CN101817781A - 一种2-氯烟酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-氯烟酸的合成方法，所述的方法为：无溶剂条件下，以式III所示的烟酸N-氧化物与式II所示的双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在季铵盐相转移催化剂作用下，升温到100～110℃反应2～10h，反应结束后反应液经分离纯化制得所述的2-氯烟酸；所述的烟酸N-氧化物、双(三氯甲基)碳酸酯、季铵盐相转移催化剂的物质的量之比为1∶0.4～0.6∶0.1～0.2。本发明以双(三氯甲基)碳酸酯替代有毒试剂三氯氧磷和五氯化磷，所得产品具有产率高，纯度高等优点。本发明工艺路线先进，反应条件温和，反应收率高，三废少，无有毒试剂，具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种2-氯烟酸的化学合成方法，特别涉及用双(三氯甲基)碳酸酯与烟酸N-氧化物反应制备2-氯烟酸的化学合成方法。
(二)背景技术
近年来随着农药和医药科学的发展，烟酸系列化学品越来越受到广泛地关注和应用。其中2-氯烟酸作为农用和医用中间体被用于制备新型高效除草剂烟嘧磺隆(Nicosulfuron)、非甾体抗炎镇痛药尼氟灭酸、普拉洛芬和HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平等，这些产品在国内外供不应求。因此，对2-氯烟酸制备的研究具有重要的意义。
2-氯烟酸的主要合成方法主要有：(1)烯基醚或烯基胺与氰基乙酸乙酯成环法，该法原料比较昂贵生成成本较高。(2)氰基乙酸乙酯氯化后，与丙烯醛麦克尔加成，成环后水解制得，该工艺主要原料丙烯醛具有较大的刺激性和毒性，生成过程中有机溶剂种类较多，工艺复杂不适合大规模生产。(3)烟酸经双氧水氮氧化、氯化、水解合成2-氯烟酸，该方法目前在工业化中广泛使用，但是也存在氯代试剂三氯氧磷和五氯化磷使用量大，大量含磷的废水很难处理，容易造成环境的富氧化，环境污染问题严重，随着国家环保法的严格实现，使用该工艺的厂家面临停产或限制生产的命运。同时原工艺还有产品收率和纯度较低(反应过程中生成异构体6-氯烟酸)等问题需要解决。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单，生产安全可靠、反应收率高、成本低、三废小的2-氯烟酸的化学合成方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种式I所示的2-氯烟酸的合成方法，所述的方法为：无溶剂条件下，以式III所示的烟酸N-氧化物与式II所示的双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在季铵盐相转移催化剂作用下，缓慢升温到100～110℃反应2～10h，反应结束后反应液经分离纯化制得所述的2-氯烟酸；所述的烟酸N-氧化物、双(三氯甲基)碳酸酯、季铵盐相转移催化剂的物质的量之比为1∶0.4～0.6∶0.1～0.2；
所述的季铵盐相转移催化剂催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵或三辛基甲基氯化铵；优选为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。
本发明所述的分离纯化方法如下：反应结束后将反应液冷却到0～50℃，然后将反应液加入冰水中，搅拌后静置8～30小时，过滤，滤饼用少量水洗涤后于75～85℃干燥，即得到2-氯烟酸。
较为具体的，推荐本发明所述的2-氯烟酸的合成方法按照以下步骤进行：按照烟酸N-氧化物、双(三氯甲基)碳酸酯、季铵盐相转移催化剂的物质的量比为1∶0.4～0.6∶0.1～0.2投料，在无溶剂条件下缓慢升温到100～110℃反应2～10h，反应结束后，将反应液冷却到50℃，然后将反应液加入冰水中，搅拌后静置8～30小时，过滤，滤饼用少量水洗涤后于80℃干燥，得到2-氯烟酸，所述的季铵盐相转移催化剂为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。
更为优选的，本发明所述的原料烟酸N-氧化物、双(三氯甲基)碳酸酯和季铵盐相转移催化剂为过50目筛的粉末。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：
