CN101765370A - 硫辛酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

硫辛酸衍生物和含有硫辛酸衍生物的药物制剂有用于治疗和预防表征为对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病。

Description

硫辛酸衍生物
发明背景
发明领域
本发明涉及硫辛酸衍生物或其盐，其通过改变与瓦博格效应(Warburgeffect)有关的癌症细胞代谢和信号转导途径选择性地杀死肿瘤细胞，还涉及用此类硫辛酸衍生物治疗对象(subject)的方法。
相关背景技术
所有哺乳动物细胞都需要能量来生存和生长。细胞经由通过氧化代谢而代谢食物分子来获得该能量。绝大多数正常细胞利用单一代谢途径对其食物进行代谢。该代谢途径的第一步是在称为糖酵解的过程中将葡萄糖分子部分地降解为丙酮酸(其产生两个ATP单位)。即使在低氧条件下也可以发生糖酵解。通过称为三羧酸(TCA)循环的过程在线粒体中将丙酮酸进一步降解，以产生36个ATP单位/葡萄糖分子、水和二氧化碳。TCA循环需要氧。在氧水平降低时期，正常细胞通过各种机制进行适应并随着氧水平恢复而返回到正常的代谢。糖酵解和TCA循环之间的关键连接是称为丙酮酸脱氢酶(以下称为“PDH”)的酶。PDH是较大的多亚基复合物(下文称为“PDC”)的一部分。PDH(与PDC复合物的其它的酶缀合)产生乙酰辅酶A，其将糖酵解产生的丙酮酸有效引入TCA循环。
大多数癌症表现出能量代谢的明显扰动。基本变化之一是采用瓦博格效应，其中糖酵解成为ATP的主要来源。TCA中ATP生成减少导致ATP不足。换言之，癌症细胞即使在其并不缺氧时也表现为缺氧状态。能量代谢中的这种变化代表与恶性转化最强劲且得到充分记载的相关性中的一种，并与导致肿瘤生长和转移的其它变化有关。由于糖酵解很大程度上与TCA循环脱离而导致可用的ATP水平降低，因此癌症细胞增加了其对葡萄糖的吸收及其向丙酮酸的转化来尝试弥补能量不足。必须控制过量的丙酮酸以及瓦博格生物化学的其它代谢副产物。已知这些代谢产物中的许多是有细胞毒的，例如乙醛。癌症中的PDC与其它相关的酶在控制过量丙酮酸和代谢产物和/或使它们脱毒中起主要作用。例如，连接两个乙酰基分子，以形成中性化合物3-羟基-2-丁酮。3-羟基-2-丁酮的产生是由肿瘤特异性形式的PDC所催化的。
已建议，硫辛酸作为辅因子利用酶与PDC和相关硫辛酰胺在这些其它有毒代谢产物脱毒中起作用。文献中对硫辛酸是否是由健康细胞和癌症细胞产生的或硫辛酸是否是必需营养素存在争议，两者都有可能。已在哺乳动物细胞中鉴定出了产生硫辛酸所需的基因。对健康细胞或癌症细胞中是否存在线粒体泵或吸收机制或它们在不同组织中是否有所不同仍未可知。尽管TCA循环在癌症细胞中仍起作用，但肿瘤细胞的TCA循环是依赖于谷氨酰胺作为主要能量来源的变体循环。肿瘤特异性PDC的抑制或失活以及使代谢产物脱毒的有关酶可以促进细胞凋亡或坏死和细胞死亡。
虽然存在表征各种肿瘤类型及其代谢中的高度保守变化的大量工作，这些变化仍有待成功开发作为癌症化疗的目标。由于癌症仍然是美国人的第二大杀手，因此急需疾病控制的新方法。已建议，由于其氧化还原电势的性质，硫辛酸可能有用于治疗涉及线粒体功能的各种疾病，例如糖尿病、阿耳茨海默氏病和癌症。这些报道教导维持从SH到S-S的氧化还原变换(shift)的可用性，以获得所需的效果。
美国专利No.6331559和6951887公开一类新型治疗剂，其选择性地靶向并杀死肿瘤细胞以及某些其它种类的疾病细胞。这些专利进一步公开药物组合物，其包含根据其发明的有效量的硫辛酸衍生物以及药学上可接受的载体。本发明人目前已发现超出前述专利范围的其它硫辛酸衍生物。
发明概述
第一方面中，本发明涉及式(I)的硫辛酸衍生物或其盐：
其中R1和R2独立地选自定义为R3C(O)的酰基、杂芳基、定义为R4C(＝NH)-的酰亚胺基(imidoyl)、有机金属芳基和烷基有机金属芳基；其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的；其中R3选自氢、烯基、炔基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基和有机金属芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；其中R4选自氢、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基和烷基杂芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；以及其中x为0-16。
本发明进一步涉及式(I)的硫辛酸衍生物或其盐，其中R1和R2独立地选自定义为R3C(O)的酰基、定义为CnH2n+1的烷基、定义为CmH2m-1的烯基、定义为CmH2m-3的炔基、芳基、杂芳基、定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基(alkyl sulfide)、定义为R4C(＝NH)-的酰亚胺基和定义为R5CH(OH)-S-的半缩醛；其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的；其中R3和R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；其中R5选自CCl3、CF3和COOH；以及其中x为0-16，n为0-10，m为2-10；条件为R1和R2中的至少一个独立地选自定义为R3C(O)的酰基、杂芳基、定义为R4C(＝NH)-的酰亚胺基、有机金属芳基和烷基有机金属芳基，其中R3选自氢、烯基、炔基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、有机金属芳基和烷基有机金属芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的，并且R4选自氢、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基和烷基杂芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的。
本发明的另一种实施方式涉及式(I)的硫辛酸衍生物或其盐，其中R1和R2独立地选自定义为R3C(O)的酰基、定义为CnH2n+1的烷基、定义为CmH2m-1的烯基、定义为CmH2m-3的炔基、芳基、杂芳基、定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基、定义为R4C(＝NH)-的酰亚胺基、定义为R5CH(OH)-S-的半缩醛和氢，条件为R1和R2中的至少一个为氢；其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的；其中R3独立地选自氢、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；其中R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；其中R5选自CCl3、CF3和COOH；以及其中x为0-16，n为0-10，m为2-10。
本发明进一步涉及式(I)的硫辛酸衍生物或其盐，其中R1和R2独立地选自定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基和定义为R5CH(OH)-S-的半缩醛；其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的，并且其中R1和R2中的至少一个是取代的；其中R5选自CCl3、CF3和COOH；以及其中x为0-16，n为0-10，m为2-10。
