CN101421251B - 4,5-二苯基-嘧啶基氨基取代的羧酸、其生产方法及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4，5-二苯基-嘧啶基-氨基取代的羧酸及其生理学上可相容的盐。本发明也涉及式(I)化合物及其生理学上可相容的盐，在式(I)中，R1、R2、R3、n、m、V、W、X和Y如说明书中所定义。所述化合物适合于例如治疗糖尿病。

Description

4,5-二苯基-嘧啶基氨基取代的羧酸、其生产方法及其作为药物的用途
本发明涉及4，5-二苯基嘧啶基氨基取代的羧酸及其生理学上可耐受的盐。
相似结构的化合物在本现有技术中已有报道(参见WO2005/103022)。
本发明的目标在于提供具有治疗作用的化合物。该目标特别在于发现新的适用于治疗高血糖症和糖尿病的化合物。
因此，本发明涉及式I化合物及其生理学上可耐受的盐：
Figure G2007800133035D00011
其中各基团的定义为：
R1、R2彼此互相独立为(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、OH、CN、F、Cl、Br、O-苯基、CF3、OCF3或OCH3，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；
n为0、1、2、3、4或5；
m为0、1、2、3、4或5；
W为键、(C1-C7)-亚烷基、(C2-C7)-亚烯基或(C2-C7)-亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基可以被R4取代一或多次；
X为键、单-、二-或三环(C3-C12)-环烷基环，其中环烷基可以被R5取代一或多次；
Y为键、(C1-C5)-亚烷基、(C2-C5)-亚烯基或(C2-C5)-亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基可以被R4取代一或多次；
R3为H或(C1-C6)-烷基；
R4为NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、F、Cl、Br、CN、OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基，其中烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；
R5为F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基或O-(C1-C4)-烷基，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；
其中W、X和Y不同时为键。
优选其中一或多个基团具有如下定义的式I化合物及其生理学上可耐受的盐：
R1、R2彼此互相独立为(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、OH、CN、F、Cl、Br、O-苯基、CF3、OCF3或OCH3，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；
n为0、1、2、3、4或5；
m为0、1、2、3、4或5；
W为键、(C1-C7)-亚烷基、(C2-C7)-亚烯基或(C2-C7)-亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基可以被R4取代一或多次；
X为键、单-、二-或三环(C3-C12)-环烷基环，其中环烷基可以被R5取代一或多次；
Y为键、(C1-C5)-亚烷基、(C2-C5)-亚烯基或(C2-C5)-亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基可以被R4取代一或多次；
R3为H或(C1-C6)-烷基；
R4为NH2、NH(C1-C4)-烷基或N[(C1-C4)-烷基]2；
R5为F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基或O-(C1-C4)-烷基，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；
其中W和X不同时为键。
特别优选其中一或多个基团具有如下定义的式I化合物及其生理学上可耐受的盐：
R1、R2彼此互相独立为(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OH、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、OH、CN、F、Cl、Br、O-苯基、CF3、OCF3或OCH3，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；n为0、1或2；
m为0、1或2；
W为键、(C1-C7)-亚烷基、(C2-C7)-亚烯基或(C2-C7)-亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基可以被R4取代一或多次；
X为键、单-、二-或三环(C3-C12)-环烷基环，其中环烷基可以被R5取代一或多次；
Y为键、(C1-C5)-亚烷基、(C2-C5)-亚烯基或(C2-C5)-亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基可以被R4取代一或多次；
R3为H或(C1-C6)-烷基；
R4为NH2、NH(C1-C4)-烷基或N[(C1-C4)-烷基]2；
R5为F、Cl、Br、(C1-C4)-烷基或O-(C1-C4)-烷基；
其中W和X不同时为键。
非常特别优选其中一或多个基团具有如下定义的式I化合物及其生理学上可耐受的盐：
R1、R2彼此互相独立为(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OH、CN、F、Cl、Br、O-苯基、CF3、OCF3或OCH3，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；
n为0；
m为0；
W为键或(C1-C7)-亚烷基；或者如果X为键，则W为(C4-C7)-亚烷基；
X为键、单-或双环(C3-C12)-环烷基环，其中环烷基可以被R5取代一或多次；