本发明以双(三氯甲基)碳酸酯替代有毒试剂三氯氧磷和五氯化磷，与烟酸N-氧化物在季铵盐相转移催化剂作用下，于无溶剂条件下，反应制备2-氯烟酸，所得产品具有产率高，纯度高等优点。本发明工艺路线先进，反应条件温和，反应收率高，三废小，无有毒试剂，具有较大的实施价值和社会经济环保效益。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
投料物质的量比烟酸N-氧化物∶双(三氯甲基)碳酸酯∶季铵盐相转移催化剂为1∶0.4∶0.1，季铵盐相转移催化剂为四丁基溴化铵。在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入烟酸N-氧化物13.9g(100mmol)、双(三氯甲基)碳酸酯11.9g(40mmol)和四丁基溴化铵3.22g(10mmol)，加完后开动强烈搅拌，于无溶剂条件下缓慢升温到100℃反应2h，反应结束后，将反应液冷却到50℃，然后将反应液加入20ml冰水中，搅拌，静置12小时，过滤，滤饼用少量水洗涤后于80℃干燥，得到2-氯烟酸15.0g，产品收率95.5％，mp180～181℃，纯度99.3％(HPLC法，下同)。MS(m/z)：157(M+)。。
实施例2
投料物质的量比烟酸N-氧化物∶双(三氯甲基)碳酸酯∶季铵盐相转移催化剂为1∶0.5∶0.1，季铵盐相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入烟酸N-氧化物13.9g(100mmol)、双(三氯甲基)碳酸酯14.9g(50mmol)和苄基三乙基氯化铵2.28g(10mmol)，加完后开动强烈搅拌，于无溶剂条件下缓慢升温到105℃反应3h，反应结束后，将反应液冷却到40℃，然后将反应液加入20ml冰水中，搅拌，静置16小时，过滤，滤饼用少量水洗涤后于80℃干燥，得2-氯烟酸14.9g，产品收率94.9％，mp 180～181℃，纯度99.3％。
实施例3
投料物质的量比烟酸N-氧化物∶双(三氯甲基)碳酸酯∶季铵盐相转移催化剂为1∶0.6∶0.1，季铵盐相转移催化剂为四丁基氯化铵。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入烟酸N-氧化物13.9g(100mmol)、双(三氯甲基)碳酸酯17.8g(60mmol)和四丁基氯化铵2.78g(10mmol)，加完后开动强烈搅拌，于无溶剂条件下缓慢升温到105℃反应5h，反应结束后，将反应液冷却到50℃后将反应液加入20ml冰水中，搅拌，静置24小时，过滤，滤饼用少量水洗涤后于80℃干燥，得2-氯烟酸14.3g，产品收率91.1％，mp 180～182℃。
实施例4
投料物质的量比烟酸N-氧化物∶双(三氯甲基)碳酸酯∶季铵盐相转移催化剂为1∶0.6∶0.2，季铵盐相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入烟酸N-氧化物13.9g(100mmol)、双(三氯甲基)碳酸酯17.8g(60mmol)和四丁基硫酸氢铵6.79g(20mmol)，加完后开动强烈搅拌，于无溶剂条件下缓慢升温到105℃反应10h，反应结束后，将反应液冷却到30℃后将反应液加入20ml冰水中，搅拌，静置20小时，过滤，滤饼用少量水洗涤后于80℃干燥，得2-氯烟酸14.1g，产品收率89.8％，mp 179～181℃。
实施例5
投料物质的量比烟酸N-氧化物∶双(三氯甲基)碳酸酯∶季铵盐相转移催化剂为1∶0.4∶0.2，季铵盐相转移催化剂为十二烷基三甲基氯化铵。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入烟酸N-氧化物13.9g(100mmol)、双(三氯甲基)碳酸酯11.9g(40mmol)和十二烷基三甲基氯化铵5.28g(20mmol)，加完后开动强烈搅拌，于无溶剂条件下缓慢升温到110℃反应8h，反应结束后，将反应液冷却到50℃后将反应液加入20ml冰水中，搅拌，静置12小时，过滤，滤饼用少量水洗涤后于80℃干燥，得2-氯烟酸14.4g，产品收率91.7％，mp 180～181℃。
实施例6
投料物质的量比烟酸N-氧化物∶双(三氯甲基)碳酸酯∶季铵盐相转移催化剂为1∶0.5∶0.2，季铵盐相转移催化剂为十六烷基三甲基氯化铵。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入烟酸N-氧化物13.9g(100mmol)、双(三氯甲基)碳酸酯14.9g(50mmol)和十六烷基三甲基氯化铵6.40g(20mmol)，加完后开动强烈搅拌，于无溶剂条件下缓慢升温到105℃反应6h，反应结束后，将反应液冷却到50℃后将反应液加入20ml冰水中，搅拌，静置12小时，过滤，滤饼用少量水洗涤后于80℃干燥，得2-氯烟酸14.2g，产品收率90.4％，mp 179～180℃。
