CN101781273A - 含有胍基的二肽酰肽酶ⅳ抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有胍基的二肽酰肽酶IV抑制剂、其药学上可接受的盐或其异构体：其中Ar、R1、R1’、R3、R3’和R2如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物中的应用。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有胍基的二肽酰肽酶Ⅳ抑制剂、其药学上可接受的盐或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物中的应用。
2、背景技术
糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代谢性疾病。基本分为四类，包括：Ⅰ型(胰岛素依赖型)、Ⅱ型(非胰岛素依赖型)、其它型和妊娠糖尿病。Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病属于原发性糖尿病，是最常见的两种形式，由遗传和环境因素相互作用而引起。糖尿病的病因十分复杂，但归根到底是由于胰岛素绝对或相对缺乏，或胰岛素抵抗。其特点为由于胰岛素的绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起碳水化合物、蛋白质、脂肪、电解质和水的代谢紊乱。
近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，我国患者人群居世界第二。据统计，中国已确诊的糖尿病患者达4000多万，并以每年100万的速度递增。其中，Ⅰ型糖尿病患者占10％，Ⅱ型糖尿病患者占90％。糖尿病成了人们日益关注的公共卫生问题。
目前Ⅰ型糖尿病治疗药物主要是胰岛素制剂及其代用品；对于Ⅱ型糖尿病的治疗，主要的药物是口服降糖药，大致分为磺脲类、双胍类、中药制剂、其他降糖药及辅助用药。
磺脲类降糖药物是最主要的糖尿病治疗药物，通过刺激β-细胞分泌更多的胰岛素，当它无效时，通过注射胰岛素来增加血浆的胰岛素水平，胰岛素浓度升高可导致刺激高胰岛素抗性组织。双胍类能提高胰岛素的敏感性，使高血糖症有所缓和，但是两种双胍，苯乙双胍和二甲双胍，都可以诱发乳酸中毒和恶心/腹泻。α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药物，通过抑制小肠粘膜刷状缘α-葡萄糖苷酶的活性，减少低聚糖分解为单糖后再被吸收，可延缓餐后糖分的吸收，抑制饭后血糖高峰，如阿卡波糖、米格列醇，但有肠道胀气、腹泻及其它副作用。其他类降糖药物，如胰岛素增敏剂、胰岛素拮抗激素抑制剂、糖异生抑制剂、***、ISU分泌促进剂等。此外，我国在筛选降血糖中药进行了不少研究，天然药用植物中的萜类、黄酮类、多糖类、多肽氨基酸、不饱和脂肪酸、生物碱、甾体和硫键化合物等成分均具有一定的降血糖作用。Glitazones是最近公开的一类有效改善Ⅱ型糖尿病多种症状的化合物，是过氧化酶增殖剂活化受体的激动剂。目前上市的此类化合物已经表现出严重的副作用。以上大多数糖尿病治疗药物只能从一定程度上控制血糖，不能从根本上驱除病因及防止并发症。
二肽酰肽酶IV即为二肽酶-IV(DPP-IV)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰脏、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和骨髓细胞、血清)和清晰的组织以及细胞类型表达水平。DPP-IV被确定为T型细胞激活标志物CD26，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神经病学的肽。表明这种肽酶在人体或其它动物的各种疾病过程中的潜在作用。
DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物。目前上市的DPP-IV的抑制剂是sitagliptinphosphate(磷酸西他列汀)，结构式如下，对DPP-IV具有选择性，不抑制DPP-8和DPP-9的活性，有较好的安全性和可容许性，并且不会引起体重增加、引起水肿和低血糖风险。
然而DPP-IV的抑制剂的药物活性不够理想，并且对DPP家族的其他蛋白选择性不足，为了解决糖尿病人的痛苦，使其自身的胰岛素得以“复活”而充分发挥作用，使血糖能够重新被机体组织细胞所摄取和利用，使血糖下降，达到长期稳定和全面地控制血糖的目的，本发明人经过长期研究发明了本发明化合物。
3、发明内容
为了解决上述问题，进一步改良和优化DPP-IV的抑制剂，本发明人经过大量的试验研究提供了一类新的DPP-IV的抑制剂。
本发明的技术方案如下：
1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
其中：Ar代表被1～5个取代基取代或未被取代的苯基；
R1、R1’、R3、R3’分别独立的代表氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基，环烷基，杂环基，芳基C1-6烷基，环烷基C1-6烷基，杂环基C1-6烷基，C1-6烷基胺基甲酰基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C1-6烷基亚磺酰胺基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基胺基亚磺酰基，二(C1-6烷基)胺基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基亚磺酰基，C1-6烷基氧羰基或者C1-6烷基羰氧基；
R1与R3或者R1’与R3’相互连接形成3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子环状基团与哌嗪环进行稠和，所述3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子环状基团不包括苯环，所述杂原子选自N、O或S；
R2代表氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基，环烷基，五元含氮杂环基，芳基C1-6烷基，环烷基C1-6烷基或者
当R2代表氢原子，C1-6烷基，芳基或者芳基C1-6烷基，R1、R3均不为H；
R4代表氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基，环烷基，杂环基，芳基C1-6烷基，环烷基C1-6烷基，杂环基C1-6烷基或者
Z代表-S-，-O-，-SO2-，-SO-或者-NR9-，其中Y代表氧原子，硫原子或者-NR9’，
其中R5、R6、R9与R9’分别独立的代表氢原子，羧基，氨基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基，环烷基，杂环基，芳基C1-6烷基，环烷基C1-6烷基，杂环基C1-6烷基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基胺基磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C1-6烷基亚磺酰胺基，C1-6烷基胺基亚磺酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基亚磺酰基，C1-6烷基氧羰基，C1-6烷基羰氧基或者R5与R6相互连接形成5-6元含氮杂环；