本发明的另一种实施方式涉及式(I)的硫辛酸衍生物或其盐，其中R1和R2独立地选自定义为R3C(O)的酰基、定义为CnH2n+1的烷基、定义为CmH2m-1的烯基、定义为CmH2m-3的炔基、芳基、杂芳基、定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基、定义为R4C(＝NH)-的酰亚胺基、定义为R5CH(OH)-S-的半缩醛；其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的；其中R3和R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；其中R5选自CCl3、CF3和COOH；以及其中x为0-16，n为0-10，m为2-10；条件为R1和R2中的至少一个独立地选自定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基和定义为R5CH(OH)-S-的半缩醛，所述R1和R2中的至少一个是取代的。
本发明还涉及式(II)的硫辛酸衍生物或其盐：
Figure G2008800209448D00041
其中M为-[C(R1)(R2)]z-；其中R1和R2独立地选自定义为R3C(O)的酰基、定义为CnH2n+1的烷基、定义为CmH2m-1的烯基、定义为CmH2m-3的炔基、芳基、杂芳基、定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基、定义为R3C(＝NH)-的酰亚胺基、定义为R4CH(OH)-S-的半缩醛和氢；其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的；其中R3和R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；其中R5选自CCl3、CF3和COOH；以及其中x为0-16，z为0-5，n为0-10，m为2-10。
本发明的其它实施方式包括式(I)的那些，其中R1和R2基团之一或两者包括烷基芳基取代基、碳链中具有杂原子的烷基取代基、取代的酰基基团或取代的烷基基团。
本发明的另一种实施方式涉及药物制剂，其包含(a)治疗有效量的本发明任意实施方式的至少一种硫辛酸衍生物和(b)至少一种药学上可接受的添加剂。在优选的实施方式中，所述至少一种药学上可接受的添加剂选自溶剂、稀释剂、表面活性剂、增溶剂、防腐剂、缓冲剂及其组合，且/或所述至少一种硫辛酸衍生物以提供约0.001mg/m2～约10g/m2的量存在。
本发明的其它实施方式涉及治疗或预防表征为对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病的方法，其包括向需要其的患者给予治疗有效量的根据本发明任意实施方式的至少一种硫辛酸衍生物。在优选的实施方式中，所述至少一种硫辛酸衍生物存在于进一步包含至少一种药学上可接受的添加剂的药物制剂中。
详述
本发明涉及硫辛酸衍生物，其有效靶向并杀死肿瘤细胞。因此，在第一种实施方式中，本发明涉及式(I)的硫辛酸衍生物或其盐：
Figure G2008800209448D00051
其中R1和R2独立地选自定义为R3C(O)的酰基、杂芳基、定义为R4C(＝NH)-的酰亚胺基、有机金属芳基和烷基有机金属芳基；
其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的；
其中R3选自氢、烯基、炔基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基和有机金属芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；
其中R4选自氢、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基和烷基杂芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；和
其中x为0-16。
在第二种实施方案中，本发明涉及式(I)的硫辛酸衍生物或其盐：
Figure G2008800209448D00052
其中R1和R2独立地选自定义为R3C(O)的酰基、定义为CnH2n+1的烷基、定义为CmH2m-1的烯基、定义为CmH2m-3的炔基、芳基、杂芳基、定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基、定义为R4C(＝NH)-的酰亚胺基、定义为R5CH(OH)-S-的半缩醛；
其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的；
其中R3和R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；
其中R5选自CCl3、CF3和COOH；和
其中x为0-16，n为0-10，m为2-10；
条件为R1和R2中的至少一个独立地选自定义为R3C(O)的酰基、杂芳基、定义为R4C(＝NH)-的酰亚胺基、有机金属芳基和烷基有机金属芳基，其中R3选自氢、烯基、炔基、烷基芳基、杂芳基和烷基杂芳基、有机金属芳基和烷基有机金属芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的，并且R4选自氢、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基和烷基杂芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的。
所述第一和第二种实施方式中特别优选的硫辛酸衍生物包括：
Figure G2008800209448D00061
2HCl或1HCl
Figure G2008800209448D00062
Figure G2008800209448D00071
第三种实施方式中，本发明涉及式(I)的硫辛酸衍生物或其盐：
Figure G2008800209448D00081
其中R1和R2独立地选自定义为R3C(O)的酰基、定义为CnH2n+1的烷基、定义为CmH2m-1的烯基、定义为CmH2m-3的炔基、芳基、杂芳基、定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基、定义为R4C(＝NH)-的酰亚胺基、定义为R5CH(OH)-S-的半缩醛和氢，条件为R1和R2中的至少一个为氢；
其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的；
其中R3独立地选自氢、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；
其中R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；
其中R5选自CCl3、CF3和COOH；和
其中x为0-16，n为0-10，m为2-10。
所述第三种实施方式中特别优选的硫辛酸衍生物包括：
Figure G2008800209448D00082
Figure G2008800209448D00091
第四种实施方式中，本发明涉及式(I)的硫辛酸衍生物或其盐：
其中R1和R2独立地选自定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基和定义为R5CH(OH)-S-的半缩醛；
其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的，并且其中R1和R2中的至少一个是取代的；
其中R5选自CCl3、CF3和COOH；和
其中x为0-16，n为0-10，m为2-10。
在第五种实施方式中，本发明涉及式(I)的硫辛酸衍生物或其盐：
Figure G2008800209448D00101
其中R1和R2独立地选自定义为R3C(O)的酰基、定义为CnH2n+1的烷基、定义为CmH2m-1的烯基、定义为CmH2m-3的炔基、芳基、杂芳基、定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基、定义为R4C(＝NH)-的酰亚胺基、定义为R5CH(OH)-S-的半缩醛；
