CN104127383B - 一种载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂及其制法 - Google Patents
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Abstract
一种载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂，它是一种中空二氧化硅纳米粒装载辣椒碱的缓释制剂，其中，中空二氧化硅纳米粒的直径为200‑250nm，辣椒碱与中空二氧化硅纳米粒的质量比为1:0.28～1。本发明中，中空二氧化硅纳米粒制备工艺更为简单，制得的辣椒碱‑中空二氧化硅纳米粒显著提高了辣椒碱的溶解度以及生物利用度，其体内外研究结果表明，载药中空二氧化硅纳米粒具有明显的长效缓释特征。本发明公开了其制法。
Description
技术领域
本发明涉及一种难溶性药物缓释制剂的制备方法，具体涉及一种载有辣椒碱的二氧化硅纳米粒缓释制剂。
背景技术
辣椒碱(Capsaicin)是从茄科植物辣椒中分离提取得到生物碱，具有镇痛、抗癌、调节血脂、抗菌消炎、减肥、抗疲劳等作用，还可导致皮肤血管扩张、改善微循环，又能利用其刺激性辣味对人和动物产生一系列生理反应和驱避作用，其中，抗癌作用被认为具有重要的应用前景。但是，辣椒碱为难溶性药物，在体内生物利用度较低，因此严重影响了临床的使用范围。
目前，提高难溶性药物溶解度和生物利用度的方法很多，包括环糊精包合技术、固体分散体技术以及纳米粒技术等。其中，中空二氧化硅纳米粒是具有空心球结构的纳米材料，其熔点高、生物相容性好、安全无毒，最大的优点就是具有超大的内部空腔及纳米级别的硅壳厚度，可以封装较多的药物，因而可作为药物载体，实现缓慢释药的目的。此外，中空二氧化硅纳米粒的比表面积大，在水溶液中呈高度分散状态，能使药物分散均匀，有利于增加难溶性药物的释药速率甚至起到增溶的作用。由此看来，有关中空二氧化硅纳米粒及辣椒碱纳米粒的制备方法已成为研究的关键。
一般制备中空二氧化硅纳米粒的方法或多或少会存在以下问题：第一，原料成本较高；第二，需要通过高温煅烧或化学试剂侵蚀等步骤去除模板，步骤繁琐；第三，所制得的中空二氧化硅纳米粒形貌不均一、粒径及壳层厚度不易控制；第四，制备工艺复杂，难以进行放大化生产；Teng等人(Microporous and Mesoporous Materials,2010,127:67-72.)在乙醇-水的混合介质中，以十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为胶束模板，氨水为催化剂，使正硅酸四乙酯(TEOS)在模板表面发生溶胶-凝胶/乳液聚合反应，制得具有核-壳结构的二氧化硅纳米粒；经过离心洗涤、高温煅烧后得到粒径为210-720nm的中空二氧化硅纳米粒。该法可通过调节乙醇和水的体积比来控制二氧化硅纳米粒的直径，通过改变反应体系中CTAB的浓度来调节二氧化硅硅壳的壁厚，但是需要经过高温煅烧处理，对于煅烧过程中煅烧时间及温度的控制需十分精确，否则可能导致纳米粒壳层破裂，使空心纳米粒大小不一，结构不完整。中国专利申请(公开号为CN1216565A)公开了一种能制备致密二氧化硅中空颗粒的新方法，该方法快速将活性二氧化硅沉积到由非二氧化硅材料构成的芯上，而不会有形成二氧化硅颗粒核的危险，然后去掉所述的材料而不破坏致密的活性二氧化硅壳。然而该法在制备过程中需要不停地调节整个反应体系的pH值，在后期处理中还需要选择合适的酸才能去除载体材料。另外，上述中空二氧化硅纳米粒的制备方法均局限于小型实验室规模的合成，不利于工业化生产；需要通过高温煅烧或酸处理方法除去模板，仍然不能同时解决上述四个问题，这严重影响了中空二氧化硅纳米粒在催化、分离、药物缓控释放等领域的应用。
本发明提供了一种更为简单的中空二氧化硅纳米粒制备工艺，并采用溶液浸渍法对中空二氧化硅纳米粒进行难溶性药物辣椒碱的灌装，形成辣椒碱-中空二氧化硅纳米粒，以达到增溶、缓释的目的。
发明内容
本发明采用更为简单的制备方法制备了中空二氧化硅纳米粒，提供了一种载有辣椒碱的二氧化硅纳米粒缓释制剂的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂，它是一种中空二氧化硅纳米粒装载辣椒碱的缓释制剂，其中，中空二氧化硅纳米粒的直径为200-250nm，辣椒碱与中空二氧化硅纳米粒的质量比为1:0.28～1。
上述的载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂，所述的中空二氧化硅纳米粒中含有微量的吐温。
一种制备上述的载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂的方法，它包括下列步骤：
步骤1.取1-3g聚乙烯吡咯烷酮，加入45～80ml双蒸水，混匀；加入3～6ml苯乙烯，室温搅拌均匀；缓慢滴加过硫酸铵0.15～0.45g，60～85℃搅拌6h，制得聚苯乙烯乳胶模板；