R6或者代表NR11R11’，其中R11与R11’分别独立的代表C1-6烷基，C1-6烷基羰基烷基，环烷基，杂环基，或者R11与R11’相互连接形成3-8元饱和或者不饱和单环基团或者6-10元饱和或者不饱和并环基团；
R5、Z与R11相互连接形成3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子环状基团，R11’与R9’相互连接形成3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子环状基团；
R1’与R5相互连接形成相互连接形成5-8元饱和或者不饱和的含有1-4个杂原子的环状基团与哌嗪环进行稠和，所述杂原子选自N、O或S；
其中所述C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基进一步被取代，取代基选自氢原子、羧基、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酸基、氨甲酰基、氨基磺酰基或者卤素原子；
所述苯基，芳基，杂环基或3-8元环状基团进一步被W取代，其中W为氢原子、羧基、氨基、羟基、硝基、氰基、卤素原子、甲酰胺基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨甲酰基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基亚磺酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基亚磺酰基、C1-6烷基氧羰基或C1-6烷基羰氧基。
优选的化合物为：
其中：Ar代表被1～5个取代基取代或未被取代的苯基；
R1、R1’、R3、R3’代表氢原子；
R2代表羧基，氨基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，卤素原子，C1-4烷氧基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷基羰基，环烷基，五元含氮杂环基，环烷基C1-4烷基或者
R4代表氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，卤素原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷基羰基，芳基，环烷基，杂环基，芳基C1-4烷基，环烷基C1-4烷基，杂环基C1-4烷基或者
Y代表氧原子时，R5与R6相互连接形成5-6元含氮杂环，
Y代表-NR9’时，R6代表氢原子，羧基，氨基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，卤素原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷基羰基，芳基，环烷基，杂环基，芳基C1-4烷基，环烷基C1-4烷基，杂环基C1-4烷基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基胺基磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C1-6烷基亚磺酰胺基，C1-6烷基胺基亚磺酰基，二(C1-4烷基)胺基甲酰基，二(C1-4烷基)胺基磺酰基，二(C1-4烷基)胺基亚磺酰基，C1-4烷基氧羰基，C1-4烷基羰氧基或者NR11R11’，其中R11与R11’分别独立的代表氢原子，C1-4烷基，C1-4烷基羰基烷基，环烷基，杂环基或者R11与R11’相互连接形成5-6元饱和或者不饱和单环基团或者6-10元饱和或者不饱和并环基团；
R5、Z与R11相互连接形成5-6元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子环状基团，R11’与R9’相互连接形成5-6元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子环状基团；
R1’与R5相互连接形成相互连接形成5-6元饱和或者不饱和的含有1-4杂原子的环状基团与哌嗪环进行稠和，所述杂原子选自N、O或S；
其中所述C1-4烷基，C1-4烷氧基，C2-4烯基，C2-4炔基进一步被取代，取代基选自氢原子、羧基、氨基、氰基、羟基或者卤素原子；
所述苯基，芳基，杂环基或5-6元环状基团进一步被W取代，其中W为氢原子、羧基、氨基、羟基、氰基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨甲酰基C1-4烷基、氨基磺酰基C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基胺基甲酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基胺基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基胺基亚磺酰基、二(C1-4烷基)胺基。
本发明另一技术方案如通式(II)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
其中：Ar代表被1～5个取代基取代或者未被取代的苯基，所述取代基选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氰基或者三氟甲基；
R1、R1’、R3、R3’代表氢原子；
R2代表
或者
中Q代表
或者
R4代表
Z代表
或者
Z代表时，R6代表NR11R11’，其中R11与R11’分别独立的代表氢原子，C1-4烷基，甲基羰基亚甲基，环丙基或者R11与R11’相互连接形成5-6元饱和或者不饱和单环基团或者6元饱和并环基团，
R9’代表氢原子，或者R9’与R11’相互连接形成5-6元不饱和含氮杂环，
R5、Z与R11相互连接形成5-6元饱和或者不饱和含氮杂环，
Z代表
时，R5与R6相互连接形成
R1’与R5相互连接形成5-6元饱和或者不饱和的含氮杂环与哌嗪环进行稠和。
进一步优选的化合物为：
其中：Ar代表被1～5个取代基取代或未被取代的苯基，所述取代基选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氰基或者三氟甲基；
R1、R1’、R3、R3’代表氢原子；
R2代表
或者
中R5代表氢原子或者甲基，
Z代表
或者
Z代表时，R6代表NR11R11’，其中R11与R11’分别独立的代表氢原子，甲基，丙基，甲基羰基亚甲基，环丙基或者R11与R11’相互连接形成
R9’代表氢原子，或者R9’与R11’相互连接形成
R5、Z与R11相互连接形成
Z代表
时，R5与R6相互连接形成
R1’与R5相互连接后与哌嗪环稠和形成以下结构
本发明所述“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
本发明所述“C1-6烷氧基”为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基戊氧基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、己氧基等。
本发明所述“环烷基”为1-甲基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等。
