了式(XIII)的化合物及其非对映异构体:
根据第十个方面,本发明提供了一种将通式(II)化合物与通式(III)化合物分离开的方法,其包括以下步骤:
(a)提供通式(II)和(III)的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷的混合物;
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;以及
(b)通过从溶剂中选择性重结晶通式(II)化合物,以将通式(II)化合物与通式(III)化合物相分离,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物。
在一个特别优选的实施方案中,R6是苯基。
定义
本领域技术人员应当理解,术语“烷基”包括直链或支链烷基,其可以任选地被取代。直链或支链烷基的实例包括但不限于甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,异丙基,仲丁基,叔丁基,二烷基化或三烷基化的乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
“芳基”包括含有芳香族残基的单-、二-或多环环体系,实例包括苯基、联苯基和萘基。芳基基团可以任选地被取代。
如本文使用的术语“烷基芳基”指任何单-、二-或多环(包括共轭的和稠合的)烃环体系,其优选地具有6至10个碳原子,且包含芳香族残基和烷基键。合适的烷基芳基包括但不限于苄基(即-CH2苯基)。
“酰基”应当理解为指包含羧基C=O部分但非羧酸、酯或酰胺的基团。酰基包括但不限于乙酰基和苯甲酰基。
“甲硅烷基保护基”是本领域技术人员熟知的,如在Greene,T.W.和Wuts,P.G.M的″Protective groups in organic synthesis″(第3版)1999 John Wiley&Sons Inc.中提供的实例。
2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷的一般合成方法
可通过多种方法进行2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷的合成,以得到四种立体异构体的混合物,所述混合物中两种顺式异构体和两种反式异构体的比例显示在表1中。
表1
实验 | 规模 | 质量回收率 | 纯度 (NMR) | 顺式∶ 反式比例 | 顺式产率 |
1 | 5g | 89% | 69% | 2.8∶1 | 45% |
2 | 5g | 89% | 70% | 2.5∶1 | 45% |
3 | 10g | 86% | 62% | 2.9∶1 | 40% |
4 | 10g | 84% | 67% | 2.6∶1 | 41% |
根据本发明,如方案1如所示,通过使通式(IV)的碱与通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷反应得到通式(II)或(III)的化合物来制备通式(II)或(III)的化合物:
方案1:通过碱(IV)与1,3-氧硫杂环戊烷(V)的反应合成光学活性化合物(II)和(III)
也可以如方案2所示,通过使通式(X)的甲硅烷基化的碱与通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷反应来制备通式(II)或(III)的化合物,其中R10为甲硅烷基保护基。
方案2:通过甲硅烷基化的碱(X)与1,3-氧硫杂环戊烷(V)的反应合成光学活性化合物(II)和(III)
所述通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷为至少60%ee、优选至少70%、更优选大于85%ee、甚至更优选大于95%ee、仍然更优选大于99%ee的(R)对映异构体。本领域技术人员应当理解,从方案1和2示意的反应中得到的化合物(II)和化合物(III)的量将取决于化合物(V)的(R)对映异构体的%ee。当化合物(V)的(R)对映异构体的%ee为例如大于95%时,通式(II)的(R,R)顺式异构体将是所形成的主要异构体。因此,随着化合物(V)的(R)对映异构体%ee的降低,形成的化合物(II)的量减少,化合物(III)的量相应增加。在该方法中也形成反式异构体。
根据本发明的一个实施方案,特别优选的一般反应条件包括在二氯甲烷中,在三甲基甲硅烷基碘化物(TMSI)、三乙胺和催化量的氯化铜(II)存在下,将N-苯甲酰基胞嘧啶(2)与2-苯甲酰基氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-S-氧化物(1)偶联(方案3)。
方案3:N-苯甲基胞嘧啶与2-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-S-氧化物的反应
该反应通过经历Sila-Pumerrer重排的(1)的初始活化进行。氯化铜(II)被认为在诱发对甲硅烷基化的苯甲酰基胞嘧啶进行β攻击中起作用,导致偶联期间对顺式的选择性增加。然而,该顺式选择性的增加是中等的,CuCl2的量可以减少,但是不会显著地影响该反应。(1)的Sila-Pummerrer重排是在-50℃下进行,与碱的偶联在0℃下开始进行过夜,之后,升温至室温并淬灭。
通过硅藻土过滤淬灭后的粗反应混合物,其减少了可使处理方法复杂化的固体形成问题。用稀氨水和稀磷酸洗涤过滤后的反应混合物。通过在甲醇中重结晶纯化得到的粗反应混合物。在甲醇中重结晶得到了几乎唯一的期望的顺式异构体。在甲醇中重结晶也提高了光学纯度,通过使用夹带(entrainment)技术,可以进一步提高光学纯度。这一发现对于用光学纯度低的起始原料开始反应时特别有用,并且是本发明的一个特别重要的发现。
选择性重结晶
本发明人发现,从混合物中选择性重结晶通式(II)或(III)的光学活性化合物需要适当地选择基团R2、R3和R4。重结晶溶剂的选择也取决于基团R2、R3和R4的性质。
如方案4所示,将用乙酰基、异丁酰基羰基、新戊酰基羰基、环己基羰基、对甲苯酰基和苯甲酰基保护的胞嘧啶与BOMO-亚砜偶联。
方案4:保护的胞嘧啶与BOMO-亚砜的偶联
例如,当R2为苯甲酰基、R5=H、R3=H且R4=乙酰基时,从顺式异构体(R,R和S,S)(化合物II和III)和反式异构体(R,S和S,R)(化合物XI和XII)的混合物重结晶没有得到任何分离,如表2所示。发现苯甲酰基保护的胞嘧啶偶联产物进行高顺式选择性地有效结晶。
表2
实验 | R4 | NMR 纯度 | 顺式∶ 反式比例 | 顺式产率 | 重结晶 |
实验1-4概述 | 苯甲酰基 | 62-70% | 2.5-2.8∶1 | 40-45% | 重结晶,得到>99∶1比例的II |
5 | 乙酰基 | 66% | 2.26∶1 | 46% | 重结晶,未得到II |
6 | 异丁酰基 | 64% | 2.74∶1 | 47% | 未在MeOH中重结晶 |
7 | 新戊酰基 | 64% | 2.79∶1 | 47% | 未在MeOH中重结晶 |
通过适当地选择基团R2、R3和R4,可以选择通过重结晶从所有四种立体异构体的混合物中导致选择性拆分例如式(II)化合物的条件。如表2所示,其中R2=苯甲酰基且R3=H,且如果R4如下变化,则发现,当R4为苯甲酰基时得到重结晶成手性纯的化合物,而当R4=乙酰基或新戊酰基或异丁酰基时则不能选择性地重结晶所期望的手性纯化合物。
因此,在本发明的第一个、第二个、第三个、第四个、第六个、第七个、第八个和第十个方面的一个优选实施方案中,通式II或III的化合物的R3或R4为苯甲酰基。在一个优选的实施方案中,通式II或III的化合物的R2也为苯甲酰基。
