CN111362828A - 一种18f标记的氟丙酰化鸟氨酸及其制备方法和应用 - Google Patents

一种18f标记的氟丙酰化鸟氨酸及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种18F标记的氟丙酰化鸟氨酸及其制备方法和应用，属于放射性药物化学技术领域。本发明提供的18F标记的氟丙酰化鸟氨酸为N5‑(2‑[18F]‑氟丙酰基)鸟氨酸。本发明提供的18F标记的氟丙酰化鸟氨酸稳定性好，且在肿瘤组织中摄取较高，具有较高的肿瘤/正常组织比值，可作为PET‑CT肿瘤显像剂使用。此外，本发明提供了所述18F标记的氟丙酰化鸟氨酸的制备方法，本发明提供的制备方法所用原料容易获得，工艺简单，易操作，便于实现其自动化制备。

Description

一种18F标记的氟丙酰化鸟氨酸及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及放射性药物化学技术领域，尤其涉及一种18F标记的氟丙酰化鸟氨酸及其制备方法和应用。
背景技术
正电子发射断层显像(PET)技术作为功能影像学的重要代表，在肿瘤诊断、分期及再分期、疗效监测及评价、放疗靶区勾画中的应用日趋成熟，逐渐向预测性、特异性发展。[18F]氟代脱氧葡萄糖([18F]FDG)是临床上应用最多的肿瘤代谢PET显像剂，但由于其代谢的普遍性，在非肿瘤组织，如大脑、炎症、肿瘤样病变等也会存在较高摄取，且对于一些不引起明显葡萄糖代谢异常的肿瘤如粘液腺癌、支气管肺泡癌、***癌等的诊断易造成假阴性结果。因此需要研发较[18F]FDG具有更高敏感性、对于肿瘤具有更好特异性的示踪剂。
多胺作为一种在生物体内广泛分布的代谢调控物质，是维持细胞生长分化等生命活动所必需的物质。在正常的生理条件下，多胺受一系列合成、分解代谢以及跨膜运输机制所调控，从而使细胞内多胺含量维持在动态平衡状态。研究证实，肿瘤的发生与多胺代谢失衡有关，肿瘤细胞的快速增殖有赖于胞内的高多胺水平，因而多胺合成酶活性上调。鸟氨酸作为体内多胺合成的主要原料，在鸟氨酸脱羧酶(ODC)的作用下脱羧以合成多胺。ODC是调节细胞内多胺生物合成的第一级限速酶，对调控细胞内多胺水平具有重要作用。研究表明，癌基因的过表达可诱导大量ODC生成，从而使胞内多胺水平增高，如在胶质瘤、胃癌、***癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌等均检测到ODC活性的显著增高。ODC在细胞内表达水平的改变，也会影响多种生长因子功能，如刺激致癌基因的表达等。此外，ODC的活性在细胞受刺激的早期即开始增强，这种增强早于DNA合成的变化，因此ODC被认为是一种做出“超早”反应的生物因子，ODC已成为抗肿瘤治疗的靶点。
鉴于鸟氨酸作为多胺合成的主要材料，其在ODC作用下脱羧即完成多胺的合成，有专利(专利号：PCT/SG2011/000160)报道了一系列单光子核素99mTc标记的鸟氨酸及其衍生物作为单光子发射计算机断层显像(SPECT)技术的肿瘤显像剂。由于PET较SPECT具有更好的分辨率，开发正电子核素标记的鸟氨酸化合物，以运用于核医学肿瘤影像诊断，对一些恶性肿瘤早期诊断和疗效监测有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种18F标记的氟丙酰化鸟氨酸及其制备方法和应用。本发明提供的18F标记的氟丙酰化鸟氨酸稳定性好，肿瘤摄取高且滞留良好，具有较高的肿瘤/正常组织比值，可作为PET-CT肿瘤显像剂使用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种18F标记的氟丙酰化鸟氨酸，为N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸，具有式I所示结构：
Figure BDA0002431232800000021
本发明提供了上述技术方案所述18F标记的氟丙酰化鸟氨酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)将N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯、溶剂和[18F]F-源混合，进行亲核反应，得到N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯；所述[18F]F-源中含有[18F]F-和催化剂；
(2)将所述N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯与盐酸混合，进行水解反应，得到18F标记的氟丙酰化鸟氨酸。
优选地，所述催化剂包括相转移催化剂和碱催化剂。
优选地，所述相转移催化剂为K222、18-冠醚-6或四正丁基碳酸氢铵，所述碱催化剂为K2CO3、KHCO3、K2(COO)2或Cs2CO3。
优选地，所述亲核反应的温度为70～130℃，时间为5～40min。
优选地，所述亲核反应后还包括液相色谱纯化。
优选地，所述水解反应的温度为60～140℃，时间为5～15min。
优选地，所述水解反应后还包括：采用NaOH溶液或NaHCO3溶液将水解反应后所得体系进行中和，经无菌滤膜过滤，在溶液中得到18F标记的氟丙酰化鸟氨酸。
