CN101787120B - 三嵌段聚氨基酸及其水凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三嵌段聚氨基酸及其水凝胶，该三嵌段聚氨基酸为聚氨基酸b-聚氨基酸a-聚氨基酸b的聚氨基酸三嵌段共聚物或聚氨基酸a-聚氨基酸b-聚氨基酸a的聚氨基酸三嵌段共聚物；其中，聚氨基酸b作为亲水性链段，其摩尔百分含量为65％～95％；聚氨基酸a作为疏水性链段，其摩尔百分含量为5％～35％。该三嵌段聚氨基酸遇水在一定浓度会形成水凝胶。该三嵌段聚氨基酸的制备方法简单，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及可生物降解材料和药物控制释放领域，具体涉及一种三嵌段聚氨基酸及其水凝胶。
背景技术
研究控释制剂的目的在于寻求一种能够保持药物的活性，给药过程中在患处长时间维持有效的血药浓度，而使人体其它部位的血药浓度降到最低的方法。传统的给药方式有很多局限性，如药物的生物利用度低，毒副作用较大等。近几年发展起来的凝胶控制释放体系对于减小药物用量，控制药物作用区域，提高药物的生物利用度以及降低其毒副作用等来说均是一种非常好的给药方式。
Rathi等人在美国专利US 6,117,949，US 6,201,072，US 6,004,573以及其相应的中国专利CN 1161396C中公开了以聚(丙交酯-乙交酯)[P(LA-GA)]为疏水性链段A和聚乙二醇为亲水性链段B组成的ABA型和BAB型嵌段共聚物，其一定浓度的水溶液在低温时为可流动的液体状态，在30℃～35℃时开始形成水凝胶，而当温度升高到40℃～70℃时水凝胶发生塌陷。体外药物释放实验表明，在人体温度下，胰岛素和紫杉醇分别在200小时和50天内从所述水凝胶内匀速释放完毕。
可生物降解水凝胶除作为可注射载药水凝胶使用外，还可方便地用于皮肤表面的药物控制释放，促进皮肤的生长或愈合。Lee等人(Pharmaceutical Research，20(12)，1995-2000(2003))将含有质粒转化生长因子-β1(TGF-β1)的聚乙二醇-聚乳酸/乙醇酸-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG)水溶液涂抹在实验鼠伤口上，对比实验结果表明，载有基因药物的PEG-PLGA-PEG水凝胶膜加快了皮肤细胞增殖和胶原质的增长，促进了伤口处的表皮生长。然而由于上述水凝胶降解速度较快以及降解所具有的酸催化特性，水凝胶内部在降解过程中会产生大量的酸性物质，不利于活性药物活性的保持，限制了其在活性组分控制释放领域中的应用。另外，这些专利中所述的水凝胶的药物释放周期为1个月左右，无法满足某些需要释放周期更长的药物的需求。
可生物降解的聚氨基酸水凝胶，作为控制释放药物的载体具有如下优势或特点：首先，氨基酸是蛋白质的基本组成单元，而聚氨基酸在人体内受酶的作用，可降解生成无毒的氨基酸单体，具有优良的生物相容性。其次，聚氨基酸水凝胶具有亲水性的三维网络结构和人体相容的微环境，是一种优异的生物医学材料。再次，聚氨基酸独特的α-螺旋与β-折叠等二级结构使其具有传统的聚合物不具备的物理化学性能，氢键、静电作用、疏水作用和金属配位作用都能驱动其自组装，使其在较低浓度下形成水凝胶。最后，各种药物可以用简单混合的方法进行装载，而不使用有机溶剂，有利于药物活性的保持，且采用注射的方式给药减少了病人的痛苦，有利于药物的定点释放。
Giammona等人(J Controlled Release，41，195-203(1996))，Massao等人(J Environ Polym Degrad，4，123-129(1996))，和Gonzale等人(J PolymSci Part A Polym Chem，34，2019-2027(1996))，分别合成了α，β-聚天冬氨酸、聚(γ-谷氨酸)和聚谷氨酸/聚赖氨酸化学交联型水凝胶，并以模型药物研究了聚氨基酸水凝胶的释药性能，但该类化学交联型聚氨基酸水凝胶在临床上应用受到限制。