本发明所述“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，例如可以为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、己烯基、环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯等。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的炔基，例如可以为乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、戊炔基、己炔基、环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基等。
本发明所述的“芳基”是指芳香族环例如苯基、取代的苯基(例如苄基、苯乙基)以及稠和的芳香环例如萘基等。
本发明所述的“含有0-4个杂原子的3-8元环状基团”包含(1)不含有杂原子的3-8元环状基团，选自环丙烷、环丁烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环丁烯、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯或苯基等；(2)含有1-4个杂原子的3-8元环状基团，选自氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等，优选吡咯、吡啶、环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢2H-吡喃、5，6-二氢2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯或1，4-二氧杂环辛三烯等。
本发明所述“杂环基”为含有1-4个杂原子的3-8元环状基团，其中3-8元环状基团如上文所定义。
本发明特别优选的化合物化学名称及结构式如下：
化学名称：N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[(N，N-二甲基胍基)亚胺甲基]哌嗪，简称化合物1，结构式如下：
化学名称：N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-(胍基亚胺甲基)哌嗪，简称化合物2，结构式如下：
N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[(1-丙基-1-环丙基胍基)亚胺甲基]哌嗪，简称化合物3，结构式如下：
N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[[1-(哌啶-1-基)甲脒基]亚胺甲基]哌嗪，简称化合物4，结构式如下：
本发明还提供了上述化合物的制备方法，反应方程式如下，但不仅限于下列方法：
反应步骤：
步骤1化合物A的制备
将原料1溶于四氢呋喃中，然后滴加适量正丁基锂/正己烷溶液，保温搅拌。然后滴加原料2于四氢呋喃***液，搅拌反应。加入水淬灭反应，将反应液浓缩，剩余物加入乙酸乙酯和1N盐酸，分出水层，用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，盐洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，硅胶柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯和环己烷的混合液)得化合物A。
步骤2化合物B的制备
将化合物A溶于乙腈中，然后滴加1N的盐酸，反应液室温搅拌。加入甲醇，浓缩至干，此操作重复三次。然后再用甲苯重复一次，得固体。该固体用二氯甲烷溶解后缓慢加入三乙胺，然后再缓慢滴加入氨基保护剂，反应液室温搅拌，滤除反应生成的固体，滤液用二氯甲烷稀释，分别用1N的HCl溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱纯化，洗脱剂为乙腈和石油醚的混合液，得化合物B。
步骤3化合物C的制备
向化合物B中加入四氢呋喃，冰浴冷却，然后滴加氢氧化锂的水溶液，反应液室温搅拌。减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂得化合物C。
步骤4化合物D的制备
加入化合物C，***，然后加入三乙胺和氯甲酸异丁酯，加毕，搅拌反应，然后加入含重氮甲烷的乙酸乙酯溶液，于0℃下加入适量的1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍溶于***和40％氢氧化钠混合溶液，反应液0℃下搅拌反应，有机层干燥，混合液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得化合物D。
步骤5化合物E的制备
将化合物D溶于甲醇中，降温至，加入二异丙基乙基胺和苯甲酸银。反应液升至室温搅拌，反应毕，减压蒸除甲醇，剩余物用二氯甲烷溶解，滤除不溶性固体物，滤液浓缩，硅胶柱纯化得到固体。将此固体溶于四氢呋喃中，然后加入含有氢氧化锂的水中，反应液室温搅拌。浓缩反应液后用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠和盐水洗，用无水硫酸镁干燥，浓缩得化合物E。
步骤6化合物F的制备
于室温下投化合物E，HOBT，DMF，然后加入原料3，室温搅拌反应。过滤除掉反应生成的固体，滤液继续加入反应瓶中，加入哌嗪，升温60℃搅拌，反应完毕，加入水，析出固体，以甲醇和乙酸乙酯混合液重结晶，得化合物F。
步骤7式(I)所示化合物的制备
在反应瓶中加入10％的HCl-乙醇，原料4，于室温搅拌，减压蒸除溶剂后再加入乙醇溶解，然后缓慢分批加入化合物F，回流搅拌过夜。反应液减压至干后以二氯甲烷溶解后，升温至回流，剧烈搅拌下滴加入5N盐酸，反应1h后，降至室温，分出有机层，水层于冰浴下用稀碱液调pH为9，析出固体过滤，依次用水、乙酸乙酯洗涤，即得式(I)所示化合物。
以上反应方程式中的Ar、R1、R1’、R3、R3’和R2代表的基团如前文所述。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、丁烯二酸、(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等，特别优选苯磺酸、对甲苯磺酸、丁烯二酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸。无机酸包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等，特别优选氢溴酸、氢氯酸、硫酸、磷酸。有机碱包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚酰树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。无机碱包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、铜、亚铁、锰、二价锰等的碱性化合物，特别优选铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡的碱性化合物。
式(I)所示化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。式(I)所示化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有异构体形式。本发明所述的部分化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
