CN101796018A - (环丙基苯基)苯基草酰胺类化合物、其生产方法以及作为药物的用途 - Google Patents

(环丙基苯基)苯基草酰胺类化合物、其生产方法以及作为药物的用途 Download PDF

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T·克拉邦德
V·迪尔特里奇
S·施滕格林
G·哈施克
A·赫林
J·库尔曼
S·巴托施克
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Abstract

本发明涉及(环丙基苯基)苯基草酰胺及其生理学上可相容的盐。本发明也涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和m具有指定意义，还涉及所述化合物的生理学上可相容的盐。上述化合物适合于例如治疗糖尿病。

Description

(环丙基苯基)苯基草酰胺类化合物、其生产方法以及作为药物的用途
本发明涉及(环丙基苯基)苯基草酰胺及其生理学上可耐受的盐。
在现有技术(参见US2005/0124667)中已经对相似结构的化合物及其作为抗血栓形成药的用途进行了描述。
本发明的目的是提供具有治疗作用的化合物。该目的特别是发现了新的适用于治疗高血糖症和糖尿病的化合物。
因此，本发明涉及式(I)化合物及其生理学上可耐受的盐：
Figure GPA00001040112200011
其中定义如下：
R1、R2、R3、R4、R5彼此互相独立为H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OBn、SO2-(C1-C4)-烷基、SO3H、SO2NR9R10、NR9R10或SO2-N-哌啶基，其中烷基和苯基可以被R12取代一次或多次；
R7、R8彼此互相独立为H或(C1-C6)-烷基；
m为0、1、2、3或4；
R6为OH、F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基，其中烷基可以被OH、F、Cl、Br或CN取代一次或多次；
R9、R10彼此互相独立为H、(C1-C6)-烷基或苯基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次或多次，苯基可以被R6取代一次或多次；
R11为F、Cl、Br、CN、OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基或NR9R10；
R12为F、Cl、Br、CN、OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、NR9R10、COOH、COO-(C1-C4)-烷基、SCH3、SCF3、SO2-(C1-C4)-烷基、SO3H或SO2NR9R10。
优选其中一或多个基团具有下列定义的式(I)化合物及其生理学上可耐受的盐：
R1、R2、R3、R4、R5彼此互相独立为H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OBn、SO2-(C1-C4)-烷基、SO3H、SO2NR9R10、NR9R10或SO2-N-哌啶基，其中烷基和苯基可以被R12取代一次或多次；
R7、R8为H；
m为0、1、2、3或4；
R6为OH、F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基，其中烷基可以被OH、F、Cl、Br或CN取代一次或多次；
R9、R10彼此互相独立为H、(C1-C6)-烷基或苯基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次或多次，苯基可以被R6取代一次或多次；
R11为F、Cl、Br、CN、OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基或NR9R10；
R12为F、Cl、Br、CN、OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、NR9R10、COOH、COO-(C1-C4)-烷基、SCH3、SCF3、SO2-(C1-C4)-烷基、SO3H或SO2NR9R10。
特别优选其中一或多个基团具有下列定义的式(I)化合物及其生理学上可耐受的盐：
R1为H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OBn；
R2为H、F、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OBn；
R3为H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OBn；
R4为H、F、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OBn；
R5为H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OBn；
其中基团R1-R5中至少一个不为氢；
R7、R8彼此互相独立为H或(C1-C6)-烷基；
m为0；
R9、R10彼此互相独立为H或(C1-C6)-烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次或多次。
如果基团或取代基在式(I)化合物中出现一次以上，则它们都可以具有彼此独立的所述意义，可以是相同或不同的。
基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12中烷基、链烯基和炔基可以是直链或支链。
本发明涉及式(I)化合物下列形式：盐、外消旋体、外消旋混合物、纯对映体和其非对映异构体及其混合物。
本发明还涉及式I的立体异构体的混合物、式(I)的纯立体异构体、式)(I的非对映异构体混合物以及纯的非对映异构体。可以通过例如色谱方法分离该混合物。
本发明包括式(I)化合物的所有可能的互变异构形式。
由于其在水中的溶解度大于原始或基础化合物在水中的溶解度，所以可药用的盐特别适合于药物用途。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。本发明化合物的适当的可药用的酸加成盐为无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，还有有机酸的盐，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。适宜的可药用的碱盐是铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和钙盐)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有不可药用阴离子的盐(例如三氟乙酸盐)也属于本发明保护范围之内，它们可用作用于制备或纯化可药用盐的中间体和/或用于非治疗用途，例如用于体外应用。
本发明的化合物还可以以各种多晶型形式存在，例如可以为无定形和结晶多晶型。本发明化合物的所有多晶型均属于本发明的范围内且是本发明的另一方面。
在下文中，“式(I)化合物”均是指上述式(I)的化合物及本文中所述的其盐和溶剂化物。
烷基指的是直链或支链烃链，例如，甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、己基。所述烷基可以如上所述被取代一次或多次。
本发明也包括式(I)化合物的溶剂化物、水合物和醇加合物。
式(I)化合物也可以与其它活性成分联合给药。