其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代；
其中R3和R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；
其中R5选自CCl3、CF3和COOH；和
其中x为0-16，n为0-10，m为2-10；
条件为R1和R2中的至少一个独立地选自定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基和定义为R5CH(OH)-S-的半缩醛，所述R1和R2中的至少一个是取代的。
第四和第五种实施方式中特别优选的硫辛酸衍生物包括：
Figure G2008800209448D00102
本发明的第六种实施方式中，所述硫辛酸衍生物式(II)结构：
Figure G2008800209448D00103
M为-[C(R1)(R2)]z-，其中R1和R2独立地选自定义为R3C(O)-的酰基、定义为CnH2n+1的烷基、定义为CmH2m-1的烯基、定义为CmH2m-3的炔基、芳基、杂芳基、定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基、定义为R3C(＝NH)-的酰亚胺基、定义为R4CH(OH)-S-的半缩醛和氢，其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的。R3和R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；R5选自CCl3、CF3和COOH。另外，x为0-16；z优选为0-5，更优选为0-3；n为0-10和m为2-10。合适的-[C(R1)(R2)]z-基团非限制性地包括-CH2、-CH(CH3)、-C(CH3)2、-CH(C6H5)和-CH(吡啶)。
第六种实施方式中特别优选的硫辛酸衍生物包括：
Figure G2008800209448D00111
本文所用的酰基指R3C(O)-基团，其中R3可非限制性地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的。在本发明的某些实施方式中，R3为氢、烯基、炔基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基或有机金属芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；在其它实施方式中，R3为氢、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基或杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的。换言之，所列R3基团中的一个通过硫酯键连接于式(I)的碳骨架。酰基基团的实例非限制性地包括乙酰基、苯甲酰基和苯甲酰基衍生物、4-氟苯甲酰基和1-甲基吡咯-2-羧基。
本文所用的烷基指CnH2n+1基团，其中n为1-10，更优选为1-6，最优选为1-4，即，烷基通过硫醚键连接于式(I)的碳骨架。烷基可以是脂族的(直链或支链)或脂环族的；脂环族基团可以在任意碳上进行加成或取代以形成杂环化合物(heterocyclics)。在给定的烷基基团(即在碳链中)中可以存在至少一个杂原子，如N、O或S。烷基基团在其任意碳上可以被取代或未被取代。优选的烷基基团为被芳基或杂芳基基团取代的烷基基团，即，其中R1或R2为烷基芳基或烷基杂芳基基团；所述芳基或杂芳基基团可以是取代的或未取代的。烷基基团的实例非限制性地包括甲基、乙基、丁基、癸基、环丙基、4-吡啶甲基、2-蒽醌甲基、N-苯乙酰胺、苯乙基、2-乙酸、2-乙酰氨基、4-(2-乙酰胺基-吡啶基)甲基、N-[(2-氟苯基)甲基]乙酰胺、N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]乙酰胺、5-(乙酰氨基)吡啶-2-甲胺(carboxamide)、5-(6，8-二氮杂-7-氧代-3-硫杂双环[3.3.0]辛-2-基)-N-(2-羰基氨基乙基)戊酰胺和5-(6，8-二氮杂-7-氧代-3-硫杂双环[3.3.0]辛-2-基)五羧基。
本文所用的烯基指CmH2m-1基团，其中m为2-10，即，烯基基团通过硫醚键连接于式(I)的碳骨架。烯基基团可以是脂族(直链或支链)的或脂环族的；脂环族基团可以在任意碳上进行加成或取代以形成杂环化合物。在给定的烯基基团中(即，在碳链中)可以存在至少一个杂原子，如N、O或S。烯基基团可以在其任意碳上被取代或未被取代。烯基基团的实例非限制性地包括丙烯基、2，3二甲基-2-丁烯基、庚烯基和环戊烯基。
本文所用的炔基指CmH2m-3，其中m为2-10，即，炔基基团通过硫醚键连接于式(I)的碳骨架。炔基基团可以是脂族(直链或支链)的或脂环族的；脂环族基团可以在任意碳上进行加成或取代以形成杂环化合物。在给定的炔基基团中(即，在碳链中)可以存在至少一个杂原子，如N、O或S。炔基基团可以在其任意碳上被取代或未被取代。炔基基团的实例非限制性地包括乙炔基、丙炔基和辛炔基。
本文所用的芳基指通过硫醚键连接于式(I)的碳骨架的芳族基团或芳基基团。芳基优选为具有6-10个碳原子的不饱和环***。芳基还包括有机金属芳基，例如二茂铁。芳基基团可以在其任意碳上被取代或未被取代。芳基的实例非限制性地包括苄基(-CH2C6H5)、诸如甲基苄基和氨基苄基的苄基衍生物、(1，2，3，4，5-五氟苯基)甲基、三苯基甲基、4-甲基苯甲酸、二茂铁甲基、2-萘甲基、4，4-联苯甲基和均二苯代乙烯(或1-((1E)-2-苯基乙烯基)-4-甲基苯)。
本文所用的杂芳基指芳族杂环***(单环或双环)，其中所述杂芳基部分为含有选自S、N和O的1～4个杂原子的5或6元环；杂芳基通过硫醚键连接于式(I)的碳骨架。杂芳基基团可以在其任意原子上(尤其碳原子上)被取代或未被取代。杂芳基基团的实例非限制性地包括苯并噻唑、喹啉、7-氯喹啉、呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-***、1-甲基-1，2，4-***、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉和吡咯烷基。
本文所用的烷硫基烷硫基指CH3(CH2)n-S-基团，其中n为0-9。换言之，烷基基团通过二硫键连接于式(I)的碳骨架。所述烷基基团(即，CH3(CH2)n)可以在其任意碳上被取代或未被取代，并具有如上关于CnH2n+1烷基基团所述的相同特征。
本文所用的酰亚胺基指R4C(＝NH)-基团，其中R4可以非限制性地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的。在本发明的某些实施方式中，R4为氢、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基和烷基杂芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的。换言之，所列的R4基团中的一种通过硫酰亚胺(thio-imide)键连接于式(I)的碳骨架。
本文所用的半缩醛指R5CH(OH)-S-基团，其中R5是具有强吸电子取代基的化合物，所述强吸电子取代基非限制性地例如CF3、CCl3或COOH。
任何上述基团可以是未取代的或取代的。示例性的取代基非限制性地包括烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、烷氧羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟丙基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷硫基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2N(烷基)2、-CO2H、CO2NH2、CO2NH烷基和CO2N(烷基)2。另外，可以在任意上述基团中进行任意数目的取代；换言之，有可能具有单取代、二取代或三取代等的R1或R2基团，且取代基本身也可以被取代。此外，通常可以用碳水化合物、脂质、核酸、氨基酸中的任意种或那些物质中的任意种的聚合物，或单链或支链合成聚合物(具有约350～约40000的分子量)适当地取代R1或R2基团中的任意种。