顺式选择性重结晶
N-苯甲酰基途径的最有吸引力的优点之一是在甲醇中重结晶几乎唯一地得到所期望的顺式(R,R)异构体。本发明的优选实施方案表明,对于5g和10g规模的反应,当使用0.2当量的CuCl2时,反应是顺式选择性的,选择性为2.86∶1(74%)至2.5∶1(71%)。在14-15倍体积的甲醇(与粗品的质量相比较)中重结晶几乎唯一地得到顺式异构体。
重结晶溶剂
因此,选择的重结晶溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物。所述C1-6醇可以是直链或支链醇。甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、丙醇和丁醇是优选的,其中甲醇是特别优选的。如表3和4所示,MeOH是特别优选的,其得到化合物(II)的ee大于99%。
表3
实验 | 重结晶方法 | 顺式∶ 反式比例 | 顺式产量 | 顺式回收率 |
1 | x15体积MeOH | >99∶1 | 4.1g | 87% |
2 | x15体积MeOH | >99∶1 | 4.0g | 85% |
3 | x14.5体积MeOH | >99∶1 | 7.2g | 88% |
4 | x11体积MeOH | >98∶2 | 4.6g | 93% |
表4
质量回收率 | NMR纯度 | C/T比例 | 重结晶方法 | C/T比例(重结晶后) | 顺式产率 |
84-89% | 62-70% | 2.5-2.9∶1 | 回流甲醇(x10-15体积) | >98-99∶1 | 35-39% |
混合溶剂***
检验了在混合溶剂***中具有夹带的重结晶。C1-6醇的混合物也是优选的重结晶溶剂,其包括多种比例的MeOH和另一种C2-6醇的混合物,所述C2-6醇比如EtOH、丙醇、丁醇、戊醇和己醇,MeOH∶C2-6醇的比例为约2∶98至98∶2、约5∶95至95∶5、约10∶90至90∶10、约20∶80至80∶20或约30∶70至70∶30。MeOH∶C2-6醇的优选的比例为90∶10,特别优选的比例为MeOH∶C2-6醇95∶5。优选地,所述C1-6醇或其混合物含有不超过5%的水。
所有的重结晶都是在53℃、14mg晶种/g粗品、以1000rpm搅拌、14倍体积的溶剂下引晶(seed)的。对来自反应的粗混合物进行重结晶,所述粗混合物中起始BOMO R/S比例为80/20(实际的R/S比例为82∶18)。结果显示在表5中。然而,与在下述表10和11中显示的重结晶结果相比,粗品的HPLC分析得到约86/14的粗R/S比例。然而,当R/S比例降低,特别是低于90∶10时,存在反式异构体也结晶的倾向(下面表9)。在这类试验中,观察到反式异构体一致地为约10-12%。因此,对于RR和SS反式异构体的存在而言,校正了观察到的RR/SS比例。不管怎样,光学活性都得到了实质性改善。如表5所示,100%甲醇是特别优选的。甲醇例如与5%1-丙醇或5%1-丁醇的混合物也是特别优选的。
表5
注:这组重结晶是对来自反应的粗混合物进行的,所述反应中起始BOMO R/S的比例为80/20(实际R/S比例为82∶18)。
光学纯度的提高
光学纯度的提高是本发明的一个理想优点,这使得可使用具有较低光学纯度的起始原料来获得具有较高光学纯度的重结晶产物,带来生产成本的降低。
重复重结晶步骤和夹带
在本发明的一个优选实施方案中,重复根据第一个、第二个、第三个、第四个、第七个、第八个和第十个方面的选择性重结晶步骤(b)至少一次。所述选择性重结晶步骤的重复可以促进所期望的对映异构体的总产率增加,因为重复步骤的结果是可回收额外量的所期望的对映异构体。然而,应当理解,还可以重复所述重结晶步骤以选择性重结晶在第一次选择性重结晶步骤中未获得的异构体。因此,例如,可以在第一次重结晶步骤中选择性重结晶所期望的R,R-对映异构体,可以在第二次重结晶步骤中选择性重结晶S,S-对映异构体。
在一个特别优选的实施方案中,根据第一个、第二个、第三个、第四个、第七个、第八个和第十个方面的选择性重结晶步骤(b)是夹带或循环夹带过程。本发明人出乎意料地发现,可以通过夹带增加优选的单一对映异构体的产率。如在试验部分的实施例3中获得的结果所证实的,加入少量R,R-对映异构体有助于R,R-对映异构体的重结晶。因此,该引晶(seeding)或夹带过程有利地增加了所期望的对映异构体的重结晶产率。实施例3中获得的结果显示在表6中。
表6
为了检验重结晶期间光学纯度的增加,通过手性HPLC分析了起始物2-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-S-氧化物(BOMO)(R-BOMO(11)和S-BOMO(18))样品。
由表7可见,提供的BOMO具有各种纯度。
表7
BOMO样品 | S%(HPLC) | R%(HPLC) | 实际的R/S比例 |
R-1 | 1.72 | 97.60 | 98.3/1.7 |
S-1 | 84.71 | 11.62 | 12.1/87.9 |
S-2 | 80.80 | 15.01 | 15.7/84.3 |
R-3 | 2.51 | 95.33 | 97.4/2.6 |
R-4 | 2.67 | 96.26 | 97.3/2.7 |
注:样品也通常包含其它杂质,这是与HPLC分析相比R/S比例不同的原因。
通过两次重结晶导致的光学纯度增加
将为获得非常纯的产物而进行两次重结晶的结果显示在表8中。这些重结晶是在没有夹带下进行的。有趣地是,与粗产物相比,纯产物在甲醇中的溶解度似乎降低了。这可能是因为存在的杂质可有助于增溶产物。例如,可以容易地在回流(10-15倍)甲醇中重结晶粗产物。然而,我们发现,对于纯产物来说,即使25倍体积的回流甲醇也不易溶解产物,通常我们使用40倍体积的回流甲醇(在下述实施例中,我们使用30倍体积),但仍然具有高回收率。
在实验中使用了“纯”R BOMO(R/S比例为98.3/1.7)。在15倍体积的甲醇中的第一次重结晶得到RR/SS比例为99.13/0.87的产物。第二次重结晶(在30倍体积的甲醇中)增加了RR/SS的比例至99.6/0.4,回收率为95%。因为第二次重结晶的回收率高,所以当第一次重结晶剩余一些反式异构体时,第二次重结晶也可以是有吸引力的。
表8
因此,由于使用本发明的重结晶方法能够增加最终偶联产物的RR/SS比例,在偶联反应中使用的起始BOMO可具有较低纯度(即R∶S比例)。
通过夹带提高光学纯度
在结晶过程中,可以拆分对映异构体的外消旋混合物。可以通过形成外消旋化合物或通过形成聚集体(conglomerate)来使对映异构体的混合物结晶。在外消旋化合物中,所述晶体具有等量的两种对映异构体的规则排列的晶格。然而,在聚集体中,一种对映异构体的分子优选地吸引相同的对映异构体,从而结晶为属于一种对映异构体或另一种对映异构体的晶体的物理混合物。如果目标物质结晶为聚集体,那么可以使用被称为夹带(对于目标对映异构体的结晶来说,基本上使用纯晶体作为晶种)的方法优先结晶所期望的对映异构体,以提高光学纯度。
夹带可受到多种变量的影响:
·进行引晶的温度:如果温度太低,则自然结晶可能已经开始。如果温度太高,加入的一些晶种将溶解;
·所用晶种的量;
·晶种的纯度和粒径;
·结晶过程中的搅拌速率;
·搅拌的时间长度;
·溶剂-甲醇的体积;
·粗品的性质也可以起到作用。例如,我们发现与存在杂质的情况相比,纯的产物更少地溶于甲醇中。
当起始BOMO为R/S混合物时,重结晶期间的光学纯度增加