综上所述，需要发展新型的适应于活性药物释放的可注射自组装物理水凝胶。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：解决现有可生物降解的水凝胶存在的由于降解速度较快、降解过程易产生大量酸性物质而不利于活性药物活性的保持且释放性能不理想等而导致其临床应用受限制的问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种三嵌段聚氨基酸及其注射用水凝胶，采用不同种类聚氨基酸组成结构可控的两亲性三嵌段共聚物。此类嵌段共聚物，其水溶液可在较低的浓度下，通过自组装形成高强度的物理水凝胶。
一种三嵌段聚氨基酸，为聚氨基酸b-聚氨基酸a-聚氨基酸b的聚氨基酸三嵌段共聚物或聚氨基酸a-聚氨基酸b-聚氨基酸a的聚氨基酸三嵌段共聚物；
其中，聚氨基酸b作为亲水性链段，其摩尔百分含量为65％～95％；
聚氨基酸a作为疏水性链段，其摩尔百分含量为5％～35％。
作为优选：
所述的聚氨基酸b选自聚赖氨酸或者聚谷氨酸。
所述的聚氨基酸a选自聚亮氨酸或者聚缬氨酸。
聚赖氨酸和聚谷氨酸是一种在中性条件下具有良好可控性的聚电解质，并具有良好的水溶性，以其为亲水性链段有利于三嵌段共聚物分子之间形成水溶性的网状结构。而聚亮氨酸的α-螺旋和聚缬氨酸的β-折叠等二级结构，可使以它们作为疏水性链段的共聚氨基酸在低浓度时形成凝胶，因此，所述的三嵌段聚氨基酸优选为聚赖氨酸-聚亮氨酸-聚赖氨酸的聚氨基酸三嵌段共聚物、聚赖氨酸-聚缬氨酸-聚赖氨酸的聚氨基酸三嵌段共聚物、聚谷氨酸-聚亮氨酸-聚谷氨酸的聚氨基酸三嵌段共聚物、聚谷氨酸-聚缬氨酸-聚谷氨酸的聚氨基酸三嵌段共聚物、聚亮氨酸-聚谷氨酸-聚亮氨酸、聚亮氨酸-聚赖氨酸-聚亮氨酸、聚缬氨酸-聚谷氨酸-聚缬氨酸或者聚缬氨酸-聚赖氨酸-聚缬氨酸。
所述的三嵌段聚氨基酸的制备方法，包括步骤：
将聚氨基酸b单体或聚氨基酸a单体与催化剂混合构成反应体系，经液氮冷却后抽真空，在氮气氛围中于20℃～100℃聚合反应1h～48h，再加入聚氨基酸a单体或聚氨基酸b单体继续聚合反应1h～48h，然后加入聚氨基酸b单体或聚氨基酸a单体继续聚合反应1h～48h，反应产物经沉淀处理后过滤，干燥后得到聚氨基酸b-聚氨基酸a-聚氨基酸b的聚氨基酸三嵌段共聚物或聚氨基酸a-聚氨基酸b-聚氨基酸a的聚氨基酸三嵌段共聚物；
所述的催化剂为过渡金属螯合物，一般使用镍系螯合物或钴系螯合物，优选四(三甲基膦)合钴(Co(PMe3)4)，其中Me为甲基，催化剂在反应体系中的摩尔百分浓度为0.25％～2.0％，优选为0.5％～1.0％。
所述的聚合反应温度优选为20℃～60℃，每次的聚合反应时间优选为4h～36h，进一步优选聚合反应温度为20℃～40℃，每次的聚合反应时间为8h～24h。
所述的聚氨基酸b单体优选N-羧基-L-赖氨酸-环内酸酐或者N-羧基-L-谷氨酸-环内酸酐。
所述的聚氨基酸a单体优选N-羧基-L-亮氨酸-环内酸酐或者N-羧基-L-缬氨酸-环内酸酐。
所述的单体的用量可根据实际需要的聚合物而定，作为优选，制备聚氨基酸b-聚氨基酸a-聚氨基酸b的聚氨基酸三嵌段共聚物时，聚氨基酸b单体、聚氨基酸a单体与聚氨基酸b单体的摩尔比为32.5～47.5∶5～35∶32.5～47.5，制备聚氨基酸a-聚氨基酸b-聚氨基酸a的聚氨基酸三嵌段共聚物时，聚氨基酸a单体、聚氨基酸b单体与聚氨基酸a单体的摩尔比为2.5～17.5∶65～95∶2.5～17.5。