获得所需生物学作用所必需的式(I)化合物的量取决于许多因素，例如所选择的具体化合物、预期的应用、给药方式和患者的临床情况。日剂量通常为每天每公斤体重0.3mg至100mg(一般为3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以为例如0.3mg至1.0mg/kg，其可以适宜地以10ng至100ng/公斤/分钟的速度以输注的形式给药。用于此目的的适宜的输注溶液每毫升可以包含例如0.1ng至100mg，通常为1ng至100mg。单剂量可以包含例如1mg至10g活性成分。因此，用于注射的安瓿剂可以包含例如1mg至100mg，可以口服给药的单剂量制剂(例如胶囊或片剂)可包含例如1.0至1000mg，通常为10至600mg。对于上述病症的治疗而言，式(I)的化合物可以以该化合物本身的形式被应用，但是优选含有可接受载体的药物组合物的形式。当然，从可接受的意义而言，所述载体必须能与该组合物的其它成分相容并且必须对患者的健康无害。所述载体可以为固体或液体或者两者均可，并且优选与所述化合物一起被制备为单剂量形式，例如片剂，其可包含0.05％至95％重量比的活性成分。同样可以存在其它药学活性物质，包括其它的式(I)化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的药学方法之一来进行制备，所述方法主要包括将所述成分与药理学可接受的载体和/或赋形剂混合到一起。
本发明的药物组合物是那些适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的组合物，但是对各个体而言，最适宜的给药方式取决于被治疗病症的性质和严重程度以及在各种情况中所用式(I)化合物的性质。包衣制剂和包衣的缓释制剂也属于本发明的范围。优选耐酸和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服给药的适宜药物组合物可以为独立单位形式，例如胶囊、扁囊剂、含片或片剂，各自包含规定量的至少一种式(I)化合物；可以为散剂或颗粒形式；可以为水性或非水性液体中的溶液或混悬液的形式；或者可以为水包油或油包水乳液的形式。如上所述，这些组合物可以通过任何适当的制药方法制备，所述方法包括将活性化合物与载体(可以由一种或多种附加组分组成)彼此接触的步骤。通常，所述的组合物通过将活性化合物与液体和/或微粉化固体载体均匀地混合来制备，然后，如果需要，可以将产物成型。因此，例如，片剂可以通过将所述化合物的粉末或颗粒和(如果需要的话)一种或多种附加成分进行压片或模压而生产。可以通过在适宜的设备中将自由流动形式的化合物(如粉末或颗粒)压片来制备压缩片剂，如果必要，可将所述自由流动形式的化合物与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂混合。模制片剂可以通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物在适当设备中模制来制成。
适合经口(舌下)给药的药物组合物包括包含式(I)化合物和矫味剂(通常为蔗糖和***胶或黄芪胶)的***片；还包括包含存在于惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和***胶)中的所述化合物的软锭剂。
适于胃肠外给药的药物组合物优选包括式(I)化合物的无菌含水制剂，优选其与所需使用者的血液等渗。这些制剂优选通过静脉内给药，但是也可以通过皮下、肌内或真皮内注射来给药。这些制剂优选通过将所述化合物与水进行混合并使所得的溶液无菌和与血液等渗来进行制备的。本发明可注射的组合物通常包含0.1至5％重量比的活性化合物。
适于直肠给药的药物组合物优选为单剂量栓剂的形式。这些制剂可以通过将式(I)化合物与一种或多种常规固体载体(例如可可脂)混合并将所得的混合物成型来进行制备。
适于局部应用于皮肤上的药物组合物优选为软膏、乳膏、洗剂、糊剂、喷雾、气雾剂或油的形式。可以使用的载体有矿脂、羊毛脂、聚乙二醇类、醇以及两种或多种这些物质的组合。所述活性成分在该组合物中的存在浓度通常为0.1至15％，例如0.5至2％重量比。
还可以进行经皮给药。适于经皮应用的药物组合物可以为适于与患者的表皮长期紧密接触的单贴剂形式。该类贴剂适宜地包含位于水溶液中并且在适宜的情况中被进行了缓冲的活性成分，所述活性成分被溶解和/或分散于胶粘剂中或者被分散于聚合物中。适宜的活性成分的浓度为约1％至35％，优选为约3％至15％。可以通过电转运或离子电渗疗法被释放的活性成分的独特可能性如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述。
适用于组合产品的其它活性成分为：
Rote Liste 2007，第12章中所述的所有抗糖尿病药物；Rote Liste 2007，第1章中所述的所有减肥药/食欲抑制剂；Rote Liste 2007，第58章中所述所有降脂药。它们可以与本发明的式(I)化合物组合应用，特别用于提高协同作用。活性成分的组合给药可以通过将活性成分分别给药于患者进行，或者以组合产品的形式进行，在所述组合产品中多种活性成分存在于一种药物制剂中。下文中所述大多数活性成分公开于USP Dictionary of USAN和International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001。
抗糖尿病药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如，
Figure GPA00001040112200061
(参见www.lantus.com)或HMR 1964或(insulin detemir)或WO2005005477(Novo Nordisk)中所述的那些，快速起效胰岛素(参见US6,221,633)，可吸入胰岛素，例如，或口服胰岛素，例如，IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(Generex Biotechnology)，GLP-1-衍生物和GLP-1激动剂，例如，艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)或公开于下列的那些药物：WO98/08871或WO2005027978、WO2006037811、NovoNordisk A/S的WO2006037810、Zealand的WO01/04156或Beaufour-Ipsen的WO00/34331、醋酸普兰林肽(pramlintide acetate)(Symlin；AmylinPharmaceuticals)、BIM-51077、PC-DAC(Exendin-4，一种Exendin-4类似物，它可以与重组体人类白蛋白共价结合)、例如D.Chen等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104(2007)943中描述的某些激动剂、WO2006124529中描述的那些以及口服有效的降血糖活性成分。
抗糖尿病药也包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂，例如WO2006121860中描述的那些。
口服有效的降血糖活性成分优选包括：
磺酰脲类，
双胍类，
氯茴苯酸类，
噁二唑烷二酮类，
噁噻唑烷二酮类，
糖苷酶抑制剂，
糖原磷酸化酶抑制剂，
胰高血糖素拮抗剂，
葡萄糖激酶激活剂，
果糖1，6-双磷酸酯酶抑制剂，
葡萄糖转运子4(GLUT4)调节剂，
谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂，
GLP-1激动剂，
钾通道开放剂，例如，吡那地尔、克罗卡林(Cromakalim)、二氮嗪或那些描述于下列的成分：R.D.Carr等，Diabetes 52，2003，2513，2518；J.B.Hansen等，Current Medicinal Chemistry 11，2004，1595-1615；T.M.Tagmose等，J.Med.Chem.47，2004，3202-3211；或M.J.Coghlan等，J.Med.Chem.44，2001，1627-1653，或者那些在Novo Nordisk A/S的WO97/26265和WO99/03861中所公开的成分，
二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，
胰岛素敏化剂，
与刺激糖质新生和/或肝糖分解有关的肝酶抑制剂，
葡萄糖摄取、葡萄糖转运和葡萄糖再吸收调节剂，
11β-HSD1抑制剂，
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂，
钠依赖性葡萄糖转运子1或2(SGLT1，SGLT2)调节剂，
能够改变脂类代谢的化合物，例如抗高血脂活性成分和降血脂活性成分，
能够减少食物摄取的化合物，
能够提高生热作用的化合物，
