CN101773475B

CN101773475B - 一种辣椒碱微球的制备方法

Info

Publication number: CN101773475B
Application number: CN2010100313597A
Authority: CN
Inventors: 张莉; 张娟; 仲博; 袁园; 胡霞; 陈莉; 申去非
Original assignee: LOGISTICS COLLEGE OF CHINESE ARMED POLICE FORCE
Current assignee: Logistics College of Chinese Armed Police Force
Priority date: 2010-01-14
Filing date: 2010-01-14
Publication date: 2012-05-30
Anticipated expiration: 2030-01-14
Also published as: CN101773475A

Abstract

本发明公开了一种辣椒碱微球的制备方法，包括如下步骤：(1)按100-250mg∶27-100mg∶2-5mL的比例将辣椒碱和载体材料溶于有机溶剂中得到油相；(2)将乳化剂溶解在水中作为水相，所述乳化剂在水相中的浓度为5～30mg/mL；(3)在20℃～30℃，搅拌速度为500～1200rpm的条件下，按体积比为1∶20～1∶40的比例，将所述油相加入所述水相中，形成水包油乳液，继续搅拌挥发有机溶剂，离心收集微球，用蒸馏水洗涤，冷冻干燥，制成辣椒碱微球。本发明的方法制备辣椒碱微球可制成各种缓释制剂，减少辣椒碱的刺激性，较长时间地维持药物浓度，以减少给药次数，降低毒副作用，提高患者的顺应性。

Description

一种辣椒碱微球的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种辣椒碱碱微球的制备方法。

背景技术

辣椒碱(Capsaicin)是从天然辣椒中提取得到的一种香草酰胺类生物碱，其化学结构名称是：N-[(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-甲基]-8-甲基-(反)-6-壬烯酰胺，可以通过植物提取、生物合成、化学合成和细胞培养等方法得到。辣椒碱具有多种复杂的生理药理学活性，包括消炎、镇痛、抑菌、止痒、防治心血管疾病、促进脂肪代谢、介导肿瘤细胞凋亡等作用，其中较为独特的是其长效镇痛作用及新型镇痛机制：主要通过影响神经肽P物质的释放、合成和贮藏而起镇痛、止痒作用，实验研究显示辣椒碱的镇痛作用与***等同，但比***更持久，前者镇痛时间为7～10天，***则为6h。辣椒碱用途非常广泛，医药领域应用潜力巨大。辣椒碱在临床上主要应用治疗严重难治带状疱疹后遗神经痛、坐骨神经痛、糖尿病性神经痛、重症风湿性关节炎以及严重牛皮癣等疾患，疗效显著，作为局部镇痛药物，已收录在美国药典24版上。由辣椒碱晶体制成的口服药和针剂，可以起到强的镇痛作用，比布洛芬更有效，针剂对因大面积创伤、癌症晚期等产生的剧痛具有强大的镇痛作用，而且没有成瘾性，可代替***使用。

但是因辣椒碱具有高度的肝首过效应，半衰期过短，口服生物利用度也较低，目前辣椒碱大多采用局部给药剂型，如霜剂、贴剂、软膏剂、膜剂和巴布剂等，但均有不同程度的皮肤刺激性，如皮肤灼痛感、局部区域充血以及神经源性的炎症反应，限制了它的临床应用，如何利用新型给药技术开发多种剂型的辣椒碱避免其肝首过效应，延长生物半衰期并减少刺激性以供临床使用成为了新药研发的重要方向。

微球技术作为一种新型给药技术，首先通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的，同时又能保护药物，掩盖药物的不良口味，并减少给药次数和药物刺激，降低毒性和副作用，提高疗效。鉴于辣椒碱在临床应用过程中存在的问题，本发明拟采用高分子材料包裹辣椒碱制备生物降解性缓释微球，避免肝首过效应，减少刺激性，较长时间地维持药物浓度，以减少给药次数，降低毒副作用，提高患者的顺应性。

发明内容

本发明的目的是提供一种辣椒碱微球的制备方法。该方法采用天然生物可降解高分子材料明胶或合成生物可降解高分子材料聚乳酸(PLA)或聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)作为载体，通过乳化溶剂挥发法制备辣椒碱微球。微球形态圆整，载药量为1～27％，包封率为6～85％，平均粒径可在2～28μm之间调控。该微球可作为新型镇痛药辣椒碱的载体，通过肌肉、皮下、关节腔注射或埋植给药，减少辣椒碱的刺激性，调控辣椒碱的释药速度，减少给药次数，提高患者的顺应性。

本发明的辣椒碱微球制备，包括下列方法：

一种辣椒碱微球的制备方法，其特征包括如下步骤：

(1)按100-250mg∶27-100mg∶2-5mL的比例将辣椒碱和载体材料溶于有机溶剂中得到油相；

(2)将乳化剂溶解在水中作为水相，所述乳化剂在水相中的浓度为5～30mg/mL；

(3)在20℃～30℃，搅拌速度为500～1200rpm的条件下，按体积比为1∶20～1∶40的比例，将所述油相加入所述水相中，形成水包油乳液，继续搅拌挥发有机溶剂，离心收集微球，用蒸馏水洗涤，冷冻干燥，制成辣椒碱微球。

