CN101773504A - 微粉化的头孢托仑匹伏酯组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法,所述药物组合物包括头孢托仑匹伏酯的微粉化颗粒,其中所述颗粒具有的d0.5为1μm至40μm。本发明还涉及制备微粉化的头孢托仑匹伏酯颗粒的方法。
Description
发明领域
本发明涉及一种包括头孢托仑匹伏酯(cefditoren pivoxil)的微粉化颗粒的药物组合物及其制备方法。本法明还涉及制备头孢托仑匹伏酯的微粉化颗粒的方法。
发明背景
头孢托仑是一种口服可递送的第三代头孢菌素类抗生素。其化学表示为-[2-甲氧基亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸(共异构体,顺式异构体)。头孢托仑的合成公开在美国专利No.4,839,350和4,918,068中。
头孢托仑匹伏酯是头孢托仑的前药,其通过用新戊酰氧基甲基(pivoxil)酯化头孢托仑的2-羧基合成。其显示出改善的口腔吸收,并且当吸收时被酯酶快速水解成头孢托仑。头孢托仑对哺乳动物具有低毒性,但是表现出非常宽的抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌谱。据显示其用于治疗急性细菌性加重的慢性支气管炎、群落获得性肺炎、咽炎/扁桃腺炎和无并发症的皮肤和皮肤-结构感染。
目前批准给药头孢托仑的药物制剂是以商品名市售可获得的头孢托仑匹伏酯片剂。这些片剂由Meiji Seika Kaisha,Japan销售,并被美国专利No.5,958,915所涵盖。该专利描述了一种具有水溶性酪蛋白盐的头孢托仑匹伏酯的组合物。酪蛋白盐的加入增加了该药物的溶出度并将苦味降低至最小。然而,该制剂具有如下缺点:其不能给药患有乳糖不耐受综合征的患者,因为酪蛋白是来源于乳汁的蛋白。
市售制剂包含非晶形的头孢托仑匹伏酯。非晶形的制剂提供了增加的溶解度和生物利用度特征。兰贝克赛实验室申请的国际专利申请WO 2006/100574涉及非晶形的头孢托仑匹伏酯颗粒剂,其具有改善的溶出、吸收和润湿特性。
尽管非晶形具有较高的溶解度,但是它的某些缺点掩盖了增加溶解作用的优点。例如,非晶形是热力学非稳定的,并因此显示出某些自发结晶的倾向。另外,据发现大多数非晶体材料是非常细和松软的,具有相对低的堆密度和振实密度。这些性质使得难于将其制备成具有均一重量、硬度及其它期望的压片性质的剂型。
为了获得具有改善的溶解度以及稳定性的头孢托仑匹伏酯的组合物,现有技术中已经尝试了多种方法。一种这样的方法包括制备结晶学稳定的、共沉淀的组合物,其包括非晶形的头孢托仑与水溶性的高分子添加剂,如在US授权的专利No.6,342,493和6,486,149中描述的。水溶性的高分子添加剂包括纤维素或支链淀粉(pluran)的药物学上可接受的水溶性衍生物、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙二醇的海藻酸酯。所述水溶性高分子添加剂与头孢托仑匹伏酯的混合物共存于固体颗粒中,能够抑制头孢托仑匹伏酯分子结晶。因此,这些颗粒是结晶学稳定的,甚至在长时间贮存之后,仍保持它们的非晶形状态。
在现有技术中尝试的另一种方法包括将非晶形转化成更稳定的结晶形式。授予MeijiSeika Kaisha Ltd.的专利,美国专利No.6,294,669描述了头孢托仑匹伏酯的结晶形式及其制备方法。尽管具有高纯度、高热稳定性和额外的即使贮存在高湿度条件下也令人满意的稳定性,,结晶的头孢托仑匹伏酯还是具有溶解度低的缺点。
因此,根据前述内容,存在对具有适当的溶解度和稳定性特征而不需要使用高分子量添加剂的药物组合物的需要。因此,存在对包括高度稳定的头孢托仑匹伏酯的结晶形式并仍具有比非晶形的那些具有相当或更好的溶解度和溶出度特征的药物组合物的需要。
本发明人已经发现通过微粒化头孢托仑匹伏酯,显著地改善了其溶解度特征,因而获得了具有改善的溶出度特征的药物组合物。
发明简述
本发明涉及一种包括微粒化的头孢托仑匹伏酯的药物组合物及其制备方法。本发明还涉及制备微粒化的头孢托仑匹伏酯的方法。
本发明的一方面提供包括头孢托仑匹伏酯的微粒化颗粒的药物组合物,所述微粒化颗粒具有的d0.5为1μm至40μm。