PPAR和RXR调节剂(类维生素A X受体)和
作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与HMGCoA还原酶抑制剂(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)例如辛伐它汀、氟伐它汀、普伐它汀、洛伐它汀、阿托伐它汀、西立伐它汀、罗苏伐它汀或L-659699联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与胆固醇吸收抑制剂联合给药，所述抑制剂依泽替米贝、替喹安、帕马苷、FM-VP4(二氢谷甾醇/菜油甾醇抗坏血酸磷酸酯；Forbes Medi-Tech、WO2005042692、WO2005005453)、MD-0727(Microbia  Inc.，WO2005021497、WO2005021495)或下列专利公开的那些化合物：WO2002066464、WO2005000353(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.)或WO2005044256或WO2005062824(Merck & Co.)或WO2005061451和WO2005061452(AstraZeneca  AB)、WO2006017257(Phenomix)或WO2005033100(Lipideon Biotechnology AG)或WO2004097655、WO2004000805、WO2004000804、WO2004000803、WO2002050068、WO2002050060、WO2005047248、WO2006086562、WO2006102674、WO2006116499、WO2006121861、WO2006122186、WO2006122216、WO2006127893、WO2006137794、WO2006137796、WO2006137782、WO2006137793、WO2006137797、WO2006137795、WO2006137792、WO2006138163。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与VytorinTM(一种依泽替米贝和辛伐它汀的固定组成产品)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与依泽替米贝和阿托伐它汀的固定组合产品联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与依泽替米贝和非诺贝特的固定组合产品联合给药。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物与非诺贝特和罗苏伐它汀的固定组合产品联合给药。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物与Synordia(R)(一种非诺贝特和二甲双胍的固定组合产品)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与ISIS-301012(一种能够调节载脂蛋白B基因的反义寡核苷酸)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与PPAR(过氧化物酶体增殖活化受体)γ激动剂联合给药，所述激动剂例如罗格列酮、匹格列酮、JTT-501、Gl 262570、R-483、CS-011(利格列酮(rivoglitazone))。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与CompetactTM(匹格列酮盐酸盐与二甲双胍盐酸盐的固定组合产品)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与TandemactTM(匹格列酮与格列美脲的固定组合产品)联合给药。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物与匹格列酮盐酸盐和血管紧张素II激动剂例如TAK-536的固定组合产品联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与PPAR(过氧化物酶体增殖活化受体)α激动剂联合给药，所述激动剂例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101、DRF-10945、LY-518674或描述于WO2001040207、WO2002096894、WO2005097076的那些激动剂。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与PPAR(过氧化物酶体增殖活化受体)α/γ混合激动剂联合给药，所述激动剂例如naveglitazar、LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、CKD-501(lobeglitazone sulfate)或描述于下列的那些激动剂：PCT/US 00/11833、PCT/US 00/11490、DE10142734.4或J.P.Berger等，TRENDS inPharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与PPAR(过氧化物酶体增殖活化受体)δ激动剂联合给药，所述激动剂例如GW-501516或描述于下列专利中的激动剂：WO2006059744、WO2006084176、WO2006029699、WO2007039172-WO2007039178。
在一个实施方案中，式(I)化合物与metaglidasen或者与MBX-2044或其它部分PPAR(过氧化物酶体增殖活化受体)γ激动剂/拮抗剂联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与贝特类(例如，非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与MTP(微粒体甘油三酸酯转运蛋白)抑制剂联合给药，所述抑制剂例如英普它派、BMS-201038、R-103757、AS-1552133或描述于下列专利中的抑制剂：WO2005085226、WO2005121091、WO2006010423。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与CETP(胆固醇酯转运蛋白)抑制剂联合给药，所述抑制剂例如torcetrapib或JTT-705或那些描述于下列专利中的抑制剂：WO2006002342、WO2006010422、WO2006012093、WO2006073973、WO2006072362、WO2006097169、WO2007041494。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与胆酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744、US 6,221,897或WO00/61568)联合给药，所述抑制剂例如HMR 1741或描述于DE 102005033099.1和DE 102005033100.9、WO2007009655-56中的那些抑制剂。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与聚合物胆酸吸附剂(例如，消胆胺和考来维仑)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与LDL受体诱导剂(低密度脂蛋白；参见US 6,342,512)联合给药，所述诱导剂例如HMR1171、HMR1586或描述于WO2005097738中的那些诱导剂。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与描述于例如WO2006072393中的ABCA1表达增强剂联合给药。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物与RNAi治疗成分(它能够靶向对抗PCSK9(前体蛋白转化酶枯草杆菌/克新类型9))联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与