步骤2.取步骤1制得的聚苯乙烯乳胶模板3ml，加入25.6％氨水0.3～0.9ml，无水乙醇40～60ml，混匀；缓慢滴加正硅酸四乙酯4～8ml，70～90℃搅拌12h，冷却至室温后，8500rpm，离心10min，无水乙醇洗涤三次；经烘箱干燥后，制得中空二氧化硅纳米粒；
步骤3.取500mg的辣椒碱，加入质量百分浓度为5％吐温溶液10～20ml，超声分散10min，再加入143～500mg步骤2制得的中空二氧化硅纳米粒，超声分散10min，置于37℃恒温水浴振荡器中以200rpm速度振荡24h；10000rpm，离心15min，5％吐温溶液洗涤三次；冷冻干燥后，制得载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米粒缓释制剂。
有益效果
1.本发明中，所选择的原料成本低，易得，中空二氧化硅纳米粒的制备工艺较简单，反应较温和，无需通过高温或化学腐蚀等方法去除模板，有利于进行工业化生产。
2.本发明中，采用扫描电镜(SEM)对所制备的载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂进行表征，见附图1，结果显示：所制备的二氧化硅纳米粒呈球形，表面略粗糙，平均粒径在200-250nm，且粒径分布均匀。图中箭头所指处可观察到二氧化硅纳米粒的内部中空结构。
3.本发明中，采用IR、XRD等分析手段对所制备的载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂进行表征，IR测定结果见附图2，结果显示：波数在468cm-1，806cm-1，1104cm-1处所对应的峰分别为Si-O-Si的弯曲振动峰、对称伸缩振动峰、非对称伸缩振动峰；在1641cm-1附近出现的峰是H2O结构中H-OH弯曲伸缩振动峰；在3298cm-1，1600-1244cm-1处所对应的峰是辣椒碱的特征吸收峰；1735cm-1处对应的是吐温结构中酯键的伸缩振动峰，1043cm-1，952cm-1，825cm-1处则是吐温结构中聚氧乙烯醚的特征峰。由此可见，载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂的红外光谱图中同时具有辣椒碱、二氧化硅以及吐温的特征峰。因此，所制得的载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂是由二氧化硅、辣椒碱以及吐温组成。XRD测定结果见附图3，结果显示：载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂中的辣椒碱已基本达到完全被包合的状态。
4.本发明中，选用pH7.4的磷酸盐缓冲液、20％的无水乙醇溶液对辣椒碱原料药及载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂进行溶解度试验，结果显示：与辣椒碱原料药相比，载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂在上述介质中溶解度提高的倍数分别为18.01，10.13。辣椒碱原料药和载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂在上述溶出介质中的体外释药曲线分别见附图4、附图5，二者结果综合显示：在pH7.4的磷酸盐缓冲液和20％的无水乙醇溶液中，载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂在72h内的累积释放量分别达到89.43％、75.12％，二者的累积释放率均明显高于辣椒碱原料药。
5.本发明的载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂，显著提高了辣椒碱的生物利用度，Tmax延长，具有持续、缓慢释放药物的特点。经灌胃口服给药途径给予大鼠辣椒碱原料药和载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂，同时测定大鼠体内的血药浓度。药-时曲线结果见附图6。
附图说明
图1为中空二氧化硅纳米粒扫描电镜图；
图2为载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂红外光谱图；
图3为载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂和相关组分的XRD图谱；
图4为辣椒碱原料药及载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂在pH7.4磷酸盐缓冲液中的释药曲线；
图5为辣椒碱原料药及载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂在20％无水乙醇溶液中的释药曲线；
