CN101810706B - 一种低剂量地榆固体制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种低剂量地榆固体制剂的制备方法，所述制备方法包括：①、取1-10重量份地榆粉碎成细粉；②、取90-99重量份的辅料，所述辅料包括蔗糖和淀粉；③、取步骤②中部分蔗糖和淀粉制成粘合剂；④、将步骤①所得的细粉与步骤②中剩余的辅料混合，得混合物；⑤、所制的粘合剂加入步骤④所得的混合物中进行制粒、干燥并粉碎，再混合；⑥、用粘合剂剩余的部分和/或水或5％～40％体积浓度的乙醇溶液制粒、干燥、过筛，然后制成片剂、胶囊、丸剂或颗粒剂。本发明方法所得地榆制剂中的地榆含量均一，崩解迅速，疗效好，临床使用安全、有效、可控。

Description

一种低剂量地榆固体制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种低剂量地榆固体制剂的制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

地榆为蔷薇科多年生草本植物。地榆作为常用中药，具有凉血止血、清热解毒消肿敛疮的作用，现代研究表明：地榆具有止血、抗炎、促进伤口愈合、抗菌等多方面药理活性，并具有治疗白细胞减少症的作用。

中华人民共和国药品食品监督管理局第WS-11020(ZD-1020)-2002号药品标准公开了地榆升白片的处方为：地榆5g，蔗糖32g，糊精47g，淀粉16g，制成1000片；地榆升白片标准(WS-11020(ZD-1020)-200(2)中的“制法”项下公开的地榆升白片制备方法为：“取地榆，粉碎成细粉，加入淀粉、蔗糖和糊精，混匀，制成颗粒，干燥，压片，包糖衣或薄膜衣，即得。”该方法仅是简单记载了原辅料混合、制粒。该产品属于小剂量的固体制剂，每片仅含5mg的地榆原生药粉，占单位片重的5％。这意味着在大生产中5份流动性相对较差的地榆原生药粉必须与95份的药用辅料进行均匀混合，实际上其混合均匀的难度较大。同时，关于地榆升白片的基础和临床研究资料表明，地榆升白片临床给药剂量直接影响其临床疗效，即必须严格控制药物摄入剂量，才能取得良好的升高白细胞的疗效。

而药剂中有效成分含量的均匀度是确保大生产后应用到人体内的每片或每粒或每支药物，与之开展制剂工艺研究、质量标准研究、药物稳定性研究、临床前研究、临床试验研究的时候所使用的样品具有相同的物质基础，保证药物安全有效的关键，药品中有效成分含量均匀度不合格往往会导致不同批次、甚至同一批次、同一单剂量包装中有效成分含量的差异，为患者带来不良的后果。比如当重病的患者服用有效成分含量不达标的药物制剂时，很可能无法取得预期的疗效；其他患者如果长期服用有效成分含量差异较大的药物，也无法获得该药物正常的治疗效果。因此，确保地榆升白片产品中活性成分地榆的均匀分布，对保障该产品临床用药安全有效具有重要意义。

第CN90108019号中国专利申请公开了“一种新型地榆制剂的制备方法”。该申请不仅公布了低含量地榆制剂的制备方法：地榆生药粉50g(或100g)与糖粉400g、淀粉450g(或400g)，加硬脂酸镁10g或滑石粉25g，再用10％淀粉浆180ml混合，制粒，干燥，压片的工艺；

该申请还公布了高含量地榆制剂的制备方法：地榆生药粉5000g和地榆稠膏5000g、糖粉1070g淀粉1430g混合制成软材，干燥，打成细粉，用50％乙醇适量，16#制粒，干燥，整粒，加1％硬脂酸镁或3％滑石粉后压片的工艺。

在该专利申请低含量地榆制剂的制备方法中，由于地榆的含量仅占片重的5％～10％，且是生药粉直接入药，其有效成分均匀分布情况很差，实验证明：经上述简单的混合及制备工艺无法得到地榆的含量均匀度合格的片剂。

而高含量地榆制剂的制备方法中，活性成分地榆药粉及其稠膏的量约占总片重的80％，但由于处方中使用了大量黏稠度较高的稠膏，所得片剂的崩解性较差。

即使将该申请中的高含量地榆制剂的制备方法用于制备低含量(5％-10％)地榆制剂的制备也同样无法更好地实现低剂量地榆固体制剂中活性成分地榆的均匀分布。原因在于该法在制软材后直接将其粉碎，缺少软材制粒的步骤，该步骤实际上通过过筛制粒对地榆药粉和辅料进行卓有成效的混合，对低剂量地榆制剂的中活性成分的均匀分布具有不可缺少的作用。