Y为键、(C1-C5)-亚烷基、(C2-C5)-亚烯基或(C2-C5)-亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基可以被R4取代一或多次；
R3为H或(C1-C6)-烷基；
R4为NH2、NH(C1-C4)-烷基或N[(C1-C4)-烷基]2；
R5为F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基或O-(C1-C4)-烷基；
其中W和X不同时为键。
如果基团或取代基在式I化合物中出现一次以上，则它们可以均彼此独立具有上述定义，可以是相同或不同的。
所述基团W、Y、R1、R2、R3、R4和R5中的烷基、链烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基基团可以为直链或支链。
本发明涉及式I化合物的下列形式：盐、外消旋体、外消旋混合物和纯对映体以及非对映异构体及其混合物。
因为它们在水中的溶解度大于初始或基础化合物，所以生理学上可耐受的盐特别适合于医药应用。这些盐必须具有生理学上可耐受的阴离子或阳离子。本发明化合物的适合的生理学上可耐受的酸加成盐为下列酸的盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，以及有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。特别优选盐酸盐用作药学用途。
适合的生理学上可耐受的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)、碱土金属盐(如镁和钙盐)、锌盐以及氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、胆碱、葡甲胺或乙二胺的盐。
具有生理学上不可耐受的阴离子或阳离子的盐同样属于本发明的范围，它们作为有用的中间体，可用于制备或纯化生理学上可耐受的盐和/或用在非治疗性(例如体外)应用中。
本发明的另一方面为本发明化合物的前药。此类前药可以在体内代谢为本发明化合物。这些前药自身可以具有活性或者没有活性
本发明的化合物也可以以各种多晶型形式存在，例如无定形和结晶多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型形式都属于本发明的范围，是本发明的另一方面。
下文所有对“式I化合物”的称谓均表示如本文中所述的式I化合物以及如本文所述的它们的盐和溶剂化物。
因此，式(I)化合物及其生理学上可耐受的盐代表用于治疗下列疾病的理想药物：血液中脂类浓度升高，代谢综合征，糖尿病，胰岛素抗性，LDL、HDL和VDL失调或心血管疾病以及脂类代谢性疾病，特别是高脂血症。
式(I)化合物也可以与其它活性成分联合给药。
达到需要的生物学效应所必需的式(I)化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、给药方式和患者的临床情况。每千克体重的日剂量一般为0.1mg至100mg(通常0.1mg至50mg)，例如0.1-10mg/kg/天。片剂或胶囊可以含有例如0.01-100mg，通常为0.02-50mg。就上述病症的预防或治疗而言，式(I)化合物可以以化合物本身的形式使用，但是优选含有可接受载体的药物组合物的形式。当然，载体必须是可接受的，即其与组合物中的其它成分相容并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体，或者两者均可，优选与化合物一起配制成单剂量，例如片剂，其可含有0.05％-95％重量的活性成分。也可以存在包括其它式(I)化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法之一制备，这些方法基本上由各成分与药理学可接受的载体和/或赋形剂混合而组成。
本发明药用组合物为适用于口服和经口(例如舌下的)给药的组合物，但是最适合的给药方式在每种个体情况下取决于所要治疗的病症的性质与严重程度和在每种情况中使用的式(I)化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选耐酸-和耐胃液-制剂。适当的耐胃液的包衣材料包括醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸聚乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服给药的适当的药物制剂可以是独立单位形式，例如：胶囊剂、扁囊剂、含片(suckable tablet)或片剂的形式，它们均含有确定量的式(I)化合物；粉末或颗粒剂的形式；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液的形式；或者水包油型或油包水型乳剂的形式。如已经提及的那样，这些组合物可以采用任何适当的制药方法来制备，所述方法包括其中使活性成分与载体(可以包含一种或多种另外的成分)相接触的步骤。组合物一般是通过将活性成分与液体和/或研细的固体载体进行均匀和均质混合，然后，如果必要将该产品成型进行制备。因此，例如，片剂可以通过将化合物(在适宜的情况下还包含一种或多种另外的成分)的粉末或颗粒压制或模制来制备。压制片可以通过将自由流动形式(例如粉末或颗粒形式)的化合物在合适的机器中进行压片来制备，在适宜的情况下可以先与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合。模制片可以通过将粉末形式的并且用惰性液体稀释剂润湿的化合物在合适的机器中进行模制来制备。
适于经口(舌下)给药的药物组合物包括含有式I化合物和矫味剂(通常为蔗糖和***胶或西黄蓍胶)的含片以及包含在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和***胶)中的所述化合物的软锭剂(pastille)。
与其它药物的组合
本发明的化合物可单独给药或者与一种或多种其它的药理学活性物质组合给药，所述物质例如对代谢紊乱或通常与之有关的疾病具有有利的作用。这类药物的实例包括：
1.降低血糖的药物，抗糖尿病药物，
2.治疗血脂异常的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药，
4.减肥药，
5.抗炎活性成分
6.治疗恶性肿瘤的活性成分，
7.抗血栓形成的活性成分，
8.治疗高血压的活性成分，
9.治疗心力衰竭的活性成分，和
10.治疗和/或预防由糖尿病引起或者与糖尿病有关的并发症的活性成分。
