CN101830869A - 利用空气氧化制备比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺 - Google Patents

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本发明公开的是一种利用空气氧化制备比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺，该工艺以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丙烯酰胺为化合物原料，溶于反应溶剂中，再加入醛、自由基引发剂和催化剂，反应温度在-20～70℃条件下以空气氧化反应5～48h制得比卡鲁胺的环氧化物中间体；反应溶剂的质量用量是化合物原料质量的3～15倍；醛的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比为0.1～4.0；自由基引发剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比为0.05～5％；催化剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比为0.01～2％。其优点是只消耗空气中的氧气，原子经济性极大提高，成本大大降低；反应所需设备仪器简单，易于操作，后处理方便；产品收率在80～95％之间，纯度高达99％，色泽好；绿色环保，反应中产生的酸可回收，对环境不污染；没有***危险，安全性高，宜于工业化生产。

Description

利用空气氧化制备比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺
技术领域
本发明涉及一种精细化工中的药物化学及药物中间体的生产工艺，更具体的说是一种利用空气氧化制备抗肿瘤药物比卡鲁胺的环氧化物中间体的新工艺。
背景技术
比卡鲁胺(Bicalutamide)是英国Astra Zeneca公司研发成功的一种新型非甾体抗雄性激素药，1995年首次在英国上市。1999年我国批准进口，用于治疗***癌。本药作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，有较长的半衰期，与促黄体激素释放激素联合应用，对治疗晚期***癌具有独特疗效。随着人口寿命的延长、饮食结构的改变及诊断水平的提高，***癌的发病率正逐年上升，严重威胁男性健康和生命。因此，比卡鲁胺的合成研究和工业化生产正受到人们的广泛关注。
文献报道的比卡鲁胺的环氧化物中间体的合成方法很多，主要是由N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丙烯酰胺作为化合物原料，其化学结构如下：
Figure GSA00000086298300011
经氧化得重要的环氧化物中间体，其化学结构如下：
Figure GSA00000086298300012
要最终制得抗肿瘤药物比卡鲁胺，还需将该环氧化物中间体进一步与4-氟苯硫酚开环得到比卡鲁胺的硫醚中间体，再经氧化得比卡鲁胺。
比卡鲁胺经典的合成路线(Howard Tucker J.Med.Chem.1988，31，954-959；Howard Tucker USP 463605)如下：
Figure GSA00000086298300021
该路线在合成环氧化物中间体时，用到了价格昂贵的m-CPBA，生产成本很高，同时产生大量的固体废弃物间氯苯甲酸，对环境污染大。另外m-CPBA是强氧化剂，有腐蚀性，具易爆特点，这在工业生产操作时，也有一定的潜在危险。
环氧化物中间体是合成比卡鲁胺的重要环节，通常是利用化合物原料，通过与m-CPBA、过氧化氢在碱性条件下或过氧化物发生环氧化反应来制备，众多的文献和专利都有报道。
Figure GSA00000086298300022
前已叙及用m-CPBA成本过高，环境污染的缺点；用过氧化氢需在碱存在下才能得到环氧化物，否则会过分氧化而开环，过程不容易控制；过氧化物具有***危险，也有很强的腐蚀作用，对生产设备和操作人员防护的要求都很高。此类氧化剂在氧化时后处理也复杂，生产成本较高。目前，尚未见利用空气氧化来制备比卡鲁胺的环氧化物中间体的。
发明内容
本发明的目的在于避免现有技术的缺陷而提供一种绿色环保、大大降低成本、提高安全性和适用于大规模工业生产的一种利用空气氧化制备比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺。
本发明的目的是制备比卡鲁胺环氧化物中间体，通过下述技术方案实现：
一种利用空气氧化制备比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺，其特征在于该工艺在无需封闭的设备中，以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丙烯酰胺为化合物原料，溶于反应溶剂中，再加入醛、自由基引发剂和催化剂，反应温度在-20～70℃条件下以空气为氧化剂反应5～48h制得比卡鲁胺的环氧化物中间体；反应溶剂的质量用量是化合物原料质量的3～15倍；醛的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比为0.1～4.0；自由基引发剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比为0.05～5％；催化剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比为0.01～2％。
所述的氧化反应温度范围为15～50℃。
所述的氧化反应时间为20～24h。
所述的反应溶剂的质量用量是化合物原料质量的4～10倍；所述的醛的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比为2.5；所述的自由基引发剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比为0.1～0.5％；所述的催化剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比为0.1～0.2％。
所述的反应溶剂包括烃类或酯类或卤代烃类；所述的烃类溶剂包括正己烷或苯或甲苯或o-二甲苯或m-二甲苯或p-二甲苯；所述的酯类溶剂包括乙酸甲酯或乙酸乙酯或乙酸正丙酯或乙酸丁酯；所述的卤代烃类包括二氯甲烷或氯仿或四氯化碳或1，2-二氯乙烷或邻二氯苯。
所述的醛包括脂肪族醛或芳香族醛；所述的脂肪族醛包括异丁醛或特戊醛；所述的芳香族醛包括苯甲醛或苯乙醛或间氯苯甲醛。
所述的自由基引发剂包括过氧化氢水溶液或过氧酸；所述的过氧酸包括过氧乙酸或三氟过氧乙酸或过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸。
所述的催化剂包括金属类催化剂或非金属类催化剂；所述的金属类催化剂包括Cu(II)或Fe(III)或MnO2或Fe(acac)3或Co(acac)3或Ni(acac)3或Cu(acac)2或VO(acac)3；所述的非金属类催化剂包括亚硝酸或二氧化氮或一氧化氮或HClO水溶液或溴。
与现有技术相比，本发明在无需封闭的设备中，以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丙烯酰胺为化合物原料，溶于反应溶剂中，再加入适量的醛、自由基引发剂和催化剂，在常温常压下以空气为氧化剂经适当的反应时间制得比卡鲁胺的环氧化物中间体。空气是不需成本的氧化剂，反应中只消耗空气中的氧气，原子经济性极大提高，成本大大降低；反应所需设备仪器简单，易于操作，后处理方便；产品收率在80～95％之间，HPLC纯度高达99％，色泽好；绿色环保，反应中产生的酸可以回收利用，对环境不造成污染；没有***危险，安全性高，适宜工业化生产。
具体实施方式
利用空气氧化制备抗肿瘤药物比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺，在无需封闭的设备中，以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丙烯酰胺为化合物原料，其化学结构为：
该化合物原料溶于反应溶剂中，再加入适量的醛、自由基引发剂和催化剂，制备成环氧化物中间体，其化学结构为：
Figure GSA00000086298300042
本发明所述氧化剂除了空气中的氧气，还可以利用稀释有惰性气体的氧气或纯氧气。
实施例1：
将N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丙烯酰胺(6.35g，0.025mol)溶于溶剂乙酸乙酯(80ml)中，室温搅拌下加入异丁醛(5.4g，6.8ml，0.075mol)，催化剂Fe(acac)3(0.05g)，自由基引发剂20％过氧乙酸水溶液(0.1ml)。保持温度在25～30℃反应过夜，TLC检测原料消失。为了将所得产品从反应体系中分离出来，加入水(80ml)，饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8，振摇，静置分层，水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得油状物。在异丙醚中重结晶得白色比卡鲁胺环氧化合物的晶体5.63克。收率83.4％，HPLC含量98.8％。
实施例2：
将N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丙烯酰胺(6.35g，0.025mol)溶于溶剂二氯甲烷(80ml)中，室温搅拌下加入苯甲醛(6.6g，0.075mol)，催化剂Co(acac)3(0.05g)，自由基引发剂30％过氧化氢水溶液(0.1ml)。保持温度在25～30℃反应20h，TLC检测原料消失。为了将所得产品从反应体系中分离出来，加入水(80ml)，饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8，振摇，静置分层，水层用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得油状物。在异丙醚中重结晶得白色比卡鲁胺环氧化合物的晶体5.91克。收率87.6％，HPLC含量99.3％。