综上，现有技术公开的制备低剂量地榆制剂的方法不能实现低剂量地榆制剂的活性成分——地榆均匀分布在制剂中的技术效果。

发明内容

针对以上技术缺陷，本发明提供一种新的低剂量地榆固体制剂的制备方法。

所述方法包括以下步骤：

①、取1-10重量份地榆粉碎成65～200目的细粉；

②、取90-99重量份的辅料，所述辅料包括蔗糖和淀粉；

③、取步骤②中的部分蔗糖和淀粉采用煮浆法制备质量浓度为10％～50％的粘合剂10～40重量份；

④、将步骤①所得的细粉与步骤②中剩余的辅料混合30分钟以上，得混合物；

⑤、然后将步骤③所制的11-30重量份的粘合剂加入步骤④所得的混合物中，过12～50目筛进行制粒、干燥并粉碎成50～200目的细粉，再混合10分钟以上，得混合物；

⑥、将步骤⑤所得混合物用步骤③所制粘合剂剩余的粘合剂和/或水或5％～40％体积浓度的乙醇溶液制粒、干燥、过筛，然后制成片剂、胶囊、丸剂或颗粒剂。

本发明方法中，作为优选的实施方案，所述步骤①中地榆为5-10重量份；步骤②中辅料为重量份95-90重量份。

本发明所述方法中，作为优选的实施方案，所述步骤②中的辅料还包括但不限于糊精、微晶纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅中的一种、两种或两种以上组合。例如，步骤②中的辅料为蔗糖、糊精和淀粉；例如，步骤②中的辅料为蔗糖、糊精、淀粉和硬脂酸镁；还例如，步骤②中的辅料为蔗糖、淀粉和微晶纤维素，或为蔗糖、淀粉、微晶纤维素和二氧化硅。

本发明方法中所述各种辅料如蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素以及二氧化硅和硬脂酸镁的用量可以采用本领域常用的用量，但为了更好地实现本发明，本发明进一步优选所述蔗糖为8～40重量份，淀粉为5.8～29重量份，糊精为0～59重量份，微晶纤维素为0～52重量份；更进一步优选所述蔗糖为27～40重量份，淀粉为12～25重量份，糊精为30～59重量份，微晶纤维素为0重量份。

本发明方法中，所述步骤②中煮浆法制得的粘合剂的浓度可以为本领域常规的浓度，本发明优选浓度为10％～50％；进一步优选为24％。

本发明制备方法中，作为优选的实施方案，所述步骤⑤中用11-30重量份的粘合剂进行制粒，进一步优选19重量份的粘合剂；所述步骤⑥中用剩余的粘合剂进行制粒，进一步优选剩余的6重量份的粘合剂。

本发明方法中所述步骤⑥中制粒后的干燥、过筛、然后制备成片剂、胶囊、颗粒剂的方法均为本领域常规方法，本领域技术人员可结合本发明和本领域常识进行确定；但为了更好地实现本发明，本发明步骤⑥中制粒干燥、过筛、优选过16～22目筛，最优过20～22目筛。

本发明制备方法中，作为优选的实施方案，所述步骤①中地榆为5重量份；步骤②中辅料为95重量份，且所述辅料为32重量份的蔗糖，47重量份的糊精和16重量份的淀粉。

同样，作为本发明优选的实施方案，步骤④中的混合时间为30分钟-10小时，优选30分钟-1小时，尤其优选30分钟；步骤⑤中的混合时间为10分钟-10小时，优选10分钟-1小时，尤其优选10分钟。

本发明制备方法①-⑥步骤中涉及的混合，其所采用的混合方法和设备均为本领域常规的混合方法，本发明没有特别要求，本领域技术人员可以结合本发明和本领域常识进行确定，其中，例如作为优选，步骤④中的混合采用等量递增混合法。