Figure GPA00001040112200111
(ω-3脂肪酸；高浓度的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙基酯)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与ACAT抑制剂(酰基-CoA：胆固醇酰基转移酶)(例如，阿伐麦布或SMP-797)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与抗氧化剂联合给药，所述抗氧化剂例如OPC-14117、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素或硒)。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与维生素(例如维生素B6或维生素B12)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与脂蛋白脂肪酶(例如，ibrolipim(NO-1886))联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂(腺苷三磷酸酯)(例如，SB-204990)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与角鲨烯合酶抑制剂联合给药，所述抑制剂例如BMS-188494、TAK-475或描述于WO2005077907、JP2007022943的抑制剂。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与脂蛋白(a)拮抗剂(例如，gemcabene(CI-1027))联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与GPR109A激动剂(HM74A受体激动剂；NAR激动剂(烟酸受体激动剂))联合给药，所述激动剂例如，烟酸或缓释烟酸与MK-0524A的组合或描述于下列专利中的化合物：WO2006045565、WO2006045564、WO2006069242、WO2006124490、WO2006113150、WO2007017261、WO2007017262、WO2007017265、WO2007015744、WO2007027532。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物与例如WO2006067531、WO2006067532中描述的GPR116激动剂联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与脂肪酶抑制剂(例如，奥利斯特或新利司它(cetilistat)(ATL-962))联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与胰岛素联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列奇特或格列美脲)联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与促进胰岛素分泌的物质(例如KCP-265(WO2003097064)或描述于WO2007026761中的物质)联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与葡萄糖依赖性促胰岛素受体受体(GDIR)激动剂(例如APD-668)联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与双胍类(例如二甲双胍)联合给药。
在另一个实施方案中，式(I)化合物与氯茴苯酸类(例如瑞格列奈、那格列奈或米格列奈)联合给药。
在另一个实施方案中，式(I)化合物与氯茴苯酸类和格列酮类(例如匹格列酮盐酸盐)的组合产品联合给药。
在另一个实施方案中，式(I)化合物与米格列奈和α-葡糖苷酶抑制剂的组合产品联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与噻唑烷二酮类给药，所述噻唑烷二酮类例如曲格列酮、环格列酮、匹格列酮、罗格列酮或公开于WO97/41097(Dr.Reddy′s Research Foundation)中的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一个实施方案中，式(I)化合物与α-葡糖苷酶抑制剂(例如米格列醇或阿卡波糖)联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分(例如(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈)联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与一种以上的前述化合物联合给药，例如与磺酰脲类和二甲双胍联合给药，与磺酰脲类和阿卡波糖联合给药，与胰岛素和磺酰脲类联合给药，与胰岛素和二甲双胍联合给药，与胰岛素和曲格列酮联合给药，与胰岛素和洛伐它汀联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与糖苷磷酸化酶抑制剂联合给药，所述抑制剂例如PSN-357或FR-258900或公开于WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中的那些抑制剂。
在一个实施方案中，式(I)化合物与胰高血糖素受体拮抗剂(例如，A-770077或NNC-25-2504或公开于WO2004100875或WO2005065680中的那些)联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与葡糖激酶激活剂联合给药，所述激活剂例如R-1511、R-1440、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或公开于下列专利中的那些：WO2004072031、WO2004072066、WO2005080360、WO2005044801、WO2006016194、WO2006058923、WO2006112549、WO2006125972、WO2007017549、WO2007017649、WO2007007910、WO2007007040-42、WO2007006760-61、WO2007006814、WO2007007886、WO2007028135、WO2007031739、WO2007041365、WO2007041366、WO2007037534、WO2007043638、WO2007053345、WO2007051846、WO2007051845、WO2007053765、WO2007051847。
在一个实施方案中，式(I)化合物与糖异生抑制剂(例如FR-225654)联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂联合给药，所述抑制剂例如CS-917(MB-06322)或MB-07803或公开于WO2006023515、WO2006104030，WO2007014619中的那些。