根据一个实施方案,本发明涉及包括头孢托仑匹伏酯的微粒化颗粒的药物组合物,所述微粒化颗粒具有的d0.5为2μm至20μm。
根据另一个实施方案,本发明涉及包括头孢托仑匹伏酯的微粒化颗粒的药物组合物,所述微粒化颗粒具有的d0.5为2μm至20μm,且d0.9为5μm至40μm。
在另一个实施方案中,根据本发明的药物组合物是片剂、分散片、胶囊、颗粒剂、丸剂、珠粒、粉剂、混悬剂、酏剂或糖浆剂的形式。更特别地,本发明的组合物是片剂的形式。
根据另一个实施方案,本发明的药物组合物进一步包括一种或多种选自下述的药物学上可接受的赋形剂:稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、着色剂或调味剂。
根据另一个实施方案,本发明的药物组合物包括占所述组合物2%至80%重量的微粒化头孢托仑匹伏酯。
本发明的另一方面提供头孢托仑匹伏酯的微粒化颗粒,其具有的d0.5为1μm至40μm。
本发明的另一个实施方案涉及头孢托仑匹伏酯的微粒化颗粒,其具有的d0.5为2μm至20μm。
本发明的另一个实施方案涉及头孢托仑匹伏酯的微粒化颗粒,其具有的d0.5为2μm至20μm,d0.9为5μm至40μm。
本发明的另一个方面涉及一种制备头孢托仑匹伏酯的微粉化颗粒的方法,其中所述方法选自常规粉碎技术和基于溶液的相分离技术。
根据一个实施方案,所述粉碎技术包括在空气喷射研磨机或冲击研磨机、球磨机、振动研磨机、冲模(mortar)研磨机或笔磨(pen mill)中研磨或碾磨。特别地,本发明的头孢托仑匹伏酯的微粒化颗粒是通过在空气喷射研磨机或冲击研磨机中制备的。
根据另一个实施方案,基于溶液的相分离技术包括冷冻干燥、超临界逆溶剂(SAS)沉淀方法、从超临界溶液(RESS)中快速膨胀的沉淀、从超临界溶液至水溶液(RESAS)的快速膨胀、喷雾干燥或两种或多种上述方法的组合。
根据另一个方面,包括头孢托仑匹伏酯的微粉化颗粒的药物组合物是通过混合头孢托仑匹伏酯与一种或多种药物学上可接受的赋形剂制备的。进一步地,将混合物直接压制成颗粒剂或使用湿法制粒或干法制粒技术将其配制成颗粒剂。特别地,本发明的组合物是使用湿法制粒技术制备的。
在另一个方面,提供一种通过给药需要其的人本发明的药物组合物来治疗急性细菌性加重的慢性支气管炎、群落获得性肺炎和咽炎/扁桃腺炎的方法。
根据另一方面,对于预防或治疗由革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌诱发的疾病,本发明的组合物也可以与其它抗菌剂组合。
发明的详细说明
本发明提供一种包括微粒化的头孢托仑匹伏酯的新的药物组合物及其制备方法。本发明还涉及制备微粒化的头孢托仑匹伏酯的方法。
如本文使用的术语“头孢托仑匹伏酯”包括晶体头孢托仑匹伏酯。在本发明的组合物中,头孢托仑匹伏酯可以以基于所述药物组合物总重量的2至80%(w/w)的量使用。
如本文使用的术语“微粒化的头孢托仑匹伏酯”指具有的d0.5为1μm至40μm,特别是2μm至20μm的头孢托仑匹伏酯的颗粒。特别地,其指具有d0.5为2μm至20μm且d0.9为5μm至40μm的头孢托仑匹伏酯颗粒。
关于微粒化的头孢托仑匹伏酯颗粒,本文所使用的术语“d0.5”指测量颗粒的约50体积%具有小于定义的d0.5值的粒径,并且测量颗粒的约50体积%具有大于定义的d0.5值的粒径。如本文使用的术语“d0.9”指测量颗粒的约90体积%具有小于定义的d0.9值的粒径,并且测量颗粒的约10体积%具有大于定义的d0.9值的粒径。
如本文使用的术语“治疗有效量”指对于给药头孢托仑匹伏酯的受试者足够提供特定药理学反应的量。“治疗有效量”根据疾病的严重性、受试者的年龄、体重、身体状况和应答性而变化。
根据本发明的微粒化头孢托仑匹伏酯的方法可以包括基于溶液的相分离技术或常规粉碎技术。
用于制备微粒化的头孢托仑匹伏酯颗粒的基于溶液的相分离技术包括冷冻干燥、超临界逆溶剂(SAS)沉淀方法、从超临界溶液(RESS)中快速膨胀的沉淀、从超临界溶液至水溶液(RESAS)的快速膨胀、喷雾干燥或两种或多种上述方法的组合。
用于制备头孢托仑匹伏酯颗粒的常规粉碎技术包括在在空气喷射研磨机或冲击研磨机、球磨机、振动研磨机、冲模(mortar)研磨机或笔磨(pen mill)中研磨或碾磨。特别地,在本发明使用空气喷射研磨机或微粉磨机,因为其能产生窄粒径分布的小粒径的颗粒。