它们可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是用于实现活性的协同性提高。活性成分组合的给药可以通过将活性成分分别给药于患者进行，或者以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来进行。
适用于组合产品的活性成分的其它实例特别为：
在Rote Liste2006第12章中提到的所有抗糖尿病药；在Rote Liste2006第1章中提到的所有减肥剂/食欲抑制剂；在Rote Liste2006第58章中提到的所有降脂剂。它们可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是用于实现活性的协同性提高。活性成分的组合可以通过将活性成分分别给药于患者进行，或者以其中多种活性化合物存在于一种药物制剂中的组合制剂的形式进行给药。下文列举的大多数活性成分都公开在USPDictionary of USAN and International Drug Names、US Pharmacopeia、Rockville2001中。
抗糖尿病药包括：胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus(参见www.lantus.com)或HMR1964或WO2005005477(诺和诺德公司(NovoNordisk))中所述的那些；速效胰岛素(参见US6,221,633)；可吸入胰岛素，例如Exubera；或口服胰岛素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯生物技术公司(Generex Biotechnology))；GLP-1衍生物，例如艾塞那肽(Exenatide)、利拉鲁肽(Liraglutide)或在诺和诺德公司A/S的WO98/08871或WO2005027978中、在泽兰公司(Zealand)的WO01/04156中或在博福-益普生制药有限公司(Beaufour-Ipsen)的WO00/34331中公开的那些、醋酸普兰林肽(Symlin；阿米林制药公司(Amylin Pharmaceuticals))；以及口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分优选：
磺酰脲类，
双胍类，
格列奈类，
噁二唑烷二酮类(oxadiazolidinediones)，
噻唑烷二酮类，
葡糖苷酶抑制剂，
糖原磷酸化酶抑制剂，
高血糖素拮抗剂，
葡糖激酶激活剂，
果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂，
葡糖转运蛋白4调节剂(GLUT4)，
谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂(GFAT)，
GLP-1激动剂，
钾通道开放剂，例如在诺和诺德公司A/S的WO97/26265和WO99/03861中公开的那些，
二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，
胰岛素增敏剂，
参与刺激葡糖异生(gluconeogenesis)和/或糖原分解的肝酶的抑制剂，
葡萄糖摄取、葡萄糖转运和葡萄糖再吸收的调节剂，
11β-HSD1抑制剂，
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂，
钠-依赖性葡萄糖转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)调节剂，
改变脂质代谢的化合物，如抗高脂血(antihyperlipidemic)活性成分和抗脂血(antilipidemic)活性成分，
减少食物摄取的化合物，
增加热量产生的化合物，
PPAR和RXR调节剂，和
作用于β细胞ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀或L-659699组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷、FM-VP4(二氢谷甾醇/菜油甾醇抗坏血酰磷酸酯；福布斯医药技术公司(Forbes Medi-Tech)，WO2005042692)、MD-0727(麦克百公司(Microbia Inc.)，WO2005021497)组合给药，或者与WO2002066464(寿制药株式会社(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck&Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康公司(AstraZeneca AB))中所述的化合物组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl262570、R-483或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101或DRF-10945组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂例如莫格他唑(muraglitazar)、替赛格列他(tesaglitazar)、naveglitazar、LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE8042、AVE8134、AVE0847或者在PCT/US00/11833、PCT/US00/11490、DE10142734.4或J.P.Berger等在TRENDS in Pharmacological