实施例7
投料物质的量比烟酸N-氧化物∶双(三氯甲基)碳酸酯∶季铵盐相转移催化剂为1∶0.45∶0.1，季铵盐相转移催化剂为十四烷基三甲基氯化铵。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入烟酸N-氧化物13.9g(100mmol)、双(三氯甲基)碳酸酯13.4g(45mmol)和十四烷基三甲基氯化铵2.92g(10mmol)，加完后开动强烈搅拌，于无溶剂条件下缓慢升温到100℃反应3h，反应结束后，将反应液冷却到50℃后将反应液加入20ml冰水中，搅拌，静置16小时，过滤，滤饼用少量水洗涤后于80℃干燥，得2-氯烟酸13.9g，产品收率88.5％，mp 180～182℃。
实施例8
投料物质的量比烟酸N-氧化物∶双(三氯甲基)碳酸酯∶季铵盐相转移催化剂为1∶0.55∶0.2，季铵盐相转移催化剂为十八烷基三甲基氯化铵。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入烟酸N-氧化物13.9g(100mmol)、双(三氯甲基)碳酸酯16.3g(55mmol)和十八烷基三甲基氯化铵6.96g(20mmol)，加完后开动强烈搅拌，于无溶剂条件下缓慢升温到110℃反应6h，反应结束后，将反应液冷却到50℃以下后将反应液加入20ml冰水中，搅拌，静置20小时，过滤，滤饼用少量水洗涤后于80℃干燥，得2-氯烟酸14.2g，产品收率90.4％，mp 180～181℃。
实施例9
投料物质的量比烟酸N-氧化物∶双(三氯甲基)碳酸酯∶季铵盐相转移催化剂为1∶0.45∶0.2，季铵盐相转移催化剂为三辛基甲基氯化铵。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入烟酸N-氧化物13.9g(100mmol)、双(三氯甲基)碳酸酯13.4g(45mmol)和三辛基甲基氯化铵8.08g(20mmol)，加完后开动强烈搅拌，于无溶剂条件下缓慢升温到100℃反应5h，反应结束后，将反应液冷却到50℃以下后将反应液加入20ml冰水中，搅拌，静置18小时，过滤，滤饼用少量水洗涤后于80℃干燥，得2-氯烟酸14.0g，产品收率89.2％，mp 179～180℃。
Claims (5)
1.一种式I所示的2-氯烟酸的合成方法，其特征在于所述的方法为：无溶剂条件下，以式III所示的烟酸N-氧化物与式II所示的双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在季铵盐相转移催化剂作用下，升温到100～110℃反应2～10h，反应结束后反应液经分离纯化制得所述的2-氯烟酸；所述的烟酸N-氧化物、双(三氯甲基)碳酸酯、季铵盐相转移催化剂的物质的量之比为1∶0.4～0.6∶0.1～0.2；
2.如权利要求1所述的2-氯烟酸的合成方法，其特征在于所述的季铵盐相转移催化剂催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵或三辛基甲基氯化铵。
3.如权利要求2所述的2-氯烟酸的合成方法，其特征在于所述的季铵盐相转移催化剂催化剂为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的分离纯化方法如下：反应结束后将反应液冷却到0～50℃，然后将反应液加入冰水中，搅拌后静置8～30小时，过滤，滤饼用少量水洗涤后于75～85℃干燥，即得到2-氯烟酸。
5.如权利要求1所述的2-氯烟酸的合成方法，其特征在于所述的方法按照以下步骤进行：按照烟酸N-氧化物、双(三氯甲基)碳酸酯、季铵盐相转移催化剂的物质的量比为1∶0.4～0.6∶0.1～0.2投料，在无溶剂条件下升温到100～110℃反应2～10h，反应结束后，将反应液冷却到50℃，然后将反应液加入冰水中，搅拌后静置8～30小时，过滤，滤饼用少量水洗涤后于80℃干燥，得到2-氯烟酸，所述的季铵盐相转移催化剂为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。
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