本发明的化合物可与一种或多种其它药物联合，比单一药物更安全或者更有效。可将这些其它药物与式(I)所示化合物同时或相继通过一种途径并以其常用量给药。同时给药时，优选为含所述其它药物和式(I)所示化合物的单位剂量形式的药用组合物。可与式(I)所示化合物联合用药或分别给药或在同一药用组合物仲给药的其它活性成分包括，但不限于：
(a)其它二肽酰肽酶IV抑制剂；
(b)胰岛素敏化物包括(i)PPARγ激动剂例如glitazones(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗西格列酮等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双效激动剂，例如KRP-297，和PPARα激动剂例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(ii)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍，和(iii)蛋白络氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(c)胰岛素或胰岛素模拟物；
(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂，例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、美格列奈和相关药物；
(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如acarbose)；
(f)高血糖素受体拮抗剂；
(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；
(h)GLP和GLP模拟物和GLP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；
(j)胆固醇降低剂，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿妥伐他汀、rivastatin、伊伐他汀、罗苏伐他汀和其它他汀类药物)，(ii)螯合物(考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其它盐，(iv)PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双效激动剂，例如KRP-297，(vi)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)乙酰基CoA，胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如阿伐麦布，和(viii)抗氧化剂，例如普罗布考；
(k)PPARδ激动剂；
(l)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、***、奥利司他、神经肽Y5抑制剂和β3肾上腺素能受体激动剂；
(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；和
(n)用于炎症的药物，例如阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、硫氮磺吡啶和环氧酶2选择抑制剂。
上述联合包括本发明的化合物不仅与一种其它活性化合物而且与两种或多种其它活性化合物的联合。非限定性实例包括具有式(I)的化合物与两种或多种选自双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、其它DPP-IV抑制剂和抗肥胖症化合物的活性化合物的联合。
式(I)所示化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，其取决于各种成分的有效剂量。一般来说，将采用各自的有效剂量。因此例如当本发明的化合物与其它药物联合用药时，式(I)所示化合物与其它药物的重量比一般在200∶1到约1∶200之间，优选为约20∶1到约1∶20之间。式(I)所示化合物与其它活性成分的联合用药一般也会在上述范围内，但在每一种情况下，应使用各活性成分的有效剂量。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物10mg～10g，优选20mg～5g，可以为0.025g、0.05g、0.075g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。可按每日1～4次的安排，优选每日1～2次给予所述化合物。
本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其盐的水合物，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1mL、2mL、5mL、10mL、20mL、50mL、100mL、200mL、250mL、500mL等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100mL)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
二肽酰肽酶-IV(DPP-IV)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰脏、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和髓细胞、血清)和清晰的组织以及细胞类型表达水平。DPP-IV被确定为T型细胞激活标志物CD26，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神经病学的肽。这表明这种肽酶在人体或其它动物的各种疾病过程中存在潜作用。
因此，所述化合物可用于下列疾病、病症和症状的预防和治疗的方法中：
1、Ⅱ型糖尿病和相关疾病，现已完全确认GLP-1和GIP可被DPP-IV在体内快速灭活。对DPP-IV有缺陷的小鼠的研究表明：DPP-IV抑制作用能增加GLP-1和GIP的稳定态浓度，从而提高了葡糖耐受性。与GLP-1和GIP类似，其它涉及到葡糖调节的胰高血糖素系列肽也可被DPP-IV(例如PACAP)灭活。这些肽被DPP-IV灭活也可在葡萄糖体内平衡方面发挥作用。因此本发明的DPP-IV抑制剂可用于治疗Ⅱ型糖尿病和治疗和预防伴随Ⅱ型糖尿病的大量病症，包括代谢综合症X、反应性低血糖和糖尿性异常脂血症。
2、下列疾病、病症和症状与II型糖尿病有关，因此可以通过采用本发明化合物的治疗方法来治疗、控制或在某些情况下预防：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)抗胰岛素性，(4)肥胖症，(5)质脂疾病，(6)异常脂血症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高HDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激惹综合症，(15)肠炎，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，(16)其它炎症，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖症，(19)神经性病变，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)代谢综合症X，(24)卵巢的雄激素过多症(多囊性卵巢综合症)及其它具抗胰岛素性的疾病；以及生长素缺乏症，肠损伤，免疫抑制作用，HIV感染，血细胞生成，神经元疾病，脑瘤侵入和转移，良性***肥大，***能动性，龈炎，骨质疏松症等。