对于以上所提到的R1和R2的任何定义，可以使将R1和R2与骨架连接的硫酯键或硫醚键氧化，以生成亚砜或砜；换言之，所述键中的-S-可以是-S(O)-或-S(O)2。另外，对于以上所提到的R1和R2的任何定义，将R1和R2与骨架连接的硫酯键或硫醚键可进一步包含可被氧化成硫代亚磺酸(thiosulfinic acid)或硫代磺酸的二硫键(disulfides)；换言之，代替键中的-S-，所述键可以是-S(O)-S-或S(O)2-S-。
不管硫辛酸衍生物具有式(I)还是具有式(II)结构，本发明的硫辛酸衍生物可以包括其中巯基之一或两者被硒分子(硫的类似物)替代的那些化合物，或其中巯基之一或两者被氧化成硫酸根或相关基团的那些化合物。
另外优选的本发明硫辛酸衍生物包括式(I)的某些化合物，其中存在对于R1和R2之一或两者的烷基芳基取代基。此类硫辛酸衍生物包括：
Figure G2008800209448D00151
Figure G2008800209448D00161
Figure G2008800209448D00171
本发明的其它优选实施方式包括以下硫辛酸衍生物，其中存在对于R1和R2之一或两者的杂原子取代的烷基基团：
Figure G2008800209448D00181
本发明的另一种优选实施方式涉及包含取代的酰基基团的下列硫辛酸衍生物：
Figure G2008800209448D00191
本发明的另外优选实施方式包括下列不对称取代的硫辛酸衍生物：
Figure G2008800209448D00192
Figure G2008800209448D00201
本发明的另一种实施方式涉及药物制剂，其包含(a)治疗有效量的前面说明的(以上)实施方式中任一种所述的至少一种硫辛酸衍生物，以及(b)至少一种药学上可接受的添加剂。
通常所述至少一种硫辛酸衍生物以治疗有效量存在于本发明的药物制剂中。本发明的药物制剂可以含有单位剂量或多剂量的硫辛酸衍生物。“治疗有效量”有意表示当给予需要其的对象时，硫辛酸衍生物的量足以使对表征为对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病状况的治疗(或预防)起效。治疗上有效的给定硫辛酸衍生物的量将根据诸如疾病状况或其严重性、需要其的对象的特性等因素而变化，可由本领域普通技术人员常规确定该量。重要的是，单位剂量中硫辛酸衍生物的数量应足以抑制或杀死肿瘤细胞，同时使正常细胞基本不受损害。所述至少一种硫辛酸衍生物优选以每剂提供约0.001mg/m2～约10g/m2(更优选约0.01mg/m2～约5g/m2，更加优选约0.25mg/m2～约3g/m2，最优选约20mg/m2～约500mg/m2)的所述至少一种硫辛酸衍生物的量存在于本发明的药物制剂中。
适用于本发明的药学上可接受的添加剂非限制性地包括溶剂、稀释剂、表面活性剂、增溶剂、防腐剂、缓冲剂及其组合，以及特别适于以胃肠外给药形式使用的任何其它添加剂。确定这些药学上可接受的添加剂的合适量完全落入本领域普通技术人员的技能范围内。特别适用于本文的溶剂包括苄醇、二甲胺、异丙醇和其组合；本领域普通技术人员将容易地意识到首先将所述至少一种硫辛酸衍生物溶于合适的溶剂中然后用稀释剂稀释该溶液是合意的。
当需要适合例如静脉内给药的药物制剂时，将采用合适的稀释剂。任何常规的水性溶剂或极性非质子溶剂均适用于本发明。合适的药学上可接受的稀释剂非限制性地包括盐水、糖溶液、醇(例如乙醇、甲醇和异丙醇)、极性非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和二甲基乙酰胺(DMA))及其组合。优选的药学上可接受的稀释剂为葡萄糖溶液，更优选为含有约2.5重量％～约10重量％(更优选约重量5％)的葡萄糖的葡萄糖溶液。所述药学上可接受的稀释剂通常以不产生均裂的量使用；本领域普通技术人员可容易地确定适用于根据本发明的药物制剂的稀释剂的量。
可以根据常规制剂技术制备本发明的药物制剂。例如，可以根据常规技术制备所述至少一种硫辛酸衍生物的原液(stock solution)，然后根据需要用药学上可接受的稀释剂进行稀释。还可以按照2007年4月18日提交的编号为60/912605的共同未决美国临时申请(代理人档案号：03459.000100.PV)，以及2008年4月xx日提交的编号为xx/xxxxxx的相应的共同未决美国专利申请(通过引用将它们的全部公开内容并入本文)中所述的细节来制备本发明的硫辛酸衍生物的药物制剂。
本发明的药物制剂为液体制剂，例如无菌注射溶液(parenteralsolution)。本发明的药物制剂可以容纳在任何合适的容器(例如小瓶或安瓿瓶)中，并适于通过数种途径之一给药，所述途径非限制性地包括静脉内、肌内、皮下、真皮内、腹腔内、胸内、胸膜内、子宫内或肿瘤内途径。
本发明的其它实施方式涉及药物制剂，其适用于除以上所列之外的给药类型，例如但不限制为口服、经鼻、局部、透皮和直肠给药。本发明的药物制剂可以采用本领域技术人员认可为适合的任何药物形式。适合的药物形式包括固体、半固体、液体或冻干制剂，如片剂、散剂、胶囊、栓剂、混悬剂、脂质体和气雾剂。
本发明的另一种实施方式涉及治疗表征为对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病的方法，其包括对需要其的患者给予治疗有效量的本发明的至少一种硫辛酸衍生物。优选地，将至少一种硫辛酸衍生物掺混入根据本发明的药物制剂中。本发明的另一种实施方式涉及预防表征为对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病的方法，其包括对需要其的患者给予治疗有效量的本发明的至少一种硫辛酸衍生物。优选地，将至少一种硫辛酸衍生物掺混入根据本发明的药物制剂中。
根据所述治疗和预防的方法，本发明的硫辛酸衍生物和硫辛酸衍生物的药物制剂可以用于预防或抑制涉及改变的或独特的细胞PDC活性的疾病，即，表征为对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病。通过所述硫辛酸衍生物特别地靶向并杀死具有适当改变或打乱的能量代谢(即，改变的PDC活性)的细胞，而周围的健康细胞保持不受损害。本领域技术人员可容易地鉴定具有改变的PDC活性的疾病。或者，本领域技术人员可容易地筛选感兴趣的对硫辛酸衍生物敏感的疾病。
在本发明方法的优选实施方式中，所述治疗或预防的疾病包括癌症，例如癌、肉瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病及其混合类型。本发明的药物制剂有效对抗(against)原发性和转移性癌症两者，并有效对抗非限制性例如肺癌、肝癌、子宫癌、***、膀胱癌、肾癌、结肠癌、乳腺癌、***癌、卵巢癌和胰腺癌。在其它实施方式中，本发明的药物制剂可用于治疗与改变的能量代谢有关的疾病(例如阿尔茨海默氏病)、过度增生性疾病(例如牛皮癣)以及其它疾病(例如糖尿病性神经病)。
对于治疗性应用，通常以单位剂量的形式将根据本发明的硫辛酸衍生物或药物制剂直接给予患者。在本发明的方法中，硫辛酸衍生物或包含硫辛酸衍生物的药物制剂可以通过数种途径给药，所述途径非限制性地包括静脉内、肌内、皮下、真皮内、腹腔内、胸内、胸膜内、子宫内或肿瘤内途径。本领域技术人员将意识到所述硫辛酸衍生物的给药模式取决于待治疗的癌症或症状类型。例如，给予硫辛酸用于治疗白血病的优选模式将涉及静脉内给药。同样，本领域技术人员还将意识到具体的药学上可接受的添加剂将从适于一种给药模式的药物制剂到适于另一给药模式的药物制剂而变化。
通过修改本文所述的治疗，本发明的硫辛酸衍生物或药物制剂还可以在用于治疗癌症以外的疾病(其中引起疾病的细胞表现出改变的代谢模式)的方法中使用。例如，由于相比于细菌细胞，真核细胞与动物细胞类似得多，因此人和其它动物的真核病原体一般比细菌病原体难治疗得多。此类真核病原体包括原生动物(如引起疟疾的那些)以及真菌和藻类病原体。由于本发明的硫辛酸衍生物对正常的人和动物细胞明显不具有毒性，并且由于多种真核病原体可能经历其中它们的PDC变得对硫辛酸衍生物敏感的生命周期阶段，因此本发明的硫辛酸衍生物和药物制剂可用于杀死细菌PDC。