上述制备方法中，所述的沉淀处理一般包括：将反应产物用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，然后在大量***中沉淀，以除去未反应的单体和催化剂。
本发明的三嵌段聚氨基酸的水溶液只有在合适的浓度下才能显示出明显的溶液-凝胶转变。当浓度太低时，其水溶液随压力变化只发生溶胶-沉淀转变，在人体环境中下不会出现凝胶态；当浓度太高时，其水溶液在加压情况下仍以凝胶态的形式存在，不利于药物的装载及输送。
因此，所述的三嵌段聚氨基酸的注射用水凝胶，由如下重量百分比的原料组成：
三嵌段聚氨基酸 0.1％～10％
水 余量。
优选由如下重量百分比的原料组成的三嵌段聚氨基酸的注射用水凝胶：
三嵌段聚氨基酸 0.5％～4％
水 余量。
所述的三嵌段聚氨基酸的注射用水凝胶的制备方法，包括：将三嵌段聚氨基酸溶解在水中即制得三嵌段聚氨基酸的注射用水凝胶。
本发明具有如下优点：
本发明三嵌段聚氨基酸两端为亲水性链段、中间为疏水性链段，或者两端为疏水性链段、中间为亲水性链段，其一定浓度的水溶液在常压中90℃以下即为凝胶态，而在加压时迅速变为液态，达到可注射状态。
本发明三嵌段聚氨基酸是由过渡金属螯合物做催化剂，催化相应的单体发生开环聚合制备的，此类聚合反应为活性聚合，反应程度可控。
附图说明
图1为不同浓度下聚赖氨酸-聚亮氨酸-聚赖氨酸三嵌段共聚物和聚赖氨酸-聚缬氨酸-聚赖氨酸三嵌段共聚物水凝胶的力学性能变化图；
其中，纵坐标表示嵌段聚合物的弹性模量，横坐标表示水凝胶中三嵌段共聚物的重量百分浓度。
具体实施方式
实施例1
聚赖氨酸-聚亮氨酸-聚赖氨酸嵌段共聚物的合成
在一装有磁力搅拌器的100毫升反应容器内，加入8.6克N-羧基-L-赖氨酸-环内酸酐(Lys-NCA)，230毫克Co(PMe3)4，50毫升干燥DMF，液氮冷冻下，抽真空换氮气，循环三次，氮气氛围下，25℃油浴和搅拌条件下进行聚合反应24小时后，加入3.9克N-羧基-L-亮氨酸-环内酸酐(Leu-NCA)，继续反应24小时后，再加入8.6克Lys-NCA，反应24小时。反应完毕后，所得聚合物用大量***沉淀，提纯后的聚合物在70℃真空烘箱中干燥24小时。
利用GPC法测每步反应后的聚合物分子量，a.反应24小时后，GPC测得Mna值；b.反应48小时后，GPC测得Mnb值；c.反应72小时后，GPC测得Mnc值，结果如下表：
| Mna(×103) | Mnb(×103) | Mnc(×103) |
| 12.4 | 17.8 | 30.2 |
实施例2～4
不同组成的BAB型聚赖氨酸-聚亮氨酸-聚赖氨酸三嵌段共聚物，室温下，三嵌段共聚物的重量百分浓度为2％的三嵌段共聚物水溶液的可注射实验。
采用实施例1中的合成方法，以聚L-赖氨酸为亲水性链段，合成组成不同的一系列嵌段共聚合物。在室温下，将其装入注射针筒，注射时(即加压)发生水凝胶-水溶液的可逆相转变。具有可逆转变行为的聚赖氨酸-聚亮氨酸-聚赖氨酸三嵌段共聚物的原料组成比如下表所示：
| 实施例 | Lys-NCA(g) | Leu-NCA(g) | Lys-NCA(g) | 是否发生可逆相转变 |
| 2 | 8.6 | 1.7 | 8.6 | 是 |
| 3 | 8.6 | 3.9 | 8.6 | 是 |
| 4 | 4.3 | 0.85 | 4.3 | 是 |
实施例5
聚赖氨酸-聚缬氨酸-聚赖氨酸三嵌段共聚物的合成
在一装有磁力搅拌器的100毫升反应容器内，加入8.6克Lys-NCA，230毫克Co(PMe3)4，50毫升干燥DMF，液氮冷冻下，抽真空换氮气，循环三次，氮气氛围下，25℃油浴和搅拌条件下进行聚合反应24小时后，加入4.6克N-羧基缬氨酸-环内酸酐(Val-NCA)，继续反应24小时后，再加入8.6克Lys-NCA，反应24小时。反应完毕后，所得聚合物用大量***沉淀，提纯后的聚合物在70℃真空烘箱中干燥24小时。