本发明提供了上述技术方案所述18F标记的氟丙酰化鸟氨酸在制备PET-CT肿瘤显像剂中的应用。
优选地，所述PET-CT肿瘤显像剂显像的肿瘤为***癌、肝癌、肺癌、胃癌、胶质瘤、结肠癌、骨纤维肉瘤、黑色素瘤或乳腺癌。
本发明提供了一种18F标记的氟丙酰化鸟氨酸，为N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸。本发明提供的18F标记的氟丙酰化鸟氨酸稳定性好，且在肿瘤组织中摄取较高，具有较高的肿瘤/正常组织比值(即靶/非靶比值)，可作为PET-CT肿瘤显像剂使用。
此外，本发明提供了所述18F标记的氟丙酰化鸟氨酸的制备方法，本发明提供的制备方法所用原料容易获得，且工艺简单，易操作，便于实现其自动化制备。
附图说明
图1为N5-(2-[19F]-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯的HPLC紫外色谱图；
图2为N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸的HPLC放射性色谱图；
图3为N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸的TLC谱图；
图4为N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯的制备型HPLC分离层析图谱(A：HPLC紫外色谱图，B：HPLC放射性色谱图)；
图5为应用例2所得PET-CT显像图；
图6为应用例3所得PET-CT显像图；
图7为应用例4所得PET-CT显像图。
具体实施方式
本发明提供了一种18F标记的氟丙酰化鸟氨酸，为N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸，具有式I所示结构：
Figure BDA0002431232800000031
本发明提供了上述技术方案所述18F标记的氟丙酰化鸟氨酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)将N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯、溶剂和[18F]F-源混合，进行亲核反应，得到N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯；所述[18F]F-源中含有[18F]F-和催化剂；
(2)将所述N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯与盐酸混合，进行水解反应，得到18F标记的氟丙酰化鸟氨酸。
在本发明中，若无特殊说明，所用原料及试剂均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明将N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯、溶剂和[18F]F-源混合，进行亲核反应，得到N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯；所述[18F]F-源中含有[18F]F-和催化剂。本发明对所述N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯的来源没有特殊限定，可以为自制或购买；在本发明实施例中，所述N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯优选通过如下步骤制备得到：
将N2-Boc-L-鸟氨酸叔丁酯、2-溴丙酰溴、三乙胺和溶剂混合，进行酰化反应，得到N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯。
在本发明中，所述N2-Boc-L-鸟氨酸叔丁酯、2-溴丙酰溴和三乙胺的摩尔比优选为1:0.5～2:1～3，更优选为1:0.5～1:2；三乙胺可以中和反应酰化反应产生的HBr。在本发明中，所述酰化反应用溶剂优选为二氯甲烷，更优选为无水二氯甲烷；本发明对所述溶剂的用量没有特殊限定，保证酰化反应顺利进行即可；在本发明的实施例中，所述N2-Boc-L-鸟氨酸叔丁酯与所述溶剂的用量比优选为1g:20mL。
在本发明中，所述N2-Boc-L-鸟氨酸叔丁酯、2-溴丙酰溴、三乙胺和溶剂的混合过程优选在-10～10℃条件下进行，更优选为-5～5℃，进一步优选为0℃；在本发明的实施例中，具体是在冰水浴条件下将四者混合。在本发明中，所述N2-Boc-L-鸟氨酸叔丁酯、2-溴丙酰溴、三乙胺和溶剂混合的方式优选为将N2-Boc-L-鸟氨酸叔丁酯、三乙胺与溶剂混合，搅拌均匀之后向所得混合物中滴加2-溴丙酰溴，滴加完毕后优选继续搅拌15～60min，更优选为30～35min，以使各组分混合均匀；本发明采用滴加的方式加入2-溴丙酰溴，可避免体系中放出大量热；本发明对所述滴加的速率没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的滴加速率即可。