现在通过参考下列实施例，对本发明的具体实施方式进行说明。应理解，这些实施例仅是通过举例说明本发明的方式公开，并且不应以任何方式限制本发明的范围。
6，8-二巯基辛酸(中间体)的合成
Figure G2008800209448D00231
将α-硫辛酸(5.15g，25.0mmol)悬浮于水(125ml)中，加入碳酸氢钠(2.1g，25.0mmol)。搅拌该混合物，产生澄清溶液。将所得的浅黄色溶液在冰浴中冷却，经20分钟以小量分批(in small portions)搅拌加入固体硼氢化钠(1.90g，50.0mmol)。将该溶液在冰浴中搅拌另外30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将浑浊溶液在冰浴中冷却，通过缓慢加入2M盐酸将pH调节至1。随着过量硼氢化钠分解，产生剧烈的氢逸出，并且看到分离出油性液体。用氯仿(3×50ml)萃取该混合物。将合并的氯仿萃取物用硫酸镁干燥、过滤，在室温下减压蒸发溶剂。在真空下将残留的油进一步干燥，以除去痕量的溶剂。分离出无色油状的6，8-二巯基辛酸：5.2g(100％)。在氮气下于-20℃保存产物。1H-NMR(CDCl3)：δ2.89(m，1H，S-C-H)。2.67(m，2H，S-CH2)，2.34(t，J＝7.1Hz，2H，CH2C(O))，1.4-1.92(m，8H，(CH2)2)，1.33(t，J＝8.0Hz，1H，S-H)，1.30(t，J＝7.6Hz，1H，S-H)。
实施例1
化合物(A)、(E)和(F)的一般程序
将如上所述得到的6，8-二巯基辛酸(1eq.)溶于无水乙醇中。向该溶液中加入适当的芳基氯(2.2eq.)。用新鲜制备的乙醇钠溶液(在氮气下以小量分批向无水乙醇中加入钠(4.4eq.)，以形成新鲜制备的乙醇钠)处理所得溶液。在氮气下，将反应混合物回流4-6小时。然后将反应混合物在冰浴中冷却并小心地用2N盐酸酸化至pH为2-3，用氯仿(×3)萃取酸性水相，用水(×1)、饱和氯化钠水溶液(×1)洗涤合并的氯仿萃取物并干燥(MgSO4)。蒸发氯仿后得到粗产物。以氯仿∶甲醇(9∶1)作为洗脱液，通过硅胶柱色谱纯化产物。
对于以钠盐形式得到的化合物，省略上述的酸化步骤。一经蒸发溶剂，将反应混合物溶于氯仿中，加入***使钠盐沉淀，过滤并真空干燥该沉淀。
实施例2
S-酰化化合物(C)、(D)和(GG)的一般程序
程序1：在三乙胺的存在下，用所述3当量的适当酰基氯将6，8-二巯基辛酸酰化，以生成6，8-二酰基巯基辛酸酰酐(acylanhydride)。用二噁烷/水将该酐选择性地水解，以生成6，8-二酰基巯基辛酸，且苯甲酰硫酯基团未发生任何不希望的水解。通过硅胶柱色谱纯化产物。
程序1的一般实例-6，8-二苯甲酰基巯基辛酸的合成：在氮气下，将6，8-二巯基辛酸(2.03g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50ml)中，加入三乙胺(3.24g，32mmol)。经20分钟，在搅拌下逐滴加入苯甲酰氯(4.50g，32mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。在该加样期间，三乙胺和盐酸之间所形成的盐沉淀。溶液本身保持无色。室温下继续搅拌9小时。用更多二氯甲烷使体积增加到100ml(固体全部溶解)，将溶液转移至分液漏斗中。用10％柠檬酸(2×50ml，萃取后检查水相的pH，以确保其为酸性)将其萃取，然后用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发二氯甲烷。得到无色油。将上面的油(above oil)(5.48g)溶于二噁烷(20ml)中，加入水(20ml)。这使得该物料形成油。将混合物在40-45℃搅拌53小时。30℃下真空(2mm)蒸发溶剂。将残留的油溶于氯仿(50ml)中，用5％柠檬酸水溶液(20ml)萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。分离出浅黄色(faint yellow)油(5.7g)。NMR谱显示，只有约三分之一的酐被水解。将粗物料重新溶于二噁烷(20ml)和水(10ml)中。在45℃搅拌该混合物32小时。真空蒸发溶剂。NMR显示酐水解完全。将产物悬浮于乙酸乙酯(2ml)中，施加到用己烷-乙酸乙酯-乙酸(100∶50∶1，v/v)平衡的25×4.5cm硅胶60(150g)柱上。然后用相同的溶剂混合物洗脱该柱。以约5ml/min收集40ml级分。在级分16-21处收集纯产物(1.95g，无色油)：1H-NMR(CDCl3)：δ8.0(m，4H，芳族H)，7.38-7.60(m，6H，芳族H)，3.89(m，1H，CH-S)，3.0-3.3(m，2H，CH2S)，2.34(t，J＝7.1Hz，2H，CH2C(O))，1.1-2.2(m，8H，CH2)；13C-NMR(CDCl3)：δ191.71，191.46，179.72，136.98，136.92，133.29，128.51，127.25，127.14，43.60，34.98，34.59，33.76，26.43，26.19，24.29；TLC(己烷-乙酸乙酯-乙酸，100∶50∶1，v/v)，Rf＝0.30；IR(纯)：2937，1710，1704，1662，1667，1655，1448，1207，1175，911，773，757，733，648，688cm-1。
程序2：用已在三乙胺(1.2eq.)的存在下用DCM中的CDI(1.2eq.)预活化的1.2eq.适当羧酸将6，8-二巯基辛酸酰化。通过如上所述的硅胶柱色谱纯化产物。
在色谱过程中分离出作为化合物(D)合成期间的副产物的化合物(K)。
实施例3
硫缩醛(thioacetal)化合物(M)、(N)、(O)、(P)和(Q)的一般程序
通过修改J.AM.Chem.Soc.1993，115，3458和J.Org.Chem.1975，40，231中所描述的一般程序来合成硫缩醛化合物(M)-(Q)。
在氮气氛下，向DCM中的6，8-二巯基辛酸(1eq.)中加入适当的醛或酮(1eq.)。将混合物在室温下搅拌1小时并冷却至-25℃。加入BF3醚合物(1eq.)，并允许反应液温热至室温。蒸发溶剂后，通过结晶或通过以乙酸乙酯∶己烷(1∶2)作为洗脱剂的硅胶色谱纯化产物。
实施例4
用于二酰化化合物(S)、(T)、(U)、(V)、(W)、(X)(BB)
和(II)的一般程序
在氮气氛下，向6，8-二巯基辛酸(1eq.)的THF溶液中加入适当的苄基溴、苯乙基溴或烷基溴(2eq.)。经10分钟，搅拌下逐滴加入新鲜制备于无水乙醇中的乙醇钠(3eq.)。然后使反应混合物回流5.5小时并冷却至室温。用水稀释后，溶液在冰中冷却，用2N盐酸酸化至pH＝2。用氯仿(×3)萃取产物，并用水(×1)和饱和氯化钠水溶液(×1)洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到粗产物，所述粗产物从苯和己烷中结晶或通过使用1-3％甲醇/DCM的硅胶柱色谱进行纯化。
实施例5
化合物(B)的合成
使用修改自Org.Lett.2007，6，3687的方法合成化合物(B)：在室温下用三氟乙酸(6.5eq.)处理6，8-二巯基辛酸(1eq.)和二茂铁甲醇(2.1eq.)的DCM溶液1小时。除去溶剂，通过使用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化粗产物。
实施例6
(中间体)化合物(J)的合成