用H2O2/HOAc将R/S BOMO混合物(以100∶0R/S至50∶50的不同比例)氧化成相应的S-氧化物,然后,在没有结晶下,将所得的S-氧化物与苯甲酰基胞嘧啶偶联。假定如果S-氧化物本身可通过形成聚集体而结晶,那么从该非均匀混合物中移出的部分可得到与预期不同的光学偏差。按通常方法处理该反应,并在有和没有夹带下重结晶粗品。
首先,从粗物质中除去所有的溶剂。然后,在14倍体积的甲醇中回流,直至所有物质都溶解。接着,使其在搅拌下冷却,同时监测温度。在约55℃的温度下,用纯‘R,R’异构体引晶该搅拌的混合物,使其达到室温,并搅拌过夜。然后,过滤结晶的混合物,用甲醇洗涤,并通过手性HPLC分析。作为对照,在甲醇中回流同样的样品直至全部都溶解,然后使其在没有任何搅拌或引晶下冷却。
总之,下面表9中的结果表明,即使没有夹带,结晶期间也存在实质性的光学纯度提高。即使起始BOMO R/S的比例为80/20,即使没有夹带,RR/SS比例也提高到95/5。然而,有了夹带,提高会甚至更高。低至90/10的起始BOMO R/S比例得到高于99%的最终纯度,而80/20的R/S比例得到高于98%的纯度。该信息表明,为了得到高的产品纯度,起始BOMO不必是高度纯的。然而,还令人感兴趣的是,当起始原料的光学纯度降低时,顺式-反式分离的质量也降低。通常,R/S的比例低于90/10,可以看到存在微量的反式异构体(参见项目4和5,表9)。然而,第二次重结晶应除去该反式异构体,如上所述。
表9
注:当存在的反式化合物少于4-5%时,在标准NMR获取条件下,由于噪音等,NMR测定是不准确的。
‘S’BOMO反应的重结晶期间光学纯度的提高
用真实的聚集体,对于任一种对映异构体都可出现夹带诱导的光学纯度提高。为了测试这一点,进行了与由富集S的BOMO(R/S比例12/88)而衍生的亚砜的类似反应。在有和没有夹带的情况下,将来源于S-BOMO亚砜与苯甲酰基胞嘧啶偶联的粗反应混合物重结晶。实际上,显示在表10中的有夹带的结果与其中R/S比例为90/10的类似试验结果相似。
表10
重结晶方法 | 起始纯度(R/S比例) | %R,R | %S,S |
夹带 | 12.1/87.9 | 1.5 | 98.5 |
没有夹带 | 12.1/87.9 | 2.2 | 97.8 |
检验影响夹带的变量
时间
通常,观察到时间对光学纯度的影响。发现静置过夜是最适宜的和方便的。在1.5小时或3小时的间隔下,似乎结晶没有完成,因此,通常使用静置过夜(表12和13)。保持超过1天,虽然提高了纯度,但是没有更显著地提高纯度。
表11显示了其中用14倍体积的甲醇重结晶粗品(起始R/S比例:97/3)的研究结果。
表11
搅拌和引晶
为了测试变量引晶和搅拌的影响,进行了下述试验。即使使用BOMO的80∶20R/S混合物(实际R/S比例为82∶18)进行该反应,对于这些试验来说,粗品本身也是通过HPLC单独进行分析的。
对于这些试验,首先,从粗原料中除去所有溶剂。然后,在14倍体积的甲醇中回流,直到所有物质都溶解。接着,使其在搅拌(以规定速率)或未搅拌下冷却,同时监测温度。在55℃的温度下,用纯‘R,R’顺式异构体引晶或不引晶该搅拌混合物,并搅拌过夜,同时使温度达到室温。然后,过滤结晶的混合物,用甲醇洗涤,并通过HPLC分析。结果显示在表12中。这些结果表明,搅拌总是比没有搅拌要好。可能是搅拌可产生晶种,并使其分布到各处,搅拌而不加入晶种得到了比其中加入晶种但未进行搅拌的重结晶更高光学纯度的产物。用1天基本上完成了结晶,但是纯度随时间稍有提高(表11)。
表12
注:这组重结晶是针对来自反应的粗混合物进行的,所述反应中起始BOMO R/S的比例为80/20(实际R/S比例为82∶18)。然而,粗品的HPLC分析得到的R/S近似比例为95.3/4.7。
温度
表13中获得的结果可能表明,在温度高于55℃(大约)下,晶种部分溶解。因此,温度低于55℃较好。另一方面,在较低温度下,存在竞争性自然引晶,特别是高速率的引晶。这也可能降低夹带的效率。
表13
注:这组重结晶是针对来自反应的用于表10的相同粗混合物进行的,所述反应中起始BOMO R/S的比例为80/20(实际R/S比例为82∶18)。然而,粗品的HPLC分析得到的R/S近似比例为95.3/4.7。在重结晶混合物未发现反式异构体。
在又一个优选的实施方案中,在根据所述第一个、第二个、第三个、第四个、第七个、第八个和第十个方面的步骤(a)中制备或形成的通式(II)或通式(III)的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷是聚集体的形式。当考虑到仅仅5%至10%的外消旋体属于聚集体形成组群时,这些化合物形成聚集体的能力是出乎意料的(Lorenz,H.,等,Journal of theUniversity of Chemical Technology and Metallurgy(2007)42(1):5-16)。
优选地,通过根据本发明的所述第一个、第二个、第三个、第四个、第六个、第七个、第八个和第十个方面中的任一个方法获得的所期望的对映异构体都不包含任何可检测量的不期望的异构体。
脱保护
当向BOMO上偶联苯甲酰基胞嘧啶时,合成的最后一步是除去苯甲酰基保护基,以获得脱苯甲酰化的产物,例如化合物(17),如方案5所示。
方案5:脱苯甲酰化反应
合适的脱保护方法包括:催化NaOMe/MeOH、甲醇氨(methanolic ammonia)和在甲醇中的氨水。
首先研究了甲醇钠介导的水解。该方法定量地脱保护,然而,其需要水处理(workup)以通过非色谱方法除去盐。因此,由于最终产品(如化合物(17))可能具有一些水溶性,所述处理降低了产率。还研究了甲醇氨方法。在搅拌过夜后,甲醇氨再次使所述分子完全脱保护,并且在除去溶剂后,在丙酮中浆化除去了亲脂性更高的副产物,并得到了非常纯净的产物。无论起始原料是RR还是SS,反应都同样地成功(表14,试验2、3、4)。或者,发现还可以使用在甲醇中的氨水。使用该方法脱保护较慢,但是很纯净,然而,这包括除去水,因此以更大规模进行时没有甲醇氨方便。
表14
实验 | 方法 | 产品产率 |
1 | NaOMe(0.1当量)/MeOH | 61%(8g规模)(对于“RR”顺式) |
2 | 甲醇氨 | 85%(2.2g规模)(对于“RR”顺式) |
3 | 甲醇氨 | 94%(15g规模)(对于“RR”顺式) |
4 | 甲醇氨 | 88%(1g规模)(对于“SS”顺式) |
实验 | 方法 | 产品产率 |
5 | 在甲醇中的氨水 | 86%(3g规模)(对于“RR”顺式) |
化合物
在本发明的第五个方面的一个优选实施方案中,提供了新的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷衍生物。通式VIII和IX的化合物,其中R2、R3、R4和R5如前所定义:
并且优选选自下述化合物:
特别优选的是通式VIII和IX的化合物的N-苯甲酰基衍生物,甚至更优选的是下式的N-苯甲酰基衍生物:
实施例
现在参照下述实施例描述本发明优选的实施方案,但本发明不限于此。
实验
一般描述
所有的反应都是在氮气氛下,使用烘箱干燥的玻璃器皿进行的。2-R和S-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷是由Avexa提供的。N-苯甲酰基胞嘧啶购自Shanghai PI Chemicals。TMSI是自己合成并在合成后蒸馏的。三乙胺是与KOH一起蒸馏过的。溶剂未经蒸馏而使用。反应的低温是通过使用Thermo-Neslab低温恒温器保持的。NMR光谱是在Varian High Field NMR光谱仪上以400MHz运行的。薄层色谱是在Machery-Nagel预涂布的塑料硅胶板(0.22mm)上进行的。HPLC分析是在Waters 510 HPLC***上进行的,所述***具有Chiralpak AD,25cm×0.46cm(ID)柱,在254nm检测。溶剂***为在乙腈中的20%MeOH,进行恒度洗脱,流速为2mL/分钟。