Sciences28(5)，244-251，2005中所述的那些化合物组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARδ激动剂例如GW-501516组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与metaglidasen或与MBX-2044或其它部分PPARγ激动剂/拮抗剂组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类例如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂例如英普他派、BMS-201038、R-103757或者WO2005085226中所述的那些化合物组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂例如托彻普(torcetrapib)或JTT-705组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆酸吸收抑制剂(例如参见US6,245,744、US6,221,897或WO00/61568)例如HMR1741或者DE102005033099.1和DE102005033100.9中所述的那些化合物组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合型胆酸吸附剂例如消胆胺或考来维仑组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)例如HMR1171、HMR1586或者WO2005097738中所述的那些化合物组合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与
Figure G2007800133035D00101
(ω-3脂肪酸；高度浓缩的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙基酯)组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂例如阿伐麦布组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂例如OPC-14117、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素或硒组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与维生素例如维生素B6或维生素B12组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂酶调节剂例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP-柠檬酸盐或酯裂解酶抑制剂例如SB-204990组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂例如BMS-188494或者WO2005077907中所述的那些化合物组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂例如gemcabene(CI-1027)组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HM74A受体激动剂例如烟酸组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂酶抑制剂例如奥利司他或西替利司他(cetilistat)(ATL-962)组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍组合给药。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与格列奈类例如瑞格列奈或那格列奈组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或者在Dr.Reddy’s ResearchFoundation的WO97/41097中公开的化合物(特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮)组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物组合给药，例如与磺酰脲类和二甲双胍组合给药、与磺酰脲类和阿卡波糖组合给药、与瑞格列奈和二甲双胍组合给药、与胰岛素和磺酰脲类组合给药、与胰岛素和二甲双胍组合给药、与胰岛素和曲格列酮组合给药、与胰岛素和洛伐他汀组合给药等。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖原磷酸化酶抑制剂例如PSN-357或FR-258900或者WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中所述的那些化合物组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与高血糖素受体拮抗剂例如A-770077、NNC-25-2504或者WO2004100875或WO2005065680中所述的那些化合物组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与葡糖激酶激活剂组合给药，所述葡糖激酶活化剂例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或者例如由Prosidion在WO2004072031、WO2004072066、WO05103021或WO06016178中所述的那些，由罗氏公司(Roche)在WO00058293、WO00183465、WO00183478、WO00185706、WO00185707、WO01044216、GB02385328、WO02008209、WO02014312、WO0246173、WO0248106、DE10259786、WO03095438、US04067939或WO04052869中所述的那些，由诺和诺德公司在EP1532980、WO03055482、WO04002481、WO05049019、WO05066145或WO05123132中所述的那些，由默克万有制药公司(Merck/Banyu)在WO03080585、WO03097824、WO04081001、WO05063738或WO05090332中所述的那些，由礼莱公司(Eli Lilly)在WO04063194中所述的那些，或者由阿斯特捷利康公司(Astra Zeneca)在WO01020327、WO03000262、WO03000267、WO03015774、WO04045614、WO04046139、WO05044801、WO05054200、WO05054233、WO05056530、WO05080359、WO05080360或WO05121110中所述的那些化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与葡糖异生抑制剂例如FR-225654组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂例如CS-917组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂例如KST-48(D.