在一个实施方案中，式(I)化合物与葡萄糖转运子4(GLUT4)调节剂(例如KST-48(D.-O.Lee等：Arzneim.-Forsch.Drug Res.54(12)，835(2004)))联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与TNF(肿瘤坏死因子)激动剂联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与CRF激动剂(皮质激素释放因子)联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与5HT(5-羟色胺再摄取)激动剂联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与TR-β(甲状腺受体)激动剂联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)(例如公开于WO2004101528)抑制剂联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂联合给药，所述抑制剂例如，维格列汀(LAF-237)、西它列汀(MK-0431)、西它列汀磷酸盐、saxagliptin(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X、KRP-104、DP-893、ABT-341、ABT-279或其其它盐或者下列专利中描述的化合物：WO2003074500、WO2003106456、WO2004037169、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、WO2006039325、WO2006058064、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 102005012874.2、DE 102005012873.4、JP2006160733、WO2006071752、WO2006065826、WO2006078676、WO2006073167、WO2006068163、WO2006090915、WO2006104356、WO2006127530、WO2006111261、WO2007015767、WO2007024993、WO2007029086。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物与JanumetTM(西它列汀磷酸盐和二甲双胍盐酸盐的固定组合产品)联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与11-β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)抑制剂联合给药，所述抑制剂例如BVT-2733、JNJ-25918646、INCB-13739或那些例如公开于下列专利中的化合物：WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004058730、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877、WO2005097759、WO2006010546、WO2006012227、WO2006012173、WO2006017542、WO2006034804、WO2006040329、WO2006051662、WO2006048750、WO2006049952、WO2006048331、WO2006050908、WO2006024627、WO2006040329、WO2006066109、WO2006074244、WO2006078006、WO2006106423、WO2006132436、WO2006134481、WO2006134467、WO2006135795、WO2006136502、WO2006138695、WO2006133926、WO2007003521、WO2007007688、US2007066584、WO2007047625、WO2007051811、WO2007051810。
在一个实施方案中，式(I)化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂联合给药，所述抑制剂描述于例如WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、WO2005116003、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、DE 102004060542.4、WO2007009911、WO2007028145。
在一个实施方案中，式(I)化合物与钠依赖性葡萄糖转运子1或2(SGLT1，SGLT2)调节剂联合给药，所述调节剂例如KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268、SAR 7226和舍格列净(sergliflozin)或公开于例如下列专利中的化合物：WO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630、WO2005121161、WO2006018150、WO2006035796、WO2006062224、WO2006058597、WO2006073197、WO2006080577、WO2006087997、WO2006108842、WO2007000445、WO2007014895或A.L.Handlon在Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中描述的化合物。
在一个实施方案中，式(I)化合物与WO2004041274中公开的GPR119b调节剂联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与例如WO2005061489(PSN-632408)、WO2004065380、WO2007003960-62和WO2007003964中公开的GPR119调节剂联合给药。
在另一个实施方案中，式(I)化合物与GPR120调节剂联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与激素敏感性脂肪酶(HSL)和/或磷脂酶抑制剂联合给药，所述抑制剂描述于例如WO2005073199、WO2006074957、WO2006087309、WO2006111321、WO2007042178。
在一个实施方案中，式(I)化合物与乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制剂联合给药，所述抑制剂例如描述于下列文献：WO199946262、WO200372197、WO2003072197、WO2005044814、WO2005108370、JP2006131559、WO2007011809、WO2007011811、WO2007013691。
在另一个实施方案中，式(I)化合物与黄嘌呤氧化还原酶(XOR)调节剂联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与磷酸烯醇丙酮酸羧化酶(PEPCK)抑制剂(例如公开于WO2004074288)联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与肝糖合酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂联合给药，所述抑制剂例如描述于US2005222220、WO2005085230、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117。
在一个实施方案中，式(I)化合物与血清/糖皮质激素调节激酶(SGK)抑制剂(描述于例如WO2006072354)联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与RUP3受体激动剂(例如描述于WO2007035355)联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与蛋白激酶Cβ(PKCβ)抑制剂(例如，鲁伯斯塔)联合给药。
在另一个实施方案中，式(I)化合物与编码共济失调毛细血管扩张综合征突变(ATM)蛋白激酶的基因的活化剂(例如，氯喹)联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与内皮素A受体拮抗剂(例如，avosentan(SPP-301))联合给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物与“I-κB激酶”抑制剂(IKK抑制剂)联合给药，所述抑制剂例如描述于WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553、WO2005097129。