药理实验证明，DPP-IV抑制剂可以显著抑制DPP-IV活性，保护GLP-1活性，促进胰岛素分泌，降低餐后胰高血糖素，降低血糖，提高耐糖量；且具有保护GIP活性的作用，可提高GIP的浓度，增强其促胰岛素分泌的效果；DPP-IV抑制剂还可以改善糖脂代谢，防止体重增加。
本发明还提供了含有胍基的二肽酰肽酶Ⅳ抑制剂在制备用于治疗和/或预防下列一种或多种疾病的药物中的用途：糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病(Ⅱ型糖尿病)、高血糖、肥胖症、异常脂血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL水平、低葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、质脂病症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化及其后遗症，血管再狭窄、肠易基综合征，肠炎疾病、其它炎症、胰腺炎、腹部肥胖症、神经性病变、视网膜病、肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素过多症(多囊性卵巢综合征)及其它具有胰岛素抗性的疾病，所述方法包括给哺乳动物施用通式(I)所述的化合物。
本发明的含有胍基的二肽酰肽酶Ⅳ抑制剂与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明新的DPP-IV抑制剂化合物可以较好的促进胰岛素的分泌，且不会引起低血糖和体重增加等副作用；
(2)本发明含有胍基的二肽酰肽酶Ⅳ抑制剂在体内具有良好的安全性和耐受性，不良反应的发生率降低；
(3)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的体外药理活性
供试品：本发明化合物1-4，自制，其化学名称和结构式如前文所述；
对照品：磷酸西他列汀、维格列汀，自制，其化学名称和结构式如前文所述；
实验方法：准确称取供试品及对照品磷酸西他列汀、维格列汀，加入DMSO溶解，充分混匀，配成100mM。然后用DMSO将上述母液逐级稀释至10mM、1mM、100μM、10μM。取上述溶液4μL，加入396μL的缓冲液，充分混匀，配成100μM、10μM、1μM、100nM。
1、荧光法检测对DPP-IV的抑制作用：
取5μL正常小鼠血清，加入1μL不同浓度的待测化合物及24μL MgCl2缓冲液，混匀后室温中预孵育5分钟，然后加入10μL 100μM反应底物以及20μL缓冲液，避光混匀后进行荧光测定(激发波380nm/发射波460nm)，每隔3分钟测定1次，第20分钟时加入25％乙酸40μL终止反应，室温避光放置5分钟后，再次进行荧光测定。
2、荧光法检测化合物对DPP-7的抑制作用：
以0.1mg/mL的BSA和100mM的二甲胂酸盐的缓冲液(pH 5.5)为反应液，5μM的Nle-Pro-AMC为底物与1μL化合物在37℃反应15分钟(激发光和发射光波长分别为360nm和460nm)。
3、荧光法检测化合物对DPP-8的抑制作用：
以0.1mg/mL的BSA和50mM的磷酸钠缓冲液(pH 8.0)为反应液，100μM的Ala-Pro-7-amino-4-trifluormethylcoumarin为底物与1μL化合物在37℃反应15分钟(激发光和发射光波长分别为400nm和505nm)。
4、荧光法检测化合物对DPP-9的抑制作用：
以0.1mg/mL的BSA和100mM的Tris/HCl缓冲液(pH 7.4)为反应液，100μM的Gly-Pro-AMC为底物与1μL化合物在37℃反应30分钟(激发光和发射光波长分别为360nm和460nm)。
实验结果和结论：
表1本发明化合物对DPP-IV的活性及选择性
由表1可见，与空白对照相比，本发明化合物、磷酸西他列汀、维格列汀对DPP-IV均具有较好的活性；与磷酸西他列汀相比，本发明化合物1-3对DPP-IV的活性较好；与维格列汀相比，本发明化合物1、2和4对DPP-7具有较好的选择性；而本发明化合物3和4对DPP-IV与DPP-7的选择性相差倍数分别为60倍和40倍，维格列汀对DPP-IV与DPP-7的选择性相差100倍，可见本发明化合物3和4的选择性较维格列汀稍差，化合物1和2对DPP-IV与DPP-7的选择性较好。综合来看，本发明化合物1和2的活性数据较好，而本发明化合物3和4的活性数据稍差一点。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[(N，N-二甲基
胍基)亚胺甲基]
哌嗪的制备
步骤1、(5S)-3，6-二甲氧基-5-异丙基-2-(2，4，5-三氟)苄基-2，5-二氢吡嗪的制备
氮气保护下，在250mL的反应瓶中，加入(2S)-(+)-3，6-二甲氧基-2-异丙基-2，5-二氢吡嗪18.4g(100mmol)、四氢呋喃300mL，然后于-78℃、30min内滴加入正丁基锂48mL(120mmol，2.5N)，搅拌30min。然后滴加入2，4，5-三氟基氯苄19.8g(110mmol)的四氢呋喃***液100mL，-78℃搅拌反应5h。-78℃下加入水200mL淬灭反应，反应液浓缩，剩余物加入乙酸乙酯和1N盐酸，分出水层，用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，盐洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯和环己烷的混合液)得粘稠状化合物即(5S)-3，6-二甲氧基-5-异丙基-2-(2，4，5-三氟)苄基-2，5-二氢-吡嗪24g，收率：73.4％。
步骤2、(R)-N-2-(叔丁氧羰基)-3-(2，4，5-三氟苯基)丙氨酸甲酯的制备
将(5S)-3，6-二甲氧基-5-异丙基-2-(2，4，5-三氟)苄基-2，5-二氢吡嗪23.0g(70mmol)溶于100mL乙腈中，然后滴加1N的盐酸100mL，室温搅拌24h。加入甲醇，浓缩至干，此操作重复三次。然后再用甲苯重复一次，得白色固体。该固体用二氯甲烷400mL溶解后缓慢加入三乙胺100g，然后再缓慢滴加入(Boc)2O 24g(110mmol)。室温搅拌8h，滤除反应生成的固体，滤液用乙酸乙酯稀释，分别用1N的HCl溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱纯化，洗脱剂为乙腈和石油醚的混合液，得到白色固体，既得(R)-N-2-(叔丁氧羰基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-丙氨酸甲酯10.1g，收率：43.3％。
步骤3、(R)-N-2-(叔丁氧羰基)-3-(2，4，5-三氟苯基)丙氨酸的制备
向(R)-N-2-(叔丁氧羰基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-丙氨酸甲酯10.0g(30mmol)中加入四氢呋喃200mL和水100mL，冰浴冷却，然后滴加入2.2g(90mmol)氢氧化锂，反应液室温搅拌15h。减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯溶解，用1N的盐酸调pH至6.0，碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩得(R)-N-2-(叔丁氧羰基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-丙氨酸7.7g，收率：80.3％。