-O.Lee等：Arzneim.-Forsch.Drug Res.54(12)，835(2004))组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂例如WO2004101528中所述的那些化合物组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂组合给药，所述二肽基肽酶IV抑制剂例如维达列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、saxagliptin(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或在WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE102005012874.2或DE102005012873.4中所述的那些化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与11-β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD1)抑制剂组合给药，所述11-β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂例如BVT-2733或者例如在WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759中所述的那些化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂例如WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE102004060542.4中所述的那些化合物组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与钠-依赖性葡萄糖协同转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的调节剂组合给药，所述调节剂例如KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE2268和SAR7226或者例如WO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630中或A.L.Handlon在Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中所述的那些化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与激素-敏感性脂酶(HSL)抑制剂例如WO2005073199中所述的那些化合物组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂例如WO199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814中所述的那些化合物组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与磷酸烯醇丙酮酸羧化酶(PEPCK)抑制剂例如WO2004074288中所述的那些化合物组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂组合给药，所述糖原合成酶激酶-3β抑制剂例如US2005222220、WO2005085230、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117所述的那些化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与蛋白激酶Cβ(PKCβ)抑制剂例如ruboxistaurin组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与内皮素-A受体拮抗剂例如avosentan(SPP-301)组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与“I-κB激酶”抑制剂(IKK抑制剂)例如WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所述的那些化合物组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调节剂例如WO2005090336中所述的那些化合物组合给药。
在本发明的其它实施方案中，式I化合物与下列物质组合给药：
CART调节剂(参见“***-***调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空(Cocaine-amphetamine-regulated transcript influencesenergy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice)”Asakawa，A.等人：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；
NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP71683A)；
肽YY3-36(PYY3-36)或类似化合物，例如CJC-1682(经由Cys34与人血清白蛋白轭合的PYY3-36)、CJC-1643(在体内与血清白蛋白轭合的PYY3-36衍生物)或者WO2005080424中所述的那些化合物；