将N2-Boc-L-鸟氨酸叔丁酯、2-溴丙酰溴、三乙胺和溶剂混合后，本发明优选将体系的温度升温至酰化反应的温度，进行酰化反应。在本发明中，所述酰化反应的温度优选为室温，即不需要额外的加热或降温；在本发明的实施例中，所述室温具体为23℃。本发明对所述升温的速率没有特殊限定，能够达到室温即可；在本发明的实施例中，具体是撤掉冰水浴，使所得反应液自然升温至室温。
在本发明中，所述酰化反应的时间优选为0.1～24h，更优选为18～24h；所述酰化反应的时间优选从反应液升温至室温时计起。本发明优选采用TLC(薄层色谱分析法)验证酰化反应是否完全，反应完全，则进行后续步骤，反之则继续反应。
酰化反应完成后，本发明优选将酰化反应所得物料过滤，然后将所得滤液用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，利用无水Na2SO4干燥后蒸干溶剂，得到N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯；所述过滤能够将酰化反应所得物料中不溶性物质除去。本发明对所述萃取的次数以及乙酸乙酯和水用量没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。
得到N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯后，本发明将N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯、溶剂和[18F]F-源混合，进行亲核反应，得到N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯。在本发明中，所述亲核反应用溶剂优选为乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，更优选为乙腈；本发明对所述溶剂的用量没有特殊限定，保证亲核反应顺利进行即可，在本发明中，所述N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯和溶剂的用量比优选为1～20mg:0.5～2.0mL，更优选为10～15mg:0.8～1.5mL。
在本发明中，所述[18F]F-源中含有[18F]F-和催化剂；所述催化剂优选包括相转移催化剂和碱催化剂，所述相转移催化剂优选为K222(即Kryptofix2.2.2)、18-冠醚-6或四正丁基碳酸氢铵(TBAHCO3)，所述碱催化剂优选为K2CO3、KHCO3、K2(COO)2或Cs2CO3。
本发明对所述[18F]F-源的制备方法没有特殊限定，采用本领域常规的[18F]F-源的制备方法即可，在本发明实施例中，所述[18F]F-源的制备方法优选包括以下步骤：
采用Sep Pak QMA柱捕获[18F]F-后，使用洗脱剂进行洗脱，得到洗脱液；去除所述洗脱液中溶剂，将剩余物与乙腈混合，去除混合后所得料液中溶剂，剩余物即为[18F]F-源。
在本发明中，所述[18F]F-优选为从回旋加速器经过核反应后生成的[18F]HF。本发明对采用Sep Pak QMA柱捕获[18F]F-的方法没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的方法即可。在本发明中，所述洗脱剂的用量优选为0.5～3mL，更优选为1.5mL；所述洗脱剂中含有相转移催化剂和碱催化剂，所述相转移催化剂和碱催化剂的质量比优选为17.7:4.1，所述洗脱剂中相转移催化剂的浓度优选为11～12mg/mL；所述洗脱剂的溶剂优选为乙腈-水混合溶剂，其中，乙腈和水的体积比优选为10:1。在本发明实施例中，使用1.5mL洗脱剂制备得到的[18F]F-源优选标记1～25mg的N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯，更优选为10～13mg。本发明对去除溶剂的方法不作特殊限定，通过加热蒸干溶剂即可。
在本发明中，所述N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯、溶剂和[18F]F-源混合的方式优选为将N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯溶于溶剂中，然后再与[18F]F-源混合。
在本发明中，所述亲核反应的温度优选为70～130℃，更优选为90～110℃；时间优选为5～50min，更优选为20～30min。在本发明中，所述亲核反应优选在密封条件下进行。
亲核反应完成后，本发明优选将亲核反应所得反应液进行液相色谱纯化。在本发明中，所述液相色谱纯化可将反应液中的相转移催化剂去除，而且还能完全除去未反应的N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯。在本发明中，所述液相色谱纯化的操作条件优选包括：色谱柱为半制备C18反相柱(5μm，250×10mm)流动相为乙腈和水，流动相的流速为3mL/min，采用梯度洗脱，梯度洗脱的条件为：0～1min，水保持90％；1～25min，水由90％降至20％；25～35min，水保持20％；收集保留时间为17～19min的洗脱液。