在氮气下，将6，8-二巯基辛酸(1.04g，5.0mmol)溶于三氟乙酸(10ml)中。向该搅拌溶液中以小量分批加入三苯基甲醇(1.30g，5.0mmol)。搅拌溶液15分钟，通过使用真空(10℃，2mm)进行蒸发。将所得的残留物溶于新鲜的三氟乙酸(7ml)中并搅拌10分钟。真空除去溶剂，通过与无水苯(3×2ml)共沸除去任何残留的三氟乙酸。对残留的粘稠糖浆状物进行的TLC分析(CHCl3∶CH3OH∶CH3COOH，100∶10∶1)揭示Rf值为0.42、0.47和0.54的三个点。主要点的Rf值为0.47。将粗物料溶于氯仿(1ml)中，施加到用硅胶(140g)(CHCl3∶CH3OH∶CH3COOH，100∶5∶1中)加压填充的色谱柱(36×3.2cm)上。重要的是，将柱充分填充，以及对每克减少的硫辛酸原料使用至少100g二氧化硅。用初始溶剂混合物(100ml)对柱进行初始洗脱。然后用CHCl3∶CH3OH∶CH3COOH(100∶7∶1)对柱进行洗脱。以2ml/min收集20ml级分。在级分10-16之间收集相当纯的产物，得到1.44g。该6-巯基-8-三苯甲基巯基辛酸用于合成化合物(Y)、(Z)和(AA)。
实施例7
化合物(Y)和(Z)的一般程序
化合物(Y)和(Z)的合成可以通过以下用于合成6-乙基巯基-8-三苯甲基巯基辛酸(化合物(Z))的一般程序来举例说明：将化合物(J)(1.09g，2.4mmol)溶于无水乙醇(40ml)中，加入溴乙烷(0.38g，3.0mmol)。将搅拌的溶液置于氮气氛下，经5分钟加入乙醇钠(10mmol)的无水乙醇(10ml)溶液(通过使钠金属(0.23g)与乙醇反应来新鲜制备该溶液)。将该溶液在室温下搅拌20分钟。然后在温和回流下将其加热6小时(浴温95℃)。在此时，看见白色固体沉淀。将混合物冷却至室温，将乙醇真空(10℃下1mm)蒸发。将残留物悬浮于水(40ml)中。用2M盐酸将pH调节至约2(pH试纸)。用乙酸乙酯(3×25ml)萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤合并的萃取物，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到重1.14g的黄色粘稠油。将氯仿(2ml)中的粗物料施加到用硅胶(90g)(CHCl3-CH3OH-CH3COOH，250∶10∶1中)填充的色谱柱(25×3.2cm)上。用该溶剂洗脱，得到0.85g(74.5％)的黄色糖浆状物。
实施例8
化合物(AA)的合成
将化合物(J)(6-巯基-8-三苯甲基-二巯基辛酸)(1.36g，3.0mmol)溶于无水乙醇(50ml)中，加入溴乙酸(0.63g，4.5mmol)。用乙醇钠(12mmol)的无水乙醇(10ml)溶液(通过使钠金属(0.28g)与乙醇反应新鲜制备该溶液)处理该无色溶液。加样时形成白色固体。在室温下搅拌混合物30分钟，然后在轻柔回流下混合7小时(浴温95℃)。将该混合物冷却至室温，真空蒸发溶剂，得到浅黄色固体。将该固体溶于水(50ml)中。用2M盐酸将pH调节至约2。形成浅黄色沉淀。用乙酸乙酯(4×25ml)萃取混合物。用饱和盐水(20ml)洗涤合并的萃取物。用硫酸镁干燥溶液，过滤并蒸发溶剂，得到浅黄色粘稠的油(1.59g)。TLC(硅胶，100∶10∶1CHCl3-CH3OH-CH3COOH)显示Rf＝0.42的主要点。将粗物料溶于氯仿(2ml)中，施加到用硅胶(90g)(CHCl3-CH3OH-CH3COOH(100∶5∶1)中)加压填充的柱(24×3.2cm)上。然后用CHCl3∶CH3OH∶CH3COOH(100∶10∶1)洗脱该柱。以2ml/min收集级分(20ml)。在级分14-20处收集产物，得到1.32g无色油(在对残余乙酸修正后为75％)。
实施例9
用于化合物(G)、(H)和(L)的一般程序
化合物(G)和(H)的合成可以通过以下用于6-乙基巯基-8-巯基辛酸(化合物(H))的一般程序来举例说明：将6-乙基巯基-8-三苯甲基-二巯基辛酸(0.85g，1.78mmol)溶于三氟乙酸(10ml)中。得到深黄色溶液。一批加入三乙基硅烷(0.42g，0.58ml，3.6mmol)。看见白色固体沉淀。将混合物置于室温下并偶尔摇晃，保持10分钟。通过过滤除去固体并用三氟乙酸(2×2ml)洗涤。将合并的滤液在室温下真空蒸发至干，然后与苯(2ml)共沸得到油(0.49g)。TLC(硅胶，CHCl3-CH3OH-CH3COOH(100∶5∶1))显示Rf＝0.82(三苯基甲烷)和0.35(产物)两个点。将粗物料施加到用硅胶(40g)(CHCl3-CH3OH-CH3COOH(100∶5∶1)中)填充的柱(22×2.3cm)上。用该溶剂洗脱柱得到浅黄褐色的糖浆状产物：0.33g(78％)。在氮气或氩气下，于-20℃黑暗保存产物。
相似地。从化合物(Y)合成化合物(G)。通过用于化合物(H)和(G)的相似三步程序合成化合物(L)。
实施例10
化合物(I)的合成
将化合物(AA)(6-羧亚甲基巯基-8-三苯甲基-二巯基辛酸)溶于三氟乙酸(12ml)中。一批加入三乙基硅烷(0.53g，0.73ml，4.6mmol)。该亮黄色溶液变成无色，并沉淀白色固体。将混合物置于室温下并偶尔摇晃，保持10分钟，过滤。用三氟乙酸(2×3ml)洗涤固体。合并的滤液在室温下真空蒸发至干，与苯(2ml)共沸，得到浅棕色油(0.74g)。将粗物料溶于氯仿(1ml)中，施加至用硅胶(40g)(CHCl3-CH3OH-CH3COOH(100∶5∶1)中)填充的柱(28×2.3cm)上。用CHCl3-CH3OH-CH3COOH(100∶7∶1)洗脱柱，得到无色粘稠的糖浆状物：0.54g(82％)。该产物应在-20℃，优选在氮气下黑暗保存。TLC：Rf＝0.35(100∶7∶1 CHCl3-CH3OH-CH3COOH)。
实施例11
用于化合物(CC)、(DD)、(EE)、(FF)和(HH)的一般程序
通过使用以上所述程序合成化合物(CC)、(DD)、(EE)、(FF)和(HH)。用溴乙酰胺将化合物(J)烷基化。如上所述除去三苯甲基保护基，得到6-乙酰氨基-8-巯基-6，8-二巯基辛酸。然后，如上所述用适当的烷基溴或苄基溴(对于化合物(HH))在乙醇钠的存在下于回流乙醇中使该中间体烷基化。
实施例12
化合物MM(6-乙基-8-苯基-6，8-二巯基辛酸)的合成
将碘化亚铜(12mg)和无水碳酸钾(0.33g，2.4mmol)置于配备有磁力搅拌棒的试管(15×2cm)中，加入含于2-甲基-2-丁醇(2ml)中的6-乙基巯基-8-巯基辛酸(化合物(H))(0.19g，0.8mmol)。用隔片帽(septumcap)封闭试管，用氩气吹洗。通过注射器加入乙二醇(100mg，90μL，1.6mmol)，接着加入碘苯(164mg，90μL，0.8mmol)。再次用氩气吹洗试管，然后用封口膜(parafilm)密封并在95℃搅拌38小时。将混合物冷却至室温，加入水(15ml)。用2.0M盐酸将悬浮液的pH值调节至2。用氯仿(3×10ml)萃取混合物。合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，得到重0.25g的黄色油。TLC(CHCl3-CH3OH-HOAc 100∶10∶1)显示Rf＝0.45的主要点(major spot)，Rf＝0.39的次要点(minor spot)和几个次要点。将氯仿(0.5ml)中的粗产物施加到用硅胶60(20g)(CHCl3-CH3OH-HOAc(100∶5∶1)中)填充的柱(12×2.2cm)上。该柱用CHCl3-CH3OH-HOAc(100∶10∶1)洗脱。以0.5ml/min的流速收集4-5ml的级分。收集级分7-10处的产物：重140mg的无色油。TLC Rf＝0.45(硅胶；CH3Cl-CH3OH-HOAc 100∶10∶1)；1H-NMR(CDCl3)：δ7.1-7.4(m，5H)，3.08(td，2H)，2.6-2.8(m，1H)，2.48(q，2H)，2.35(t，2H)，1.3-1.9(m，8H)，1.22(t，3H)；MS(ESI(-))：311(M-1)。
实施例13
二硫化物化合物(LL)的合成
用催化量的冰醋酸(32.5μL，2.5mol％)处理含于DCM(15ml)和Aldrothiol(5.0g，22.7mmol，4eq)中的6，8-二巯基辛酸(1.18g，5.67mmol)。在氮气下、于室温搅拌反应液过夜。减压蒸发溶剂，通过硅胶(80g)柱色谱(具有己烷至50％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度)纯化该粗产物。MS：425(M-1)。