一些缩写:Eq(当量),wrt(相对于)
实施例1
2-(R)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-S-氧化物的合成
在40℃下,以约10分钟的间隔,分四份向在装有空气/水冷凝器的500mL RB烧瓶中的2-R-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷(118g,0.526mol)和冰醋酸(47g,0.790mol)的搅拌混合物中加入过氧化氢(35%,在水中)(65mL,0.736mol)。初始加入是放热很多的。在该温度下搅拌1小时,并在室温下再搅拌1小时。然后,将该混合物转移到1L烧杯中,并用二氯甲烷(500mL)稀释。当搅拌时,分小部分(最初强烈反应)加入在水中的10%亚硫酸钠溶液(500mL)。分离有机层,接着,将其与碳酸钠饱和水溶液(500mL)搅拌直到没有气泡冒出。分离有机层,用盐水洗涤,并用硫酸镁干燥。将所得到的不透明的(hazy)无色溶液通过硅藻土过滤,得到澄清溶液。将其蒸发,得到呈无色粘性油状的产物,其凝固成白色固体。将该物质不经进一步纯化用于合成的下一步骤。该物质为比例为2.4∶1(通过NMR测定)的E/Z非对映异构体的混合物。产率:114g(90%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ=8.05(d),7.9(d),7.5(m),7.4(m),4.6-4.8(m),4.4(m),4.1(m),3.2(m),3.1(m),2.7(m)ppm.(由于存在E和Z非对映异构体,NMR光谱复杂)
实施例2
2-(R)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-S-氧化物的重结晶
将9.6g 2-(R)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-S氧化物的E∶Z混合物溶于回流甲醇(12mL)中,使其慢慢地达到室温,并静置过夜。过滤所得的无色针状晶体,用冰冷的甲醇(2mL)洗涤,干燥。产率:3.0g。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ=7.9(d,2H),7.6(m,1H),7.4(m,2H),4.6-4.8(m,3H),4.4(m,1H),3.15(m,1H),2.7(m,1H)ppm。
实施例3
2-(R)-苯甲酰氧基甲基-4-(R)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷的合成
(a)2-(R)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-S-氧化物与N-苯甲酰基胞嘧啶的偶联
试剂 | MW | 当量 | 摩尔数 | 量 |
2-(R)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-S-氧化物(2) | 240.3 | 1.0 | 0.062 | 15.0g |
N-苯甲酰基胞嘧啶(1) | 215.1 | 1.0 | 0.062 | 13.4g |
碘代三甲基硅烷 | 200.1d=1.406 | 3.1 | 0.193 | 38.8g,27.6mL |
三乙胺 | 101d=0.726 | 2.1 | 0.131 | 13.2g,18.2mL |
氯化铜(II)(无水) | 134.5 | 0.1 | 0.006 | 0.84g |
二氯甲烷 | 250mL |
在氮气下,将2-(R)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-S-氧化物(15.0g,0.063mol)(起始物2-(R)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷R/S的光学纯度为:98.3/1.7)溶于在500mL 3-颈烧瓶中的二氯甲烷(250mL)中,并利用低温恒温器将其冷却至-50℃。向其中加入三乙胺(9.6mL,0.069mol,1.1当量)。接着,通过滴液漏斗滴加碘代三甲基硅烷(18.7mL,0.131mol,2.1当量),滴加速率应使内部温度保持在低于-40℃。搅拌得到的浅黄色溶液30分钟,同时保持温度在-50℃。接着,向该反应混合物中再加入三乙胺(8.7mL,0.062mol,1.0当量),之后重复滴加碘代三甲基硅烷(8.9mL,0.062mol和1.0当量)。然后,加入烘箱干燥的无水氯化铜(II)(0.84g,0.0062mol),5分钟后加入N-苯甲酰基胞嘧啶(13.4g,0.062mol)。使得到的混合物升温至0℃,在该温度下搅拌过夜。在搅拌过夜后,使反应升温至室温,并在室温下搅拌90分钟。加入水(100mL)淬灭反应混合物。将其搅拌5分钟,并通过硅藻土料层(plug)过滤。用另外的二氯甲烷(3×75mL)洗涤料层,并将合并的滤液倒入分液漏斗中。分离有机层,依次用在水中的5%氨水(2×100mL)、2%磷酸(2×100mL)和5%氨水(100mL)洗涤。用二氯甲烷(100mL))再次萃取合并的水层。然后,用1M硫代硫酸钠(100mL)洗涤合并的有机层。用硫酸镁干燥得到的浅黄色溶液,过滤并蒸发,得到浅黄色/褐色的稠厚油状物24.3g(收率89%)。该粗混合物由混合的顺式和反式偶联产物组成,纯度75%(NMR),顺式/反式异构体的比例为2.45∶1(NMR)。
(b)将粗的2-(R)-苯甲酰氧基甲基-4-(R和S)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷重结晶,以得到纯的2-(R)-苯甲酰氧基甲基-4-(R)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷
有夹带的重结晶
向在100mL圆底烧瓶中的粗的(R)-苯甲酰氧基甲基-4-(R,S)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷(10.3g)中加入14.0倍(按体积计)的甲醇(144.2mL),回流该混合物直到可见澄清溶液。然后,将其搅拌冷却,同时用温度计监测温度。当温度达到53℃时,用144mg纯的2-(R)-苯甲酰氧基甲基-4-(R)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷引晶该溶液,同时强力搅拌。在引晶后,将正快速结晶的混合物强力搅拌过夜。然后,过滤所得的结晶产物。接着用甲醇(50mL)洗涤。一旦所有的母液和随后的洗涤液都通过,就用甲醇(2×100mL)缓慢再次洗涤得到的结晶白色产物,并在真空下干燥。用NMR分析得到的白色结晶固体,表明其为>99%的顺式异构体。分离的产量4.4g(基于粗品计,重结晶的产率为44%)。光学纯度:RR/SS:99.3/0.7。
没有夹带的重结晶
向在100mL圆底烧瓶中的粗的(R)-苯甲酰氧基甲基-4-(R,S)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷(8.0g)中加入约14.0倍(按体积计)的甲醇(112mL),回流该混合物直到可见澄清溶液。然后,将其在没有搅拌下冷却过夜。然后,过滤得到的结晶产物,接着用甲醇(50mL)洗涤。一旦所有的母液和随后的洗涤液都通过,用甲醇(2×100mL)缓慢地再次洗涤得到的结晶白色产物,并在真空下干燥。用NMR分析得到的白色结晶固体,表明其为>99%的顺式异构体。分离的产量3.36g(基于粗品计,重结晶的产率为42%)。光学纯度:RR/SS:98.1/1.9。