在本发明中，收集得到的洗脱液中即含有产物N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯；去除所述洗脱液中溶剂，得到N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯；本发明对去除溶剂的方法不作特殊限定，通过加热蒸干溶剂即可。
得到N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯后，本发明将所述N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯与盐酸混合，进行水解反应，得到18F标记的氟丙酰化鸟氨酸。在本发明中，所述盐酸的浓度优选为2～5mol/L，更优选为4mol/L；在本发明中，所述N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯与盐酸的用量比优选为13.0mg:0.2～1mL。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为60～140℃，更优选为105～115℃，时间优选为5～15min，更优选为10min。
在本发明中，所述水解反应后优选还包括：采用NaOH溶液或NaHCO3溶液将水解反应后所得体系进行中和，经无菌滤膜过滤，在溶液中得到18F标记的氟丙酰化鸟氨酸。在本发明中，所述NaOH溶液或NaHCO3溶液的浓度优选为0.2～6mol/L，更优选为4mol/L。在本发明中，加入NaOH溶液或NaHCO3溶液的作用是将水解反应后所得体系中盐酸中和，并得到适当pH值的溶液(pH值优选为6.0～7.0)，该溶液中含有18F标记的氟丙酰化鸟氨酸(称为18F标记的氟丙酰化鸟氨酸注射液)，可直接用作PET-CT显像剂。本发明对所述无菌滤膜过滤的方法不作特殊限定，采用本领域技术人员熟知的方法即可。
在本发明中，所述18F标记的氟丙酰化鸟氨酸注射液中18F标记的氟溴丙酰化鸟氨酸的放射化学收率为5～8％。此外，本发明提供的制备方法所用原料容易获得，且工艺简单，易操作，可使用常规多功能合成模式实现其自动化制备。
本发明提供了上述技术方案所述18F标记的氟丙酰化鸟氨酸在制备PET-CT肿瘤显像剂中的应用。在本发明中，上述技术方案所述的制备方法得到的18F标记的氟丙酰化鸟氨酸注射液可直接用作PET-CT肿瘤显像剂。在本发明中，所述PET-CT肿瘤显像剂显像的肿瘤优选为***癌、肝癌、肺癌、胃癌、胶质瘤、结肠癌、骨纤维肉瘤、黑色素瘤和乳腺癌的任一种。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
制备N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸，其中酰化反应、亲核反应和水解反应的反应式分别如式a、式b和式c所示：
Figure BDA0002431232800000081
将N2-Boc-L-鸟氨酸叔丁酯(1g，3.473mmol)、三乙胺(6.946mmol)和无水二氯甲烷(20mL)混合，在冰水浴(0℃)条件下搅拌均匀后，缓慢滴加2-溴丙酰溴(0.25mL，2.315mmol)至反应体系，充分搅拌30min后，恢复至室温(23℃)，继续搅拌进行酰化反应20h，TLC检测反应完毕，然后过滤，向所得滤液中加入50mL水，使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥后蒸干溶剂，得到0.51g黄色粉末状固体，即N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯；经过高分辨率质谱测定N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯的分子量为[M+Na]＝445.12，理论分子量为422.14；
采用Sep Pak QMA柱捕获[18F]F-(从回旋加速器经过核反应后生成的[18F]HF)后，使用1.5mL洗脱剂进行洗脱，所述洗脱剂中含17.7mg相转移催化剂K222和4.1mg碱催化剂K2CO3，所述洗脱剂的溶剂为乙腈-水混合溶剂，乙腈和水的体积比为10:1；将洗脱后所得洗脱液加热至110℃，共沸蒸干除去溶剂，然后加入1mL乙腈再次蒸干溶剂，得到[18F]F-源；
将活度为37MBq的[18F]F-源与1mLN5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯的乙腈溶液(含有N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯13.0mg)混合，密封加热至100℃进行亲核反应30min；反应结束后，使用HPLC进行纯化，纯化所用色谱柱为半制备C18反相柱(规格为5μm，250×10mm)，流动相为乙腈和水，流动相的流速为3mL/min，纯化采用梯度洗脱，梯度洗脱的条件为：0～1min，水保持90％；1～25min，水由90％降至20％；25～35min，水保持20％；收集保留时间为17～19min的洗脱液，蒸除溶剂后，得到N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯；