Claims (11)

1.一种利用空气氧化制备比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺，其特征在于该工艺在无需封闭的设备中，以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丙烯酰胺为化合物原料，溶于反应溶剂中，再加入醛、自由基引发剂和催化剂，反应温度在-20～70℃条件下以空气为氧化剂反应5～48h制得比卡鲁胺的环氧化物中间体；反应溶剂的质量用量是化合物原料质量的3～15倍；醛的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比为0.1～4.0；自由基引发剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比为0.05～5％；催化剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比为0.01～2％。
2.根据权利要求1所述的利用空气氧化制备比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺，其特征在于所述的氧化反应温度范围为15～50℃。
3.根据权利要求1所述的利用空气氧化制备比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺，其特征在于所述的氧化反应时间为20～24h。
4.根据权利要求1所述的利用空气氧化制备比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺，其特征在于所述的反应溶剂的质量用量是化合物原料质量的4～10倍；所述的醛的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比为2.5；所述的自由基引发剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比为0.1～0.5％；所述的催化剂的摩尔用量与化合物原料摩尔用量之比为0.1～0.2％。
5.根据权利要求1或4所述的利用空气氧化制备比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺，其特征在于所述的反应溶剂包括烃类或酯类或卤代烃类。
6.根据权利要求5所述的利用空气氧化制备比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺，其特征在于所述的烃类溶剂包括正己烷或苯或甲苯或o-二甲苯或m-二甲苯或p-二甲苯。
7.根据权利要求5所述的利用空气氧化制备比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺，其特征在于所述的酯类溶剂包括乙酸甲酯或乙酸乙酯或乙酸正丙酯或乙酸丁酯。
8.根据权利要求5所述的利用空气氧化制备比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺，其特征在于所述的卤代烃类包括二氯甲烷或氯仿或四氯化碳或1，2-二氯乙烷或邻二氯苯。
9.根据权利要求1或4所述的利用空气氧化制备比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺，其特征在于所述的醛包括脂肪族醛或芳香族醛；所述的脂肪族醛包括异丁醛或特戊醛；所述的芳香族醛包括苯甲醛或苯乙醛或间氯苯甲醛。
10.根据权利要求1或4所述的利用空气氧化制备比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺，其特征在于所述的自由基引发剂包括过氧化氢水溶液或过氧酸；所述的过氧酸包括过氧乙酸或三氟过氧乙酸或过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸。
11.根据权利要求1或4所述的利用空气氧化制备比卡鲁胺的环氧化物中间体新工艺，其特征在于所述的催化剂包括金属类催化剂或非金属类催化剂；所述的金属类催化剂包括Cu(II)或Fe(III)或MnO2或Fe(acac)3或Co(acac)3或Ni(acac)3或Cu(acac)2或VO(acac)3；所述的非金属类催化剂包括亚硝酸或二氧化氮或一氧化氮或HClO水溶液或溴。
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