步骤4、(R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-重氮-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基-2-酮的制备
加入(R)-N-2-(叔丁氧羰基)-3-(2，4，5-三氟苯基)-丙氨酸6.4g(20mmol)，***150mL，然后于-30℃下加入三乙胺2.5g(25mmol)和氯甲酸异丁酯4mL，加毕，-30℃搅拌反应30min，然后加入含重氮甲烷4.2g(100mL)的乙酸乙酯溶液，反应液0℃下搅拌反应1h，过量的重氮甲烷用乙酸猝灭。混合液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得白色固体(R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-重氮-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基-2-酮6.0g，收率为88.2％。
步骤5、(R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸的制备
将(R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-重氮-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基-2-酮5.1g(15mmol)溶于甲醇300mL中，降温至-30℃，加入二异丙基乙基胺7.1g(45mmol)和苯甲酸银2.3g(10mmol)。反应液升至室温搅拌3h，反应毕，减压蒸除甲醇，剩余物用二氯甲烷200mL溶解，滤除不溶性固体物，滤液浓缩，硅胶柱纯化得到固体。将此固体溶于四氢呋喃100mL中，然后加入含有0.6g(25mmol)氢氧化锂的水100mL中，反应液室温搅拌16h。浓缩反应液后用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠和盐水洗，用无水硫酸镁干燥，浓缩得白色固体即(R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸2.7g，收率：54.2％。
步骤6、(R)-1-[3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)]丁酰哌嗪的制备
于室温下投(R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸2.7g(8mmol)，HOBT(1-羟基苯并三氮唑)1.34g(10mmol)，DMF100mL，然后加入DCC(二环己基碳二亚胺)6.7g(25mmol)，室温搅拌反应1h。过滤除掉反应生成的固体，滤液继续加入反应瓶中，加入哌嗪6.9g(80mmol)，升温60℃搅拌3h，反应毕，加入300mL水，析出固体，以甲醇和乙酸乙酯混合液重结晶，得(R)-1-[3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)]丁酰哌嗪2.3g，收率为72.1％。
步骤7、N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[(N，N-二甲基胍基)亚胺甲基]哌嗪的制备
在反应瓶中加入10％的HCl-乙醇50mL、氰基二甲胍0.7g(6mmol)，于室温搅拌2h，减压蒸除溶剂后再加入乙醇100mL溶解，然后缓慢分批加入(R)-1-[3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)]丁酰哌嗪2.0g(5mmol)，回流搅拌过夜。反应液减压至干后以二氯甲烷100mL溶解后，升温至回流，剧烈搅拌下滴加入5N盐酸40mL，反应1h后，降至室温，分出有机层，水层于冰浴下用碳酸氢钠溶液调pH至9，析出固体过滤，依次用水、乙酸乙酯洗涤，得粗品，用乙醇重结晶得白色固体N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[(N，N-二甲基胍基)亚胺甲基]哌嗪0.7g，收率为34.6％。
分子式：C18H26F3N7O
分子量：413.44
元素分析：实测值：C：52.11％；H：6.56％；F：13.48；N：23.64％
理论值：C：52.29％；H：6.34％；F：13.79；N：23.71％
质谱(m/z)：414(M+1)
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.49(s，2H)，7.39～7.51(m，1H)，7.21～35(m，1H)，3.82～3.96(m，1H)，3.73～3.54(m，8H)，3.54～3.71(m，2H)，3.01～3.14(m，6H)，2.75～3.92(m，2H).
实施例2N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-(胍基亚胺甲基)哌嗪的制备
制备方法参考实施例1中步骤7，投氰基胍0.5g(6mmol)，(R)-1-[3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)]丁酰哌嗪2.0g(5mmol)，得N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-(胍基亚胺甲基)哌嗪1.5g，收率为76.1％。
分子式：C16H22F3N7O
分子量：385.39
元素分析：实测值：C：49.72％；H：5.87％；F：14.48；N：25.25％
理论值：C：49.86％；H：5.75％；F：14.79；N：25.44％
质谱(m/z)：386(M+1)
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.21～7.42(m，2H)，3.76～3.96(m，1H)，3.55～3.79(m，8H)，3.01～3.17(m，2H)，2.65～2.86(m，2H).
实施例3N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[(1-丙基-1-环丙基胍基)亚胺甲
基]哌嗪的制备
制备方法参考实施例1中步骤7，投1-丙基-1-环丙基3-氰基胍1.0g(6mmol)，(R)-1-[3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)]丁酰哌嗪2.0g(5mmol)，得N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]N’-(胍基亚胺甲基)哌嗪0.6g，收率为26.7％。
分子式：C22H32F3N7O
分子量：467.53
元素分析：实测值：C：56.38％；H：6.72％；F：14.01；N：20.75％
理论值：C：56.52％；H：6.90％；F：12.19；N：20.97％
质谱(m/z)：468(M+1)
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.37～7.13(m，2H)，3.92～3.71(m，1H)，3.79～3.61(m，8H)，3.59～3.42(m，3H)，3.18～3.01(m，2H)，2.95～3.73(m，2H)，1.67～1.42(m，6H)，1.12(t，3H).