在100℃条件下，向所述N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯中加入0.2mL浓度为4mol/L的盐酸，进行水解反应10min，然后加入浓度为4mol/L的NaOH溶液进行中和，所得混合溶液经无菌滤膜过滤后得到N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液，其pH值为6.0～7.0，为适于荷瘤裸鼠进行小动物PET-CT显像，使用生理盐水将所述N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液的活度浓度调整为25MBq/mL。
将校正后N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液的活度除以所用[18F]F-源的活度，得到本实施例中校正后放射化学收率约为5％。
用HPLC测定N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液的化学纯度和放射化学纯度。图1为N5-(2-19F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯的HPLC紫外色谱图，紫外峰对应的保留时间为17.5min，图2为N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸的HPLC放射性色谱图，放射峰对应的保留时间为2.5min。采用薄层层析法(TLC法)进一步测定放射化学纯度，测定条件为：使用硅胶板(1cm×20cm)，展开剂为体积浓度为85％的乙腈水溶液，测定结果如图3所示，经TLC法测定，N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液的Rf值为0.42(在该TLC条件下[18F]F-的Rf值小于0.1)，可见N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液的放射化学纯度大于99％。图4为N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯的制备型HPLC分离层析图谱，其中，A为HPLC紫外色谱图，B为HPLC放射性色谱图。由图1～4可知，中间体N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯在17～19min之间出现放射峰，与N5-(2-19F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯紫外峰的保留时间接近，说明亲核反应后经纯化所得产物为N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯。
将N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液室温静置，使用生理盐水将所述N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液的活度浓度调整为25MBq/mL，于活度浓度调整完成后0min、30min、60min、120min利用HPLC进行放射化学纯度测定，结果显示在30min、60min、90min和120min的放射化学纯度分别为98％、98％、97％和96％，均高于95％，说明N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸具有优异的体外稳定性。
应用例1
异常毒性实验：
健康ICR小鼠4组，每组10只，每只小鼠尾静脉注入放置5个半衰期后的N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液(0.2mL)，常规饲养48小时，观察小鼠生长情况。
小鼠尾静脉注入衰变后的N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液后观察48小时及一周后，无任何不良反应和死亡现象，解剖后观察，未见任何器官损伤。
以上结果说明N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液对机体无毒性，可进一步用于体内研究。
应用例2
PET-CT显像测试：
荷DU-145***癌裸鼠3只，经2％的异氟烷气体诱导麻醉后，固定于37℃恒温的Minerve小鼠动物舱(Minerve
Figure BDA0002431232800000101
Vétérinaire,Esternay,France)内，以保持动物体温恒定，同时给予动物2L/min空气与2％的异氟烷混合气体吸入麻醉，后经尾静脉注射显像剂(即实施例1所得N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液，0.2mL，5MBq)，与此同时分别在注射显像剂30min、60min、90min和120min后均进行10min的PET静态扫描和CT扫描，并进行图像重建以及对各感兴趣组织的定量分析，确定每克组织的百分注射剂量率(％ID/g)，并计算肿瘤与正常组织的摄取比值(T/NT)；所得PET-CT显像图如图5所示。