当使用来源即2-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷(BOMO)合成偶联前体并且2-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-S-氧化物(2)并不是非对映异构体纯的时,有和没有夹带的重结晶的比较数据:
下表中提供的比较数据表明夹带引起RR对映异构体的产率增加。
2-(R)-苯甲酰氧基甲基-4-(R)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷的分析数据
1H NMR(CDCl3):δ8.9(br s,1H),8.25(d,1H),8.0(d,2H),7.8(d,2H),7.6(m,2H),7.45(m,4H)7.3(难解析的d,1H),6.6(d,1H)5.5(t,1H),4.8(m,2H),4.5(d,1H),4.05(dd,1H)
HPLC分析:柱:Chiralpak AD 0.46×25cm;溶剂***:乙腈/甲醇80∶20;流速:2mL/分钟;波长:254nm;R,R异构体的保留时间:11.23分钟。
实施例4
2-(R)-苯甲酰氧基甲基-4-(R)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷的合成
(a)2-(R,S)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷与N-苯甲酰基胞嘧啶的偶联
试剂 | 分子量 | 当量 | 摩尔数 | 量 |
2-(R)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷 | 240.3 | 1 | 0.050 | 12.0g |
N-苯甲酰基胞嘧啶 | 215.1 | 0.95 | 0.047 | 10.1g |
碘代三甲基硅烷 | 200.1d=1.406 | 3 | 0.150 | 30.0g21.3mL |
三乙胺 | 101d=0.726 | 2.2 | 0.110 | 11.1g,15.3mL |
氯化铜(II) | 134.5 | 0.2 | 0.010 | 1.34g |
二氯甲烷 | 150mL |
方法:
将2-(R,S)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷(2)(12.0g,0.050mol)溶于在500mL 3-颈烧瓶中的二氯甲烷中,并冷却至-50℃。向其中加入三乙胺(15.3mL,0.110mol),接着通过滴液漏斗滴加碘代三甲基硅烷(21.4mL,0.150mol),滴加速率使内部温度为-30℃至-50℃之间。搅拌所得的浅黄色溶液45分钟,同时保持温度在-40℃至-50℃之间。接着,向反应混合物中加入氯化铜(II)(1.3g,0.010mol),5分钟后加入N-苯甲酰基胞嘧啶(1)(10.1g,0.047mol)。在-50℃下搅拌所得的混合物15分钟,然后经1小时使其升温至0℃。在该温度下搅拌反应混合物过夜。在搅拌过夜后,在室温下搅拌该反应1小时,再次在冰中冷却,通过先加入水(100mL),再加入5%氨水(100mL)淬灭反应。将其搅拌5分钟,用二氯甲烷(50mL)稀释,并通过硅藻土料层过滤。用另外的二氯甲烷(2×50mL)洗涤料层,将合并的滤液倒入分液漏斗中。分离有机层,先用2%磷酸(2×60mL),再用2.5%氨水(2×100ml)洗涤。用二氯甲烷(100mL)再萃取合并的水层。用硫酸镁干燥合并的有机层,过滤并蒸发,得到浅黄色/褐色的稠厚油状物17.8g(回收率86%)。该粗混合物由混合的顺式(3)和反式(4)偶联产物组成,纯度62%(NMR),顺式/反式异构体的比例为2.86∶1(NMR)。
(b)将粗的2-(R,S)-苯甲酰氧基甲基-4-(R,S)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷重结晶,以得到纯的2-(R)-苯甲酰氧基甲基-4-(R)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷
向在500mL圆底烧瓶中的粗的(R,S)-苯甲酰氧基甲基-4-(R,S)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷(17.8g)中加入14.5倍(按体积计)的甲醇(258mL),回流该混合物直到可见澄清溶液。然后,使其逐渐冷却至室温,并静置过夜。过滤所得的结晶产物,接着用甲醇(2×100mL)洗涤,并在真空下干燥。用NMR分析所得的浅色的羽毛状结晶固体,表明其为>99%的顺式异构体(3)。分离的产量7.2g(顺式异构体的产率为35%)。
1H NMR(CDCl3):δ8.5(br s,1H),8.25(d,1H),8.0(d,2H),7.8(d,2H),7.6(m,2H),7.45(m,4H)7.3(难以解析的d,1H),6.6(d,1H)5.5(t,1H),4.8(m,2H),4.5(d,1H),4.05(dd,1H)
HPLC分析:柱:Chiralpak AD,25cm×0.46cm(ID);溶剂:在乙腈中的20%MeOH;流速:1ml/分钟;波长:254nm;对映异构体纯度:>100∶1
实施例5
2-(S)-苯甲酰氧基甲基-4-(S)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷的合成
(a)2-(S)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-S-氧化物与N-苯甲酰基胞嘧啶的偶联
在氮气下,将2-(R)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-S-氧化物(2.0g,0.0083mol)(起始物2-(S)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷的光学纯度为:R/S 12.1/87.9)溶于在100mL 3-颈烧瓶中的二氯甲烷(40mL)中,并利用低温恒温器将其冷却至-50℃。向其中加入三乙胺(1.27mL,0.009mol,1.1当量)。接着,通过滴液漏斗滴加碘代三甲基硅烷(2.5mL,0.017mol,2.1当量),滴加速率使内部温度保持在低于-40℃。搅拌所得的浅黄色溶液30分钟,同时保持温度在-50℃。接着,向反应混合物中再加入三乙胺(1.15mL,0.0083mol,1.0当量),之后重复滴加碘代三甲基硅烷(1.2mL,0.0083mol,1.0当量)。然后,加入烘箱干燥的无水氯化铜(II)(0.11g,0.0008mol),5分钟后加入N-苯甲酰基胞嘧啶(1.79g,0.0083mol)。使所得的混合物升温至0℃,在该温度下搅拌过夜。在搅拌过夜后,使反应升温至室温,并在室温下搅拌90分钟。接着,加入水(25mL)淬灭该反应混合物。将其搅拌5分钟,并通过硅藻土料层过滤。用另外的二氯甲烷(3×25mL)洗涤料层,并将合并的滤液倒入分液漏斗中。分离有机层,依次用在水中的5%氨水(2×25mL)、2%磷酸(2×25mL)和5%氨水(25mL)洗涤。用二氯甲烷(25mL))再次萃取合并的水层。然后,用1M硫代硫酸钠(250mL)洗涤合并的有机层。用硫酸镁干燥所得的浅黄色溶液,过滤并蒸发,得到浅黄色/褐色的稠厚油状物2.4g(收率71%)。该粗混合物由混合的顺式和反式偶联产物组成,纯度69%(NMR),顺式/反式异构体的比例为2.4∶1(NMR)。