***素受体1拮抗剂，例如利莫那班、SR147778或者例如在EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897中所述的那些化合物；
MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯代苯基)-2-氧代乙基]酰胺；(WO01/91752))或者LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或在WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076或WO2004072077中所述的那些化合物；
食欲素(orexin)受体拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或者例如在WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458中所述的那些化合物)；
组胺H3受体激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙烷-1-酮草酸盐(WO00/63208)或者在WO200064884、WO2005082893中所述的那些化合物)；
CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))；
CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))；
尿皮质素激动剂；
β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO01/83451))；
MSH(促黑激素)激动剂；
MCH(黑色素浓集激素)受体拮抗剂(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或在WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780中所述的那些化合物)；
CCK-A激动剂(例如，{2-[4-(4-氯代-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)、SR-146131(WO0244150)或SSR-125180)；
5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右旋芬氟拉明)；
混合型血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO00/71549)；
5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)；
5-HT2C受体激动剂(例如APD-356、BVT-933或者WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859中所述的那些化合物)；
5-HT6受体拮抗剂，例如WO2005058858所述的那些化合物；
韩蛙皮素(bombesin)受体激动剂(BRS-3激动剂)；
甘丙肽受体拮抗剂；
生长激素(例如人生长激素或AOD-9604)；
促生长激素-释放化合物(6-苄基氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯(WO01/85695))；
生长激素促分泌素受体拮抗剂(生长激素释放多肽(ghrelin)拮抗剂)，例如A-778193或者WO2005030734所述的那些化合物；
TRH激动剂(参见，例如EP0462884)；
解偶联蛋白2或3调节剂；
瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.用作治疗肥胖的潜在手段的瘦素激动剂(Leptin agonists as a potential approach to the treatment ofobesity)。Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；
DA激动剂(溴隐亭或Doprexin)；
脂酶/淀粉酶抑制剂(例如WO00/40569所述的那些化合物)；
二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907中所述的那些；
脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂，例如C75或者在WO2004005277中所述的那些化合物；
肽胃泌酸调节素(oxyntomodulin)；
油酰-雌酮；
或者甲状腺激素受体激动剂，例如KB-2115或者在WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316中所述的那些化合物。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是瘦素；参见例如“瘦素的治疗应用展望(Perspectives in the therapeutic use of leptin)”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion onPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是右旋***或***。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在本发明的另一个实施方案中，另外的活性成分是***。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是吗吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中，式I化合物与膨胀剂(bulking agent)(优选不溶性膨胀剂)(参见例如Carob/Caromax(Zunft H J等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制品(Carob pulp preparation for treatment ofhypercholesterolemia))，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)组合给药。Caromax是一种由位于Industiepark Hoechst，65926Frankfurt/Main的诺维营养剂和食品添加剂有限公司(Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH)提供的含角豆胶的产品)。可以在同一制剂中或通过分别给予式I化合物和Caromax来实现与Caromax的组合。就此而言，Caromax也可以以食物产品的形式给予，例如以焙烤食品或早餐棒(muesli bar)的形式给予。