实施例14
二硫化物化合物(JJ)的合成
将从以上得到的二吡啶基-6，8-二巯基辛酸二硫化物(1eq.)溶于DCM中，加入苄硫醇(2.5eq.)。通过加入催化量的乙酸(2.5mol％)引发反应。在室温下搅拌过夜后，蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化(用己烷至50％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱产物)粗产物。MS：425(M-1)。
实施例15
化合物(KK)的合成
用乙酸(33μL，0.565mmol，cat.)处理Aldrithiol(5.0g，22.6mmol)的甲醇溶液(50ml)，加入苯硫酚(2.309ml，22.6mmol，1eq.)。室温搅拌混合物24小时。减压蒸发溶剂，通过以己烷至2％的乙酸乙酯己烷溶液为洗脱梯度的硅胶(50g)柱色谱纯化粗化合物：得到2.413g(48.6％)的浅黄色油。用冰醋酸(3.5μl，0.057mmol，cat)使该化合物(500mg，2.279mmol)与化合物(L)(237.39mg，1.14mmol，1eq.)的甲醇溶液反应。在室温下搅拌反应液24小时。蒸发溶剂，以10％乙酸乙酯的己烷溶液作为展开剂，通过硅胶制备薄层色谱纯化该化合物：得到38mg(9％)浅黄色油，TLC(硅胶)，Rf＝0.18；MS(ESI(-))：423(M-1)。
实施例16
化合物(R)的合成
使用实施例9的单S-烷基化程序和实施例3的硫缩醛形成方法的组合来合成化合物(R)。
测试
本研究中使用了三种人肿瘤细胞，它们是人H460 NSCLC、人黑素瘤A2058和人腺瘤HT1080细胞系。细胞最初获得自美国模式细胞培养所(American Type Cell Culture，ATCC)并在传代数低于30的情况下用于实验。所有肿瘤细胞均保持在37℃、加湿的5％CO2气氛下的容纳25mlRPMI(Roswell Park Memorial Institute)1640培养基(含10％的胎牛血清(FBS)和2mM L-谷氨酰胺)的T75组织培养烧瓶中。通过胰蛋白酶消化以每4-5天1∶10的比率使肿瘤细胞***，并重悬浮于新烧瓶中的新鲜培养基中。在70-90％汇合度时收获实验用细胞。
本研究中用于所有细胞系的培养基为含有10％胎牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺、100IU/mL青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI(Roswell ParkMemorial Institute)1640培养基。所用的测试化合物通常以高于20mM的浓度制备，并在以1mM的浓度在培养基中进行沉淀测试，1mM是测试化合物的最高测试浓度。
通过将肿瘤细胞暴露于各种浓度的测试化合物(或载体)或不用测试化合物或载体处理来评价测试化合物的抗肿瘤活性。本研究中所评价的测试化合物的浓度范围为0-1mM。肿瘤细胞的处理持续时间为48小时。在用测试物处理后，确定活肿瘤细胞数，获得并比较引起50％细胞生长抑制(IC50)的测试试剂浓度。
细胞接种实验：到细胞生长至70-90％汇合度，除去培养基并先后通过加入5ml磷酸盐缓冲液(PBS)和吸气来短暂洗涤细胞单层。向每个烧瓶中加入胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(EDTA)(4ml)，将该烧瓶在组织培养箱中放置5分钟。加入含血清的培养基(10ml)，以停止酶促反应，用血清移液管反复重悬浮使细胞解聚。向20μL的0.4％台盼蓝溶液(Trypan Bluesolution)中加入含有细胞的培养基(20μL)，混合，将10μl的该含有细胞的混合物置于血细胞计数器的室(chamber)中。在100倍放大下，通过对血细胞计数器室的4个角方块(corner square)中的活细胞(不排斥台盼蓝的细胞)进行计数来确定活细胞数目。根据下列公式确定所需的细胞体积
Figure G2008800209448D00311
其中所计数细胞的#/mL＝血细胞计数器上的细胞的平均#×2稀释因子×104。
针对本研究的细胞数目为每孔4×103个(在100μl培养基中)。对细胞的实际数目进行计数，接种到96孔板的各孔中。然后将细胞孵育约24小时，之后将其用于测试化合物和载体的抗肿瘤活力测试。对一些细胞系在实验当天细胞单层汇合或亚汇合(subconfluent)。
用测试化合物和载体进行处理：在测试当天，向孔中加入5μL具体浓度的测试化合物(或载体)。在暴露于测试物(或载体)48小时后，确定各孔中的活细胞数目(参见下一节)，并计算相对于未处理的细胞百分比。
通过CellTiter Blue分析确定活细胞的数目：本研究中使用CellTiterBlue分析确定活细胞的数目。具体地，按照Promega公司(Madison，WI)的说明书，允许试剂达到室温。用12通道Eppendorf移液器加入CellTiterBlue试剂，每孔加入20μL。然后在37将细胞在细胞培养箱中孵育1-4小时。使用FLUOstar最佳荧光读板仪(BMG technologies，德国)读取530/590nm处的荧光强度(与活细胞的数量成正比)。
IC50值的计算：将得自荧光读数的数据复制到EXCEL电子数据表中，用下列公式计算相对于未处理细胞的细胞生长：
％#相对于未处理的细胞＝(N下的平均荧光/未处理的平均荧光)×100％
其中N＝所述化合物或载体的浓度。
将计算值输入SigmaPlot，第9版。生成“以平均相对细胞生长作为测试化合物浓度的函数”的四参数逻辑曲线。从曲线中确定IC50的数值。R平方值为数据与曲线的拟合程度提供了指示。下表1中阐述了测试化合物的IC50值。
表1
  化合物   IC50A2058(黑素瘤)(μM)   IC50H460(NSCLC)(μM)   IC50HT1080(μM)
  A   183±3   127±11   80±8
  E   277±9   234±23   256±19
  F   51±4   70±13   68±20
  H   238±2   282±20   270±4
  Q   717±11   无数据   无数据
  W   125±3   167±42   无数据
  X   59±4   64±4   60±18
  JJ   206±55   318±20   133±2
  KK   483±180   409±69   212±52
  LL   745±176   844±176   737±131
  MM   346±20   449±1   421±53
以上参考其具体实施方式已对本发明进行了说明，显然可以做出多种改变、修改和变化，而不背离本文所公开的发明概念。因此，有意包含落入所附权利要求书的精神和广义范围中的所有此类改变、修改和改变。本文所引用的所有专利申请、专利和其它发表物通过引用将其整体并入本文。

Claims (18)

1.式(I)的硫辛酸衍生物或其盐：
Figure F2008800209448C00011
其中R1和R2独立地选自定义为R3C(O)的酰基、杂芳基、定义为R4C(＝NH)-的酰亚胺基、有机金属芳基和烷基有机金属芳基；
其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的；
其中R3选自氢、烯基、炔基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基和有机金属芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；
其中R4选自氢、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基和烷基杂芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；和