本发明制备方法中，进一步优选所述方法包括以下步骤：

①取5重量份地榆粉碎成65～200目的细粉；

②取95重量份的辅料，所述辅料包括蔗糖32份、淀粉16份和糊精47份；

③取步骤②中的蔗糖4份和淀粉2份采用煮浆法制备质量浓度为24％的粘合剂25重量份；

④将步骤①所得的细粉与步骤②中剩余的辅料混合30分钟，得混合物；

⑤然后将步骤③所制的19重量份的粘合剂加入步骤④所得的混合物中，过12～50目筛进行制粒、干燥并粉碎成50～200目的细粉，再混合10分钟，得混合物；

⑥将步骤⑤所得混合物用剩余的6重量份的粘合剂制粒、干燥、过筛，然后制成片剂、胶囊、丸剂或颗粒剂。

本发明制备方法中，可以根据需要采用本领域常规的方法将本发明制备的固体制剂进行糖包衣或薄膜包衣。

本发明制备方法中，可以采用本领域常规的粉碎方法和设备将所述步骤①中的地榆进行粉碎，粉碎方法和设备没有特别的要求；以将地榆粉碎50-200目的细粉为佳，进一步优选将地榆粉碎成80目的细粉。

同样，本发明制备方法中，可以采用本领域常规的粉碎方法和设备将所述步骤⑤中干燥后的混合物进行粉碎，粉碎方法和设备没有特别的要求；优选所述步骤⑤中过16目筛进行制粒、干燥并粉碎成80目的细粉。

本发明制备方法所制得的地榆固体制剂具有有效成分含量更加均匀，崩解时限更短、疗效更好，确实保证了地榆制剂中地榆含量均一稳定，临床使用安全、有效、可控。

实验证明，本发明制备方法得到的地榆固体制剂对环磷酰胺致小鼠白细胞症减少有明显的治疗作用，且各单位制剂间的疗效稳定，治疗水平均一、偏差小，各制剂单位间的治疗效果无显著性差异(P＜0.01)。

附图说明

图1取样点示意图。

具体实施方式

以下以具体的实施例和试验例的方式对本发明进行进一步的说明，但不应理解为是对本发明的限制。

地榆片剂的制备

实施例1

取地榆药材5Kg，蔗糖32Kg，糊精47Kg，淀粉16Kg，地榆药材粉碎成细粉过80目筛，蔗糖如有结块，也同样打粉过筛，备用。

取淀粉2kg和蔗糖粉4kg，用水煮浆法制成粘合剂25kg(质量浓度24％)。

将地榆粉置于槽式混合设备中，常规加入余下的28kg蔗糖粉、47kg糊精和14kg淀粉，混合0.5h；加入煮制的粘合剂19kg，制软材，摇摆式制粒机过16目筛制粒，70-80℃干燥，备用；粉碎颗粒成细粉，过80目筛，混合10min，加入余下的6kg粘合剂和适量的水，制软材，摇摆式制粒机过16目筛制粒，70-80℃干燥，整粒，压片，按常规包薄膜衣。每片片重100mg，含5mg地榆。经检测，地榆含量均匀度合格。

实施例2

地榆药材5kg，蔗糖40kg，糊精30kg，淀粉25kg，地榆分别过120目筛，蔗糖如有结块，也同样打粉过筛，备用。

取蔗糖粉1kg和淀粉3kg，用水煮浆法制成粘合剂40kg(质量浓度10％)，备用。

将地榆粉置于槽式混合设备中，常规加入余下的辅料，混合1h后加入30kg粘合剂，制软材，摇摆式制粒机过12目筛制粒，70-80℃干燥；将所得颗粒粉碎成细粉，过120目筛，混合1h；加入余下的10kg粘合剂润湿，制软材，摇摆式制粒机过16目筛整粒，70-80℃干燥，整粒；压片，按常规包糖衣。每片片重100mg，每片含地榆5mg。经检测，地榆含量均匀度合格。

实施例3

地榆药材1kg，蔗糖27kg，糊精59kg，淀粉12kg，硬脂酸镁1kg，地榆过200目筛，蔗糖如有结块，也同样打粉过筛，备用。

取蔗糖粉1.5kg和淀粉4.5kg，用水煮浆法制成粘合剂30Kg，(质量浓度20％)，备用。

将地榆粉置于搅拌设备中，常规加入剩余辅料，混合30min，加入11kg粘合剂，制软材，摇摆式制粒机过18目筛制粒，70-80℃干燥；将所得颗粒粉碎成细粉，过65目筛，混合30min；加入余下的19kg粘合剂润湿，制软材，摇摆式制粒机过18目筛制粒，70-80℃干燥，整粒；压片，100mg/片，每片含地榆1mg。经检测，地榆含量均匀度合格。