利用GPC法测每步反应后的聚合物分子量，a.反应24小时后，GPC测得Mna值；b.反应48小时后，GPC测得Mnb值；c.反应72小时后，GPC测得Mnc值，结果如下表：
| Mna(×103) | Mnb(×103) | Mnc(×103) |
| 12.1 | 18.4 | 30.9 |
实施例6～8
不同组成的BAB型聚赖氨酸-聚缬氨酸-聚赖氨酸三嵌段共聚物，室温下，三嵌段共聚物的重量百分浓度为2％的三嵌段共聚物水溶液的可注射实验。
采用实施例5中的合成方法，以聚L-赖氨酸为亲水性链段，合成组成不同的一系列嵌段共聚合物。在室温下，将其装入注射针筒，注射时(即加压)发生水凝胶-水溶液的可逆相转变。具有可逆转变行为的聚赖氨酸-聚缬氨酸-聚赖氨酸三嵌段共聚物的原料组成比如下表所示：
| 实施例 | Lys-NCA(g) | Val-NCA(g) | Lys-NCA(g) | 是否发生可逆相转变 |
| 6 | 8.6 | 2.0 | 8.6 | 是 |
| 7 | 8.6 | 4.6 | 8.6 | 是 |
| 8 | 4.3 | 1.0 | 4.3 | 是 |
实施例9
聚谷氨酸-聚亮氨酸-聚谷氨酸三嵌段共聚物的合成
在一装有磁力搅拌器的100毫升反应容器内，加入8.6克N-羧基谷氨酸-环内酸酐(Glu-NCA)，230毫克Co(PMe3)4，50毫升干燥DMF，液氮冷冻下，抽真空换氮气，循环三次，氮气氛围下，25℃油浴和搅拌条件下进行聚合反应24小时后，加入3.9克Leu-NCA，继续反应24小时，再加入8.6克Glu-NCA，反应24小时。反应完毕后，所得聚合物用大量***沉淀，提纯后的聚合物在70℃真空烘箱中干燥24小时。
利用GPC法测每步反应后的聚合物分子量，a.反应24小时后，GPC测得Mna值；b.反应48小时后，GPC测得Mnb值；c.反应72小时后，GPC测得Mnc值，结果如下表：
| Mna(×103) | Mnb(×103) | Mnc(×103) |
| 11.9 | 17.3 | 29.4 |
实施例10～12
不同组成的BAB型聚谷氨酸-聚亮氨酸-聚谷氨酸三嵌段共聚物，室温下，三嵌段共聚物的重量百分浓度为2％的三嵌段共聚物水溶液的可注射实验。
采用实施例9中的合成方法，以聚谷氨酸为亲水性链段，合成组成不同的一系列嵌段共聚合物。在室温下，将其装入注射针筒，注射时(即加压)发生水凝胶-水溶液的可逆相转变。具有可逆转变行为的聚谷氨酸-聚亮氨酸-聚谷氨酸三嵌段共聚物的原料组成比如下表所示：
| 实施例 | Glu-NCA(g) | Leu-NCA(g) | Glu-NCA(g) | 是否发生可逆相转变 |
| 10 | 8.65 | 1.7 | 8.65 | 是 |
| 11 | 8.65 | 3.9 | 8.65 | 是 |
| 12 | 4.35 | 0.85 | 4.35 | 是 |
实施例13
聚亮氨酸-聚谷氨酸-聚亮氨酸三嵌段共聚物的合成
在一装有磁力搅拌器的100毫升反应容器内，加入3.9克Leu-NCA，230毫克Co(PMe3)4，50毫升干燥DMF，液氮冷冻下，抽真空换氮气，循环三次，氮气氛围下，25℃油浴和搅拌条件下进行聚合反应24小时后，加入8.6克Glu-NCA，继续反应24小时，再加入3.9克Leu-NCA，反应24小时。反应完毕后，所得聚合物用大量***沉淀，提纯后的聚合物在70℃真空烘箱中干燥24小时。
利用GPC法测每步反应后的聚合物分子量，a.反应24小时后，GPC测得Mna值；b.反应48小时后，GPC测得Mnb值；c.反应72小时后，GPC测得Mnc值，结果如下表：
| Mna(×103) | Mnb(×103) | Mnc(×103) |
| 5.8 | 19.0 | 24.8 |
实施例14～16