其中x为0-16。
2.权利要求1所述的硫辛酸衍生物，其中所述硫辛酸衍生物选自：
Figure F2008800209448C00012
2HCl或1HCl
Figure F2008800209448C00013
Figure F2008800209448C00021
3.式(I)的硫辛酸衍生物或其盐：
Figure F2008800209448C00031
其中R1和R2独立地选自定义为R3C(O)的酰基、定义为CnH2n+1的烷基、定义为CmH2m-1的烯基、定义为CmH2m-3的炔基、芳基、杂芳基、定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基、定义为R4C(＝NH)-的酰亚胺基和定义为R5CH(OH)-S-的半缩醛；
其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的；
其中R3和R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；
其中R5选自CCl3、CF3和COOH；和
其中x为0-16，n为0-10且m为2-10；
条件为R1和R2中的至少一个独立地选自定义为R3C(O)的酰基、杂芳基、定义为R4C(＝NH)-的酰亚胺基、有机金属芳基和烷基有机金属芳基，R3选自氢、烯基、炔基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、有机金属芳基和烷基有机金属芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的，并且R4选自氢、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基和烷基杂芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的。
4.式(I)的硫辛酸衍生物或其盐：
Figure F2008800209448C00032
其中R1和R2独立地选自定义为R3C(O)的酰基、定义为CnH2n+1的烷基、定义为CmH2m-1的烯基、定义为CmH2m-3的炔基、芳基、杂芳基、定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基、定义为R4C(＝NH)-的酰亚胺基、定义为R5CH(OH)-S-的半缩醛和氢，条件为R1和R2中的至少一个是氢；
其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的；
其中R3独立地选自氢、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；
其中R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；
其中R5选自CCl3、CF3和COOH；和
其中x为0-16，n为0-10且m为2-10。
5.权利要求4所述的硫辛酸衍生物，其中所述硫辛酸衍生物选自：
Figure F2008800209448C00041
Figure F2008800209448C00051
6.式(I)的硫辛酸衍生物或其盐：
Figure F2008800209448C00052
其中R1和R2独立地选自定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基和定义为R5CH(OH)-S-的半缩醛；
其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的，且其中R1和R2中的至少一个被取代；
其中R5选自CCl3、CF3和COOH；和
其中x为0-16，n为0-10且m为2-10。
7.权利要求6所述的硫辛酸衍生物，其中所述硫辛酸衍生物为
Figure F2008800209448C00061
8.式(I)的硫辛酸衍生物或其盐：
Figure F2008800209448C00062
其中R1和R2独立地选自定义为R3C(O)的酰基、定义为CnH2n+1的烷基、定义为CmH2m-1的烯基、定义为CmH2m-3的炔基、芳基、杂芳基、定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基、定义为R4C(＝NH)-的酰亚胺基和定义为R5CH(OH)-S-的半缩醛；
其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的；
其中R3和R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；
其中R5选自CCl3、CF3和COOH；和
其中x为0-16，n为0-10且m为2-10；
条件为R1和R2中的至少一个独立地选自定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基和定义为R5CH(OH)-S-的半缩醛，所述R1和R2中的至少一个被取代。
9.式(II)的硫辛酸衍生物或其盐：
Figure F2008800209448C00063
其中M为-[C(R1)(R2)]z-；
其中R1和R2独立地选自定义为R3C(O)的酰基、定义为CnH2n+1的烷基、定义为CmH2m-1的烯基、定义为CmH2m-3的炔基、芳基、杂芳基、定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基、定义为R3C(＝NH)-的酰亚胺基、定义为R4CH(OH)-S-的半缩醛和氢；
其中如上所定义的R1和R2可以是未取代的或取代的；
其中R3和R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；
其中R5选自CCl3、CF3和COOH；和
其中x为0-16，z为0-5，n为0-10且m为2-10。
10.权利要求9所述的硫辛酸衍生物，其中所述的硫辛酸衍生物选自：
Figure F2008800209448C00071
Figure F2008800209448C00081
11.硫辛酸衍生物，其选自：
Figure F2008800209448C00082
Figure F2008800209448C00091
Figure F2008800209448C00101
Figure F2008800209448C00111
Figure F2008800209448C00121
Figure F2008800209448C00131
12.药物制剂，其包含(a)治疗有效量的权利要求1、3、4、6、8、9和11中任一项所述的至少一种硫辛酸衍生物和(b)至少一种药学上可接受的添加剂。
13.权利要求12所述的药物制剂，其中所述至少一种药学上可接受的添加剂选自溶剂、稀释剂、表面活性剂、增溶剂、防腐剂、缓冲剂及其组合。
14.权利要求12所述的药物制剂，其中所述至少一种硫辛酸衍生物以提供约0.001mg/m2～约10g/m2的量存在。
15.治疗表征为硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病的方法，其包括对需要其的患者给予治疗有效量的权利要求1、3、4、6、8、9和11中任一项所述的至少一种硫辛酸衍生物。
16.权利要求15所述的方法，其中所述至少一种硫辛酸衍生物存在于进一步包含至少一种药学上可接受的添加剂的药物制剂中。
17.预防表征为对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病的方法，其包括对需要其的患者给予治疗有效量的权利要求1、3、4、6、8、9和11中任一项所述的至少一种硫辛酸衍生物。
18.权利要求17所述的方法，其中所述至少一种硫辛酸衍生物存在于进一步包含至少一种药学上可接受的添加剂的药物制剂中。
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