实施例4

地榆药材2kg，蔗糖8kg，微晶纤维素4kg，淀粉5.8kg，二氧化硅0.2kg，地榆过100目筛，蔗糖如有结块，也同样打粉过筛，备用。

取蔗糖粉0.8kg和淀粉1.0kg，用水煮浆法制备粘合剂4.5kg(质量浓度40％)，备用。

将地榆粉置于槽式混合设备中，加入剩余辅料，混合1h，加入4.5kg粘合剂，制软材，摇摆式制粒机过50目筛制粒，60～80℃干燥；将所得颗粒粉碎成细粉，过100目筛，混合1h，加入适量体积浓度5％的乙醇润湿，制软材，摇摆式制粒机过22目筛制粒，70-80℃干燥，整粒，装入4号胶囊，100mg/粒，含地榆10mg。经检测，地榆含量均匀度合格。

地榆丸剂的制备

实施例5

取地榆药材5kg，蔗糖36kg，微晶纤维素34kg，淀粉24kg，二氧化硅1kg；地榆过80目筛，蔗糖如有结块，也同样打粉过筛，备用。

取蔗糖粉1.5kg和淀粉3.5kg，用水煮浆法制备粘合剂16.5kg(质量浓度约30％)，备用。

将地榆粉置于槽式混合设备中，加入剩余辅料，混合30min，加入16.5kg粘合剂，制软材，摇摆式制粒机过18目筛制粒，60～80℃干燥；将所得颗粒粉碎成细粉，过200目筛，混合1h，加入适量体积浓度40％的乙醇润湿，制软材，摇摆式制粒机过50目筛制粒，70-80℃干燥，整粒，压制成小丸，按常规包糖衣。丸重为每丸100mg，每丸含地榆5mg。经检测，地榆含量均匀度合格。

地榆颗粒剂的制备

实施例6

取地榆药材5kg，蔗糖22kg，微晶纤维素52kg，淀粉21kg，地榆过80目筛，蔗糖如有结块，也同样打粉过筛，备用。

取蔗糖粉2kg和淀粉3kg，用水煮浆法制备粘合剂10kg(质量浓度50％)，备用。

将地榆粉置于槽式混合设备中，加入剩余辅料，混合30min，加入10kg粘合剂，制软材，摇摆式制粒机过16目筛制粒，60～80℃干燥；将所得颗粒粉碎成细粉，过50目筛，混合20min，加入适量水润湿，制软材，摇摆式制粒机过12目筛制粒，70-80℃干燥，整粒，按常规包薄膜衣；将所得颗粒分装，得颗粒剂，每袋400mg/袋，含地榆20mg，经检测，地榆含量均匀度合格。

实验例一、实施例1的处方经一次制粒和二次制粒以及二次制粒的颗粒压片后有效成分地榆的含量均匀度比较

1、制备方法：

制备颗粒和片剂：按实施例1的处方取3份，地榆药材、蔗糖粉分别过80目，参照实施例1的方法煮制并使用粘合剂，备用。

(1)一次制粒：

将处分量的3份地榆药材分别置于3台槽式混合设备中，各自常规加入各份余下的辅料进行混合，混合的时间分别为15min，30min，1h，10h；加入粘合剂，摇摆式制粒机过16目筛制粒，70-80℃沸腾干燥，备用，待检；检测结果见表1。

(2)二次制粒：

取前述混合15min制备的颗粒，粉碎，过80目筛，分成2份，分别搅拌15min，3h，加入剩余粘合剂和适量水润湿，分别摇摆式制粒机过16目筛制粒，70-80℃干燥，过16～18目筛整粒，备用，待检；检测结果见表2

另，取前述混合30min制备的颗粒，粉碎，过80目筛，分成3份，分别搅拌5min，10min，3h，加入剩余粘合剂和适量水润湿，分别摇摆式制粒机过16目筛制粒，70-80℃干燥，过16～18目筛整粒，备用，待检；检测结果见表3。

(3)压片：将表3中第二次制粒时分别搅拌10min和3h得到的颗粒参照实施例一各自压片，每片重100mg，待检。检测结果见表4。

2、检测方法：分别在每个存储罐的上中下三层中各选4点共12个位置，以单次检测剂量的3倍进行取样(具***置分布见下附图1)，以地榆皂苷I指标成份为检测指标，参照常规检测方法测定地榆的含量均匀分布情况。均匀度判定标准：各点含量的相对标准偏差应满足RSD≤7％；