图6为大鼠灌胃口服辣椒碱原料药和载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂的药-时曲线图。(n＝6)
具体实施方式
以下实施例所用材料和仪器设备为：
实验材料：正硅酸乙酯(TEOS，98％天津市科密欧化学试剂开发中心)，辣椒碱(郑州荔诺生物科技有限公司)，无水乙醇(国药集团化学试剂有限公司)，氨水(国药集团化学试剂有限公司)，苯乙烯(阿拉丁试剂有限公司)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP，K30)(上海昌为药用材料有限公司)，过硫酸铵(国药集团化学试剂有限公司)，三乙醇胺(国药集团化学试剂有限公司)，双蒸水(自制)，浓盐酸(国药化学试剂有限公司)，甲醇(色谱纯，国药化学试剂有限公司)，乙腈(Honeywell)，吐温(国药集团化学试剂有限公司)。
实验仪器：磁力加热搅拌器(广州仪科实验室技术有限公司)，XT120型电子天平(Precisa瑞士)，Biofuge Stratos型台式冷冻离心机(Hereaus德国)，SC202型烘箱(上海跃进医疗仪器厂)，KQ-500DE型超声波清洗仪(无锡超声电子设备有限公司)，1810B型自动双重纯水蒸馏器(上海申力玻璃仪器有限公司)，HitachiS-4700型扫描电子显微镜(日本)，D/maxA型X射线衍射仪(日本Rigaku Denki公司)，Nicollet Avatar-370傅立叶变换红外光谱分析仪(美国)。
实施例1.载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂
取1g聚乙烯吡咯烷酮，加入45ml双蒸水，混匀；加入3ml苯乙烯，室温搅拌均匀；缓慢滴加过硫酸铵0.15g，60℃搅拌6h，制得聚苯乙烯乳胶模板。
取聚苯乙烯乳胶模板3ml，加入25.6％氨水0.3ml，无水乙醇40ml，混匀；缓慢滴加正硅酸四乙酯4ml，70℃搅拌12h，冷却至室温后，8500rpm，离心10min，无水乙醇洗涤三次；经烘箱干燥后，制得中空二氧化硅纳米粒。
取500mg的辣椒碱，加入质量百分浓度(下同)为5％吐温80溶液10ml，超声分散10min，再加入500mg中空二氧化硅纳米粒，超声分散10min，置于37℃恒温水浴振荡器中以200rpm速度振荡24h；10000rpm，离心15min，5％吐温溶液洗涤三次；冷冻干燥后，制得载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂。
实施例2.载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂
取3g聚乙烯吡咯烷酮，加入80ml双蒸水，混匀；加入6ml苯乙烯，室温搅拌均匀；缓慢滴加过硫酸铵0.45g，70℃搅拌6h，制得聚苯乙烯乳胶模板。
取聚苯乙烯乳胶模板3ml，加入25.6％氨水0.9ml，无水乙醇50ml，混匀；缓慢滴加正硅酸四乙酯8ml，80℃搅拌12h，冷却至室温后，8500rpm，离心10min，无水乙醇洗涤三次；经烘箱干燥后，制得中空二氧化硅纳米粒。
取500mg的辣椒碱，加入5％吐温60溶液15ml，超声分散10min，再加入250mg中空二氧化硅纳米粒，超声分散10min，置于37℃恒温水浴振荡器中以200rpm速度振荡24h；10000rpm，离心15min，5％吐温溶液洗涤三次；冷冻干燥后，制得载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂。
实施例3.载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂
取2g聚乙烯吡咯烷酮，加入50ml双蒸水，混匀；加入4ml苯乙烯，室温搅拌均匀；缓慢滴加过硫酸铵0.25g，80℃搅拌6h，制得聚苯乙烯乳胶模板。
取聚苯乙烯乳胶模板3ml，加入25.6％氨水0.6ml，无水乙醇60ml，混匀；缓慢滴加正硅酸四乙酯6ml，90℃搅拌12h，冷却至室温后，8500rpm，离心10min，无水乙醇洗涤三次；经烘箱干燥后，制得中空二氧化硅纳米粒。
取500mg的辣椒碱，加入5％吐温溶液20ml，超声分散10min，再加入200mg中空二氧化硅纳米粒，超声分散10min，置于37℃恒温水浴振荡器中以200rpm速度振荡24h；10000rpm，离心15min，5％吐温40溶液洗涤三次；冷冻干燥后，制得载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂。
实施例4.载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂
取1.5g聚乙烯吡咯烷酮，加入70ml双蒸水，混匀；加入5ml苯乙烯，室温搅拌均匀；缓慢滴加过硫酸铵0.35g，85℃搅拌6h，制得聚苯乙烯乳胶模板。