载体材料优选聚乳酸或聚乳酸-乙醇酸共聚物。

有机溶剂优选二氯甲烷、乙酸乙酯或体积比为1∶1.5～9的丙酮与二氯甲烷的混合溶剂。

乳化剂优选明胶、聚乙烯醇或质量比为1∶0.5～2的明胶和吐温80。

油相与水相的体积比优选1∶30。

辣椒碱微球的平均粒径为2～38μm。

辣椒碱微球的平均粒径优选3～10μm。

辣椒碱微球的载药质量为1.32％～27.67％。

辣椒碱微球的载药质量优选10％～20％。

辣椒碱微球的包封率为6.60～84.52％。

本发明的有益效果：

(1)辣椒碱具有其独特的镇痛作用及作用机制，不会产生NSAID的胃肠道反应、胃溃疡、胃出血以及***反应等，也不具有阿片受体激动药的成瘾性，是一种新型镇痛药；

(2)目前市售多为辣椒霜和辣椒膏，每日需重复给药数次，且刺激性较大，并且未见有关辣椒碱微球的相关报导，本发明制备的辣椒碱缓释微球，局部给药可避免肝首过效应，延长半衰期，提高其生物利用度，减少刺激性，并能缓慢持续释放药物，减少给药次数和剂量，降低毒性。提高患者的顺应性。

(2)由于辣椒碱在体内能参与了众多的生理和病理过程，将其制成微球后可选择不同的给药途径，如口服、注射(血管内注射、肌内注射、皮下注射、关节腔注射)、埋植等，不仅可用于镇痛，同时可用于抗炎、抑菌、止痒、促进脂肪代谢、戒毒、诱导肿瘤细胞凋亡、降血压以及治疗某些上皮细胞生长疾病，具有很大的市场开发前景。

附图说明

图1为辣椒碱微球扫描电镜照片。

图2为辣椒碱微球体外累积释药百分率图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

精密称取一定量辣椒碱和载体材料，加入到一定体积的有机溶剂中，超声溶解后作为油相。以含一定量乳化剂的水溶液作为水相。控制一定的温度和机械搅拌速度，将油相加入到水相中。乳化后继续搅拌挥发溶剂，3000rpm离心5min，倒去上清液收集微球，加入蒸馏水洗涤3次，离心收集冷冻干燥。实施例1-32具体处方工艺及制得的微球平均粒径、载药量和包封率如表1。

表1 实施例1-32辣椒碱微球的平均粒径、载药量和包封率

体外释药实验

分别精确称取实施例1制备的辣椒碱微球25mg 4份，装入预先处理好的透析袋中，加入1mL释放介质溶液，两端扎紧，放入含有500mL释放介质的具塞玻璃瓶中，置于37℃、以75rpm速度振摇的恒温水浴振荡器中，定时(1、2、3、4、5、7、10、12d)取样2.0mL，立即滤过(0.45μm)，并补加2.0mL新鲜释放介质。将所得滤液进行HPLC测定，根据标准曲线计算累计释放百分率(Q)，以Q对时间(t)作图(附图2)。制备的辣椒碱微球持续释药12天，具有明显的缓释效果，且无突释效应。实施例2-32制备的辣椒碱微球经实验也具有明显的缓释效果，且无突释效应。

Claims

1.一种辣椒碱微球的制备方法，其特征包括如下步骤：

(1)按27-100mg∶100-250mg∶2-5mL的比例将辣椒碱和载体材料溶于有机溶剂中得到油相；

(3)在20℃～30℃，搅拌速度为500～1200rpm的条件下，按体积比为1∶20～1∶40的比例，将所述油相加入所述水相中，形成水包油乳液，继续搅拌挥发有机溶剂，离心收集微球，用蒸馏水洗涤，冷冻干燥，制成辣椒碱微球；所述载体材料为聚乳酸或聚乳酸-乙醇酸共聚物；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或体积比为1∶1.5～9的丙酮与二氯甲烷的混合溶剂；所述乳化剂为明胶、聚乙烯醇或质量比为1∶0.5～2的明胶和吐温80。

2.根据权利要求1所述的辣椒碱微球的制备方法，其特征在于所述油相与水相的体积比为1∶30。

3.根据权利要求1所述的辣椒碱微球的制备方法，其特征在于所述辣椒碱微球的平均粒径为2～38μm。

4.根据权利要求3所述的辣椒碱微球的制备方法，其特征在于所述辣椒碱微球的平均粒径为3～10μm。

5.根据权利要求1所述的辣椒碱微球的制备方法，其特征在于所述辣椒碱微球的载药质量为1.32％～27.67％。

6.根据权利要求5所述的辣椒碱微球的制备方法，其特征在于所述辣椒碱微球的载药质量为10％～20％。

7.根据权利要求1所述的辣椒碱微球的制备方法，其特征在于所述辣椒碱微球的包封率为6.60～84.52％。