可以理解，本发明的化合物与一种或多种上述化合物以及任选地一种或多种其它药理学活性物质的每种适当的组合均包含在本发明的保护范围内。
Figure G2007800133035D00181
Figure G2007800133035D00191
Figure G2007800133035D00201
Figure G2007800133035D00211
本发明还涉及式I的立体异构体混合物和纯的式I的立体异构体以及式I非对映异构体混合物和纯的非对映异构体。所述混合物的分离可以采用色谱的方法进行。
下面的详细实施例用于阐明本发明，并非对其加以限定。
表1：
Figure G2007800133035D00221
Figure G2007800133035D00222
化合物的活性测试如下：
采用表达GPCR GPR40的重组体细胞进行体外FLIPR分析
功能-试验分析采用FLIPR技术(“荧光成像读板仪”，MolecularDevices Corp.)的方法进行。为此，测定激动剂诱导的重组体HEK293细胞(它表达GPCR GPR40)中Ca2+的细胞内浓度的改变。
为了进行研究，将细胞接种于96孔微量板(60000个细胞/孔)，使其生长过夜。除去介质，将细胞在含有荧光染料fluo-4的缓冲液中培养。将其采用染料标记后，洗涤细胞，加入实验物，在FLIPR仪器中测定细胞内Ca2+浓度的变化。结果以相对于对照的变化的百分比表示(0％：没有试验物加入；100％：加入10μM参比激动剂亚油酸)。
表2：生物学活性
实施例编号 活化％，100μM
1 79
3 104
4 94
5 73
从表中可以明显看出，式I化合物能够激活GPR40受体，因此，非常适合于治疗高血糖症和糖尿病。式I化合物能够促进胰岛素的释放(参见Itoh等，Nature2003，422，173-176)。
式I化合物也显示了对GPR120受体的相应的作用。
式I化合物如下制备：在适当的无机和有机碱(例如Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、NaH、DBU、DBN或叔-丁醇钾)影响下，在适当的溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯或四氢呋喃)中，使式II的适当的原料：
Figure G2007800133035D00231
其中LG可以是离去基团(例如卤素、O-甲磺酸酯基，O-甲苯磺酸酯基，O-三氟甲磺酸酯基或SO2Me)，R1和R2如上所定义，
与式III化合物反应：
Figure G2007800133035D00232
其中OR6为酯的适当的保护基团，R3、W、X和Y如上所定义，得到式IV化合物。
如果酯保护基团在该反应条件下没有被除去，则酯保护基团可以根据文献中已知的方法随后除去，得到式I化合物。
实施例的制备在下面进行了详细描述：
实验部分：
实施例1：
4-[(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)甲基]环己烷甲酸
将550mg(1.69mmol)碳酸铯加至133mg(0.84mmol)4-氨基甲基环己烷甲酸的5ml甲苯混悬液中，将混合物于室温下搅拌。30分钟后，加入150mg(0.56mmol)2-氯代-4，5-二苯基嘧啶，将混合物于120℃搅拌31小时。真空除去溶剂，残留物与二氯甲烷和水混合。将得到的沉淀物抽吸过滤。获得135mg(62％)需要的产物。
MS：m/z＝388.5(M+H)。
实施例2
反式-4-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)环己烷甲酸
反式-4-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)环己烷甲酸乙酯
将550mg(1.69mmol)碳酸铯加至175mg(0.84mmol)反式-4-氨基环己烷甲酸乙酯的5ml甲苯混悬液中，将混合物于室温下搅拌。30分钟后，加入150mg(0.56mmol)2-氯代-4，5-二苯基嘧啶，将混合物于120℃搅拌4天。真空除去溶剂，残留物在二氯甲烷和水之间分配。干燥有机层并高真空浓缩。残留物经硅胶柱纯化(庚烷/异丙醇，100％-5％梯度洗脱15分钟)。获得混合的组分，将产物结晶。抽吸过滤沉淀物。获得78mg(34％)需要的产物。
MS：m/z＝402.5(M+H)。
反式-4-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)环己烷甲酸
将70mg(0.17mmol)反式-4-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)环己烷甲酸乙酯与872μl的四氢呋喃和872μl的1N氢氧化锂水溶液混合，于室温下搅拌48小时。反应混合物用水稀释，用硫酸酸化，将得到的沉淀物抽吸过滤。获得64mg(98％)需要的产物。
MS：m/z＝374.5(M+H)。
实施例3
8-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)辛酸三氟乙酸盐
8-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)辛酸乙酯三氟乙酸盐
将1.83g(5.63mmol)碳酸铯加至439mg(1.69mmol)8-氨基辛酸乙酯的10ml二甲基甲酰胺溶液中，将混合物于室温下搅拌。30分钟后，加入300mg(1.13mmol)2-氯代-4，5-二苯基嘧啶的5ml二甲基甲酰胺溶液，将混合物于90℃搅拌4小时。浓缩溶剂，将残留物在二氯甲烷和水之间分配。干燥有机层并高真空浓缩。残留物经制备性HPLC纯化(Waters AtlantisTMMS C185μm，30×100mm，乙腈/(水+0.1％TFA)，40％至100％乙腈梯度洗脱25分钟)。获得382mg(64％)需要的产物。
MS：m/z＝418.1(M+H)。
8-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)辛酸三氟乙酸盐