在一个实施方案中，式(I)化合物与糖皮质激素受体(GR)调节剂(例如描述于WO2005090336、WO2006071609、WO2006135826)联合给药。
在另一个实施方案中，式(I)化合物与下列成分联合给药：
CART调节剂(参见“***-安非它明调节的转录影响了小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空(Cocaine-amphetamine-regulated transcript influencesenergy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice)”Asakawa，A.等：Hormone和Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；
NPY拮抗剂(神经肽Y)，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A)；
NPY-5受体拮抗剂，例如L-152804或描述于例如WO2006001318中那些；
NPY-4受体拮抗剂，例如描述于WO2007038942中的那些；
NPY-2受体拮抗剂，例如描述于WO2007038943中的那些；
肽YY 3-36(PYY3-36)或类似物化合物，例如CJC-1682(通过Cys34与人血清白蛋白共轭的PYY3-36)、CJC-1643(在体内与血清白蛋白共轭的PYY3-36衍生物)或描述于WO2005080424、WO2006095166中那些；
WO2006096847中描述的肽肥胖抑制素(obestatin)衍生物；
CB1R(***素受体1)拮抗剂(例如，利莫那班、SR147778、SLV-319、AVE-1625、MK-0364或其盐或那些描述于例如下列专利中的化合物：EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509、WO2005077897、WO2006047516、WO2006060461、WO2006067428、WO2006067443、WO2006087480、WO2006087476、WO2006100208、WO2006106054、WO2006111849、WO2006113704、WO2007009705、WO2007017124、WO2007017126、WO2007018459、WO2007016460、WO2007020502、WO2007026215、WO2007028849、WO2007031720、WO2007031721、WO2007036945、WO2007038045、WO2007039740、US20070015810、WO2007046548、WO2007047737)；
***素受体1/***素受体2(CB1/CB2)-调节化合物，例如描述于WO2007001939、WO2007044215、WO2007047737中的那些；
MC4激动剂(黑皮素-4)；例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯代苯基)-2-氧代乙基]酰胺；(WO01/91752))或LB57041052；3280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或描述于下列专利中的那些：WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、WO2005118573、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077、WO2006021655-57、WO2007009894、WO2007015162、WO2007041061、WO2007041052；
食欲素受体拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或描述于例如下列专利中的那些：WO200196302、WO200185693、WO2004085403、WO2005075458、WO2006067224)；
组胺H3受体激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO00/63208)或描述于下列专利中的那些：WO200064884、WO2005082893、WO2006107661、WO2007003804、WO2007016496、WO2007020213)；
组胺H1/组胺H3调节剂，例如，倍它司汀或其二盐酸盐；
CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))；
CRF BP拮抗剂(例如尿皮素)；
尿皮素激动剂；
β-3肾上腺素受体激动剂(例如，1-(4-氯代-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO01/83451)或solabegron(GW-427353)或N-5984(KRP-204)或描述于JP2006111553、WO2002038543、WO2007048840-843中的那些；
MSH(促黑素-刺激激素)激动剂；
MCH(黑色素聚集激素)受体拮抗剂(例如，NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或例如描述于下列专利中的化合物：WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2004092181、WO2003033476、WO2002006245、WO2002089729、WO2002002744、WO2003004027、FR2868780、WO2006010446、WO2006038680、WO2006044293、WO2006044174、JP2006176443、WO2006018280、WO2006018279、WO2006118320、WO2006130075、WO2007018248、WO2007012661、WO2007029847、WO2007024004、WO2007039462、WO2007042660、WO2007042668、WO2007042669、US2007093508、US2007093509、WO2007048802、JP2007091649)；
CCK-A激动剂(例如，{2-[4-(4-氯代-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸(WO99/15525)或SR-146131(WO0244150)或SSR-125180)或描述于WO2005116034中的那些；
血清素再摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)；
混合型血清素/多巴胺再摄取抑制剂(例如安非它酮)或安非它酮和纳曲酮的固定组合产品；
混合型血清素激活和去甲肾上腺素激活化合物(例如WO00/71549)；
5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)；
混合型多巴胺/去甲肾上腺素/乙酰胆碱再摄取抑制剂(例如tesofensine)；
5-HT2C受体激动剂(例如，lorcaserine hydrochloride(APD-356)或BVT-933或描述于下列专利中的那些：WO200077010、WO200077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304、WO2005035533、WO2005082859、WO2006077025、WO2006103511)；
5-HT6受体调节剂，例如，E-6837或BVT-74316或例如描述于WO2005058858、WO2007054257中的那些；
蛙皮素受体激动剂(BRS-3激动剂)；
甘丙肽受体拮抗剂；
生长激素(例如人生长激素或AOD-9604)；
促生长激素释放化合物(6-苄基氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯(WO 01/85695))；
生长激素促分泌素受体拮抗剂(脑肠肽拮抗剂)，例如A-778193或描述于WO2005030734中的那些；