(b)将粗的2-(S)-苯甲酰氧基甲基-4-(R和S)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷重结晶,以得到纯的2-(S)-苯甲酰氧基甲基-4-(S)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷
有夹带的重结晶
向在100mL圆底烧瓶中的粗的(S)-苯甲酰氧基甲基-4-(R,S)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷(2.4g)中加入约14.0倍(按体积计)的甲醇(34mL),回流该混合物直到可见澄清溶液。然后,将其搅拌冷却,同时用温度计监测温度。当温度达到53℃时,用34mg预先重结晶的2-(S)-苯甲酰氧基甲基-4-(S)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷引晶该溶液,同时强力搅拌。在引晶后,强力搅拌正快速结晶的混合物过夜。然后,过滤所得的结晶产物,接着用甲醇(10mL)洗涤。一旦所有的母液和随后的洗涤液都通过,就用甲醇(2×10mL)缓慢地再次洗涤所得的结晶白色产物,并在真空下干燥。用NMR分析所得的白色结晶固体,表明其为>99%的顺式异构体。分离的产量0.96g(基于粗品计,重结晶的产率为40%)。光学纯度:RR/SS:1.5/98。
没有夹带的重结晶
向在250mL圆底烧瓶中的粗的(S)-苯甲酰氧基甲基-4-(R,S)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷(13.95g)中加入约14.0倍(按体积计)的甲醇(194.6mL),回流该混合物直到可见澄清溶液。然后,使其在没有搅拌下冷却过夜。然后,过滤所得的结晶产物,接着用甲醇(50mL)洗涤。一旦所有的母液和随后的洗涤液都通过,就用甲醇(50mL)缓慢地再次洗涤所得的结晶白色产物,并在真空下干燥。用NMR分析所得的白色结晶固体,表明其为>99%的顺式异构体。分离的产量4.8g(基于粗品计,重结晶的产率为34%)。光学纯度:RR/SS:2.2/97.8。
实施例6
影响夹带的变量
用粗的2-(R)-苯甲酰氧基甲基-4-(R)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷进行了试验。
时间的影响
每种样品均来自其中BOMO的起始比例为97(R)/3(S)的反应(对于这些样品,未进行粗品的R/S比例测定)。通过同时在14倍体积的甲醇中回流下溶解使粗品重结晶。每克粗品使用14mg晶种(纯R,R)用于夹带。在55℃至56℃的温度下进行引晶。在规定时间后,过滤结晶,用甲醇洗涤,干燥并用HPLC分析。结果显示在下表中。
搅拌和引晶的作用
每种样品均来自其中BOMO的起始比例为82(R)/18(S)的反应。通过同时在14倍体积的甲醇中回流下溶解使粗品重结晶。接着,使其在搅拌下(按规定速率)或者没有搅拌下冷却,同时监测温度。在55℃的温度下,用纯‘R,R’异构体引晶或不引晶该搅拌的混合物,并搅拌过夜,同时使温度达到室温。然后,过滤结晶混合物,用甲醇洗涤,并通过HPLC分析。结果显示在下表中。
注:这组重结晶是针对来自反应的粗混合物进行的,所述反应中起始BOMO R/S的比例为82∶18。然而,粗品的HPLC分析得到了95.3/4.7的R/S近似比。在重结晶混合物中没有发现反式异构体。
温度的影响
每种样品均来自其中BOMO的起始比例为82(R)/18(S)的反应。通过同时在14倍体积的甲醇中回流下溶解使粗品重结晶。接着,将其在搅拌下(1000rpm)或者在没有搅拌下冷却,同时监测温度。在55℃的规定温度下,用纯‘R,R’异构体引晶该搅拌的混合物,并搅拌过夜,同时使温度达到室温。然后过滤结晶混合物,用甲醇洗涤,并通过HPLC分析。结果显示在下表中。
注:这组重结晶是针对用于表16的相同粗混合物进行的,所述粗混合物来自其中起始BOMOR/S的比例为80/20(实际R/S比例为82∶18)的反应。然而,粗品的HPLC分析得到了95.3/4.7的R/S近似比例。在重结晶混合物没有发现反式异构体。
实施例7
在混合溶剂***中的重结晶
所有的重结晶都是在53℃、14mg晶种/g粗品、以1000rpm搅拌、14倍体积溶剂下引晶的。对来自反应的粗混合物进行重结晶,所述粗混合物中起始BOMO R/S的比例为82∶18。对粗品的HPLC分析得到粗R/S的近似比例为86/14。如之前讨论的,当R/S比例降低,特别是低于90∶10时,存在反式异构体也结晶的倾向(表11)。因此在这类试验中,我们的确观察到反式异构体一致性地为约10-12%。因此,针对所存在的RR和SS反式异构体校正了所观察到的RR/SS比例。结果显示在下表中。
注:这组重结晶是针对来自反应的粗混合物进行的,所述反应中起始BOMO R/S的比例为80/20(实际R/S比例为82∶18)。对粗品的HPLC分析得到了R/S的近似比例为86/14)
实施例8
2-(R)-羟甲基-4-(R)-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷的合成
将2-(R)-苯甲酰氧基甲基-4-(R)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷(15g,0.028mol)溶于甲醇氨(约2M)溶液(250mL)中。搅拌初始的浆液过夜。在搅拌过夜后,通过硅藻土过滤所得的澄清溶液,蒸发至干并在丙酮(100mL)中浆化。这得到近白色粉末状固体,将其过滤,用丙酮(2×25mL)洗涤,干燥,得到产物6.5g(94%)。
1H NMR(DMSO):δ7.8(d,1H),7.0-7.2(宽d,2H),6.3(d,1H),5.7(d,1H),5.3(t,1H)(OH峰-不总是进行解析),5.1(t,1H),4.4(d,1H),3.9(m,1H),3.7(m,2H),OH峰(未解析)
实施例9
2-(R)-羟甲基-4-(R)-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷的合成
试剂 | 分子量 | 当量 | 摩尔数 | 量 |
2-(R)-苯甲酰基氧基甲基-4-(R)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷 | 437.4 | 1 | 0.007 | 3.3g |
NaOMe(由Na和甲醇制得) | 54 | 0.11 | 0.0008 | 0.43g |
二氯甲烷 | 8mL | |||
甲醇 | 10mL |
方法:
将2-(R)-苯甲酰氧基甲基-4-(R)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷(3.3g,0.007mol)溶于二氯甲烷(8mL)和甲醇(10mL)的混合物中,同时加热。向其中加入在甲醇(2mL)中的甲醇钠(0.043g,0.0008mol),并搅拌混合物过夜。在搅拌过夜后,蒸发该混合物,并在硅胶柱(4×18cm)上层析,使用在乙酸乙酯中的20-50%甲醇进行梯度洗脱。将适当的级分合并并蒸发,得到1.5g(产率88%)近白色粉末状的产物(5)。
1H NMR(DMSO):δ7.8(d,1H),7.0-7.2(宽d,2H),6.3(d,1H),5.7(d,1H),5.1(t,1H),4.4(d,1H),3.9(m,1H),3.7(m,2H),OH峰(未解析)。