由图5可知，在注射显像剂(N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液注射液)后在肿瘤部位有明显的显像剂摄取且保留良好，在60min时，肿瘤/肌肉的相对摄取比值约为3.1，与周围组织的区分较为明显。除肾脏和胰腺外，与肿瘤组织摄取相比，其他正常组织或脏器的显像剂摄取均较低。
应用例3
PET-CT显像测试：
荷S180(骨纤维肉瘤)小鼠3只，经2％的异氟烷气体诱导麻醉后，固定于37℃恒温的Minerve小鼠动物舱(Minerve
Figure BDA0002431232800000111
Vétérinaire,Esternay,France)内，以保持动物体温恒定，同时给予动物2L/min空气与2％的异氟烷混合气体吸入麻醉，后经尾静脉注射(即实施例1所得N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液，0.2mL，5MBq)，与此同时在注射显像剂60min后进行10min的PET静态扫描和CT扫描，并计算肿瘤与正常组织的摄取比值(T/NT)；所得PET-CT显像图如图6所示。
由图6可知，在注射显像剂(N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液注射液)60min时肿瘤部位有明显的显像剂摄取，肿瘤/肌肉的相对摄取比值约为2.5，可观察到较为明显的肿瘤与周围组织的区分。
应用例4
PET-CT显像测试：
荷胶质瘤大鼠3只，经2％的异氟烷气体诱导麻醉后，固定于37℃恒温的Minerve大鼠动物舱(Minerve
Figure BDA0002431232800000112
Vétérinaire,Esternay,France)内，以保持动物体温恒定，同时给予动物3L/min空气与2％的异氟烷混合气体吸入麻醉，后经尾静脉注射(即实施例1所得N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液，0.3mL，7.5MBq)，与此同时在注射显像剂60min后进行10min的PET静态扫描和CT扫描，并计算肿瘤与正常组织的摄取比值(T/NT)；所得PET-CT显像图如图7所示。
由图7可知，在注射显像剂(N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸注射液注射液)后在肿瘤部位具有较为清晰的边界，肿瘤/正常脑组织的相对摄取比值约为2.3，与周围组织的区分较为明显。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种18F标记的氟丙酰化鸟氨酸，其特征在于，为N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸，具有式I所示结构：
Figure FDA0002431232790000011
2.权利要求1所述18F标记的氟丙酰化鸟氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯、溶剂和[18F]F-源混合，进行亲核反应，得到N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯；所述[18F]F-源中含有[18F]F-和催化剂；
(2)将所述N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯与盐酸混合，进行水解反应，得到18F标记的氟丙酰化鸟氨酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括相转移催化剂和碱催化剂。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为K222、18-冠醚-6或四正丁基碳酸氢铵，所述碱催化剂为K2CO3、KHCO3、K2(COO)2或Cs2CO3。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述亲核反应的温度为70～130℃，时间为5～40min。
6.根据权利要求2或5所述的制备方法，其特征在于，所述亲核反应后还包括液相色谱纯化。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为60～140℃，时间为5～15min。
8.根据权利要求2或7所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应后还包括：采用NaOH溶液或NaHCO3溶液将水解反应后所得体系进行中和，经无菌滤膜过滤，在溶液中得到18F标记的氟丙酰化鸟氨酸。
9.权利要求1所述18F标记的氟丙酰化鸟氨酸在制备PET-CT肿瘤显像剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述PET-CT肿瘤显像剂显像的肿瘤为***癌、肝癌、肺癌、胃癌、胶质瘤、结肠癌、骨纤维肉瘤、黑色素瘤或乳腺癌。
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