本发明的头孢托仑匹伏酯的微粉化是在加速空气喷射研磨机中进行的,其中药物颗粒在高压气流下互相碰撞,引起粒径减小并增加所述物质的比表面积、增加颗粒量(manifolds)。研磨时间根据研磨的粒径、空气速度、进料类型和进料数量而变化。
可以使用如下方法测定本发明的头孢托仑匹伏酯颗粒的粒径分布:光学显微镜法、沉降技术例如使用Andreassen吸管的移液管分析、分级沉降、光沉降仪或在离心力场中的沉降、脉冲法例如使用库尔特计数器,或利用重力或离心力的分类、筛析、激光衍射或超声衰减光谱(ultrasound attenuation spectroscopy)。特别地,通过使用Mastersizer激光衍射装置测定本发明头孢托仑匹伏酯的粒径分布。
本发明进一步提供包括微粒化的头孢托仑匹伏酯的药物组合物,其中所述组合物可以是片剂、分散片、胶囊、颗粒剂、珠粒、丸剂、粉剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂或酏剂形式。可以将本发明的组合物制剂用于非肠道(例如静脉内、肌内或皮下)、鼻腔、直肠、眼部、局部(例如以粉剂、软膏剂或滴剂形式)、脑池内、腹膜内或局部给药。特别地,可以将本发明的组合物配制成片剂、胶囊或分散片。
包括微粒化的头孢托仑匹伏酯的药物组合物可以进一步包括一种或多种选自下述的药物学上可接受的赋形剂:包括但不限于稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、着色剂、调味剂或本领域已知的任何其它赋形剂。
合适的稀释剂的实例包括,但不限于玉米淀粉、乳糖、白糖、蔗糖、可压缩糖、精制细砂糖(sugar confectioners)、葡萄糖、山梨醇、碳酸钙、二元磷酸钙、三元磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、糊精、葡萄糖、果糖、高岭土、拉克替醇、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉或其混合物。
合适的粘合剂的实例包括,但不限于聚乙烯吡咯烷酮、淀粉胶浆、预胶化淀粉、海藻酸钠、海藻酸、***胶浆、西黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、羧乙烯聚合物、卡波普及其组合。
表面活性剂/润湿剂包括适用于药物组合物的非离子和离子(阳离子、阴离子和两性离子)表面活性剂。这些包括,但不限于聚乙氧基脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、醇-油酯交换产物、聚甘油酯脂肪酸、聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯、糖酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、离子表面活性剂、脂溶性维生素的衍生物及其混合物。合适的实例包括十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油衍生物例如吐温、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物例如泊洛沙姆或其混合物。
崩解剂的合适的实例包括,但不限于交联的聚乙烯基吡硌烷酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠)、羧甲基纤维素钙、海藻酸和海藻酸盐、预胶化淀粉、淀粉和淀粉衍生物、低取代羟丙基纤维素及其组合。
润滑剂和助流剂的实例包括,但不限于胶态无水二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氢化蓖麻油、脂肪酸蔗糖酯、微晶蜡、黄色蜂蜡、白色蜂蜡或其混合物。
着色剂和调味剂可以选自任何FDA批准用于口服使用的着色剂和调味剂。
可以根据本领域任何常规的方法制剂本发明的药物组合物,所述方法例如研磨、过筛、压制、捏和、造粒、压片、包衣等。这些步骤可以以任何常规方式进行。