实施例10
2-(S)-羟甲基-4-(S)-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷的合成
将2-(S)-苯甲酰氧基甲基-4-(S)-(N-苯甲酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷(1.0g,0.0022mol)溶于甲醇氨(约2M)溶液(20mL)中。搅拌初始的浆液过夜。在搅拌过夜后,将所得的澄清溶液蒸发至干并在丙酮(20mL)中浆化。这得到近白色粉末状固体,将其过滤并用丙酮(2×10mL)洗涤,干燥,得到产物0.47g(88%)。
1H NMR(DMSO):δ7.8(d,1H),7.0-7.2(宽d,2H),6.3(d,1H),5.7(d,1H),5.3(t,1H)(OH峰-不总是进行解析),5.1(t,1H),4.4(d,1H),3.9(m,1H),3.7(m,2H),OH峰(未解析)。
实施例11
2-(R)-苯甲酰氧基甲基-4-(R)-(N-乙酰基胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷的合成
2-(R)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷与N-乙酰基胞嘧啶的偶联
在氮气下,将2-(R)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷(5.0g,0.021mol)溶于在500mL三颈烧瓶中的二氯甲烷(100mL)中,并向其中加入三乙胺(6.08mL,0.044mol)。接着,将溶液冷却至-50℃,通过滴液漏斗向其中滴加碘代三甲基硅烷(9.22mL,0.065mol),滴加速率使内部温度不上升至超过-40℃。搅拌所得的浅黄色溶液1小时,同时保持温度在-50℃。接着向反应混合物中加入氯化铜(II)(0.28g,0.021mol),之后加入N-乙酰胞嘧啶(5.0g,0.021mol)。在-50℃下搅拌所得混合物15分钟,使其升温至0℃,并在该温度下搅拌过夜。在搅拌过夜后,在室温下搅拌反应1小时,通过加入水(50mL)淬灭反应,之后立即加入5%氨水(100mL)。将其充分搅拌10分钟,通过硅藻土料层(8×3cm)过滤。用另外的二氯甲烷(100mL,2×50mL)洗涤烧瓶和料层。将合并的澄清滤液倒入分液漏斗中,分离出有机层。然后,用2%磷酸(100mL)洗涤有机层。用二氯甲烷(100mL)再萃取合并的水层。用硫酸镁干燥合并的有机层,过滤并蒸发,得到浅黄色/浅棕色粘性油状物6.8g(收率92%)。
粗品的NMR分析得到下述数据:反应程度(总偶联产物的NMR评价纯度):73%;C/T比例:2.37∶1;烯烃副产物的量(相对于总偶联产物):8%。
实施例12
2-(R)-苯甲酰氧基甲基-4-(R)-(N-苯甲酰基-5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷的合成
(a)2-(R,S)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷与N-苯甲酰基-5-氟胞嘧啶的偶联
试剂 | 分子量 | 当量 | 摩尔数 | 量 |
2-(R,S)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷 | 240.3 | 1.0 | 0.040 | 9.6g |
N-苯甲酰基胞嘧啶 | 215.1 | 1.0 | 0.040 | 9.3g |
碘代三甲基硅烷 | 200.1d=1.406 | 3.1 | 0.124 | 24.9g17.7mL |
三乙胺 | 101d=0.726 | 2.2 | 0.088 | 8.9g,12.2mL |
氯化铜(II) | 134.5 | 0.2 | 0.080 | 1.08g |
试剂 | 分子量 | 当量 | 摩尔数 | 量 |
二氯甲烷 | 150mL |
方法:
将2-(R)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷和2-(S)-苯甲酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷(9.6g,0.040mol)的混合物溶于在500mL三颈烧瓶中的二氯甲烷中,并将其冷却至-50℃。向其中加入三乙胺(12.2mL,0.088mol),接着通过滴液漏斗滴加碘代三甲基硅烷(17.7mL,0.124mol),滴加速率使内部温度为-35℃至-50℃之间。搅拌所得的浅黄色溶液60分钟,同时保持温度在-40℃至-50℃之间。接着,向反应混合物中加入氯化铜(II)(1.3g,0.010mol),再过5分钟后加入N-苯甲酰基-5-氟胞嘧啶(9.3g,0.040mol)。在-50℃下搅拌所得混合物15分钟,然后经1小时使其升温至0℃。在该温度下搅拌反应混合物过夜。在搅拌过夜后,在室温下搅拌该反应1小时,再在冰中冷却,通过加入饱和碳酸氢钠(75mL)淬灭反应。将其搅拌5分钟,用二氯甲烷(50mL)稀释,通过硅藻土料层过滤。用另外的二氯甲烷(2×50mL)洗涤料层,将合并的滤液倒入分液漏斗中。分离有机层,用5%氨水(100mL)、2%磷酸(2×60mL)和5%氨水(100mL)洗涤。用二氯甲烷(100mL)再萃取合并的水层。用硫酸镁干燥合并的有机层,过滤并蒸发,得到浅黄色/褐色的稠厚油状物14.6g(回收率80%)。该粗混合物由混合的顺式(R,R和S,S)和反式(S,R和R,S)偶联产物组成,纯度55%(NMR),顺式∶反式异构体比例为2.65∶1(NMR)。
(b)将粗的2-(R,S)-苯甲酰氧基甲基-4-(R,S)-(N-苯甲酰基-5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷重结晶,以得到纯的2-(R)-苯甲酰氧基甲基-4-(R)-(N-苯甲酰基-5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷
向在500mL圆底烧瓶中的粗的(R)-苯甲酰氧基甲基-4-(R,S)-(N-苯甲酰基-5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷(14.6g)中加入10倍(按体积计)的甲醇(146mL),回流该混合物直到可见澄清溶液。将其热过滤,然后使其逐渐冷却至室温,并静置过夜。过滤所得的结晶产物,接着用甲醇(2×100mL)洗涤,并在真空下干燥。用NMR分析所得的浅色粉末状结晶固体,表明其为>98%的顺式异构体(3)。分离的产量3.5g(顺式异构体(7)的产率为19%)。
1H NMR(DMSO):δ7.95(m,3H),7.75(m,2H),7.6(m,2H),7.6-7.4(m,4H),6.22(dd,1H),5.43(t,1H),4.7(m,2H),4.55(d,1H),3.95(dd,1H)
本领域技术人员应当理解,可以容易地对本文所描述的本发明进行与具体描述内容不同的改变和变动。应当理解,本发明包括落在其精神和范围内的所有这样的改变和变动。本发明还包括在本说明书中分别或一起指出或显示的所有步骤、特征、组成和化合物,以及任何两种或多种所述步骤或特征的任何或所有组合。
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参考文献
1.Belleau等,Bioorg.Med.Chem.Lett.(1993)Vol.3,No.8,1723-1728.