取聚苯乙烯乳胶模板3ml，加入25.6％氨水0.8ml，无水乙醇50ml，混匀；缓慢滴加正硅酸四乙酯7ml，90℃搅拌12h，冷却至室温后，8500rpm，离心10min，无水乙醇洗涤三次；经烘箱干燥后，制得中空二氧化硅纳米粒。
取500mg的辣椒碱，加入5％吐温20溶液15ml，超声分散10min，再加入143mg中空二氧化硅纳米粒，超声分散10min，置于37℃恒温水浴振荡器中以200rpm速度振荡24h；10000rpm，离心15min，5％吐温溶液洗涤三次；冷冻干燥后，制得载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂。
实施例5.载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂的相对生物利用度实验
1.1动物给药与血样处理
12只健康雄性SD大鼠，体重250±10g，由江苏大学实验动物中心提供。大鼠在适应环境三天后进行实验。将大鼠随机分为两组，每组6只，给药前禁食12小时，自由饮水。按90mg·kg-1的剂量分别口服灌胃辣椒碱游离药物(10mg·mL-1的辣椒碱混悬于0.2％(w/v)的CMC-Na水溶液中，临用前配制)和载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂(实施例3)，于给药后0.25、0.5、l、2、4、6、8、12、24、36、48、60、72h，从大鼠眼球后静脉采血约0.6mL，置于肝素抗凝管中，4000r·min-1离心10min后分离血浆，-20℃下冷冻存储直至分析。取血浆200μL置于10mL带塞离心管中，加400μL蒸馏水，加50μL内标溶液(10μg·mL-1α-萘酚甲醇溶液)，之后加500μL乙腈，涡旋1min，再加环己烷和乙酸乙酯各1.5mL，涡旋3min并离心(3000rpm，10min)，取上清液置于干净离心管中，于37℃水浴氮气吹干，残留物用100μL甲醇溶解并涡旋1min，3000rpm离心5min，吸取20μL上清液进HPLC测定，记录色谱峰。
1.2血浆药时曲线与相对生物利用度
绘制口服灌胃载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂与原料药的血浆药时曲线，见图6。血药浓度数据经BAPP软件(中国药科大学药代中心提供)拟合药动学参数，参数数据以Mean±SD表示，结果见表1。相对生物利用度F＝AUCT×DR/(AUCR×DT)×100％，其中DT为载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂的口服给药剂量，DR为辣椒碱的给药剂量。从结果可以看出，载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂的t1/2、MRT和AUC显著高于原料药，说明载药纳米粒口服给药后的药物体内滞留时间显著增加，生物利用度显著提高，相对口服生物利用度为706.59％。
表1
Claims (3)
1.一种载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂，其特征是：它是一种中空二氧化硅纳米粒装载辣椒碱的缓释制剂，其中，中空二氧化硅纳米粒的直径为200-250nm，辣椒碱与中空二氧化硅纳米粒的质量比为1:0.28～1。
2.根据权利要求1所述的载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂，其特征是：所述的中空二氧化硅纳米粒中含有微量的吐温。
3.一种制备权利要求1所述的载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米缓释制剂的方法，其特征是它包括下列步骤：
步骤1.取1-3g聚乙烯吡咯烷酮，加入45～80ml双蒸水，混匀；加入3～6ml苯乙烯，室温搅拌均匀；缓慢滴加过硫酸铵0.15～0.45g，60～85℃搅拌6h，制得聚苯乙烯乳胶模板；
步骤2.取步骤1制得的聚苯乙烯乳胶模板3ml，加入25.6％氨水0.3～0.9ml，无水乙醇40～60ml，混匀；缓慢滴加正硅酸四乙酯4～8ml，70～90℃搅拌12h，冷却至室温后，8500rpm，离心10min，无水乙醇洗涤三次；经烘箱干燥后，制得中空二氧化硅纳米粒；
步骤3.取500mg的辣椒碱，加入质量百分浓度为5％吐温溶液10～20ml，超声分散10min，再加入143～500mg步骤2制得的中空二氧化硅纳米粒，超声分散10min，置于37℃恒温水浴振荡器中以200rpm速度振荡24h；10000rpm，离心15min，5％吐温溶液洗涤三次；冷冻干燥后，制得载有辣椒碱的中空二氧化硅纳米粒缓释制剂。
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