TRH激动剂(促甲状腺素释放激素，参见例如EP 0462884)；
解偶联蛋白2或3调节剂；
瘦素激动剂(参见，例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.作为肥胖治疗有效方法的瘦素激动剂(Leptin agonists as a potential approach to the treatment ofobesity.Drugs ofthe Future(2001)，26(9)，873-881)；
DA激动剂(多巴胺激动剂；溴隐亭、doprexin)；
脂酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)；
二酰基甘油O-酰基转移酶(DGATs)抑制剂，描述于例如BAY-74-4113或描述于例如US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492、WO2005013907、WO2006004200、WO2006019020、WO2006064189、WO2006082952、WO2006120125、WO2006113919、WO2006134317、WO2007016538；
脂肪酸合酶(FAS)抑制剂，例如，C75或描述于WO2004005277中的那些；
硬脂酰-CoAδ9脱氢酶(SCD1)抑制剂，例如描述于下列专利中的那些：WO2007009236、WO2007044085、WO2007046867、WO2007046868、WO20070501124；
胃泌酸调节素；
油酰-雌酮；
或甲状腺激素受体的激动剂或部分激动剂，例如：KB-2115或例如描述于下列专利中的那些：WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421、WO2005092316、WO2007003419、WO2007009913、WO2007039125。
在一个实施方案中，其它活性成分为酒石酸伐仑克林，它是α4-β2烟碱乙酰胆碱受体的部分激动剂。
在一个实施方案中，其它活性成分为trodusquemine。
在一个实施方案中，其它活性成分为酶SIRT1调节剂。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分为瘦素；参见，例如，“瘦素的治疗用途前景(Perspectives in the therapeutic use ofleptin)”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion onPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，其它活性成分为右旋安非它明或安非它明。
在一个实施方案中，其它活性成分为芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一个实施方案中，其它活性成分为***。
在一个实施方案中，其它活性成分为mazindole或苯丁胺。
在一个实施方案中，其它活性成分为二苯基2-吖丁啶酮衍生物，描述于例如US 6,992,067或US 7,205,290。
在一个实施方案中，式(I)化合物与膨胀剂(优选不溶性膨胀剂)联合给药(参见例如，
Figure GPA00001040112200221
(Zunft H J等，用于治疗高胆固醇血症的角豆浆制品(Carob pulp preparation for treatment ofhypercholesterolemia)，ADVANCES IN THERAPY(2001年9-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一种得自Nutrinova，Nutrition Specialties & FoodIngredients GmbH，Industriepark
Figure GPA00001040112200222
65926 Frankfurt/Main的含有角豆的产品。与
Figure GPA00001040112200223
联用可以通过给予单一的制剂或者分别给予式(I)化合物和
Figure GPA00001040112200224
来实现。
Figure GPA00001040112200225
还可以以食物的形式给予，例如，在面包产品或牛奶什锦早餐条中服用。
应当清楚的是，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理学活性物质的各种适当组合均包含在本发明的范围内。
Figure GPA00001040112200226
Figure GPA00001040112200241
Figure GPA00001040112200261
Figure GPA00001040112200271
Figure GPA00001040112200281
Figure GPA00001040112200291
以下详细描述的实施例用于解释本发明而不是用于限制本发明。
表1：
Figure GPA00001040112200292
  实施例.   R1   R2   R3   R4   R5   R6   m   R7   R8   连接点
  1   Br   H   i-Pr   H   H   -   0   H   H   4
  2   CF3   H   Cl   H   H   -   0   H   H   4
  3   Cl   Cl   H   H   H   -   0   H   H   4
  4   CF3   H   i-Pr   H   H   -   0   H   H   4
按照如下描述对化合物的活性进行试验：
采用表达GPCR GPR40的重组细胞进行体外FLIPR分析
通过FLIPR技术(“Fluorescence imaging plate reader(荧光成像读板仪)”，Molecular Devices Corp.)进行功能实验分析。为此，测定激动剂诱导的Ca2+在重组HEK293细胞(表达GPCR GPR40)中细胞内浓度的改变。
为进行该实验，将细胞接种于96孔微量板(60000个细胞/孔)，将其放置生长过夜。除去培养基，将细胞在含有荧光染料Fluo-4的缓冲液中培养。加入染料后，冲洗细胞，加入实验物，在FLIPR仪器中测定细胞内Ca2+浓度的改变。结果以相对于对照(0％：没有加入实验物；100％：加入10μM的参考激动剂亚油酸)的改变的百分率表示，用于计算剂量/活性图形，测定EC50值。
表2：生物学活性
  实施例.   EC50[μM]
  2   0.7
  3   0.8
从表中可以明显看出，式(I)化合物能够激活GPR40受体，从而非常适合于治疗高血糖症和糖尿病。式(I)化合物能够促进胰岛素分泌(参见Itoh等，Nature 2003，422，173-176)。
由于GPR40受体的激活，式(I)化合物也可以用于治疗或预防其它疾病。
本发明化合物特别适合于治疗和/或预防：
1.-脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病
-与胰岛素抗性有关的疾病
2.糖尿病，特别是II型糖尿病，包括与之相关的后遗症的预防。
-在此方面的具体情况包括：
-高血糖症，
-改善胰岛素抗性，
-改善糖耐量，
-保护胰腺β细胞，
-预防大-和小血管疾病
3.与代谢综合征或综合征X有关的各种其它疾病，例如：
-腹围增加
-血脂异常(例如高甘油三酯血症和/或低HDL)
-胰岛素抗性
-高凝状态
-高尿酸血症
-尿微量白蛋白(microalbuminemia)
-血栓形成、高凝和血栓状态(动脉和静脉)
-高血压
-心力衰竭，例如(但不限于)并发的心肌梗塞、高血压性心脏病或心肌病
4.记忆损伤、智力缺失、CNS疾病，例如
-老年痴呆
-阿尔茨海默病
-注意力减退或失眠的治疗
-精神***症
式(I)化合物可以如下制备：例如，
在适当的溶剂(例如乙酸乙酯或乙腈)中，采用草酰氯将适当的式II原料
Figure GPA00001040112200311
转化为式III的草氨酰氯：
Figure GPA00001040112200321
在适当的溶剂(例如，乙腈、1，2-二氯乙烷或二氯甲烷)中，于适当的温度下(优选沸点温度)，使得通过上述方法制备的式III化合物与式IV的氨基苯基-取代的甲酸反应：