2.Taylor等,Antiviral Chem.Chemother.(2000)Vol.11,No.4,291-301.
3.Stoddart等,Antimicrob.Agenst Chemother.(2000)Vol.44,No.3,783-786.
4.Mansour等,J.Med.Chem.,(1995)Vol. 38,No.1:1-4.
5.Nucleosides and Nucleotides(1995)14(3-5):627-735.
6.Caputo等Eur.J.Org.Chem.(1999)Vol.6:1455-1458.
7.J.Jacques,A.Collet和S.H.Wilen“Enantiomers,Racematesand Resolutions”by(John Wiley&Sons,1981).
8.Storer等,Nucleosides&Nucleotides(1993)12(2):225-236.
9.Lorenz,H.等,Journal of the University of Cgenucal Technologyand Metallurgy(2007)42(1):5-16.
10.Greene,T.W.和Wuts,P.G.M″Protective groups in organicsynthesis″(3rd Edition)1999 John Wiley&Sons Inc.
Claims (43)
1.一种制备通式(II)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)形成通式(II)或(III)的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;以及
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物。
2.一种制备通式(II)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)使通式(IV)的碱与通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷反应,得到通式(II)或(III)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;并且
其中通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷为至少60%ee的(R)-对映异构体;以及
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物。
3.一种制备通式(VI)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)形成通式(II)或(III)的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物;以及
(c)使通式(II)的化合物脱保护,得到通式(VI)的化合物:
4.一种制备通式(VI)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)使通式(IV)的碱与通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷反应,得到通式(II)或(III)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;并且
其中通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷为至少60%ee的(R)-对映异构体;
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物;以及
(c)使通式(II)的化合物脱保护,得到通式(VI)的化合物:
5.根据权利要求1至4中任一项的方法,其中R6为苯基。
6.根据权利要求1至4中任一项的方法,其中R3和R4各自独立地选自H或苯甲酰基,。
7.根据权利要求1至6中任一项权利要求的方法,其中R2为酰基。
8.根据权利要求7的方法,其中所述酰基为苯甲酰基或乙酰基。
9.根据权利要求1至8中任一项的方法,其中R5为H或F。
10.根据权利要求1至9中任一项的方法,其中通式SiR7R8R9的甲硅烷基选自三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS/TBS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和三乙基甲硅烷基(TES)。
11.一种分别由通式(VIII)或(IX)的化合物制备通式(VI)或(VII)的化合物的方法,其包括步骤:
(a)使通式(VIII)或(IX)的化合物脱保护,分别得到通式(VI)或(VII)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4各自独立地选自H或苯甲酰基,前提是当R3为H时R4不为H,以及当R4为H时R3不为H;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3。
12.根据权利要求11的方法,其中R2为酰基。
13.根据权利要求12的方法,其中所述酰基为苯甲酰基或乙酰基。
14.根据权利要求11至13中任一项的方法,其中R5为H或F。
15.一种制备通式(II)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)使通式(X)的甲硅烷基化的碱与通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷反应,得到通式(II)或(III)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;和
R10为之前定义的通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基;和
其中通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷为至少60%ee的(R)-对映异构体;和
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物。
16.一种制备通式(VI)化合物的方法,其包括以下步骤:
(a)使通式(X)的甲硅烷基化的碱与通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷反应,得到通式(II)或(III)的化合物:
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基烷基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;和
R10为之前定义的通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基;和
其中通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷为至少60%ee的(R)-对映异构体;
(b)从溶剂中选择性重结晶通式(II)的化合物,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物;以及
(c)使通式(II)的化合物脱保护,得到通式(VI)的化合物:
17.一种将通式(II)化合物与通式(III)化合物分离开的方法,其包括以下步骤:
(a)提供通式(II)和(III)的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷的混合物;
其中
R2为H、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C6-12芳基烷基、C(O)OC6-12芳基、C(O)C1-6烷基芳基、C(O)OC1-6烷基芳基或通式SiR7R8R9的甲硅烷基保护基,其中R7、R8和R9各自独立地选自C1-6烷基、芳基或C1-6烷基芳基;
R3和R4相同或不同,各自独立地选自H或C(O)-R6;
R6为C6-12芳基或C1-6烷基芳基,其中所述C1-6烷基芳基优选为C1-6烷基C6-12芳基;和
R5为H、Br、Cl、F、I或CF3;以及
(b)通过从溶剂中选择性重结晶通式(II)化合物,已将通式(II)化合物与通式(III)化合物相分离,其中所述溶剂为C1-6醇或C1-6醇的混合物。
18.根据权利要求15至17中任一项的方法,其中R6为苯基。
19.根据权利要求15至17中任一项的方法,其中R3和R4各自独立地选自H或苯甲酰基,前提是当R3为H时R4不为H,以及当R4为H时R3不为H。
20.根据权利要求15至19中任一项的方法,其中R2为酰基。
21.根据权利要求20的方法,其中所述酰基为苯甲酰基或乙酰基。
22.根据权利要求2、4、15或16中任一项的方法,其中通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷大于95%ee。
23.根据权利要求22的方法,其中通式(V)的1,3-氧硫杂环戊烷大于99%ee。
24.根据权利要求1至12或15至23中任一项的方法,其中所述溶剂为选自甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、丙醇和丁醇的C1-6醇。
25.根据权利要求24的方法,其中所述C1-6醇为甲醇。
26.根据权利要求1至10或15至23中任一项的方法,其中所述溶剂为包含MeOH的C1-6醇的混合物。
27.根据权利要求26的方法,其中所述C1-6醇的混合物为90∶10的MeOH∶C2-6醇的比例。
28.根据权利要求27的方法,其中所述比例为95∶5的MeOH∶C2-6醇。
29.根据权利要求24至28中任一项的方法,其中所述溶剂包含不超过约5%的水。
30.根据权利要求1至10、15至29中任一项的方法,其中所述选择性重结晶步骤(b)重复至少一次。
31.根据权利要求1至10、15至29中任一项的方法,其中所述选择性重结晶步骤(b)为夹带或循环夹带过程。
32.根据权利要求31的方法,其中所述夹带或循环夹带过程包括用R,R-对映异构体引晶。
33.根据权利要求32的方法,其中所述引晶是在低于55℃或约55℃的温度下进行的。
34.根据权利要求1至10、15至33中任一项的方法,其中在步骤(a)中制备或形成的通式(II)或通式(III)的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷是聚集体的形式。
35.根据权利要求1至10、15至34中任一项的方法,其中制备或形成的通式(II)或通式(III)的2-取代的4-取代的1,3-氧硫杂环戊烷不包括任何可检测量的不期望的异构体。
37.根据权利要求36的化合物,其中R2为酰基。
38.根据权利要求37的化合物,其中所述酰基为苯甲酰基或乙酰基。
39.根据权利要求36至38中任一项的化合物,其中R5为H或F。
40.式(XIII)的化合物和其非对映异构体:
42.根据权利要求41的化合物,其中所述化合物为通式(VIII)或(IX)的N-苯甲酰基衍生物。
43.根据权利要求42的下式的化合物:
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