3、实验结果：

表1一次制粒后的颗粒中地榆皂苷I含量均匀度检测结果

上述试验结果表明，经过15min、0.5h、1h、10h混合均无法得到地榆含量均匀度合格的颗粒。

表2二次制粒后的颗粒中地榆皂苷I含量均匀度检测结果

试验结果表明，经第一次搅拌15min混合、制粒、粉碎后，再经搅拌15min和3h进行二次制粒，均无法得到有效成分含量均匀度合格(RSD＜7％)的颗粒。

表3二次制粒后的颗粒中地榆皂苷I含量均匀度检测结果

试验结果表明，经第一次搅拌30min混合、制粒、粉碎后，再经搅拌5min进行二次制粒，无法得到均匀度合格(RSD＜7％)的颗粒；但经第一次搅拌30min混合、制粒、粉碎后，再经搅拌10min或3h均可得到均匀度合格(RSD＜7％)的颗粒。其中，第二次制粒前搅拌3h较第二次制粒前搅拌10min，对有效成分的含量均匀度无明显的影响。

表4片剂中地榆皂苷I含量均匀度检测结果

经所述二次制粒的颗粒压制成片剂后，有效成分地榆未发生迁移，有效成分的含量均匀度符合规定。按常规方法进行加速试验6个月后，含量均匀度未发生明显改变。

4、实验结论：

实施例1处方选用地榆原生药粉进行生产，使用湿法一次制粒无法使颗粒中有效成分地榆的含量均匀度合格；经湿法第二次制粒后，均匀度合格；二次制粒的颗粒经压片后，片剂中地榆的含量均匀度合格。

其中，一次制粒中搅拌时间为15min，经二次制粒不能得到均匀度合格的颗粒；一次制粒的搅拌时间为30min及其以上，二次制粒过程中再搅拌10mi n以上可以得到均匀度合格的地榆制剂。

实验例二、实施例3的处方经一次制粒和二次制粒以及二次制粒的颗粒压片后有效成分地榆的含量均匀度比较

1、制备方法：

制备颗粒和片剂：按实施例3的处方取3份，地榆药材、过200目，参照实施例3的方法煮制并使用粘合剂，备用。

(1)一次制粒：

将处分量的3份地榆药材分别置于3台槽式混合设备中，各自常规加入各份余下的辅料进行混合，混合的时间分别为15min，30min，1h，10h；加入粘合剂，摇摆式制粒机过18目筛制粒，70-80℃沸腾干燥，备用，待检；检测结果见表5。

(2)二次制粒：

取前述混合15min制备的颗粒，粉碎，过100目筛，分成2份，分别搅拌15min，3h，加入余下粘合剂润湿，分别摇摆式制粒机过18目筛制粒，70-80℃干燥，过20～24目筛整粒，备用，待检；检测结果见表6

另，取前述混合30min制备的颗粒，粉碎，过80目筛，分成2份，分别搅拌5min，10min，3h，加入余下粘合剂润湿，分别摇摆式制粒机过18目筛制粒，70-80℃干燥，整粒，备用，待检；检测结果见表7。

(3)压片：将表7中二次制粒前分别搅拌10min和3h得到的颗粒参照实施例一各自压片，每片重100mg，待检，检测结果见表8。

2、检测方法：分别在每个存储罐的上中下三层中各选4点共12个位置，以单次检测剂量的3倍进行取样(具***置分布见下附图1)，以地榆皂苷I指标成份为检测指标，参照常规检测方法测定地榆的含量均匀分布情况。均匀度判定标准：各点含量的相对标准偏差应满足RSD≤7％；

3、实验结果：

表5一次制粒后的颗粒中地榆皂苷I含量均匀度检测结果

上述试验结果表明，经过15min、0.5h、1h、10h混合均无法得到地榆含量均匀度合格的颗粒。

表6二次制粒后的颗粒中地榆皂苷I含量均匀度检测结果

试验结果表明，经第一次搅拌15min混合、制粒、粉碎后，再经搅拌15min和3h进行二次制粒，均无法得到有效成分含量均匀度合格(RSD＜7％)的颗粒。

表7二次制粒后的颗粒中地榆皂苷I含量均匀度检测结果

试验结果表明，经第一次搅拌30min混合、制粒、粉碎后，再经搅拌5mi n进行二次制粒，无法得到均匀度合格(RSD＜7％)的颗粒；但经第一次搅拌30min混合、制粒、粉碎后，再经搅拌10min或3h均可得到均匀度合格(RSD＜7％)的颗粒。其中，第二次制粒前搅拌3h较第二次制粒前搅拌10min，对有效成分的含量均匀度无明显的影响。