将106mg(0.20mmol)8-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)辛酸乙酯三氟乙酸盐和0.5ml(1.00mmol)2N氢氧化钠溶液于室温下搅拌5小时。然后加入1ml(1.00mmol)1N氢氧化钠溶液，将混合物于室温下再搅拌24小时。随后采用硫酸调节pH为1，用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，真空浓缩。残留物经制备性HPLC分离(Waters AtlantisTMMS C185μm，30×100mm，乙腈/(水+0.1％TFA)，10％乙腈至95％梯度洗脱10分钟)。获得12mg(12％)需要的产物。
MS：m/z＝390.5(M+H)。
实施例4
7-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)庚酸三氟乙酸盐
根据与实施例3相似的方法，采用7-氨基庚酸乙酯和2-氯代-4，5-二苯基嘧啶，获得7-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)庚酸三氟乙酸盐。
MS：m/z＝374.7(M-H)。
实施例5
6-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)己酸三氟乙酸盐
根据与实施例3相似的方法，采用6-氨基己酸乙酯和2-氯代-4，5-二苯基嘧啶，获得6-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)己酸三氟乙酸盐。
MS：m/z＝362.2(M+H)。
实施例6
(R)-4-氨基-8-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)辛酸三氟乙酸盐
将481mg(1.48mmol)碳酸铯加至135mg(0.49mmol)(R)-8-氨基-4-叔-丁氧基羰基氨基辛酸乙酯的3.5ml二甲基甲酰胺溶液中，将混合物于室温下搅拌。60分钟后，加入87mg(0.33mmol)2-氯代-4，5-二苯基嘧啶的2.5ml二甲基甲酰胺溶液，将混合物于90℃搅拌6小时。浓缩溶剂，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥有机层并高真空浓缩。残留物经制备性HPLC纯化(Purosphere，乙腈/(水+0.5％TFA)，20％乙腈至100％梯度洗脱30分钟)。获得10mg的(R)-4-叔-丁氧基羰基氨基-8-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)辛酸乙酯。将如此获得的产物与50％三氟乙酸一起搅拌2小时，与水混合并冷冻干燥。获得12mg(4％)需要的产物。
MS：m/z＝405.6(M+H)。
实施例7
(S)-2-氨基-3-[4-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)环己基]丙酸三氟乙酸盐
将550mg(1.69mmol)碳酸铯加至161mg(0.56mmol)(S)-3-(4-氨基环己基)-2-叔-丁氧基羰基氨基丙酸的3ml二甲基甲酰胺溶液中，将混合物于室温下搅拌。30分钟后，加入100mg(0.38mmol)2-氯代-4，5-二苯基嘧啶的2ml二甲基甲酰胺溶液，将混合物于90℃搅拌6小时。浓缩溶剂，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥有机层并高真空浓缩。残留物经制备性HPLC分离(Purosphere，梯度乙腈/(水+0.5％TFA)，20％乙腈至100％梯度洗脱30分钟)。获得22mg的(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-[4-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)环己基]丙酸。将如此获得的产物与50％三氟乙酸一起搅拌16小时，与水混合并冷冻干燥。获得17mg(11％)需要的产物。
MS：m/z＝417.2(M+H)。

Claims (9)

1.式I化合物及其生理学上可耐受的盐：
其中各基团的定义为：
R1、R2彼此互相独立为(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OH、CN、F、Cl、Br或O-苯基，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；
n为0；
m为0；
W为键或(C1-C7)-亚烷基；或者如果X为键，则W为(C4-C7)-亚烷基；
X为键、单-或双环(C3-C12)-环烷基环，其中环烷基可以被R5取代一或多次；
Y为键、(C1-C5)-亚烷基、(C2-C5)-亚烯基或(C2-C5)-亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基可以被R4取代一或多次；
R3为H或(C1-C6)-烷基；
R4为NH2、NH(C1-C4)-烷基或N[(C1-C4)-烷基]2；
R5为F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基或O-(C1-C4)-烷基；
其中W和X不同时为键。
2.权利要求1所要求保护的式I化合物及其生理学上可耐受的盐，其中所述O-(C1-C6)-烷基为OCH3。
3.权利要求1所要求保护的式I化合物及其生理学上可耐受的盐，其中所述其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次的(C1-C6)-烷基为CF3。
4.权利要求1所要求保护的式I化合物及其生理学上可耐受的盐，其中所述其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次的O-(C1-C6)-烷基为OCF3。
5.药物，该药物含有权利要求1-4中任一项所要求保护的一或多种化合物。
6.权利要求1-4中任一项所要求保护的化合物在生产用于降低血糖的药物中的用途。
7.权利要求1-4中任一项所要求保护的化合物在生产用于治疗糖尿病的药物中的用途。
8.权利要求1-4中任一项所要求保护的化合物在生产用于促进胰岛素释放的药物中的用途。
9.生产含有权利要求1-4中任一项所要求保护的一或多种化合物的药物的方法，该方法包括将活性成分与药学上适当的载体混合，然后将该混合物转化为适用于给药的形式。
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