实施例4N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[[1-(哌啶-1-基)甲脒基]亚胺甲
基]哌嗪的制备
制备方法参考实施例1中步骤7，投1-(N-氰基甲脒基)哌啶0.9g(6mmol)，(R)-1-[3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)]丁酰哌嗪2.0g(5mmol)，得N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[[1-(哌啶-1-基)甲脒基]亚胺甲基]哌嗪0.4g，收率为19.5％。
分子式：C21H30F3N7O
分子量：453.5
元素分析：实测值：C：55.48％；H：6.81％；F：12.34；N：21.43％
理论值：C：55.62％；H：6.67％；F：12.57；N：21.62％
质谱(m/z)：454(M+1)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.36～7.12(m，2H)，3.92～3.61(m，1H)，3.78～3.47(m，12H)，3.21～2.97(m，2H)，2.89～2.61(m，2H)，1.62～1.37(m，6H)。
参考上述制备方法，还制备了以下化合物：
| 化学名称 | 分子式 | 分子量 | 质谱(m/e) |
| N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[(5-N，N-二甲基氨基)-[1，3，4]-***-2-基]哌嗪 | C18H24F3N7O | 411.4 | 412 |
| N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[[(2-亚胺基-四氢)-1H-嘧啶-1-基]亚胺甲基]哌嗪 | C19H26F3N7O | 425.5 | 426 |
| N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[[(N-丙基-2-酮)胍基]亚胺甲基]哌嗪 | C19H26F3N7O2 | 441.5 | 442 |
| N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[(N-环丙基胍基)亚胺甲基]哌嗪 | C19H26F3N7O | 425.5 | 426 |
| N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[[1-(吡咯-1-基)甲脒基]亚胺甲基]哌嗪 | C20H24F3N7O | 435.5 | 436 |
| N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[N-(咪唑-2-基)甲脒基]哌嗪 | C18H22F3N7O | 409.4 | 410 |
| N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[(环戊内酰胺-1-基)亚胺甲基]哌嗪 | C19H24F3N5O2 | 411.4 | 412 |
| N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[[1-(3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)甲脒基]亚胺甲基]哌嗪 | C21H28F3N7O | 451.5 | 452 |
| N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[[1-(吡咯烷-1-基)甲脒基]亚胺甲基]哌嗪 | C20H28F3N7O | 439.5 | 440 |
| 化学名称 | 分子式 | 分子量 | 质谱(m/e) |
| N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-([1，3，4]-***-2-基)哌嗪 | C16H19F3N6O | 368.4 | 369 |
| N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-(咪唑-2-基)哌嗪 | C17H20F3N5O | 367.4 | 368 |
| 2-(N，N-二甲基甲脒基)-3-亚胺基-7-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-1，2，5，6，8，9-六氢咪唑并[1，5-α]吡嗪 | C19H26F3N7O | 425.5 | 426 |
| N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[(N，N，N’-三甲基胍基)亚胺甲基]哌嗪 | C19H28F3N7O | 427.5 | 428 |
| 2-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-6-亚胺基-7-(N，N-二甲基甲脒基)-1，3，4，5，7，8，9，10-八氢吡嗪并[1，2-f]嘧啶 | C20H28F3N7O | 439.5 | 440 |
| N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-(四唑-5-基)哌嗪 | C15H18F3N7O | 369.3 | 370 |
| N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[(N，N-二甲基胍基)硫代甲基]哌嗪 | C18H25F3N6OS | 430.5 | 431 |
实施例5本发明化合物片剂的制备
1、处方：
处方1
化合物1 125g
淀粉 190g
羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 45g
1％HPMC的50％乙醇水溶液 95g
微粉硅胶 3g
硬脂酸镁 2g
共制备 1000片
处方2
化合物2 50g
淀粉 200g
羟丙基纤维素 50g
微晶纤维素 55g
1％HPMC的50％乙醇水溶液 140g
微粉硅胶 3g
硬脂酸镁 2g
共制备 1000片
处方3
化合物3 25g
淀粉 225g
羟丙基纤维素 50g
微晶纤维素 55g
1％HPMC的50％乙醇水溶液 140g
微粉硅胶 3g
硬脂酸镁 2g
共制备 1000片
处方4
化合物4 100g
淀粉 200g
羟丙基纤维素 50g
微晶纤维素 45g
1％HPMC的50％乙醇水溶液 100g
微粉硅胶 3g
硬脂酸镁 2g
共制备 1000片
2、制备工艺：按照处方称取原料和辅料，将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛；将原料、淀粉、羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀，加入混合制粒机，加入1％HPMC的50％乙醇水溶液，搅拌15分钟，制成颗粒；颗粒在低于60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁，整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
其中：Ar代表被1～5个取代基取代或未被取代的苯基；
R1、R1’、R3、R3’分别独立的代表氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基，环烷基，杂环基，芳基C1-6烷基，环烷基C1-6烷基，杂环基C1-6烷基，C1-6烷基胺基甲酰基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C1-6烷基亚磺酰胺基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基胺基亚磺酰基，二(C1-6烷基)胺基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基亚磺酰基，C1-6烷基氧羰基或者C1-6烷基羰氧基；
R1与R3或者R1’与R3’相互连接形成3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子环状基团与哌嗪环进行稠和，所述3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子环状基团不包括苯环，所述杂原子选自N、O或S；
R2代表氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基，环烷基，五元含氮杂环基，芳基C1-6烷基，环烷基C1-6烷基或者
当R2代表氢原子，C1-6烷基，芳基或者芳基C1-6烷基，R1、R3均不为H；
中Q代表-S-，-O-，
-SO-或者-NR7-，其中X代表硫原子或者-NR7’，R7与R7’分别独立的代表氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基，环烷基，杂环基，芳基C1-6烷基，环烷基C1-6烷基，杂环基C1-6烷基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基胺基磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C1-6烷基亚磺酰胺基，C1-6烷基胺基亚磺酰基，二(C1-6烷基)胺基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基亚磺酰基，C1-6烷基氧羰基，C1-6烷基羰氧基，-COR8，-SO2R8或者-SOR8，其中R8为C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，环烷基，环烷基C1-6烷基，杂环基或者杂环基C1-6烷基，
R4代表氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基，环烷基，杂环基，芳基C1-6烷基，环烷基C1-6烷基，杂环基C1-6烷基或者