表8片剂中地榆皂苷I含量均匀度检测结果

经二次制粒的颗粒压制成片剂后，有效成分地榆未发生迁移，含量均匀度符合规定。按常规方法进行加速试验6个月后，含量均匀度未发生明显改变。

4、实验结论：

实施例3处方选用地榆原生药粉进行生产，使用湿法一次制粒无法使颗粒中有效成分地榆的含量均匀度合格；经湿法第二次制粒后，均匀度合格；二次制粒的颗粒经压片后，片剂中地榆的含量均匀度合格。

其中，一次制粒中搅拌时间为15min，经二次制粒不能得到均匀度合格的颗粒；一次制粒的搅拌时间为30min及其以上，二次制粒过程中再搅拌10min以上可以得到均匀度合格的地榆制剂。

实验例三实施例1的处方参照《药剂学》(沈阳药科大学，1980年版：698～711)中的指导制备的颗粒和片剂含量均匀性试验

按实施例1的处方取地榆和辅料，其中地榆和蔗糖分别过80目，备用。取地榆粉、辅料及适量水混合搅拌3小时，加入适量体积浓度10％的乙醇制成软材。使用12～14目筛，过3次，再使用16～18目筛，过3次，得颗粒，70～80℃烘干，整粒，备用，待检。

参照实验例1的方法进行含量测定，结果见表9；

将上述颗粒，常规压制成片剂，随机抽取10片，参照同样方法进行含量测定，结果见表9；

表9

实验结论：将实施例1处方制备的软材过12～14目筛3次，过16～18目筛3次，不能得到均匀性合格的颗粒和片剂。

实验例四实施例1处方参照ZL90108019.5公开的半浸膏片的制法制备的颗粒和片剂含量均匀性实验

按实施例1的处方取地榆和辅料，其中地榆和蔗糖分别过80目，备用。取地榆粉、辅料及适量水搅拌3小时，制成软材，直接70～80℃干燥，粉碎成细粉。加入适量体积浓度50％的乙醇润湿，制软材，过16目筛，70～80℃烘干，16～18目筛整粒，备用，待检。

参照实验例1的方法进行均匀度测定，结果见表10；

将上述颗粒常规压制成片剂，参照同样方法进行含量测定，结果见表10；

表10

实验例五实验例一、三、四制备的地榆制剂对环磷酰胺致小鼠白细胞减少的治疗效果对比

取昆明种小鼠144只，雌雄各半，随机分成18组，每组8只。即正常对照组，环磷酰胺模型组，A1～A5组，B1～B5组，C1～C5组，鲨肝醇阳性对照组。其中A1～A5各组的受试药物为分别从实验例一制备片剂中的5个随机位点抽取得到；B1～B5各组的受试药物为分别从实验例三制备片剂中的5个随机位点抽取得到；C1～C5各组的受试药物为分别从实验例四制备片剂中的5个随机位点抽取得到。

除正常对照组外，其余各组小鼠均腹腔注射环磷酰胺150ml/kg，造成白细胞减少症模型。于注射环磷酰胺当日对正常组和环磷酰胺模型对照组分别按20ml/kg给予蒸馏水，鲨肝醇阳性对照组按100mg/kg给予鲨肝醇；A1～A5各组，B1～B5各组，C1～C5各组分别按1.12g/kg的剂量给予药物，每日3次，灌胃给药，连续6天。末次给药后24小时后，摘出眼球取血，检测血中白细胞总数(WBC)，结果见表11。

表11各地榆制剂对环磷酰胺致小鼠白细胞减少的影响

注：与正常组比较，^**P＜0.01，^*P＜0.05

与模型组比较，^△△P＜0.01，^△P＜0.05

实验结论：

模型组小鼠WBC较正常组显著降低，说明造模成功；

A1～A5各组与模型组比较，均具有显著的升高白细胞的作用(P＜0.01)，且A1～A5各组间没有明显的效果差异；

B1～B5组中，B1、B3、B5组具有显著的升高白细胞的作用(B1和B3组P＜0.01，B5组P＜0.05)，但B5组升白的效果显著低于B1组和B3组(经计算P＜0.01)；B2、B4组与模型组比较没有显著性差异，没有升白的作用；