不同组成的ABA型聚亮氨酸-聚谷氨酸-聚亮氨酸三嵌段共聚物室温下，三嵌段共聚物的重量百分浓度为2％的三嵌段共聚物水溶液的可注射实验。
采用实施例13中的合成方法，以聚谷氨酸为亲水性链段，合成组成不同的一系列嵌段共聚合物。在室温下，将其装入注射针筒，注射时(即加压)发生水凝胶-水溶液的可逆相转变。具有可逆转变行为的聚亮氨酸-聚谷氨酸-聚亮氨酸三嵌段共聚物的原料组成比如下表所示：
| 实施例 | Leu-NCA(g) | Glu-NCA(g) | Leu-NCA(g) | 是否发生可逆相转变 |
| 14 | 1.7 | 8.6 | 1.7 | 是 |
| 15 | 3.9 | 8.6 | 3.9 | 是 |
| 16 | 0.85 | 4.3 | 0.85 | 是 |
Claims (9)
1.一种三嵌段聚氨基酸，其特征在于，所述的三嵌段聚氨基酸为聚氨基酸b-聚氨基酸a-聚氨基酸b的聚氨基酸三嵌段共聚物或聚氨基酸a-聚氨基酸b-聚氨基酸a的聚氨基酸三嵌段共聚物；
其中，聚氨基酸b作为亲水性链段，其摩尔百分含量为65％～95％；
聚氨基酸a作为疏水性链段，其摩尔百分含量为5％～35％；
所述的聚氨基酸b-聚氨基酸a-聚氨基酸b的聚氨基酸三嵌段共聚物为聚赖氨酸-聚缬氨酸-聚赖氨酸的聚氨基酸三嵌段共聚物、聚谷氨酸-聚亮氨酸-聚谷氨酸的聚氨基酸三嵌段共聚物或者聚谷氨酸-聚缬氨酸-聚谷氨酸的聚氨基酸三嵌段共聚物；
所述的聚氨基酸a-聚氨基酸b-聚氨基酸a的聚氨基酸三嵌段共聚物为聚亮氨酸-聚谷氨酸-聚亮氨酸的聚氨基酸三嵌段共聚物、聚亮氨酸-聚赖氨酸-聚亮氨酸的聚氨基酸三嵌段共聚物、聚缬氨酸-聚谷氨酸-聚缬氨酸的聚氨基酸三嵌段共聚物或者聚缬氨酸-聚赖氨酸-聚缬氨酸的聚氨基酸三嵌段共聚物。
2.如权利要求1所述的三嵌段聚氨基酸的制备方法，包括步骤：
将聚氨基酸b单体或聚氨基酸a单体与催化剂混合构成反应体系，经液氮冷却后抽真空，在氮气氛围中于20℃～100℃聚合反应1h～48h，再加入聚氨基酸a单体或聚氨基酸b单体继续聚合反应1h～48h，然后加入聚氨基酸b单体或聚氨基酸a单体继续聚合反应1h～48h，反应产物经沉淀处理后过滤，干燥后得到聚氨基酸b-聚氨基酸a-聚氨基酸b的聚氨基酸三嵌段共聚物或聚氨基酸a-聚氨基酸b-聚氨基酸a的聚氨基酸三嵌段共聚物；
所述的催化剂为过渡金属螯合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的聚合反应温度为20℃～60℃，每次的聚合反应时间为4h～36h。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的聚合反应温度为20℃～40℃，每次的聚合反应时间为8h～24h。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的聚氨基酸b单体选自N-羧基-L-赖氨酸-环内酸酐或者N-羧基-L-谷氨酸-环内酸酐；
或者，所述的聚氨基酸a单体选自N-羧基-L-亮氨酸-环内酸酐或者N-羧基-L-缬氨酸-环内酸酐。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为Co(PMe3)4，其中Me为甲基。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂在反应体系中的摩尔百分浓度为0.25％～2.0％。
8.如权利要求1所述的三嵌段聚氨基酸的注射用水凝胶，其特征在于，由如下重量百分比的原料组成：
三嵌段聚氨基酸0.1％～10％
水 余量。
9.如权利要求8所述的注射用水凝胶，其特征在于，由如下重量百分比的原料组成：
三嵌段聚氨基酸0.5％～4％
水 余量。
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