Figure GPA00001040112200322
获得式(I)化合物。
实施例通用制备方法详述如下：
实验部分：
通常实验方法：
草氨酰氯的制备：
将50mg苯胺溶于3ml二氯乙烷中，与38μl草酰氯混合。将反应溶液于100℃搅拌16小时，然后浓缩。
式I的草酰胺的制备：
将氨基苯基-取代的环丙基甲酸加至草氨酰氯在3ml乙腈的悬浮液中，于90℃搅拌15小时。获得的沉淀物通过抽吸过滤，如果需要，经快速色谱纯化(SiO2，二氯甲烷-异丙醇)。
化合物通过LC/MS分析。所有实施例的适当的分子峰(M+H)+均可通过LC/MS测定。

Claims (14)

1.式(I)化合物及其生理学上可耐受的盐：
Figure FPA00001040112100011
其中：
R1、R2、R3、R4、R5彼此互相独立为H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OBn、SO2-(C1-C4)-烷基、SO3H、SO2NR9R10、NR9R10或SO2-N-哌啶基，其中烷基和苯基可以被R12取代一次或多次；
R7、R8彼此互相独立为H或(C1-C6)-烷基；
m为0、1、2、3或4；
R6为OH、F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基，其中烷基可以被OH、F、Cl、Br或CN取代一次或多次；
R9、R10彼此互相独立为H、(C1-C6)-烷基或苯基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次或多次，苯基可以被R6取代一次或多次；
R11为F、Cl、Br、CN、OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基或NR9R10；
R12为F、Cl、Br、CN、OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、NR9R10、COOH、COO-(C1-C4)-烷基、SCH3、SCF3、SO2-(C1-C4)-烷基、SO3H或SO2NR9R10。
2.权利要求1的式(I)化合物及其生理学上可耐受的盐，其中定义为：
R1、R2、R3、R4、R5彼此互相独立为H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OBn、SO2-(C1-C4)-烷基、SO3H、SO2NR9R10、NR9R10或SO2-N-哌啶基，其中烷基和苯基可以被R12取代一次或多次；
R7、R8为H；
m为0、1、2、3或4；
R6为OH、F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基，其中烷基可以被OH、F、Cl、Br或CN取代一次或多次；
R9、R10彼此互相独立为H、(C1-C6)-烷基或苯基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次或多次，苯基可以被R6取代一次或多次；
R11为F、Cl、Br、CN、OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基或NR9R10；
R12为F、Cl、Br、CN、OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、NR9R10、COOH、COO-(C1-C4)-烷基、SCH3、SCF3、SO2-(C1-C4)-烷基、SO3H或SO2NR9R10。
3.权利要求1或2的化合物及其生理学上可耐受的盐，其中定义为：
R1为H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OBn；
R2为H、F、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OBn；
R3为H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OBn；
R4为H、F、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OBn；
R5为H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OBn；
其中基团R1-R5中至少一个基团不为氢；
R7、R8彼此互相独立为H或(C1-C6)-烷基；
m为0；
R9、R10彼此互相独立为H或(C1-C6)-烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次或多次。
4.权利要求1-3中一或多项所要求保护的化合物，用作药物。
5.药物，该药物含有权利要求1-3中一或多项所要求保护的一或多种化合物。
6.药物，该药物含有权利要求1-3中一或多项所要求保护的一或多种化合物和至少一种其它活性成分。
7.权利要求6的药物，它含有作为其它活性成分的一或多种抗糖尿病药、降血糖活性成分、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂、贝特类、MTP抑制剂、胆酸吸收抑制剂、MTP抑制剂、CETP抑制剂、聚合物胆酸吸附剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧剂、脂蛋白脂酶抑制剂、ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、HM74A受体激动剂、脂酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、葡萄糖激酶激活剂、糖质新生抑制剂、果糖1，6-双磷酸酯酶抑制剂、葡萄糖转运子4调节剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、11-β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、钠依赖性葡萄糖转运子1或2调节剂、激素敏感性脂肪酶抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂、糖原合酶激酶-3β抑制剂、蛋白激酶Cβ抑制剂、内皮素-A受体拮抗剂、IκB激酶抑制剂、糖皮质激素受体调节剂、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、阿立新激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、尿皮素激动剂、β3激动剂、CB1受体拮抗剂、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK激动剂、血清素再摄取抑制剂、混合性血清素能和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、促生长激素释放的化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂、脂酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或***。
8.权利要求1-3中一或多项所要求保护的化合物在生产用于降低血糖的药物中的用途。
9.权利要求1-3中一或多项所要求保护的化合物在生产用于治疗糖尿病的药物中的用途。
10.权利要求1-3中一或多项所要求保护的化合物在生产用于增加胰岛素分泌的药物中的用途。
11.生产含有权利要求1-3中一或多项所要求保护的一或多个化合物的药物的方法，该方法包括将活性成分与可药用载体混合并将该混合物转化为适合于给药的形式。
12.权利要求1-3中一或多项所要求保护的化合物在生产用于治疗CNS疾病的药物中的用途。
13.权利要求1-3中一或多项所要求保护的化合物在生产用于治疗精神***症的药物中的用途。
14.权利要求1-3中一或多项所要求保护的化合物在生产用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
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