C1～C5组中，C1、C2、C3、C5组具有显著的升高白细胞的作用(C1和C2组P＜0.01，C3、C5组P＜0.05)，但C3和C5组升白的效果显著低于C1组和C2组(经计算P＜0.01)；C4组与模型组比较没有显著性差异，没有升白的作用。

实验例六、ZL90108019公布的低剂量地榆制剂的制粒工艺制备得到的片剂进行含量均匀度测定

按照ZL90108019公布的低剂量地榆制剂的处方和工艺进行制备：取地榆生药粉50g，糖粉400g，淀粉450g，加硬脂酸镁10mg，再加10％淀粉浆180ml混匀、制粒、干燥，整粒，压片，片重90mg/片，每片相当于含生药约5mg。参照实验例1的方法分别测定颗粒和片剂中有效成分的含量，结果参见下表12：

表12ZL90108019低剂量地榆制剂及其制粒过程中颗粒的含量均匀度结果

实验结论：颗粒和压制得到的片剂中有效成分的含量偏差非常大，含量均匀度均不合格。

实验例七、实施例1、实验例三和六，以及按地榆升白片标准(WS-11020(ZD-1020)-2002)制备的片剂的崩解时间比较

实施例1的片剂和实验例三的片剂为采用相同的处方但经不同工艺制备而成，另取实验例六中制备的ZL90108019低剂量地榆片剂；

另，按地榆升白片标准(WS-11020(ZD-1020)-2002)制备片剂。

以下对这四组片剂的崩解时限进行比较。

按照《中国药典》2005年版中崩解时限检查法，对上述四组片剂的崩解时间进行测定。因实验例三的片剂在第一次测定时有1片的崩解时间超过15min，按药典指导原则应另取6片复试。结果参见下表13。

表13实施例1的片剂和实验例三的片剂的崩解时间数据

	①(min)	②(min)	③(min)	④(min)	⑤(min)	⑥(min)
							实施例1制备片剂	3	2.5	3	3	3.5	3
实验例三制备片剂	12	13	12	17	14	13
							实验例三制备片剂’	12	12	16	12	16	13
实施例六制备片剂	14	20	17	12	18	13
							按地榆升白片标准(WS-11020(ZD-1020)-2002)制备片剂	8	9	10	9	9	8

实验结论：实施例1制备的片剂在2.5～3.5min内全部崩解；实验例三制备的片剂两次测定的平均崩解时间为13.5min，且分别有药片的崩解时间达到了17min和16min，均超过了药典规定的15min的崩解时限。ZL90108019低剂量地榆片剂虽有个别片剂崩解时间符合规定，但其平均崩解时间为15.3min，超过了15min的崩解时限。

实施例1的片剂较实验例三的片剂，虽配方相同但由于实施例1采用了本专利申请公开的特定的制备工艺，其崩解时间短，且波动小，使患者服药后能够快速平稳的吸收，有助于生物利用度的提高和稳定药效的取得。实验例三中制备的片剂和实施例六片剂(即ZL90108019低剂量地榆片剂)，崩解时间较长，药片之间的崩解时间波动较大，且有药片的崩解时间超过中国药典的规定，不利于药物的吸收，不利于该药物发挥其应有的疗效。

按地榆升白片标准(WS-11020(ZD-1020)-2002)制备的片剂，崩解时间合格，但相对实施例一制备的片剂崩解时间较长。

实验例八、第ZL 90108019号专利申请中制备方法所得的半浸膏片崩解时间测定

按照ZL90108019公布的半浸膏片处方和工艺进行制备：地榆生药粉5000g和地榆稠膏5000g、糖粉1070g淀粉1430g混合制成软材，干燥，打成细粉，用50％乙醇适量，16#制粒，干燥，整粒，加1％硬脂酸镁或3％滑石粉后压片。

另，参照ZL90108019公开的半浸膏片处方取样，但调整工艺为首次制软材后即直接制粒、压片，并测定片剂的崩解时间。具体为：取地榆生药粉5000g和地榆稠膏5000g、糖粉1070g淀粉1430g，按常规混合，加50％乙醇适量，制成软材，16#制粒，干燥，整粒，加1％硬脂酸镁或3％滑石粉后压片。ZL90108019中半浸膏片之所以采用“制软材后打粉再重新制软材、制粒和压片”的目的是为解决半浸膏片崩解性差的问题。

本段的另一目的在于为审查员可能认为的：ZL90108019中“制软材后打粉再重新制软材、制粒和压片”为本发明公开的解决均一性的方案提供了技术启示，提出反证；即ZL90108019原半浸膏片主药占80％，能很好的混匀，该方案确是为解决崩解性问题。

参照实验例六的方法测定崩解时间，结果见以下表14。

表14ZL90108019公布的半浸膏片与经“一次性制软材制粒、压片”得到的半浸膏片的崩解时间比较

	①(min)	②(min)	③(min)	④(min)	⑤(min)	⑥(min)
							ZL90108019公布的半浸膏片	12	13	13	14	12	12
″一次性制软材后制粒、压片″得到的半浸膏片	30	36	28	40	31	47
							″一次性制软材制粒、压片″后得到的半浸膏片	40	29	35	38	46	33

实验结论：ZL90108019公布的半浸膏片崩解时间均在15min以内，符合《中国药典》2005年版的标准。而采用相同处方，经制软材后直接制粒、压片得到的片剂崩解性很差，在28min～47min之间，原超过药典标准。人体服用后，难以吸收。

Claims (2)

1.一种低剂量地榆固体制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

①取1-10重量份地榆粉碎成65~200目的细粉；

②取90-99重量份的辅料，所述辅料包括蔗糖和淀粉；

③取步骤②中的部分蔗糖和淀粉采用煮浆法制备质量浓度为10%-50%的粘合剂10-40重量份；

④将步骤①所得的细粉与步骤②中剩余的辅料混合30分钟以上，得混合物；

⑤然后取步骤③所制的粘合剂11-30重量份加入步骤④所得的混合物中，过12～50目筛进行制粒、干燥并粉碎成50-200目的细粉，再混合10分钟以上，得混合物；

⑥将步骤⑤所得混合物用步骤③所制粘合剂剩余的部分，或步骤③所制粘合剂剩余的部分和水，制粒、干燥、过筛，然后制成片剂、胶囊、丸剂或颗粒剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述辅料还包括糊精、微晶纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅中的一种、两种或两种以上组合。

3．根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤①中地榆为5-10重量份；步骤②中辅料为95-90重量份。

4．根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述蔗糖为8-40重量份；淀粉为5.8-29重量份；糊精为0-59重量份；微晶纤维素为0-52重量份。

5．根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述蔗糖为27-40重量份；淀粉为12-25重量份；糊精为30-59重量份；微晶纤维素为0重量份。

6．根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤③包括取步骤②中的4重量份的蔗糖和2重量份的淀粉由煮浆法制成质量浓度为24%的粘合剂25重量份。

7．根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤⑤取19重量份的步骤③所制的粘合剂进行制粒。

8．根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤①中地榆为5重量份；步骤②中辅料为95重量份，且所述辅料为32重量份的蔗糖，47重量份的糊精和16重量份的淀粉。

9．根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤④中的混合时间为30分钟-10小时；步骤⑤中的混合时间为10分钟-10小时。

10．根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤④中的混合时间为30分钟-1小时；步骤⑤中的混合时间为10分钟-1小时。

11．根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

①取5重量份地榆粉碎成65-200目的细粉；

②取95重量份的辅料，所述辅料包括蔗糖32份、淀粉16份和糊精47份；

③取步骤②中的蔗糖4份和淀粉2份采用煮浆法制备质量浓度为24%的粘合剂25重量份；

④将步骤①所得的细粉与步骤②中剩余的辅料混合30分钟，得混合物；

⑤然后取19重量份的步骤③所制的粘合剂加入步骤④所得的混合物中，过12-50目筛进行制粒、干燥并粉碎成50~200目的细粉，再混合10分钟，得混合物；

⑥将步骤⑤所得混合物用6重量份的步骤③所制的粘合剂制粒、干燥、过筛，然后制成片剂、胶囊、丸剂或颗粒剂。

12．根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤①中粉碎成80目的细粉；步骤⑤中过16目筛进行制粒，干燥后粉碎成80目的细粉。

13．根据权利要求1-12任一项所述的方法，其特征在于步骤⑥中制成片剂、胶囊、丸剂或颗粒剂后包糖衣或薄膜衣。