可以施用根据本发明的包括微粉化的头孢托仑匹伏酯的药物组合物来治疗哺乳动物中的细菌感染。在本文中,细菌指包括例如革兰氏阳性菌,比如葡萄球菌和链球菌,革兰氏阴性菌比如大肠杆菌(escherchia coli)、粘膜炎布兰汉氏球菌(branhamellla catarrhalis)、克雷伯氏菌、变形杆菌和流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae),厌氧菌比如消化链球菌、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)和bacteriocides。
进一步地,本文描述的药物组合物还可以与其它抗菌剂一起给药,用于预防或治疗革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌引起的疾病。
下述实施例进一步描述和证实了本发明范围内的实施方案。给出所述实施例仅仅用语阐述的目的,而不能解释为限制本发明,在不背离本发明的精神和范围下,对其的许多改变都是可能的。
实施例1
头孢托仑匹伏酯的微粉化方法
使用空气喷射研磨机微粉化头孢托仑匹伏酯,压缩气压为6PSIG,得到具有d0.5为2.37μm和d0.9为6μm的粉末。
实施例2
包括微粒化的头孢托仑匹伏酯的片剂
方法:
(i)过筛微粉化的头孢托仑匹伏酯、甘露醇和颗粒内交联羧甲纤维素钠,并一起混合。
(ii)将羟基丙基纤维素溶于纯净水中。
(iii)使用步骤(ii)的粘合剂溶液制粒步骤(i)的混合物。
(iv)在流化床干燥器中干燥步骤(iii)的颗粒。
(v)过筛步骤(iv)的干燥的颗粒。
(vi)过筛硬脂酸镁和颗粒外的交联羧甲纤维素钠,并与步骤(v)的颗粒混合。
(vi)最后,将步骤(vi)的混合物压制成片剂。
实施例3
用类似于实施例2的成分,使用未微粉化的头孢托仑匹伏酯(具有的d0.5大于100μm)来制备包括未微粉化的头孢托仑匹伏酯的片剂。
体外溶出度特征的比较
在37℃下,在900ml的0.1N HCl中,使用具有桨速为50rpm的USP装置II,对根据实施例2&3的组合物制备的头孢托仑匹伏酯的片剂进行溶出度研究。表1提供了包括微粉化的(实施例2)和未微粉化的头孢托仑匹伏酯(实施例3)的片剂的溶出度特征比较。
表1
Claims (12)
1.一种药物组合物,其包括头孢托仑匹伏酯的微粉化颗粒和一种或多种药物学上可接受的赋形剂,所述头孢托仑匹伏酯的微粉化颗粒具有的d0.5为1μm至40μm。
2.权利要求1的组合物,其中所述头孢托仑匹伏酯的微粉化颗粒具有的d0.5为2μm至20μm,且d0.9为5μm至40μm。
3.权利要求1的组合物,其中头孢托仑匹伏酯的存在量为所述组合物的约2%至约80%重量。
4.权利要求1的组合物,其中所述头孢托仑匹伏酯的微粉化颗粒是通过选自常规粉碎技术或基于溶液的相分离技术的方法制备的。
5.权利要求1的组合物,其中所述组合物是片剂、分散片、胶囊、颗粒剂、丸剂、珠粒、粉剂、混悬剂、酏剂或糖浆剂形式。
6.权利要求1的组合物,其中所述一种或多种药物学上可接受的赋形剂选自稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、着色剂或调味剂。
7.权利要求1的组合物,其中所述组合物是通过如下方法制备的:混合头孢托仑匹伏酯与一种或多种药物学上可接受的赋形剂,并将该混合物直接压制成颗粒剂或使用湿法制粒或干法制粒技术将其配制成颗粒剂。
8.头孢托仑匹伏酯颗粒,其具有的d0.5为1μm至40μm。
9.权利要求8的头孢托仑匹伏酯颗粒,其中所述颗粒具有的d0.5为2μm至20μm,且d0.9为5μm至40μm。
10.权利要求8的头孢托仑匹伏酯颗粒,其中所述颗粒是通过选自常规粉碎技术或基于溶液的相分离技术的方法制备的。
11.一种通过施用需要其的个人药物组合物来治疗慢性支气管炎的急性细菌性加重、群落获得性肺炎和咽炎/扁桃腺炎的方法,所述药物组合物包括头孢托仑匹伏酯的微粉化颗粒和一种或多种药物学上可接受的赋形剂,所述头孢托仑匹伏酯的微粉化颗粒具有的d0.5为1μm至40μm。
12.权利要求9的方法,其中所述治疗包括联合施用其它抗菌剂,以预防或治疗革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌诱发的疾病。
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