Z代表-S-，-O-，
-SO2-，-SO-或者-NR9-，其中Y代表氧原子，硫原子或者-NR9’，
其中R5、R6、R9与R9’分别独立的代表氢原子，羧基，氨基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，芳基，环烷基，杂环基，芳基C1-6烷基，环烷基C1-6烷基，杂环基C1-6烷基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基胺基磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C1-6烷基亚磺酰胺基，C1-6烷基胺基亚磺酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基亚磺酰基，C1-6烷基氧羰基，C1-6烷基羰氧基或者R5与R6相互连接形成5-6元含氮杂环；
R6或者代表NR11R11’，其中R11与R11’分别独立的代表C1-6烷基，C1-6烷基羰基烷基，环烷基，杂环基，或者R11与R11’相互连接形成3-8元饱和或者不饱和单环基团或者6-10元饱和或者不饱和并环基团；
R5、Z与R11相互连接形成3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子环状基团，R11’与R9’相互连接形成3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子环状基团；
R1’与R5相互连接形成相互连接形成5-8元饱和或者不饱和的含有1-4个杂原子的环状基团与哌嗪环进行稠和，所述杂原子选自N、O或S；
其中所述C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基进一步被取代，取代基选自氢原子、羧基、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酸基、氨甲酰基、氨基磺酰基或者卤素原子；
所述苯基，芳基，杂环基或3-8元环状基团进一步被W取代，其中W为氢原子、羧基、氨基、羟基、硝基、氰基、卤素原子、甲酰胺基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨甲酰基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基亚磺酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基亚磺酰基、C1-6烷基氧羰基或C1-6烷基羰氧基。
2.如权利要求1所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
其中：Ar代表被1～5个取代基取代或未被取代的苯基；
R1、R1’、R3、R3’代表氢原子；
R2代表羧基，氨基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，卤素原子，C1-4烷氧基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷基羰基，环烷基，五元含氮杂环基，环烷基C1-4烷基或者
R4代表氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，卤素原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷基羰基，芳基，环烷基，杂环基，芳基C1-4烷基，环烷基C1-4烷基，杂环基C1-4烷基或者
Y代表氧原子时，R5与R6相互连接形成5-6元含氮杂环，
Y代表-NR9’时，R6代表氢原子，羧基，氨基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，卤素原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷基羰基，芳基，环烷基，杂环基，芳基C1-4烷基，环烷基C1-4烷基，杂环基C1-4烷基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基胺基磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C1-6烷基亚磺酰胺基，C1-6烷基胺基亚磺酰基，二(C1-4烷基)胺基甲酰基，二(C1-4烷基)胺基磺酰基，二(C1-4烷基)胺基亚磺酰基，C1-4烷基氧羰基，C1-4烷基羰氧基或者NR11R11’，其中R11与R11’分别独立的代表氢原子，C1-4烷基，C1-4烷基羰基烷基，环烷基，杂环基或者R11与R11’相互连接形成5-6元饱和或者不饱和单环基团或者6-10元饱和或者不饱和并环基团；
R5、Z与R11相互连接形成5-6元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子环状基团，R11’与R9’相互连接形成5-6元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子环状基团；
R1’与R5相互连接形成相互连接形成5-6元饱和或者不饱和的含有1-4杂原子的环状基团与哌嗪环进行稠和，所述杂原子选自N、O或S；
其中所述C1-4烷基，C1-4烷氧基，C2-4烯基，C2-4炔基进一步被取代，取代基选自氢原子、羧基、氨基、氰基、羟基或者卤素原子；
所述苯基，芳基，杂环基或5-6元环状基团进一步被W取代，其中W为氢原子、羧基、氨基、羟基、氰基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨甲酰基C1-4烷基、氨基磺酰基C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基胺基甲酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基胺基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基胺基亚磺酰基、二(C1-4烷基)胺基。
3.式(II)所示的权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
其中：Ar代表被1～5个取代基取代或者未被取代的苯基，所述取代基选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氰基或者三氟甲基；
R1、R1’、R3、R3’代表氢原子；
R2代表
或者
中R5代表氢原子或者C1-4烷基，
Z代表
或者
Z代表
时，R6代表NR11R11’，其中R11与R11’分别独立的代表氢原子，C1-4烷基，甲基羰基亚甲基，环丙基或者R11与R11’相互连接形成5-6元饱和或者不饱和单环基团或者6元饱和并环基团，
R9’代表氢原子，或者R9’与R11’相互连接形成5-6元不饱和含氮杂环，
R5、Z与R11相互连接形成5-6元饱和或者不饱和含氮杂环，
Z代表
时，R5与R6相互连接形成
R1’与R5相互连接形成5-6元饱和或者不饱和的含氮杂环与哌嗪环进行稠和。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
其中：Ar代表被1～5个取代基取代或未被取代的苯基，所述取代基选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氰基或者三氟甲基；
R1、R1’、R3、R3’代表氢原子；
R2代表
或者
Z代表
或者
Z代表
时，R6代表NR11R11’，其中R11与R11’分别独立的代表氢原子，甲基，丙基，甲基羰基亚甲基，环丙基或者R11与R11’相互连接形成
R9’代表氢原子，或者R9’与R11’相互连接形成
R5、Z与R11相互连接形成
Z代表
时，R5与R6相互连接形成
R1’与R5相互连接后与哌嗪环稠和形成以下结构
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中化合物选自，N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[(N，N-二甲基胍基)亚胺甲基]哌嗪，N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-(胍基亚胺甲基)哌嗪，N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[(1-丙基-1-环丙基胍基)亚胺甲基]哌嗪，和N-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酰基]-N’-[[1-(哌啶-1-基)甲脒基]亚胺甲基]哌嗪。
6.如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物药学上可接受的盐，其特征在于由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐。
7.包括权利要求1～5任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与其它药用活性成分组成的药物组合物。
8.如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂制成药学上可接受的任一剂型。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于含有权利要求1～5任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体10mg～10g作为必需的活性成分。
10.如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于用于制备治疗、控制或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |