CN107920987A - 控制延缓释放普瑞巴林 - Google Patents

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Abstract

一种控制延缓释放组合物，其包含具有至少一种活性药物成分(API)的至少一个单位剂型，其中所述至少一种API包含普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种。提供了所述组合物的方法和用途。

Description

控制延缓释放普瑞巴林
技术领域
本发明总的来说涉及用于控制延缓释放普瑞巴林和/或其衍生物/形式的组合物和方法，特别是涉及其组合物、方法及用途，以及其制备方法。
背景技术
普瑞巴林被描述为(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，与钙通道α-2-δ(α2δ)亚基结合并且是参与脑神经元活动的内源性抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的类似物。分子式为C8H17NO2，分子量为159.23g/mol。普瑞巴林是具有约4.2的pKa1和约10.6的pKa2的白色至灰白色结晶固体。它易溶于水以及碱性和酸性水溶液中。在pH 7.4，分配系数(正辛醇/0.05M磷酸盐缓冲液)的对数为约-1.35。
在美国和加拿大，普瑞巴林已被批准用于管理(management)与糖尿病周围神经病变有关的神经性疼痛、管理疱疹后神经痛、管理纤维肌痛以及作为部分性发作癫痫的成年患者的辅助疗法。普瑞巴林可用作中枢神经***障碍(例如癫痫、亨廷顿舞蹈病、脑缺血、帕金森病、迟发性运动障碍和痉挛状态)的抗癫痫疗法。普瑞巴林具有抗癫痫活性，可用于治疗尤其是癫痫、疼痛、与精神运动性***有关的生理病症、炎症、肠胃(GI)损伤、酒精中毒、失眠、纤维肌痛和各种精神障碍(包括焦虑、抑郁、狂躁和躁郁症)等病症。
普瑞巴林目前可作为25、50、75、100、150、200、225和300mg硬壳胶囊中的立即释放LYRICATM获得，并且在患者中每天给药两次或三次(BID或TID)。
普瑞巴林的推荐剂量是用于治疗与糖尿病周围神经病变有关的神经性疼痛和疱疹后神经痛的一天三次100mg(300mg/天)。
在纤维肌痛的处理中，LYRICATM的推荐剂量为300-450mg/天。开始以每天两次75mg(150mg/天)给药。基于疗效和耐受性，剂量可以在一周内增加至每天两次150mg(300mg/天)。对于部分性发作癫痫成年人患者的辅助疗法，推荐150～600mg/天剂量的普瑞巴林。
普瑞巴林被描述于美国专利No.6,197,819中。另外，美国专利No.6,197,819也一般性地公开了包含普瑞巴林的药物组合物。美国专利No.5,563,175描述了普瑞巴林在癫痫障碍的治疗中的用途。美国专利No.6,117,906公开了普瑞巴林在治疗焦虑中的用途，而美国专利No.6,001,876公开了其在治疗疼痛中的用途。美国专利No.6,663,175、5,599,973、5,608,090、5,684,189、5,710,304、5,616,793、5,629,447、5,637,767、5,840,956、6,046,353、6,028,214公开了制备普瑞巴林的方法以及在这些方法中使用的中间体。
普瑞巴林在GI道中的吸收具有特定的短的窗口。大部分(如果不是全部的话)已知制剂主要旨在胃内滞留或漂浮作为保持持续药物释放的关键手段，尽管应用不同的聚合物构建。
胃滞留药物递送可以分为三个***，即通过溶胀的膨胀***(expansion-by-swelling system)、漂浮或浮动***(floation or buoyant system)和生物粘附***。所有这些途径均涉及使用溶胀和膨胀来实现胃滞留。这些***通常是单片片剂，包含药物和一种或更多种可溶胀聚合物。这些聚合物通过吸收胃液而不受限制地溶胀至使得片剂漂浮在胃内容物上的程度。
此外，对于高度可溶性药物，利用亲水性聚合物基质的控制递送***不能提供对药物释放速率的适当控制，而是产生接近一级动力学的释放。
需要替代疗法来克服或减轻至少一个现有技术的缺陷，或者至少为患者提供可用的替代方案。
发明内容
根据一个方面，提供了一种控制延缓释放组合物，其包含至少一个含至少一种活性药物成分(API)的单位剂型，其中所述至少一种API包含普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种。
在一个方面中，所述组合物为一天一次或一天两次的控制延缓释放组合物，与一天两次服用的LYRICATM(普瑞巴林)立即释放组合物相比，所述组合物提供对普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种的较高暴露。
在一个方面中，与一天两次服用的LYRICATM(普瑞巴林)立即释放组合物相比，所述组合物至少在给药的大约前十二小时内提供对普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种的较高暴露。
在一个方面中，所述组合物具有与一天两次给药的LYRICATM类似的生物等效性。
在一个方面中，所述组合物提供时间治疗控制延缓释放。
在一个方面中，所述组合物用于在空腹状态、就餐之后、餐中(during a meal)或餐后的至少一个条件下给药。
在一个方面中，所述组合物用于在餐中给药。
在一个方面中，所述至少一个单位剂型包含芯和任选的一个或多个包衣。
在一个方面中，所述至少一个单位剂型的芯的直径为约0.001mm至约4mm。
在一个方面中，本文中描述的组合物还包含至少一种其它API，其中所述至少一种其它API与包含所述至少一种API的所述单位剂型在同一单位剂型中或者在不同的单位剂型中。
在一个方面中，所述至少一个单位剂型包含芯和任选的一个或多个包衣，其中所述至少一种API和/或所述至少一种其它API在所述芯和/或包衣中。
在一个方面中，所述至少一种其它API选自由抗抑郁药、肌肉松弛药、抗痉挛药、麻醉止痛剂、非类固醇类抗炎药、神经刺激药、甲基钴胺素、羟考酮、氢可酮、脱氢***、塞来昔布、扑热息痛、罗非考昔、环苯扎林、美他沙酮、巴氯芬、卡利普多、氯唑沙宗、丹曲洛林、美索巴莫、邻甲苯海拉明、替扎尼定、丙咪嗪、阿司匹林、布洛芬、痛力克、萘普生、双氯芬酸钠及其组合组成的组。
在一个方面中，所述组合物不促进不想要的内酰胺形成。
在一个方面中，所述至少一个单位剂型包括至少两个单位剂型。
在一个方面中，各个单位剂型具有预定的不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线。
在一个方面中，所述至少一个单位剂型包括至少一个群体的单位剂型。
在一个方面中，所述至少一个单位剂型包括(i)单位剂型和(ii)至少一个群体的单位剂型。
在一个方面中，(i)的单位剂型和(ii)的各个群体的单位剂型具有不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线。
在一个方面中，(ii)的各个群体与(a)另一群体的单位剂型和/或(b)(i)的单位剂型混合和/或物理分隔。
在一个方面中，所述至少一个单位剂型包括(i)至少两个单位剂型，其中一个或更多个单位剂型具有与一个或更多个其它单位剂型不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线；以及(ii)至少一个群体的单位剂型。
在一个方面中，所述(i)的至少两个单位剂型和(ii)的各个群体的单位剂型具有不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线。
在一个方面中，(ii)的各个群体与(a)另一群体的单位剂型和/或(b)(i)的至少两个单位剂型混合和/或物理分隔。
在一个方面中，药物释放通过多阶段触发机制实现。
在一个方面中，所述多阶段触发机制为三阶段触发机制。
在一个方面中，所述组合物提供普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种的多位点特异性递送。
在一个方面中，所述组合物在GI道中以快速、延迟和控制延缓释放方式提供多位点特异性递送，从而导致高暴露于普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种。
在一个方面中，在GI道中的多位点特异性递送包括于大部分L-氨基酸转运蛋白存在的小肠上部中的递送，但不超过结肠右曲。
在一个方面中，所述至少一个单位剂型包括至少一个pH依赖性单位剂型和至少一个pH独立性单位剂型。
在一个方面中，所述至少一个单位剂型包括至少两个群体的单位剂型。
在一个方面中，所述至少两个群体的单位剂型包括第一群体的单位剂型和第二群体的单位剂型。
在一个方面中，所述第一群体的单位剂型和所述第二群体的单位剂型中的至少一个包含所述至少一种API。
在一个方面中，所述第一群体的单位剂型和所述第二群体的单位剂型包含所述至少一种API。
在一个方面中，所述第一群体的单位剂型包含所述至少一种API，且所述第二群体的单位剂型包含所述至少一种其它API。
在一个方面中，本文中描述的组合物还包括第三群体的单位剂型，其中所述第三群体的单位剂型包含所述至少一种其它API。
在一个方面中，所述第一群体的单位剂型具有与所述第二群体的单位剂型相比不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线。
在一个方面中，所述第一群体的单位剂型与所述第二群体的单位剂型混合和/或物理分隔。
在一个方面中，来自所述第一群体的单位剂型的所述至少一种API的释放取决于周围环境的pH。
在一个方面中，所述释放在大于约5.0的pH下进行。
在一个方面中，所述第一群体的单位剂型包被有至少一个pH依赖性包衣。
在一个方面中，所述pH依赖性包衣选自由以下组成的组：纤维素酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型、甲基丙烯酸共聚物C型、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(醋酸琥珀羟丙甲纤维素)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、壳聚糖、虫胶、乙酸纤维素偏苯三酸酯、玉米醇溶蛋白、其衍生物及其组合。
在一个方面中，来自所述第二群体的单位剂型的所述至少一种API的释放独立于周围环境的pH。
在一个方面中，所述释放是逐步的且pH独立性的。
在一个方面中，所述第二群体的单位剂型包被有至少一个pH独立性包衣。
在一个方面中，所述至少一个pH独立性包衣选自由以下组成的组：乙基纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、其衍生物及其组合。
在一个方面中，所述第一群体的单位剂型释放约10％至约90％的所述至少一种API；并且所述第二群体的单位剂型释放约90％至约10％的所述至少一种API。
在一个方面中，所述第一群体的单位剂型释放约30％至约40％的所述至少一种API；且所述第二群体的单位剂型释放约70％至约60％的所述至少一种API。
在一个方面中，所述第一群体的单位剂型释放约30％的所述至少一种API；且所述第二群体的单位剂型释放约70％的所述至少一种API。
在一个方面中，所述第一群体为延迟释放(delayed release)(DR)并且所述第二群体为延缓释放(extended release)(ER)。
在一个方面中，DR:ER的比率选自约60:40、约40:60、约50:50、约30:70和约20:80的总剂量的普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂合物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种。
在一个方面中，所述第一群体的单位剂型通过在十二指肠中或周围但不超过结肠右曲的突释或者释放另一特定量的所述至少一种API而释放所述至少一种API中的大部分；且所述第二群体的单位剂型的所述至少一种API的释放不依赖于肠胃pH。
在一个方面中，所述第一群体的单位剂型与所述第二群体的单位剂型的比率为为大约等效的，或者具有约0.5:100至约100:0.5之间的效力比。
在一个方面中，所述比率为约20wt％至约45wt％的所述第一群体的单位剂型比约55wt％至约80wt％的所述第二群体的单位剂型。
在一个方面中，基于普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂合物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种的wt％，所述第二群体的单位剂型释放约60％至约80％的所述至少一种API，并且之后和/或同时，所述第一群体释放约20％至约40％的所述至少一种API。
在一个方面中，所述第二群体的单位剂型包被有乙基纤维素和丙烯酸酯共聚物的至少一种，和/或所述第一群体的单位剂型包被有至少一个肠溶衣。
在一个方面中，所述组合物提供所述至少一种API的多位点特异性递送。
在一个方面中，所述组合物在肠胃道中以快速、延迟和控制延缓释放方式提供多位点特异性递送。
在一个方面中，所述多位点特异性递送在大部分L-氨基酸转运蛋白存在的小肠上部中的地方中，但不超过结肠右曲。
在一个方面中，对所述至少一个单位剂型进行选择从而使得药物释放通过三阶段触发机制实现。
在一个方面中，所述第二群体的单位剂型在大约一个小时或更短时间内释放约10％至约60％的所述至少一种API，这为第一触发阶段；接下来释放约30％至约70％的所述第二群体的所述至少一种API，这为第二触发阶段；并且之后和/或同时，所述第一群体当遇到大于约5.0的pH时释放约0％至约50％，这为第三触发阶段。
在一个方面中，所述至少一个单位剂型包括片剂、丸剂、囊片、胶囊、含有粉末或颗粒的冲剂、粉剂、颗粒剂、球、珠、小丸、液体溶液或混悬液、乳剂、或者填充其的胶囊、贴剂、类似物、及其组合中的至少一种。
在一个方面中，所述至少一个单位剂型包括球、珠、片剂、颗粒剂及其组合中的至少一种。
在一个方面中，所述至少一种API包括普瑞巴林、其碱和其药学上可接受的盐中的至少一种。
在一个方面中，所述组合物还包含至少一种赋形剂。
在一个方面中，所述至少一种赋形剂选自由以下组成的组：粘合剂、表面活性剂、填料、润滑剂、助流剂、崩解剂、着色剂、芯吸剂(wicking agent)、挤压助剂、增塑剂、缓释剂、防粘剂、稀释剂及其组合。
在一个方面中，所述至少一种赋形剂以约0.5重量％至约95重量％的所述至少一个单位剂型的量存在。
在一个方面中，至少一个单位剂型通过挤出滚圆或微胶囊化、在药物球或压缩片上的层积上药(drug layering)而制成。
在一个方面中，所述组合物位于适合于口服的外壳中。
在一个方面中，所述外壳为胶囊。
在一个方面中，所述胶囊为脉冲释放胶囊。
在一个方面中，所述组合物具有选自由以下组成的组的剂量强度：约37.5mg、约41.25mg、约75mg、约82.5mg、约150mg、约165mg、约300mg、约330mg、约450mg、约495mg、约600mg和约660mg。
在一个方面中，在随餐每天一次给药时，获得以下血浆浓度±30％，并且至最大浓度的时间为5.0±40％，半衰期为6.0±40％而且身体中除去所述至少一种API的速率为0.1±40％:
在一个方面中，在不随餐每天一次给药时，获得以下血浆浓度±40％，并且达最大浓度的时间为3.0±40％，半衰期为7.2±40％而且身体中除去所述至少一种API的速率为0.1±40％:
在一个方面中，在不随餐每天一次多剂量给药稳定状态时，获得以下血浆浓度±30％，达最大浓度的时间为98.5±40％、最小浓度的为91.0±40％且平均浓度为1088±40％:
在一个方面中，在不随餐每天两次给药时，获得以下血浆浓度±40％，达最大浓度的时间为14.0±40％，半衰期为7.1±40％而且身体中除去所述至少一种API的速率为0.1±40％：
在一个方面中，在随餐每天两次给药时，获得以下血浆浓度±40％，达最大浓度的时间为14.0±40％，半衰期为5.9±40％而且身体中除去所述至少一种API的速率为0.1±40％:
在一个方面中，在不随餐每天一次多剂量给药稳定状态时，获得以下血浆浓度±40％，达最大浓度的时间为111.0±40％、最小浓度为274.5±40％且平均浓度为1041±40％:
在一个方面中，所述组合物具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
在一个方面中，所述组合物具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
时间[小时] ％释放的普瑞巴林
0 0
1 20±30％
2 43±30％
3 102±10％
4 105±10％
5 106.0±10％
6 106±10％
7 106±10％
8 107±10％
在一个方面中，所述组合物具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
在一个方面中，所述组合物具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
时间[小时] ％释放的普瑞巴林
0 0
1 12±30％
2 41±30％
3 95±15％
4 98±10％
在一个方面中，所述组合物具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
时间[小时] ％释放的普瑞巴林
0 0
1 74±20％
2 89±15％
3 93±15％
4 94±15％
5 95±15％
在一个方面中，所述组合物具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
时间[小时] ％释放的普瑞巴林
0 0
1 52±30％
2 80±30％
3 97±25％
4 97±20％
5 97±10％
6 98±10％
在一个方面中，所述至少一个单位剂型的尺寸为约0.01mm至约10mm。
根据一个方面，提供了一种用于管理与糖尿病周围神经病变的至少一种有关的神经性疼痛、管理疱疹后神经痛、管理纤维肌痛以及作为部分性发作癫痫成年人患者的辅助疗法的方法，该方法包括施用有效量的本文中所描述的组合物。
根据一个方面，提供了一种用于治疗对普瑞巴林有反应的受试者的病症或障碍的方法，所述方法包括施用有效量的本文中所描述的组合物。
在一个方面中，所述病症或障碍选自由以下组成的组：癫痫、亨廷顿舞蹈病、脑缺血、帕金森病、迟发性运动障碍、痉挛状态、疼痛、与精神运动性***有关的生理病症、炎症、肠胃损伤、酒精中毒、失眠、纤维肌痛和各种精神障碍，包括焦虑、抑郁、狂躁和躁郁症。
在一个方面中，所述每日剂量在10-1200mg所述至少一种API的范围。
在一个方面中，所述组合物为口服的。
在一个方面中，所述组合物适合于在口服或通过鼻胃管喂食之前分散在具有中性或弱酸性pH值的含水液体中。
在一个方面中，所述剂量强度选自由以下组成的组：约37.5mg、约41.25mg、约75mg、约82.5mg、约150mg、约165mg、约300mg、约330mg、约450mg、约495mg、约600mg和约660mg。
根据一个方面，提供了一种有效量的本文中所描述的组合物用于管理与糖尿病周围神经病变的至少一种有关的神经性疼痛、管理疱疹后神经痛、管理纤维肌痛以及作为部分性发作癫痫成年人患者的辅助疗法的用途。
根据一个方面，提供了一种有效量的本文中所描述的组合物用于治疗对普瑞巴林有反应的受试者的病症或障碍的用途。
在一个方面中，所述病症或障碍选自由以下组成的组：癫痫、亨廷顿舞蹈病、脑缺血、帕金森病、迟发性运动障碍、痉挛状态、疼痛、与精神运动性***有关的生理病症、炎症、肠胃损伤、酒精中毒、失眠、纤维肌痛和各种精神障碍，包括焦虑、抑郁、狂躁和躁郁症。
在一个方面中，所述每日剂量在10-1200mg所述至少一种API的范围内。
在一个方面中，所述组合物为口服的。
在一个方面中，所述组合物适合于在口服或通过鼻胃管喂食之前分散在具有中性或弱酸性pH值的含水液体中。
根据一个方面，提供了用于管理与糖尿病周围神经病变的至少一种有关的神经性疼痛、管理疱疹后神经痛、管理纤维肌痛以及作为部分性发作癫痫成年人患者的辅助疗法的有效量的本文中所描述的组合物。
根据一个方面，提供了用于治疗对普瑞巴林有反应的受试者的病症或障碍的有效量的本文中所描述的组合物。
在一个方面中，
在一个方面中，所述病症或障碍选自由以下组成的组：癫痫、亨廷顿舞蹈病、脑缺血、帕金森病、迟发性运动障碍、痉挛状态、疼痛、与精神运动性***有关的生理病症、炎症、肠胃损伤、酒精中毒、失眠、纤维肌痛和各种精神障碍，包括焦虑、抑郁、狂躁和躁郁症。
在一个方面中，所述每日剂量在10-1200mg所述至少一种API的范围内。
在一个方面中，所述组合物为口服的。
在一个方面中，所述组合物适合于在口服或通过鼻胃管喂食之前分散在具有中性或弱酸性pH值的含水液体中。
在一个方面中，所述剂量强度选自由以下组成的组：约37.5mg、约41.25mg、约75mg、约82.5mg、约150mg、约165mg、约300mg、约330mg、约450mg、约495mg、约600mg和约660mg。
从下面的详细描述中，本发明的其它特征和优点将变得显而易见。然而，应该理解的是，指示本发明实施方案的详细描述和具体实例仅仅以示例的方式给出，因为在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员而言从详细描述中将变得显而易见。
附图说明
现在将参照附图仅以举例的方式描述本发明的实施方案。
图1示出了来自实施例1的150mg普瑞巴林pH依赖性珠在37℃、100rpm下于0.06NHCl中约2小时、接下来于pH6.0缓冲液中约4小时的溶解。
图2示出了来自实施例1的150mg普瑞巴林pH独立性珠在37℃、100rpm下于0.06NHCl中约24小时的溶解。
图3示出了来自实施例1的165mg普瑞巴林控制延缓释放(DR(延迟释放):ER(延缓释放)；30％:70％)在37℃、100rpm下于0.1N HCl中约2小时、然后于pH6.0的缓冲液中的溶解。
图4示出了来自实施例2的165mg普瑞巴林控制延缓释放(DR:ER；30％:70％)和25mg柠檬酸邻甲苯海拉明组合产品在37℃、100rpm下于0.1NHCl中约2小时、然后于pH6.0的缓冲液中的溶解。
图5示出了来自实施例3的165mg普瑞巴林控制延缓释放(DR：ER；30％：70％)和500mg美索巴莫组合产品在37℃、100rpm下于0.1N HCl中溶解约2小时、然后于pH6.0的缓冲液中的溶解。
图6示出了来自实施例4的165mg普瑞巴林控制延缓释放(DR：ER；30％：70％)和325mg AspirinTM组合产品在37℃、100rpm下于0.1N HCl中约2小时、然后于pH6.0的缓冲液中的溶解。
图7示出了165mg一天一次普瑞巴林控制延缓释放胶囊(测试)相对于一天两次给药的75mg LYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊(参比)在正常健康的、成年人受试者中于进食状态下的比较口服生物利用度研究，其中普瑞巴林控制延缓释放胶囊在给药后第一个十二小时内具有较高暴露。
图8示出了165mg一天一次普瑞巴林控制延缓释放胶囊(测试)相对于一天两次给药的75mg LYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊(参比)在正常健康的、成年人受试者中于空腹状态下的比较口服生物利用度研究，其中普瑞巴林控制延缓释放胶囊在给药后第一个十二小时内具有较高暴露。
图9示出了165mg一天一次普瑞巴林控制延缓释放胶囊(测试)相对于一天两次给药的75mg LYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊(参比)在正常健康的、成年人受试者中于空腹状态下的公开标记、平衡的、随机的、两处理、两顺序、两周期、多剂量、稳定状态交叉、口服生物等效性研究的结果，其中普瑞巴林控制延缓释放胶囊在给药后第一个十二小时内具有较高暴露。
图10示出了82.5mg一天两次普瑞巴林控制延缓释放胶囊(测试)与50mg一天三次LYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊(参比)在正常健康的、成年人受试者中于空腹状态下的开放性、平衡的、随机的、两处理、两顺序、两周期、多剂量、稳定状态交叉、口服比较生物利用度研究的结果，其中普瑞巴林控制延缓释放胶囊具有与LYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊类似的生物等效性。
图11示出了82.5mg一天两次普瑞巴林控制延缓释放胶囊(测试)相对于50mg一天三次LYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊(参比)在正常健康的、成年人受试者中于空腹状态下的开放性、随机的、两处理、两顺序、两周期、交叉、比较口服生物利用度研究的结果，其中与LYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊相比，普瑞巴林控制延缓释放胶囊具有类似的生物等效性但具有较高的暴露。
图12示出了82.5mg一天两次普瑞巴林控制延缓释放胶囊(测试)相对于50mg一天三次LYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊(参比)在正常健康的、成年人受试者中于进食状态下的比较口服生物利用度研究的结果，其中与LYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊相比，普瑞巴林控制延缓释放胶囊具有类似的生物等效性但具有较高的暴露。
图13示出了普瑞巴林包衣的珠、小丸、片剂和/或颗粒剂的单位剂型的IPC pH依赖性群体的溶出曲线的一个实例。
图14示出了普瑞巴林包衣的珠、小丸、片剂和/或颗粒剂的单位剂型的IPC pH依赖性群体的溶出曲线的另一个实例。
具体实施方式
如上所解释的，普瑞巴林是用于治疗许多不同疾病/障碍的已知药物。然而，难以使用传统的持续释放形成技术来设计用于每天一次给药的含有普瑞巴林的制剂，所述制剂可以显示与每天两次给药的生物等效性和暴露上的优越性。普瑞巴林吸收从小肠向大肠增加，超过结肠右曲变差。常规片剂平均在约6小时或更短的时间内转移至结肠右曲，此后由于在肠的其余部分吸收不良而丧失效率。来自常规的延缓释放(ER)剂型的超过6小时的任何药物释放将因此被浪费，因为剂型已经移动超出结肠右曲。
还难以——尤其使用可溶胀的、浮选或胃滞留***——设计用于每天一次给药的有效的含有普瑞巴林的制剂，因为一方面不能最小化使这些装置中固有的个体差异，以及在大部分其普瑞巴林内容物的释放之前或未释放的情况下该装置通过普瑞巴林在GI道中的主要吸收窗口，这归因于GI通过时间和运动性不可预见性。
在多个方面中，本文中所描述的含普瑞巴林的制剂适合于一天一次给药，并且考虑到例如纤维肌痛和其它相关病症的症状学和时间生物学。
现在公认的事实是，每天多次施用常规立即释放制剂导致药物血浆浓度的显著波动。因此，为了在一整天中实现相对恒定的血浆浓度，每日一次给药是想要的。一天一次给药的方便性提高了患者的依从性，特别是对于老年患者和服用多种药物的患者，因为对于每个人来说记得每天在同一时间服用正确的剂量是不容易的。每天一次给药也可以通过降低峰值血液水平来减轻或防止潜在不期望的剂量相关效应，这对于普瑞巴林尤其如此。普瑞巴林通常每天给药两次或三次。如本文所述，将一天两次给药的普瑞巴林转化为用于一天一次给药的形式可以改善患者的药物依从性；潜在地减少由最大血液浓度超过所需的有效血液浓度和/或血液浓度的突然增加引起的任何副作用；并增加有效血液浓度的维持时间，从而增加药理效应。
然而，每天一次给药普瑞巴林，以及用于一天一次给药的含有普瑞巴林的制剂——特别是(例如在给药的大约第一个十二小时内)可以给予较高的血浆暴露量、通过降低峰值血液水平(CMAX)来减轻或防止潜在不期望的剂量相关效果、而且还通过在晚餐的存在下提高最小血浆浓度(CMIN)来提高药物效力的用于一天一次给药的含有普瑞巴林的制剂——的设计具有许多挑战并且已被证实由于普瑞巴林在GI道中不被均匀地吸收而是难以捉摸的，这是因为普瑞巴林通过L-氨基酸转运***吸收。当被给予食物时普瑞巴林吸收率降低的事实进一步加重了这一现象。
此外，由于普瑞巴林的吸收发生在大部分L-氨基酸转运蛋白所在的上部小肠中，并且超过结肠右曲吸收不良，其平均吸收窗口小于6小时(Su T-Z,Feng M R,Weber M L:Mediation of highly concentrative uptake of pregabalin by L-type amino acidtransport in Chinese hamster ovary and Caco-2 cells.J Pharmacol Exp Ther2005,313:1406-1415)，从而提供在峰值血浆暴露和总暴露方面与每天两次的立即释放制剂生物等效的一天一次的制剂并且具有数个挑战。
此外，普瑞巴林是γ-氨基酸，其在周围环境和物理储存条件的影响下可经历分子内环化形成内酰胺4-异丁基-吡咯烷-2-酮。参见例如A.Aomatsu的WO 99/10186和WO 99/59573。稳定性相关问题确实存在，并且对于制剂而言是不想要的。
在多个方面中，本文描述的是每日一次或每日两次的普瑞巴林控制延缓释放制剂，其可以提供在大部分L-氨基酸转运蛋白存在的上部小肠内的位置内但是通常不超过结肠右曲的普瑞巴林的释放的化学稳定性和更精确控制。
在多个方面中本文还描述了每天一次或每天两次的普瑞巴林控制延缓释放制剂，其考虑例如纤维肌痛的症状学和生物时间学，并且与一天两次随餐给药的立即释放普瑞巴林相比可以是生物等效的而且给出更高的暴露。
在多个方面中，本文中描述的是考虑到纤维肌痛的症状学和时间生物学的纤维肌痛综合征的治疗，以及可以改善在疼痛、睡眠、疲劳和其它合并症(包括抑郁)的治疗中的患者依从性和功效并减少纤维肌痛患者所遭遇的副作用范围(profile)的制剂。
定义:
本文所用的术语“受试者”是指动物界的任何成员，通常是哺乳动物。术语“哺乳动物”是指归类为哺乳动物的任何动物，包括人类、其它高等灵长类、家养动物和农场动物，以及动物园、体育运动或宠物动物，如狗、猫、牛、马、绵羊、猪、山羊、兔子等。通常，哺乳动物是人类。
“与”一种或更多种另外的治疗剂“组合”给药包括同时(同步)给药和以任何顺序连续给药。
“药学上可接受的”物质是指在合理的医学判断(sound medical judgment)范围内适合用于与受试者的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等的那些物质，其与合理的收益风险比相对应并有效用于其预期用途。
“治疗”通常是指获得有益的或所需的临床结果的途径。例如，“治疗”在多个方面中是指改善、逆转、缓解、抑制受试者中疾病/障碍或病症的进程或者预防受试者中疾病/障碍或病症，或者是指预防受试者中所述疾病/障碍或病症的一种或更多种症状。
“治疗”是指如上方所刚刚定义的“治疗”的行为。
“ER”是指延缓释放并且“DR”是指延迟释放。
“药物”、“药物物质”、“活性药物成分”等是指可用于治疗需要治疗的受试者的化合物(例如普瑞巴林)。
“治疗有效量”是指当向受试者(包括哺乳动物，例如人)给药时足以获得所需结果的量。本文所描述的化合物的有效量可以根据诸如受试者的疾病状态、年龄、性别和体重等因素而变化。如本领域技术人员所理解的，可以调整剂量或治疗方案以提供最佳的治疗反应。例如，可以用于治疗受试者的药物的量对于成年人而言通常可以在约0.001至约100mg/kg/天的范围内，并且对于成年人而言常常在约0.1至约50mg/kg/天的范围内。对于成年人，药物的典型日剂量在约1mg至约1000mg的范围内。对于普瑞巴林，成年人的日剂量可以在约20mg至约1800mg的范围内，并且常常在约50mg至约900mg的范围内。
而且，具有治疗有效量的受试者的治疗方案可以由单次给药组成，或者替代性地包括一系列的应用。治疗期的长度取决于多种因素，例如疾病的严重程度、受试者的年龄、药剂的浓度、患者对药剂的响应性或其组合。还应该理解，用于治疗的药剂的有效剂量可以在具体治疗方案的过程中增加或减少。通过本领域已知的标准诊断测定可以变化剂量并且剂量变化变得明显。本文所描述的化合物可以在多个方面中在用所论述疾病或障碍的常规疗法治疗之前、期间或之后给药。
“惰性”物质是指可影响药物的生物利用度但是在其它方面在药学上无活性的那些物质。
“赋形剂”或“佐剂”是指用作例如用于向受试者递送API的载体或媒介、或者加入到药物组合物中以改善其处理或储存特性或者允许或促进所述组合物的剂量单位的形成的任何惰性物质。
术语“水合物”是指包含普瑞巴林和化学计量量或非化学计量量的水的溶剂化物。
术语“溶剂化物”是指包含普瑞巴林和化学计量量或非化学计量量的一种或更多种溶剂分子(例如EtOH)的分子复合物。
术语“多晶型”是指一些分子和分子复合物在固态下呈现多于一种结晶或无定形形式的性质。
“制剂”、“药物制剂”、“组合物”和“药物组合物”可以互换使用。
“单位剂型”、“药物产品”、“药物剂型”、“剂型”和“最终剂型”等是指药物组合物，其通常可以是片剂、丸剂、囊片、胶囊、含有粉末或颗粒的冲剂(sachet)、粉剂、颗粒剂、球、珠、小丸、液体溶液或混悬剂、乳剂、或填充有其的胶囊、贴剂(patch)和诸如此类及其组合。
“单位剂型”、“药物产品”、“药物剂型”、“剂型”和“最终剂型”的“群体”是指至少两个“单位剂型”、“药物产品”、“药物剂型”、“剂型”和“最终剂型”。应该理解，“至少两个”是指其间的两个或更多个以及它们之间的任何增量范围。剂型的群体可以根据应用而变化。
如果来自用测试剂型的治疗的总暴露的平均值与来自用参比剂型的治疗的总暴露的平均值的比率的约90％置信区间估计在约80％至约125％的范围内，则测试剂型与参比剂型是“生物等效的”。在这里，所述比率表示为百分比(100％×测试/参比)，并且约90％置信区间表示为参比平均值的百分比。对于单剂量研究，总暴露是从时间零点(给药时间)到时间无限的血浆浓度-时间曲线下的面积；对于稳定状态研究，总暴露是给药间隔内血浆浓度-时间曲线下的面积。参见：U.S.Department of Health and Human Services,Foodand Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research,Guidance forIndustry,Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations(美国卫生和公众服务部，食品和药物管理局，药物评估和研究中心，工业指导，口服药物的生物利用度和生物等效性研究-一般考虑)(第1修订版,2003年3月)。
“活性成分”、“活性药剂”或“活性物质”是指具有生物学、化学或生理学用途的任何化合物，包括但不限于：活性药物成分；药物；天然存在的化合物；核酸化合物；肽化合物；生物制剂；营养食品、农业或营养成分或者合成药物，包括成瘾性物质例如阿片类(opioid)激动剂或麻药性止痛剂；***；安定药；***和抗抑郁药。
本文的制剂/组合物还可以含有一种或更多种其它活性成分。这些物质尤其包括例如但不限于：抗抑郁药、肌肉松弛药、抗痉挛药、麻醉止痛剂、非类固醇类抗炎药、神经刺激药、甲基钴胺素、羟考酮、氢可酮、脱氢***、塞来昔布、扑热息痛、罗非考昔、环苯扎林、美他沙酮、巴氯芬、卡利普多、氯唑沙宗、丹曲洛林、美索巴莫、邻甲苯海拉明、替扎尼定、丙咪嗪、阿司匹林、布洛芬、痛力克、萘普生和双氯芬酸钠；阿片类拮抗剂(例如纳洛酮)、非那西丁、咖啡因、对乙酰氨基酚、抗组胺药、甲溴后马托品、柠檬酸苯托沙敏或巴比妥酸盐等；或者其多种组合。
本文中的制剂还可以包含麻药性止痛剂与以下物质的组合：非麻药性止痛剂、含麻醉性或类似麻醉性的咳嗽抑制剂(例如可待因、二氢可待因酮、福尔可定等)的止咳制剂。也可以包括包含用作肠胃道中抗痉挛药的麻醉性或类似麻醉性的组合物的其它产品，例如樟脑***酊U.S.P.、***酊U.S.P.、***提取物N.F.等。
在本文所述的制剂中可以使用任何所需量的活性物质。
术语“肠溶衣”是指在胃中存在的高酸性pH下稳定、但是在酸性较弱(相对更碱性)的pH下破裂的包衣。例如，肠溶衣不会溶解在胃中，但它会在小肠中存在的碱性pH环境中溶解。用于肠溶包衣的材料包括聚合物例如脂肪酸、蜡、虫胶、塑料和植物纤维。
术语“Eudragit RL”被称为pH独立性聚合物，并且可以是任何聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物)。实例包括但不限于EudragitRLTM、Eudragit RL 100TM、EudragitTM RL PO，EudragitTM RL 30D和EudragitTM RL 12,5。
术语“Eudragit NE”、“Eudragit RS”和“Eudragit NM”被称为pH独立性聚合物，并且可以是基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的任何中性共聚物。实例包括但不限于EudragitTM NE 30D、EudragitTM NE 40D和EudragitTM NM 30D，EudragitTM RS 100、EudragitTM RS PO、EudragitTM RS30D和EudragitTM RS 12,5。
术语“Eudragit L”和“Eudragit S”被称为肠溶聚合物，并且可以是基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的任何阴离子共聚物。实例包括EudragitTM L 100、EudragitTM L 12,5、EudragitTM S 12,5和EudragitTM S 100。游离羧基与酯基的比例在EudragitTM L 100中为约1：1，并且在EudragitTMS 100中为约1：2。
术语“包衣”可以被不同地表征为涂层、层、膜、薄膜、壳、胶囊等，并且可以部分地、基本上或完全地包围或包封。例如，“包衣”可以覆盖它所施加的表面的部分；例如，作为部分层、部分涂层、部分膜、部分薄膜或部分壳；它可以例如是覆盖表面的半球的形式。
术语“控制释放”可以不同地表征为“持续释放”、“持续作用”、“延缓释放”、“修饰释放”、“脉冲释放”、“延迟释放”、“靶向释放”、“位点特异性释放”和“定时释放”，它们在本文中可互换使用，并且在本文中被定义为以这样的速率活性成分从制剂中释放的时间、释放的程度、释放的速率、释放的位点和/或释放，其中所述速率使得当以持续释放、延缓释放、脉冲释放、定时释放、延迟释放或控制-释放制剂施用活性成分的剂量时，活性成分的浓度(水平)在选定时间段内保持在所需的范围内但是低于毒性水平。在体内给药的情况下，例如，可以在血液或血浆中测量活性成分的浓度(水平)。当在体内给药时，持续释放、延缓释放、脉冲释放、定时释放、延迟释放或控制-释放制剂使得可以及时起效，并且使得活性成分的可用血浆浓度维持得比在立即释放形式的情况下更久。
术语“抑制”是指部分、基本上或完全减慢、阻碍、减少、延迟或预防。术语抑制、减少、预防、延迟和减慢可以互换使用。
术语“芯吸剂”被定义为能够将水吸入递送剂型的网络中的任何材料。例如，通过这样做，芯吸剂为已经被主要制成其溶解形式的药剂提供增强的流动通道。
控制延缓释放药物组合物和其制备方法
通常，控制延缓释放组合物包含至少一个单位剂型，所述至少一个单位剂型具有以下物质中的至少一种：普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体。所述组合物可以为一天一次或一天两次控制延缓释放药物组合物。与一天两次或三次服用的市售立即释放制剂(例如LYRICATM(普瑞巴林)立即释放组合物)相比，在空腹状态下以及/或者就餐之后、餐中或餐后口服给药的组合物可以在给药的预定时间段(例如约12小时)内提供较高的普瑞巴林暴露。
在另一实施方案中，所述至少一个单位剂型包括至少两个单位剂型。这种组合物可以是一天一次或一天两次的控制延缓释放药物组合物。与一天两次或三次服用的市售立即释放制剂相比，在空腹状态下以及/或者就餐之后、餐中或餐后口服给药的组合物可以在给药的预定时间段(例如约12小时)内提供较高的普瑞巴林暴露。
各个单位剂型可以具有预定的不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线。在方面中，“不同”是指某些药物释放特性和/或溶出/速率曲线是彼此分离并且相互独立的。可以选择单位剂型，从而使得药物释放通过多阶段触发机制实现。例如，利用pH依赖性和pH独立性单位剂型的三阶段触发机制。所述组合物可以提供普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种的多位点特异性递送。例如，所述组合物可以在GI道中(即在大部分L-氨基酸转运蛋白存在的上部小肠内的位置内但是不以显著量超过肝弯曲部)以快速、延迟和控制延缓释放方式提供多位点特异性递送，从而实现如在药物代谢动力学研究中于血浆浓度时间曲线中所见的高普瑞巴林暴露。
在另一实施方案中，所述至少一个单位剂型包括至少一个群体的单位剂型。各个群体的单位剂型具有不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线。各个群体可以与另一群体的单位剂型混合(例如，粘附、相邻等)和/或物理分隔(例如通过阻挡层)，从而使得各个群体具有独立的和单独地不同的药物代谢动力学和/或药效学。群体的部分可以相互混合并且群体的其它部分可以彼此物理分隔。
在另一实施方案中，所述至少一个单位剂型包括(i)单位剂型和(ii)至少一个群体的单位剂型。(i)的单位剂型和(ii)的各个群体的单位剂型可以具有不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线。(ii)的各个群体可以与另一群体的单位剂型和/或(i)的单位剂型混合(例如，粘附、相邻等)和/或物理分隔(例如通过阻挡层)。
在另一个实施方案中，所述至少一个单位剂型包括(i)至少两个单位剂型，其中一个或更多个单位剂型具有与一个或更多个其它单位剂型不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线；以及(ii)至少一个群体的单位剂型。所述(i)的至少两个单位剂型和(ii)的各个群体的单位剂型具有不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线。(ii)的各个群体可以与另一群体的单位剂型和/或(i)的至少两个单位剂型混合(例如，粘附、相邻等)和/或物理分隔(例如通过阻挡层)。
在更具体的实施方案中，所述至少一个单位剂型包括至少两个群体的单位剂型。各个群体的单位剂型具有不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线。各个群体可以与另一群体的单位剂型粘附、并置(juxtapose)和/或物理分隔(例如通过阻挡层)。
本文中所描述的单位剂型可以为片剂、丸剂、囊片、胶囊、含有粉末或颗粒的冲剂、粉剂、颗粒剂、球、珠、小丸、液体溶液或混悬液、乳剂、或者填充其的胶囊、贴剂、类似物、及其组合。典型地，单位剂型是可用于每天一次或每天两次口服给药的球、珠、片剂和颗粒剂中的至少一种。
所述至少两个群体的单位剂型中的至少两个群体包含以下物质中的至少一种：普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体。
例如，控制延缓释放药物组合物包含至少两个群体的单位剂型。各个单位剂型包含以下物质中的至少一种：普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂合物、其对映异构体和其外消旋体。所述至少两个群体的单位剂型中的至少一个群体被包封或包衣。所述至少两个群体的单位剂型中的单位剂型可以为片剂、丸剂、囊片、胶囊、含有粉末或颗粒的冲剂、粉剂、颗粒剂、球、珠、小丸、液体溶液或混悬液、乳剂、或填充其的胶囊、贴剂、类似物、及其组合。典型地，单位剂型是可用于每天一次或每天二次口服给药的球、珠、片剂和颗粒剂中的至少一种。至少一个群体的单位剂型包被有pH依赖性包衣，从中药物释放取决于周围环境的pH；而至少一个其它群体包被有pH独立性包衣，从中药物释放独立于周围环境的pH。在组合物的一个实例中，比率是这样的：(i)包被有pH依赖性包衣的一个群体的单位剂型释放约10％至约90％的普瑞巴林(和/或本文中所描述的其它形式的普瑞巴林)；并且(ii)具有pH独立性包衣的其它群体的单位剂型释放约90％至约10％的普瑞巴林(和/或本文中所描述的其它形式的普瑞巴林)。比率的另一实例是这样的：(i)包被有pH依赖性包衣的一个群体的单位剂型释放约30％至约40％的普瑞巴林(和/或本文中所描述的其它形式的普瑞巴林)；并且(ii)具有pH独立性包衣的其它群体的单位剂型释放约70％至约60％的普瑞巴林(和/或本文中所描述的其它形式的普瑞巴林)。
在一个实施方案中，所述至少一个单位剂型包括两个群体的单位剂型。各个群体的单位剂型具有不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线。各个群体可以与另一个群体的单位剂型粘附、并置和/或物理分隔(例如通过阻挡层)。各个群体包含以下物质中的至少一种：普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体。
两个不同群体的单位剂型的比例可以是这样的：其在特定的时间且在GI位点的特定区域中提供定时的药物释放。例如，施用特定/计算量的普瑞巴林旨在由一个pH独立性群体的单位剂型(例如，瞬时或在短于约2小时内)释放，然后以预定速率由同一个pH独立性群体的单位剂型在胃和上部小肠中但通常不超过结肠右曲来释放剩余物。由这个群体的普瑞巴林释放独立于胃肠pH。其它普瑞巴林的pH依赖性群体的单位剂型通过在十二指肠中或其周围但通常不超过结肠右曲的突释或者释放另一特定量的普瑞巴林而释放其所有的普瑞巴林。由这个群体的完全普瑞巴林释放取决于肠胃pH，其被设计为由大于约5.0的pH触发。
在另一个实施方案中，普瑞巴林的控制延缓释放药物组合物包含呈现为在胶囊中提供的珠、小丸、片剂和颗粒剂中的一种或组合的普瑞巴林的两个不同群体的单位剂型。该组合物包含(i)第一群体的单位剂型，其具有普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂合物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种，其中完全药物释放在特定pH(大于5.0的pH)下进行；和(ii)第二群体的单位剂型，其具有普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种，其中药物释放是逐步的且pH独立性的。
在包含两个不同群体的单位剂型的普瑞巴林控制延缓释放药物组合物的另一个实施方案中，所述组合物包含(i)第一pH依赖性群体的单位剂型，其具有普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种，其中所述单位剂型用可充当pH依赖剂的聚合的或药学上可接受的材料(例如肠溶衣材料)包封或包衣；以及(ii)第二pH独立性群体的单位剂型，其具有普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种，其中所述单位剂型用可充当pH独立性剂的聚合的或药学上可接受的材料(例如乙基纤维素和/或丙烯酸酯共聚物)包封或包衣。
单位剂型可以通过将API层积在芯(例如糖或纤维素)上而制成，其可以通过挤出滚圆(spheronization)或通过将普瑞巴林与选定的赋形剂混合并将混合物压制成片剂来制备。
在制备单位剂型(例如普瑞巴林立即释放芯)的粉末溶液层积技术的情况下，芯的尺寸可以例如在约0.1和约4mm之间变化。用普瑞巴林API(例如普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种)层积的芯可以通过粉末或溶液/悬浮液层积使用例如制粒或喷涂/层积设备来制备。或者，如本领域技术人员所理解的，芯(例如小丸)可以通过挤出/滚圆、球化或压缩使用不同的工艺设备来生产。配制的芯的尺寸大约在约0.001mm和约4mm之间，典型地在约0.1mm和大约2mm之间。所制备的芯然后可以用药物活性物质进行包衣。因此，所制备的单位剂型(例如珠、小丸、片剂、颗粒等)的尺寸可以变化，例如，在约0.01至约25mm之间，以及它们之间的所需的任何尺寸。
如本领域技术人员所理解的，各种单位剂型可以在合适的胶囊材料内提供。合适的胶囊材料可以包括例如但不限于明胶、纤维素醚、纤维素、生物可降解的无毒材料及其组合。本领域技术人员将容易地理解在胶囊内提供口服组合物的方法和方式。
本文所描述的单位剂型可使用任何已知技术配制，所述已知技术为例如干法制粒、直接压制、湿法制粒、熔体制粒和挤出-滚圆。例如，单位剂型可以包括芯材料，例如约0.001mm至约5mm的由挤出-滚圆、药物溶液层积或流化床包衣糖球或微晶纤维素球制成的芯材料。或者，单位剂型可以提供为约0.1mm至约20mm的片剂。然后单位剂型可提供于适合通过如本文中进一步描述的各种机制而口服给药的合适外壳(例如硬质明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊)内。
本文所描述的组合物可以是非气体驱动的、非漂浮的、非水凝胶化的、非溶胀的和/或非基质***的形式。组合物可以通过以下步骤制备：(1)通过以下方法之一制备含有普瑞巴林单位剂型的立即释放芯：挤出-滚圆、粉末溶液层积、微胶囊化、流化床包衣、热熔挤出或压片技术；(2)将pH依赖性包衣施用于立即释放芯以形成一个群体的普瑞巴林延迟释放球；(3)将pH独立性包衣施用于立即释放芯以形成一个群体的普瑞巴林延缓释放球；和(4)将预定比例的pH依赖性群体和预定比例的pH独立性群体包封在外壳例如胶囊(例如硬质明胶胶囊)中。
在另一个实施方案中，控制延缓释放药物组合物具有这样的第一pH依赖性群体的单位剂型与所述第二pH独立性群体的单位剂型的比率，所述比率为大约等效的或者具有约0.5:100至约100:0.5之间的效力比。所述群体可以呈现为胶囊中提供的珠、小丸、片剂和颗粒剂中的一种或其组合。基于普瑞巴林的重量百分比，两个群体可以以约20重量％至约45重量％延迟释放(DR)比约55重量％至约80重量％延缓释放(ER)的比例组合。所述群体可以被包封在一个单位剂型例如胶囊中。例如，在下面所示的实施例1中，两个群体以约30:70DR:ER的比例组合，并被置于胶囊中(例如，如果ER效力是约69％且DR效力是约67％，则普瑞巴林控制延缓释放胶囊165mg将含有约74mg的DR和约166mg的ER。因此，约49.5mg的普瑞巴林由DR群体贡献，而约115.5mg的普瑞巴林由ER群体贡献)。在另一个实施例中，两个群体以约60:40DR:ER的比例组合，并被置于胶囊中(例如，如果ER效力是约50％且DR效力是约50％，则普瑞巴林控制延缓释放胶囊150mg将含有约180mg的DR和约120mg的ER。因此，约90mg的普瑞巴林由DR群体贡献，而约60mg的普瑞巴林由ER群体贡献)。
另一个实施方案涉及含有多个群体的普瑞巴林球体的胶囊，其由一齐起作用以提供用于在GI道中的适当区域精确释放普瑞巴林的三阶段触发机制的两个不同群体(例如剂型中的含有约80％的总普瑞巴林(或其它形式)的延缓释放(ER)群体和含有约20％的总普瑞巴林(或其它形式)的延迟释放(DR)群体)组成。在口服给药时，药物释放遵循普瑞巴林(或其它形式)的逐步释放，其中，例如，延缓释放群体在约一小时内释放约10％至约60％的普瑞巴林(或其它形式)或者旨在瞬时释放(这构成了第一触发/阶段和延缓释放群体的初始贡献)、随后控制释放剩余的约30％至约70％(这构成第二触发/阶段以及延缓释放群体的最终贡献)。之后和/或同时，延迟释放群体在遇到大于5.0的pH时瞬时释放约0％至约50％的剩余普瑞巴林(或其它形式)(这构成第三触发/阶段以及延迟释放群体的贡献)。所选择的百分比加起来为普瑞巴林(或其它形式)的100％释放。所有这些活动通常发生在胃部区域，轻微溢出进入十二指肠。
在其它实施方案中，第二群体的单位剂型在大约一个小时或更短时间内释放约10％至约60％的所述至少一种API，这为第一触发阶段；接下来释放约30％至约70％的所述第二群体的所述至少一种API，这为第二触发阶段；之后和/或同时，所述第一群体当遇到大于约5.0的pH时释放约0％至约50％，这为第三触发阶段。
在其它实施方案中，第二群体的单位剂型在大约一个小时或更短时间内释放约20％至约60％的所述至少一种API，这为第一触发阶段；接下来释放约40％至约60％的所述第二群体的所述至少一种API，这为第二触发阶段；之后和/或同时，所述第一群体当遇到大于约5.0的pH时释放约30％，这为第三触发阶段。
本文中所描述的组合物中的活性药物成分(API)通常包括普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种。更典型地，所述API包括普瑞巴林、其碱及其药学上可接受的盐中的至少一种。甚至更典型地，API包括普瑞巴林和其碱中的至少一种。当提到“普瑞巴林含量”时，应理解为包括普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种。
API可位于单位剂型的芯中和/或位于包衣中。
在实施方案中，普瑞巴林API的单位剂型(例如胶囊、片剂、小丸、珠等)包含约2重量％至约95重量％的普瑞巴林，基于单位剂型的重量。
普瑞巴林控制延缓释放制剂的实例可具有以下剂量强度：约10mg至约1200mg的，或具体地约37.5mg、约41.25mg、约75mg、约82.5mg、约150mg、约165mg、约300mg、约330mg、约450mg、约495mg、约600mg和约660mg。所述制剂通常含有20至1000mg碱形式的普瑞巴林。本文中所描述的制剂/组合物实施方案可还包含其它活性药物成分(API)。可与普瑞巴林组合的其它API包括但不限于：抗抑郁药、肌肉松弛药、抗痉挛药、麻醉止痛剂、非类固醇类抗炎药、神经刺激药、甲基钴胺素、羟考酮、氢可酮、脱氢***、塞来昔布、扑热息痛、罗非考昔、环苯扎林、美他沙酮、巴氯芬、卡利普多、氯唑沙宗、丹曲洛林、美索巴莫、邻甲苯海拉明、替扎尼定、丙咪嗪、阿司匹林、布洛芬、痛力克、萘普生和双氯芬酸钠。其它API可以位于单位剂型的芯中和/或位于具有普瑞巴林作为API的单位剂型的包衣中。因此，其它API可以与普瑞巴林API组合存在和/或作为单独的单位剂型存在。例如，其它API可以在与普瑞巴林API相同的单位剂型中，或者单独地作为不同的至少一个单位剂型和/或至少一个群体的单位剂型。不同的至少一个单位剂型和/或至少一个群体的单位剂型可以为立即释放或控制释放，例如球、珠、小丸、片剂或其它药学上合适的剂型。
当将包衣施用于单位剂型时，其可以构成可变的厚度。可以使用任何合适的厚度。其最大厚度通常仅受限于加工条件。
pH依赖性包衣材料可以被分散或溶解于水或适宜的有机溶剂中。可以使用一种或更多种肠溶衣聚合物。典型的实例包括以下物质的一种或更多种，单独或组合：甲基丙烯酸共聚物的溶液或分散体、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、虫胶、玉米醇溶蛋白或其它合适的肠溶包衣聚合物。可以使用的特定肠溶聚合物是：Eudragit LTM和/或Eudragit STM，其优先溶解在肠的更碱性的pH中；或者例如以预定速率缓慢溶解于消化道中的聚合物，例如Eudragit RLTM，如Eudragit RL 100TM；和/或Eudragit RSTM，例如Eudragit R100TM；和/或所述EudragitTM聚合物的共混物。
pH依赖性包衣可含有药学上可接受的增塑剂以获得所需的机械性质，例如pH依赖性包衣层的柔韧性和硬度。这样的增塑剂例如但不限于三乙酸甘油酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其它增塑剂。关于所选择的pH依赖性包衣层聚合物、所选择的增塑剂和所述聚合物的施用量，针对各pH依赖性包衣层配方以这样一种方式对增塑剂的量进行优化，从而调节释放性质以使得用肠溶pH依赖性包衣层覆盖的小丸的耐酸性是最佳的。增塑剂的量通常高于pH依赖性包衣层聚合物的以重量计约10％，为约15至约50％，或为约20至约50％。添加剂——例如分散剂、着色剂、颜料、聚合物例如聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)、防粘剂和消泡剂——也可包含至pH依赖性包衣中。可以加入其它化合物以增加膜厚度并减少酸性胃液向pH依赖性包衣群体中的扩散。
普瑞巴林的pH依赖性包衣群体通常表现出耐酸性的量度，其被定义为暴露于0.1NHCl(aq)后释放的普瑞巴林的量。测试可以按照以下方式进行。将pH依赖性包衣的珠、片剂或小丸在USP溶解装置中于37℃的温度下暴露于0.1N HCl约2小时，并且不崩解释放超过约40％±25的普瑞巴林。约2小时后，将pH依赖性包衣层积的珠、小丸、片剂或颗粒剂暴露于磷酸盐缓冲液(pH 6.0)中，并且在所述暴露之后约一小时内释放大于约70％的普瑞巴林。
施用于单位剂型的pH依赖性包衣可由约0.001至约90％的pH依赖性聚合物构成。施用于单位剂型的pH依赖性包衣的实例由以下物质构成：约0.001至约90％的纤维素酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型、甲基丙烯酸共聚物C型、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(醋酸琥珀羟丙甲纤维素)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、壳聚糖、虫胶、玉米醇溶蛋白、乙酸纤维素偏苯三酸酯或其任何混合物。包衣表现出pH依赖性溶解度，从而使其不溶于酸性介质但可溶于碱性介质。
pH依赖性包衣可含有药学上可接受的增塑剂以获得所需的机械性质，例如pH依赖性包衣层的柔韧性和硬度。这样的增塑剂例如但不限于三乙酸甘油酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其它增塑剂。关于所选择的pH依赖性包衣层聚合物、所选择的增塑剂和所述聚合物的施用量，针对各pH依赖性包衣层配方以这样一种方式对增塑剂的量进行优化，从而调节释放性质以使得用所选择的pH依赖性包衣层覆盖的普瑞巴林芯的耐酸性是最佳的。增塑剂的量通常高于所选择的pH依赖性包衣层聚合物的以重量计约10％，为约15至约50％，或为约20至约50％。添加剂——例如分散剂、崩解剂、着色剂、颜料、聚合物(例如纤维素醚、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯))、防粘剂和消泡剂——也可包含至所选择的pH依赖性包衣层中。可以加入其它化合物以增加膜厚度并减少酸性胃液向所选择的pH依赖性包衣群体中的扩散。
施用于单位剂型的pH独立性包衣可由约0.001至约90％的pH独立性聚合物构成。施用于单位剂型的pH独立性包衣的实例由以下物质构成：约0.001至约90％的乙基纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、或其任何混合物。包衣表现出pH独立性药物释放特性。包衣可以包含纤维素醚、油、增塑剂、防粘剂、崩解剂、着色剂、普瑞巴林及其衍生物中的一种或更多种。
对于口服制剂的pH依赖性或pH独立性包衣，可以使用已知可口服摄取的聚合物。可用于肠内递送的其它已知聚合物包括优先地溶解或崩解在消化道中的不同点的聚合物材料。所述聚合物包括例如已知的基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物，其可溶于小肠液中，例如EudragitTM系列的市售可得的聚合物。
关于本文中所描述的单位剂型(包括单位剂型的群体)，单位剂型(包括单位剂型的群体)中的一个或更多个可以进一步提供有一个或更多个外敷层例如着色剂等，或者用防静电材料例如二氧化硅和滑石粉撒粉。
本文中所描述的组合物可以进一步包含至少一种赋形剂。单位剂型中赋形剂的量可以占使用其的单位剂型的约0.5％至约95％重量/重量。单位剂型可以是例如珠、小丸、片剂或颗粒剂。赋形剂可以被包含在芯、包衣中或者在胶囊化之前包衣之后简单混入。
赋形剂可以选自由以下组成的组：粘合剂、表面活性剂、填料、润滑剂、助流剂、崩解剂、着色剂、颜料、芯吸剂、挤压助剂、增塑剂、缓释剂、抗静电剂、防粘剂、稀释剂、其它药学上可接受的成分及其组合。使用赋形剂以获得优选的处理和加工特性以及合适浓度的药物活性物质。可以存在的赋形剂的一些实例是各种纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、糖、淀粉、角叉菜胶、硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉和其它具有芯吸特性的药学上可接受的物质。
可以存在的合适的表面活性剂存在于药学上可接受的非离子或离子表面活性剂的组中，例如为十二烷基硫酸钠。
粘合剂可以选自例如各种纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、糖、淀粉、树胶、角叉菜胶和具有粘聚性的其它药学上可接受的物质。
着色剂可以为了雅致和美观而添加，或者为了区分产品而添加，并且可以例如从金属氧化物颜料或铝色淀染料中选择。
助流剂可以是例如胶态二氧化硅、滑石粉等。
润滑剂可以是例如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、苯甲酸钠等。
糖包括例如：简单糖类，例如乳糖、麦芽糖、甘露醇、果糖、山梨糖醇、蔗糖(sacarose)、木糖醇、异麦芽糖和葡萄糖；以及复合糖类(多糖)，如麦芽糖糊精、淀粉糊精、淀粉(包括玉米)和改性淀粉。
稀释剂可以例如为任何药学上可接受的无毒稀释剂。具体实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、麦芽糖、微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙、甘露醇等。合适防粘剂的实例为滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、甘油、硬脂酸镁和硬脂酸铝。
任选地，可以使用约0至约90重量％的药物压制助剂和/或约0至约80重量％的药物挤压助剂，例如微晶纤维素和/或果胶。
药物压制助剂可以选自由以下组成的组：微晶纤维素、乳糖、纤维素、磷酸氢钙二水合物、亚硫酸钙二水合物、磷酸三钙和可压性糖。普瑞巴林的胶囊、片剂、小丸或珠可以任选地包含赋形剂、润滑剂、粘合剂或助流剂。崩解剂的一些实例是交聚维酮TM(即均聚物交联的N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲纤维素TM(即交联的羧甲基纤维素钠)等及其混合物。
可以在制剂中使用的增塑剂的实例包括己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯(enzoate)、柠檬酸酯、硬脂酸酯、isoebucate、癸二酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三正丁酯、乙酰柠檬酸三正丁酯、柠檬酸酯以及在John Wiley&Sons出版的Encyclopedia of PolymerScience and Technology，第10卷(1969)，中描述的那些。典型的增塑剂是三乙酸甘油酯、乙酰单酸甘油乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、甘油山梨糖醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三丁酸酯、聚乙二醇、甘油、植物油和矿物油等。取决于具体的增塑剂，可以使用0至约25％、通常约0.1％至约20％的量的增塑剂。
可用作本文所描述的制剂的一部分的其它添加剂的实例包括但不限于：崩解剂、碳水化合物、糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、锌盐、鞣酸盐；酸的盐和碱，例如钠磷酸盐和钾磷酸盐、氢氧化钠和氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、乳酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、硬脂酸、酒石酸、硼酸、硼砂和苯甲酸。
崩解剂的实例包括：海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、Primogel、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾(polyacrilin potassium)、粉状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠和淀粉。
芯吸剂可以选自亲水的、有机的、聚合的、可熔物质或者颗粒状可溶性或不溶性无机材料。合适的亲水的、有机的、可熔芯吸剂包括例如各种分子量(例如1,000至20,000、通常4,000至10,000)的聚乙二醇(PEG)，并且合适的颗粒状无机芯吸剂包括例如磷酸二钙和乳糖。芯吸剂的其它实例包括高HLB表面活性剂(例如吐温20、吐温60或吐温80；环氧乙烷环氧丙烷嵌段共聚物，离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠、多库酯钠，非溶胀性亲水聚合物例如纤维素醚，络合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、环糊精和非离子表面活性剂；和胶束形成剂，其可以是表面活性剂，例如吐温(聚(环氧乙烷)改性脱水山梨糖醇单酯)、斯盘(脂肪酸脱水山梨糖醇酯)、十二烷基硫酸钠和多库酯钠。
可将组合物配制为相容的且其可得到稳定的产品。
在一个实施方案(参见实施例1和图7)中，其中，在随餐每天一次给药时，获得以下血浆浓度±30％，并且至最大浓度的时间为5.0±40％，半衰期为6.0±40％而且身体中除去所述至少一种API的速率为0.1±40％:
在另一实施方案(参见实施例1和图8)中，其中，在不随餐每天一次给药时，获得以下血浆浓度±40％，并且至最大浓度的时间为3.0±40％，半衰期为7.2±40％而且身体中除去所述至少一种API的速率为0.1±40％:
在另一实施方案(参见实施例1和图9)中，其中，在不随餐每天一次多剂量给药稳定状态时，获得以下血浆浓度±30％，至最大浓度的时间为98.5±40％、最小浓度时间为91.0±40％且平均浓度为1088±40％:
在另一实施方案(参见实施例1和图11)中，其中，在不随餐每天两次给药时，获得以下血浆浓度±40％，至最大浓度的时间为14.0±40％，半衰期为7.1±40％而且身体中除去所述至少一种API的速率为0.1±40％：
在另一实施方案(参见实施例1和图12)中，其中，在随餐每天两次给药时，获得以下血浆浓度±40％，至最大浓度的时间为14.0±40％，半衰期为5.9±40％而且身体中除去所述至少一种API的速率为0.1±40％:
在另一实施方案(参见实施例1和图10)中，其中，在不随餐每天一次多剂量给药稳定状态时，获得以下血浆浓度±40％，至最大浓度的时间为111.0±40％、最小浓度为274.5±40％且与平均浓度为1041±40％:
在另一实施方案中，其中所述组合物具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
在另一实施方案中，其中普瑞巴林包衣的珠、小丸、片剂和/或颗粒剂的单位剂型的pH依赖性群体具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
在另一实施方案中，其中普瑞巴林包衣的珠、小丸、片剂和/或颗粒剂的单位剂型的pH独立性群体具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
在另一实施方案(参见实施例11和图13)中，其中普瑞巴林包衣的珠、小丸、片剂和/或颗粒剂的单位剂型的pH依赖性群体具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
在另一实施方案(参见实施例11和图14)中，其中普瑞巴林包衣的珠、小丸、片剂和/或颗粒剂的单位剂型的pH独立性群体具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
在另一实施方案(参见实施例11)中，其中普瑞巴林控制释放胶囊的单位剂型具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
控制延缓释放组合物的治疗方法/用途
本文中所描述的组合物/制剂可以用以治疗对普瑞巴林有反应的受试者的病症或障碍。例如，本文中所描述的组合物可用于管理与糖尿病周围神经病变有关的神经性疼痛、管理疱疹后神经痛、管理纤维肌痛以及作为部分性发作癫痫成年人患者的辅助疗法。其也可用作中枢神经***障碍(例如癫痫、亨廷顿舞蹈病、脑缺血、帕金森病、迟发性运动障碍和痉挛状态)的抗癫痫疗法。其可显示抗癫痫活性并且可用于治疗尤其是癫痫、疼痛、与精神运动性***有关的生理病症、炎症、GI损伤、酒精中毒、失眠、纤维肌痛和各种精神障碍(包括焦虑、抑郁、狂躁和躁郁症)。
组合物向受试者的口服给药可以为随餐或者不随餐的一天一次或一天两次。因此，所述组合物可以为时间治疗控制延缓释放组合物。因此，可对组合物进行设计以考虑到对普瑞巴林有反应的受试者的病症或障碍(例如纤维肌痛)的症状学和时间生物学，从而使得可在任何时间(例如当症状高时)给药。因此，所述组合物可以在就餐之后、餐中或餐后服用。所述组合物可以改善在疼痛、睡眠、疲劳和其它合并症(包括抑郁)的治疗中的患者依从性和功效并减少纤维肌痛患者所遭遇的副作用范围。
在一个实施方案中，用具有以下剂量强度中的至少一个的本文中描述的普瑞巴林控制延缓释放制剂治疗对普瑞巴林有反应的受试者的病症或障碍：约37.5mg、约41.25mg、约75mg、约82.5mg、约150mg、约165mg、约300mg、约330mg、约450mg、约495mg、约600mg和/或约660mg，其中各剂量强度包含一个不同群体的延迟定时释放普瑞巴林，其贡献约10％至约90％的普瑞巴林(和/或本文中描述的普瑞巴林的其它形式)；以及另一不同群体的控制定时释放普瑞巴林，其贡献约90％至约10％的普瑞巴林(和/或本文中描述的普瑞巴林的其它形式)。在另一实施方案中，各个剂量强度包含一个不同群体的延迟定时释放普瑞巴林，其贡献约30％至约40％的普瑞巴林(和/或本文中描述的普瑞巴林的其它形式)；以及另一不同群体的控制定时释放普瑞巴林，其贡献约70％至约60％的普瑞巴林(和/或本文中描述的普瑞巴林的其它形式)。
在某些实施方案中，普瑞巴林可在大部分L-氨基酸转运蛋白存在的上部小肠内的位置内但是不超过结肠右曲释放和吸收。本文中描述的组合物，当在存在或不存在食物的情况下被摄取时，能够以定时控制延缓释放逐步的方式释放其普瑞巴林内容物以获得在上部小肠内的位置内但是通常不超过结肠右曲的普瑞巴林释放的更精确控制，从而延长普瑞巴林在GI道中释放的时间段、有效地拓宽与立即释放给药有关的吸收窗口，因而允许一天一次给药。这也导致了与用一天两次给药的立即释放普瑞巴林所预期的相比在大约第一个十二小时内的较高暴露。在另一实施方案中，当一天一次或一天两次给药时可存在显著较高的普瑞巴林暴露。在另一实施方案中，在普瑞巴林的一天一次给药之后，与一天两次服用的市售立即释放制剂相比，至少在给药的大约第一个十二小时内可存在显著较高的普瑞巴林暴露。在另一实施方案中，在随餐(例如晚餐)的普瑞巴林的一天一次口服给药具有与普瑞巴林的立即释放制剂(例如一天两次给药的LYRICATM)类似的生物等效性。在另一实施方案中，所述组合物不促进不期望的内酰胺形成。
本文中描述的包含单位剂型(包括单位剂型的群体)的组合物可以被置于适合于口服的外壳例如胶囊(例如硬质明胶胶囊)中。取决于胶囊内所提供的制剂，可以将胶囊剂型一天一次至两次给药。普瑞巴林的典型每日剂量可以变化，并且将取决于多种因素例如患者的个体需要、给药模式和疾病。通常，每日剂量在约10至约1200mg普瑞巴林的范围内。例如，每日剂量可以为约37.5mg、约41.25mg、约75mg、约82.5mg、约150mg、约165mg、约300mg、约330mg、约450mg、约495mg、约600mg和约660mg。本文中描述的根据多个方面的制剂也适合于在口服或通过鼻胃管喂食之前分散在具有中性或弱酸性pH值的含水液体中。
当作为固体制剂(例如胶囊)给药时，与市售立即释放制剂和漂浮/胃滞留组合物不同，本文中所描述的组合物可以以定时控制延缓释放逐步的方式释放其普瑞巴林内容物以获得在大部分L-氨基酸转运蛋白所在的上部小肠内的位置内但是通常不超过结肠右曲的普瑞巴林释放的更精确控制，从而延长普瑞巴林在GI道中释放的时间段、有效地拓宽与立即释放给药或者漂浮/胃滞留装置有关的吸收窗口，因而允许一天一次给药。
通常，组合物以有效治疗本文中描述的病症的量给药。本文中所描述的组合物通过任何合适的途径以适应于所述途径的药物组合物的形式且以对于预期治疗有效的剂量给药。治疗医学病症的进程所需的组合物的治疗有效剂量由本领域技术人员使用医学领域所熟悉的临床前和临床途径而容易地确定。
该组合物可以口服给药。口服给药可包含吞咽，从而使得组合物进入GI道。如上所述，组合物也可以鼻胃(nasogastrically)给药。
本文中描述的申请、专利和公开出版物的全部内容通过引用整体纳入本文。
当介绍本文公开的要素时，冠词“a/an(一)”、“所述”和“所述/该”旨在表示可以有一个或更多个要素。
本文中所描述的任何范围都被理解为包括其间的任何增量范围或单个值。
在理解本申请的范围时，如本文所使用的术语“包含”及其派生词旨在是开放式术语，其规定所述特征、要素、组分、组、整体和/或步骤的存在但是不排除其它未明确说明的特征、要素、组分、组、整体和/或步骤的存在。前述内容也适用于具有类似含义的词语，如术语“包括”、“具有”及其派生词。应该理解的是，被描述为“包含/包括”某些组分的任何方面也可以“由......组成”或“基本上由......组成”，其中“由......组成”具有封闭的或限制的含义，“基本上由......组成”意指包含规定组分但排除除了以下的其他材料：作为杂质存在的材料、由于提供所述组分的方法而存在的不可避免的材料以及为了与实现本文中所描述的技术效果不同的目的而添加的组分。例如，使用短语“基本上由......组成”定义的组合物涵盖任何已知的药学上可接受的添加剂、赋形剂、稀释剂、载体等。典型地，基本上由一组组分组成的组合物将包含少于5重量％、通常少于3重量％、更通常少于1重量％的非规定的组分。
表述“......和……中的至少一个(种)”被理解为是指所列要素中的一个(种)或更多个(种)；单独地或以任何组合地。
应该理解的是，本文中定义为包括或包含的任何组分可以通过附带条件或负面限制而被从所要求保护的发明中明确排除。例如，在多个方面中，本文中所描述的组合物不促进不期望的内酰胺形成。
最后，如本文所用的诸如“基本上”、“约”和“近似”等程度术语是指所修饰术语的合理量的偏差，从而使得最终结果不会显著改变。如果这种偏差不会否定它所修饰的词语的含义，则这些程度术语应被解释为包括至少±5％的所修饰术语的偏差。
以上公开内容总体上描述了本发明。通过参考以下具体实施例可以获得更完整的理解。这些实施例仅仅是为了说明的目的而描述，并非意欲限制本发明的范围。当情况可能表明或使之合宜时，考虑形式的变化和等同物的替换。尽管在本文中使用了特定的术语，但是这些术语意在描述性的意思，而不是为了限制的目的。
实施例
实施例1.普瑞巴林控制延缓释放胶囊
步骤1.普瑞巴林立即释放珠的制备
具有以下所示配方的普瑞巴林立即释放(IR)珠使用粉末溶液层积技术在离心式包衣机中制备以得到具有约70％效力的药物装载量。
成分 g Kg
Non Pareil糖珠 9.25 4.625
普瑞巴林 70.00 35
聚维酮(PVP K30) 20.00 10
滑石粉 0.250 0.125
十二烷基硫酸钠 0.50 0.25
异丙醇 QS QS
总计 100.00 50
步骤2.(pH依赖性群体)普瑞巴林延迟释放(DR)珠的制备
将具有约70％效力的普瑞巴林立即释放(IR)珠用pH依赖性包衣在Uni-Glatt流化床包衣机中采用Wurster喷雾技术进行包衣，以获得(pH依赖性群体)普瑞巴林延迟释放珠。
pH依赖性包衣悬浮液的制备
成分 g
普瑞巴林立即释放珠(效力70％) 750
Eudragit L 37.50
柠檬酸三乙酯 4.50
滑石粉 19.75
二甲硅油 1.15
水* QS
*水在包衣过程中蒸发
在不锈钢容器中使用旋桨式混合器制备Eudragit L(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物[1：1])的含水分散体。将分散体在流化床包衣机中流化并使用Wurster包衣技术施用到立即释放普瑞巴林珠上。
步骤3.(pH独立性群体)普瑞巴林延缓释放珠的制备
将具有约70％效力的普瑞巴林立即释放(IR)珠用pH独立性包衣在Uni-Glatt流化床包衣机中采用Wurster喷雾技术进行包衣，以获得(pH独立性群体)普瑞巴林延缓释放珠。
乙基纤维素延缓释放悬浮液的制备
成分 g
普瑞巴林立即释放珠(效力70％) 800
乙基纤维素 37.50
羟丙基甲基纤维素 6.00
柠檬酸三乙酯 1.50
滑石粉 1.50
乙醇* QS
*乙醇在包衣过程中蒸发
在不锈钢容器中使用高剪切混合器制备乙基纤维素的乙醇悬浮液。将悬浮液在流化床包衣机中流化并使用Wurster包衣技术施用到立即释放普瑞巴林珠上。
步骤4.普瑞巴林控制延缓释放(CXR)胶囊的制备
普瑞巴林控制延缓释放胶囊通过使用Zanasi 40E包覆机(encapsulator)将足够量的普瑞巴林延迟释放珠(相当于所需普瑞巴林的总剂量的约30％)和足够量的普瑞巴林延缓释放珠(相当于所需普瑞巴林的总剂量的约70％)包封入硬质明胶胶囊中而制备。
溶出研究的结果示于图1至3中。
表1. 165mg实施例1的一天一次普瑞巴林控制延缓释放胶囊与来自PfizerInc.USA的75mg(普瑞巴林)立即释放胶囊(一天两次)在正常健康的、成年人受试者中于空腹状态下的开放性、随机的、两处理、两顺序、两周期、交叉、比较口服生物利用度研究的结果。这表明一天一次普瑞巴林控制延缓释放具有与一天两次(普瑞巴林)立即释放类似的生物等效性。(参见图7)
*Tmax的中值
表2. 165mg实施例1的一天一次普瑞巴林控制延缓释放胶囊与来自PfizerInc.USA的75mg LYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊(一天两次)在正常健康的、成年人受试者中于空腹状态下的开放性、随机的、两处理、两顺序、两周期、交叉、比较口服生物利用度研究的结果。这表明一天一次普瑞巴林控制延缓释放具有比一天两次LYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊高的暴露。(参见图8)
*Tmax的中值
表3. 165mg实施例1的一天一次普瑞巴林控制延缓释放胶囊与一天两次服用的75mg LYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊在正常健康的、成年人受试者中于空腹状态下的多剂量、稳定状态交叉、口服生物等效性研究的结果。这表明一天一次普瑞巴林控制延缓释放胶囊具有与一天两次LYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊类似的生物等效性。(参见图9)
*Tmax的中值
表4. 82.5mg实施例1的一天两次普瑞巴林控制延缓释放胶囊相对于50mgLYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊(一天三次)在健康的、成年人受试者中于空腹状态下的开放性、平衡的、随机的、两处理、两顺序、两周期、多剂量、稳定状态交叉、口服比较生物利用度研究的结果。这表明一天两次普瑞巴林控制延缓释放具有与一天三次LYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊类似的生物等效性。(参见图10)
*Tmax的中值
表5.示出了82.5mg实施例1的一天两次普瑞巴林控制延缓释放胶囊相对于50mgLYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊(一天三次)在健康的、成年人受试者中于空腹状态下的开放性、随机的、两处理、两顺序、两周期、交叉、比较口服生物利用度研究的结果。这表明一天两次普瑞巴林控制延缓释放具有与一天三次LYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊类似的生物等效性但更高的暴露。(参见图11)
*Tmax的中值
表6.示出了82.5mg实施例1的一天两次普瑞巴林控制延缓释放胶囊相对于50mgLYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊(一天三次)在健康的、成年人受试者中于进食状态下的开放性、随机的、两处理、两顺序、两周期、交叉、比较口服生物利用度研究的结果。这表明一天两次普瑞巴林控制延缓释放具有与一天三次LYRICATM(普瑞巴林)立即释放胶囊类似的生物等效性。(参见图12)
*Tmax的中值
表6A.示出了实施例1的随餐一天一次给药的结果：获得以下血浆浓度±30％，至最大浓度的时间为约5.0±40％，半衰期为6.0±40％而且身体中除去所述至少一种API的速率为0.1±40％(参见图7)：
实施例2.普瑞巴林控制延缓释放和柠檬酸邻甲苯海拉明立即释放胶囊
步骤1.柠檬酸邻甲苯海拉明立即释放珠的制备
具有以下所示配方的柠檬酸邻甲苯海拉明立即释放(IR)珠使用粉末溶液层积技术制备以得到具有约70％效力的药物装载量。
成分 g Kg
柠檬酸邻甲苯海拉明 700.00 35
微晶纤维素 292.50 14.625
滑石粉 2.50 0.125
十二烷基硫酸钠 5.0 0.25
水 QS QS
总计 1000.00 50
将各材料装载到行星式混合器中并共混约5分钟。将均匀共混物用足够量的水造粒约3分钟。将湿物质用型号25的Caleva挤出机挤出。将挤出物以500g量在型号240的Caleva滚圆机中进行滚圆。将湿球体在40℃下于盘式干燥烘箱中干燥至小于约2％的干燥损失(LOD)。
步骤2.普瑞巴林控制延缓释放和柠檬酸邻甲苯海拉明立即释放胶囊的制备
这些物质通过使用Zanasi 40E包覆机将足够量的普瑞巴林延迟释放珠(相当于所需普瑞巴林的总剂量的约30％)和足够量的普瑞巴林延缓释放珠(实施例1中所制备的)(相当于所需普瑞巴林的总剂量的约70％)加上柠檬酸邻甲苯海拉明IR珠包封入硬质明胶胶囊中而制备。
溶出研究的结果示于图4中。
实施例3.普瑞巴林控制延缓释放和美索巴莫立即释放胶囊
步骤1.美索巴莫立即释放珠的制备
具有以下所示配方的美索巴莫立即释放(IR)珠使用粉末溶液层积技术制备以得到具有约70％效力的药物装载量。
成分 g Kg
美索巴莫 700.00 35
微晶纤维素 292.50 14.625
滑石粉 2.50 0.125
十二烷基硫酸钠 5.0 0.25
水 QS QS
总计 1000.00 50
将各材料装载到行星式混合器中并共混约5分钟。将均匀共混物用足够量的水造粒约3分钟。将湿物质用型号25的Caleva挤出机挤出。将挤出物以500g量在型号240的Caleva滚圆机中进行滚圆。将湿球体在40℃下于盘式干燥烘箱中干燥至小于约2％的LOD。
步骤2.普瑞巴林控制延缓释放和美索巴莫立即释放胶囊的制备
这些物质通过使用Zanasi 40E包覆机将足够量的普瑞巴林延迟释放珠(相当于所需普瑞巴林的总剂量的约30％)和足够量的普瑞巴林延缓释放珠(实施例1中所制备的)(相当于所需普瑞巴林的总剂量的约70％)加上美索巴莫IR珠包封入硬质明胶胶囊中而制备。
溶出研究的结果示于图5中。
实施例4.普瑞巴林控制延缓释放+阿司匹林延迟释放胶囊
步骤1.阿司匹林TM立即释放珠的制备
具有以下所示配方的阿司匹林TM立即释放(IR)珠使用粉末溶液层积技术制备以得到具有约70％效力的药物装载量。
将各材料装载到行星式混合器中并共混约5分钟。将均匀共混物用足够量的水造粒约3分钟。将湿物质用型号25的Caleva挤出机挤出。将挤出物以500g量在型号240的Caleva滚圆机中进行滚圆。将湿球体在40℃下于盘式干燥烘箱中干燥至小于约2％的LOD。
步骤2.肠溶包衣的阿司匹林TM延迟释放(DR)珠的制备
将具有约70％效力的阿司匹林TM立即释放(IR)珠用pH依赖性包衣在Uni-Glatt流化床包衣机中采用Wurster喷雾技术进行包衣，以获得肠溶包衣的阿司匹林TM延迟释放珠。
肠溶包衣悬浮液的制备
成分 g
阿司匹林立即释放珠(效力70％) 750
Eudragit L 75.00
柠檬酸三乙酯 9.00
滑石粉 40.00
二甲硅油 3.00
水* QS
*水在包衣过程中蒸发
在不锈钢容器中使用旋桨式混合器制备Eudragit L(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物[1：1])的含水分散体。将分散体在流化床包衣机中流化并使用Wurster包衣技术施用到立即释放普瑞巴林珠上。
步骤3.普瑞巴林控制延缓释放和阿司匹林TM延迟释放胶囊的制备
这些物质通过使用Zanasi 40E包覆机将相当于所需普瑞巴林的总剂量的约30％的足够量的普瑞巴林延迟释放珠和相当于所需普瑞巴林的总剂量的约70％的足够量的普瑞巴林延缓释放珠(实施例1中所制备的)加上阿司匹林TM IR珠包封入硬质明胶胶囊中而制备。
溶出研究的结果示于图6。
实施例5.普瑞巴林控制延缓释放胶囊
这些物质如实施例1中制备，除了用Eudragit S代替Eudragit L。
实施例6.普瑞巴林控制延缓释放胶囊
这些物质如实施例1中制备，除了将Eudragit L与Eudragit S以约等比例组合。
实施例7.普瑞巴林控制延缓释放胶囊
这些物质如实施例1中制备，除了DR:ER的比率为普瑞巴林总剂量的约20:80。
实施例8.普瑞巴林控制延缓释放胶囊
这些物质如实施例1中制备，除了DR:ER的比率为普瑞巴林总剂量的约40:60。
实施例9.普瑞巴林控制延缓释放胶囊
这些物质如实施例1中制备，除了将Eudragit L或Eudragit S或其组合施用为普瑞巴林立即释放珠的约2.0％wt/wt。
实施例10.普瑞巴林控制延缓释放胶囊
这些物质如实施例1中制备，除了将Eudragit L或Eudragit S或其组合施用为普瑞巴林立即释放珠的约10％wt/wt。
实施例11.普瑞巴林控制延缓释放胶囊
步骤1.普瑞巴林立即释放珠的制备
具有以下所示配方的普瑞巴林立即释放(IR)珠使用挤出滚圆技术制备以得到具有约60％效力的药物装载量。
成分 ％ kg/批
微晶纤维素 35.0 35.0
普瑞巴林 60.0 60.0
羟丙基甲基纤维素 3.0 3.0
十二烷基硫酸钠 0.5 0.5
交聚维酮 0.5 0.5
滑石粉 0.5 0.5
二氧化硅 0.5 0.5
净化水USP QS QS
总计 100 100
步骤2.(pH依赖性群体)普瑞巴林延迟释放(DR)珠的制备
将具有约60％效力的普瑞巴林立即释放(IR)珠用pH依赖性包衣在Uni-Glatt流化床包衣机中采用Wurster喷雾技术进行包衣，以获得(pH依赖性群体)普瑞巴林延迟释放珠。
pH依赖性包衣悬浮液的制备
成分 g
普瑞巴林立即释放珠(效力60％) 1x 105
Eudragit L 7500.00
柠檬酸三乙酯 900.00
单硬脂酸甘油酯 10.01
水* QS
*水在包衣过程中蒸发
在不锈钢容器中使用旋桨式混合器制备Eudragit L(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物[1：1])的含水分散体。将普瑞巴林IR珠在流化床包衣机中流化和使用Wurster包衣技术将分散体施用到立即释放普瑞巴林珠上。
步骤3.(pH独立性群体)普瑞巴林延缓释放珠的制备
将具有约60％效力的普瑞巴林立即释放(IR)珠用pH独立性包衣在Uni-Glatt流化床包衣机中采用Wurster喷雾技术进行包衣，以获得(pH独立性群体)普瑞巴林延缓释放珠。
乙基纤维素延缓释放悬浮液的制备
成分 g
普瑞巴林立即释放珠(效力60％) 500
乙基纤维素 15.47
羟丙基甲基纤维素 5.63
柠檬酸三乙酯 1.41
滑石粉 1.41
乙醇* QS
*乙醇在包衣过程中蒸发
在不锈钢容器中使用高剪切混合器制备乙基纤维素的乙醇悬浮液。将悬浮液在流化床包衣机中流化并使用Wurster包衣技术施用到立即释放普瑞巴林珠上。
步骤4.普瑞巴林控制延缓释放(CXR)胶囊的制备
普瑞巴林控制延缓释放胶囊通过使用Zanasi 40E包覆机将相当于所需普瑞巴林的总剂量的约70％的足够量的普瑞巴林延迟释放珠和相当于所需普瑞巴林的总剂量的约30％的足够量的普瑞巴林延缓释放珠包封入硬质明胶胶囊中而制备。
实施例12.普瑞巴林控制延缓释放胶囊
这些物质如实施例11中制备，除了DR:ER的比率为普瑞巴林总剂量的约60:40。
实施例13.普瑞巴林控制延缓释放胶囊
这些物质如实施例11中制备，除了DR:ER的比率为普瑞巴林总剂量的约50:50。
实施例14.普瑞巴林控制延缓释放胶囊
这些物质如实施例11中制备，除了DR:ER的比率为普瑞巴林总剂量的约40:60。
实施例15.普瑞巴林控制延缓释放胶囊
这些物质如实施例11中制备，除了DR:ER的比率为普瑞巴林总剂量的约30:70。
实施例16.普瑞巴林控制延缓释放胶囊
步骤1.普瑞巴林立即释放珠的制备
具有以下所示配方的普瑞巴林立即释放(IR)珠使用粉末溶液层积技术在离心式包衣机中制备以得到具有约70％效力的药物装载量。
成分 g Kg
Non Pareil糖珠 9.25 4.625
普瑞巴林 70.00 35
聚维酮(PVP K30) 20.00 10
滑石粉 0.250 0.125
十二烷基硫酸钠 0.50 0.25
异丙醇 QS QS
总计 100.00 50
步骤2.(pH依赖性群体)普瑞巴林延迟释放(DR)珠的制备
将具有约70％效力的普瑞巴林立即释放(IR)珠用pH依赖性包衣在Uni-Glatt流化床包衣机中采用Wurster喷雾技术进行包衣，以获得(pH依赖性群体)普瑞巴林延迟释放珠。
pH依赖性包衣悬浮液的制备
成分 g
普瑞巴林立即释放珠(效力70％) 750
Eudragit L 37.50
柠檬酸三乙酯 4.50
滑石粉 19.75
二甲硅油 1.15
水* QS
*水在包衣过程中蒸发
在不锈钢容器中使用旋桨式混合器制备Eudragit L(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物[1：1])的含水分散体。将分散体在流化床包衣机中流化并使用Wurster包衣技术施用到立即释放普瑞巴林珠上。
步骤3.(pH独立性群体)普瑞巴林延缓释放珠的制备
将具有约70％效力的普瑞巴林立即释放(IR)珠用pH独立性包衣在Uni-Glatt流化床包衣机中采用Wurster喷雾技术进行包衣，以获得(pH独立性群体)普瑞巴林延缓释放珠。
乙基纤维素延缓释放悬浮液的制备
成分 g
普瑞巴林立即释放珠(效力70％) 800
乙基纤维素 16.50
羟丙基甲基纤维素 6.00
柠檬酸三乙酯 1.50
滑石粉 1.50
乙醇* QS
*乙醇在包衣过程中蒸发
在不锈钢容器中使用高剪切混合器制备乙基纤维素的乙醇悬浮液。将悬浮液在流化床包衣机中流化并使用Wurster包衣技术施用到立即释放普瑞巴林珠上。
步骤4.普瑞巴林控制延缓释放(CXR)胶囊的制备
三种类型的普瑞巴林控制延缓释放150mg胶囊(T1、T2和T3)通过使用Zanasi 40E包覆机将相当于所需普瑞巴林的总剂量的约150mg的足够量的普瑞巴林延迟释放珠(效力67％)和足够量的普瑞巴林延缓释放珠(效力69.4)包封入硬质明胶胶囊中而制备。对于T1，DR:ER比率为40:60；对于T2，DR:ER比率为30:70；并且对于T3，DR:ER比率为50:50。
三种类型的普瑞巴林控制延缓释放150mg胶囊(T1、T2和T3)
表7.示出了实施例16的普瑞巴林XR胶囊150mg(批次；T1、T2和T3)在正常健康的、成年人受试者中于空腹状态下的开放性、随机的、交叉、比较口服生物利用度研究。

Claims (103)

1.一种控制延缓释放组合物，其包含具有至少一种活性药物成分(API)的至少一个单位剂型，其中所述至少一种API包含普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物为一天一次或一天两次控制延缓释放组合物，其与一天两次服用的LYRICATM(普瑞巴林)立即释放组合物相比，提供对普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种的较高暴露。
3.权利要求2的组合物，其中与一天两次服用的LYRICATM(普瑞巴林)立即释放组合物相比，所述组合物至少在给药的大约第一个十二小时内提供对普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种的较高暴露。
4.权利要求1至3中任一项的组合物，其中所述组合物具有与一天两次给药的LYRICATM类似的生物等效性。
5.权利要求1至4中任一项的组合物，其中所述组合物提供时间治疗控制延缓释放。
6.权利要求1至5中任一项的组合物，其中所述组合物用于在空腹状态、就餐之后、餐中或餐后的至少一个条件下给药。
7.权利要求6的组合物，其中所述组合物用于在餐中给药。
8.权利要求1至7中任一项的组合物，其中所述至少一个单位剂型包含芯和任选的一或多包衣。
9.权利要求8的组合物，其中所述至少一个单位剂型的芯的直径为约0.001mm至约4mm。
10.权利要求1至7中任一项的组合物，进一步包含至少一种其它API，其中所述至少一种其它API与包含所述至少一种API的单位剂型在同一单位剂型中或者在不同的单位剂型中。
11.权利要求10的组合物，其中所述至少一个单位剂型包含芯和任选的一个或多个包衣，其中所述至少一种API和/或所述至少一种其它API在所述芯和/或包衣中。
12.权利要求10或11的组合物，其中所述至少一种其它API选自由以下组成的组：抗抑郁药、肌肉松弛药、抗痉挛药、麻醉止痛剂、非类固醇类抗炎药、神经刺激药、甲基钴胺素、羟考酮、氢可酮、脱氢***、塞来昔布、扑热息痛、罗非考昔、环苯扎林、美他沙酮、巴氯芬、卡利普多、氯唑沙宗、丹曲洛林、美索巴莫、邻甲苯海拉明、替扎尼定、丙咪嗪、阿司匹林、布洛芬、痛力克、萘普生、双氯芬酸钠及其组合。
13.权利要求1至12中任一项的组合物，其中所述组合物不促进不期望的内酰胺形成。
14.权利要求1至13中任一项的组合物，其中所述至少一个单位剂型包括至少两个单位剂型。
15.权利要求14的组合物，其中各单位剂型具有预定的不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线。
16.权利要求1至15中任一项的组合物，其中所述至少一个单位剂型包括至少一个群体的单位剂型。
17.权利要求16的组合物，其中所述至少一个单位剂型包括(i)单位剂型和(ii)至少一个群体的单位剂型。
18.权利要求17的组合物，其中(i)的单位剂型和(ii)的各群体的单位剂型具有不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线。
19.权利要求17或18的组合物，其中(ii)的各群体与(a)另一群体的单位剂型和/或(b)(i)的单位剂型混合和/或物理分隔。
20.权利要求16的组合物，其中所述至少一个单位剂型包括(i)至少两个单位剂型，其中一个或更多个单位剂型具有与一个或更多个其它单位剂型不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线；以及(ii)至少一个群体的单位剂型。
21.权利要求20的组合物，其中(i)的所述至少两个单位剂型和(ii)的各群体的单位剂型具有不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线。
22.权利要求20或21的组合物，其中(ii)的各群体与(a)另一群体的单位剂型和/或(b)(i)的所述至少两个单位剂型混合和/或物理分隔。
23.权利要求14至22中任一项的组合物，其中药物释放通过多阶段触发机制实现。
24.权利要求23的组合物，其中所述多阶段触发机制为三阶段触发机制。
25.权利要求1至24中任一项的组合物，其中所述组合物提供普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种的多位点特异性递送。
26.权利要求25的组合物，其中所述组合物在GI道中以快速、延迟和控制延缓释放方式提供多位点特异性递送，从而导致对普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种的高暴露。
27.权利要求26的组合物，其中在GI道中的多位点特异性递送包括在其中大部分L-氨基酸转运蛋白存在的小肠上部中的递送，但不超过结肠右曲。
28.权利要求1至27中任一项的组合物，其中所述至少一个单位剂型包括至少一个pH依赖性单位剂型和至少一个pH独立性单位剂型。
29.权利要求1至22中任一项的组合物，其中所述至少一个单位剂型包括至少两个群体的单位剂型。
30.权利要求29的组合物，其中所述至少两个群体的单位剂型包括第一群体的单位剂型和第二群体的单位剂型。
31.权利要求30的组合物，其中所述第一群体的单位剂型和所述第二群体的单位剂型中的至少一个包含所述至少一种API。
32.权利要求31的组合物，其中所述第一群体的单位剂型和所述第二群体的单位剂型包含所述至少一种API。
33.权利要求31的组合物，其中所述第一群体的单位剂型包含所述至少一种API，且所述第二群体的单位剂型包含所述至少一种其它API。
34.权利要求32的组合物，进一步包括第三群体的单位剂型，所述第三群体的单位剂型包含所述至少一种其它API。
35.权利要求30至34中任一项的组合物，其中所述第一群体的单位剂型具有与所述第二群体的单位剂型相比不同的定时药物释放特性和/或溶出/速率曲线。
36.权利要求30至35中任一项的组合物，其中所述第一群体的单位剂型与所述第二群体的单位剂型混合和/或物理分隔。
37.权利要求30至36中任一项的组合物，其中来自所述第一群体的单位剂型的所述至少一种API的释放取决于周围环境的pH。
38.权利要求37的组合物，其中所述释放在大于约5.0的pH下进行。
39.权利要求30至38中任一项的组合物，其中所述第一群体的单位剂型包被有至少一个pH依赖性包衣。
40.权利要求39的组合物，其中所述pH依赖性包衣选自由以下组成的组：纤维素酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型、甲基丙烯酸共聚物C型、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(醋酸琥珀羟丙甲纤维素)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、壳聚糖、虫胶、乙酸纤维素偏苯三酸酯、玉米醇溶蛋白、其衍生物及其组合。
41.权利要求30至40中任一项的组合物，其中来自所述第二群体的单位剂型的所述至少一种API的释放独立于周围环境的pH。
42.权利要求41的组合物，其中所述释放是逐步的且pH独立性的。
43.权利要求30至42中任一项的组合物，其中所述第二群体的单位剂型包被有至少一个pH独立性包衣。
44.权利要求43的组合物，其中所述至少一个pH独立性包衣选自由以下组成的组：乙基纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、其衍生物及其组合。
45.权利要求30至44中任一项的组合物，其中所述第一群体的单位剂型释放约10％至约90％的所述至少一种API；并且所述第二群体的单位剂型释放约90％至约10％的所述至少一种API。
46.权利要求45的组合物，其中所述第一群体的单位剂型释放约30％至约40％的所述至少一种API；且所述第二群体的单位剂型释放约70％至约60％的所述至少一种API。
47.权利要求46的组合物，其中所述第一群体的单位剂型释放约30％的所述至少一种API；且所述第二群体的单位剂型释放约70％的所述至少一种API。
48.权利要求30至47中任一项的组合物，其中所述第一群体为延迟释放(DR)并且所述第二群体为延缓释放(ER)。
49.权利要求48的组合物，其中DR:ER的比率选自约60:40、约40:60、约50:50、约30:70和约20:80的总剂量的普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂化物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种。
50.权利要求30至49中任一项的组合物，其中所述第一群体的单位剂型通过在十二指肠中或周围但不超过结肠右曲突释或者释放另一特定量的所述至少一种API而释放大部分的所述至少一种API；且所述第二群体的单位剂型的所述至少一种API的释放独立于肠胃pH。
51.权利要求30至50中任一项的组合物，其中所述第一群体的单位剂型与所述第二群体的单位剂型的比率为大约等效的，或者具有约0.5:100至约100:0.5的效力比。
52.权利要求51的组合物，其中所述比率为约20wt％至约45wt％的所述第一群体的单位剂型比约55wt％至约80wt％的所述第二群体的单位剂型。
53.权利要求30至52中任一项的组合物，其中基于普瑞巴林、其碱、其药学上可接受的前药、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的络合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的多晶型物、其药学上可接受的水合物、其药学上可接受的溶剂合物、其对映异构体和其外消旋体中的至少一种的wt％，所述第二群体的单位剂型释放约60％至约80％的所述至少一种API，并且之后和/或同时，所述第一群体释放约20％至约40％的所述至少一种API。
54.权利要求53的组合物，其中所述第二群体的单位剂型包被有乙基纤维素和丙烯酸酯共聚物的至少一种，和/或所述第一群体的单位剂型包被有至少一个肠溶包衣。
55.权利要求30至54中任一项的组合物，其中所述组合物提供所述至少一种API的多位点特异性递送。
56.权利要求30至54中任一项的组合物，其中所述组合物在肠胃道中以快速、延迟和控制延缓释放方式提供多位点特异性递送。
57.权利要求55或56的组合物，其中所述多位点特异性递送位于其中大部分L-氨基酸转运蛋白存在的小肠上部中的地方中，但不超过结肠右曲。
58.权利要求30至54中任一项的组合物，其中所述至少一个单位剂型被选择从而使得药物释放通过三阶段触发机制实现。
59.权利要求58的组合物，其中所述第二群体的单位剂型在大约一个小时或更短时间内释放约10％至约60％的所述至少一种API，这为第一触发阶段；接下来释放约30％至约70％的所述第二群体的所述至少一种API，这为第二触发阶段；并且之后和/或同时，所述第一群体当遇到大于约5.0的pH时释放约0％至约50％，这为第三触发阶段。
60.权利要求1至59中任一项的组合物，其中所述至少一个单位剂型包括片剂、丸剂、囊片、胶囊、含有粉末或颗粒的冲剂、粉剂、颗粒剂、球、珠、小丸、液体溶液或混悬液、乳剂、或填充其的胶囊、贴剂、类似物、及其组合中的至少一种。
61.权利要求60的组合物，其中所述至少一个单位剂型包括球、珠、片剂、颗粒剂及其组合中的至少一种。
62.权利要求1至61中任一项的组合物，其中所述至少一种API包括普瑞巴林、其碱和其药学上可接受的盐中的至少一种。
63.权利要求1至62中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种赋形剂。
64.权利要求63的组合物，其中所述至少一种赋形剂选自由以下组的组：粘合剂、表面活性剂、填料、润滑剂、助流剂、崩解剂、着色剂、芯吸剂、挤压助剂、增塑剂、缓释剂、防粘剂、稀释剂及其组合。
65.权利要求63或64的组合物，其中所述至少一种赋形剂按重量计以所述至少一个单位剂型的约0.5％至约95％的的量存在。
66.权利要求1至65中任一项的组合物，其中至少一个单位剂型通过挤出滚圆或微胶囊化、在药物球或压缩片上的层积上药而制成。
67.权利要求1至66中任一项的组合物，其中所述组合物位于适合于口服的外壳中。
68.权利要求67的组合物，其中所述外壳为胶囊。
69.权利要求68的组合物，其中所述胶囊为脉冲释放胶囊。
70.权利要求1至69中任一项的组合物，其中所述组合物具有选自由以下组成的组的剂量强度：约37.5mg、约41.25mg、约75mg、约82.5mg、约150mg、约165mg、约300mg、约330mg、约450mg、约495mg、约600mg和约660mg。
71.权利要求1至70中任一项的组合物，其中，在随餐每天一次给药时，获得以下血浆浓度±30％，并且至最大浓度的时间为5.0±40％，半衰期为6.0±40％而且身体中除去所述至少一种API的速率为0.1±40％:
72.权利要求1至70中任一项的组合物，其中，在不随餐每天一次给药时，获得以下血浆浓度±40％，并且至最大浓度的时间为3.0±40％，半衰期为7.2±40％而且身体中除去所述至少一种API的速率为0.1±40％:
73.权利要求1至70中任一项的组合物，其中，在不随餐每天一次多剂量给药稳定状态时，获得以下血浆浓度±30％，至最大浓度的时间为98.5±40％、最小浓度为91.0±40％且平均浓度为1088±40％:
74.权利要求1至70中任一项的组合物，其中，在不随餐每天两次给药时，获得以下血浆浓度±40％，至最大浓度的时间为14.0±40％，半衰期为7.1±40％而且身体中除去所述至少一种API的速率为0.1±40％：
75.权利要求1至70中任一项的组合物，其中，在随餐每天两次给药时，获得以下血浆浓度±40％，至最大浓度的时间为14.0±40％，半衰期为5.9±40％而且身体中除去所述至少一种API的速率为0.1±40％:
76.权利要求1至70中任一项的组合物，其中，在不随餐每天一次多剂量给药稳定状态时，获得以下血浆浓度±40％，至最大浓度的时间为111.0±40％、最小浓度为274.5±40％且平均浓度为1041±40％:
77.权利要求1至70中任一项的组合物，其中所述组合物具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
78.权利要求1至70中任一项的组合物，其中所述组合物具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
79.权利要求1至70中任一项的组合物，其中所述组合物具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
80.权利要求1至70中任一项的组合物，其中所述组合物具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
81.权利要求1至70中任一项的组合物，其中所述组合物具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
82.权利要求1至70中任一项的组合物，其中所述组合物具有以下溶出时间-释放百分比曲线：
83.权利要求1至82中任一项的组合物，其中所述至少一个单位剂型的尺寸为约0.01mm至约10mm。
84.用于管理与糖尿病周围神经病变的至少一种有关的神经性疼痛、管理疱疹后神经痛、管理纤维肌痛以及作为部分性发作癫痫成年人患者的辅助疗法的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1至83中任一项的组合物。
85.用于治疗对普瑞巴林有反应的受试者的病症或障碍的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1至83中任一项的组合物。
86.权利要求85的方法，其中所述病症或障碍选自由以下组成的组：癫痫、亨廷顿舞蹈病、脑缺血、帕金森病、迟发性运动障碍、痉挛状态、疼痛、与精神运动性***有关的生理病症、炎症、肠胃损伤、酒精中毒、失眠、纤维肌痛和各种精神障碍，包括焦虑、抑郁、狂躁和躁郁症。
87.权利要求84至86中任一项的方法，其中每日剂量在10-1200mg所述至少一种API的范围。
88.权利要求84至87中任一项的方法，其中所述组合物为口服的。
89.权利要求84至88中任一项的方法，其中所述组合物适合于在口服或通过鼻胃管喂食之前分散在具有中性或弱酸性pH值的含水液体中。
90.权利要求84至89中任一项的方法，其中所述剂量强度选自由以下组成的组：约37.5mg、约41.25mg、约75mg、约82.5mg、约150mg、约165mg、约300mg、约330mg、约450mg、约495mg、约600mg和约660mg。
91.有效量的权利要求1至83中任一项的组合物用于管理与糖尿病周围神经病变的至少一种有关的神经性疼痛、管理疱疹后神经痛、管理纤维肌痛以及作为部分性发作癫痫成年人患者的辅助疗法的用途。
92.有效量的权利要求1至83中任一项的组合物用于治疗对普瑞巴林有反应的受试者的病症或障碍的用途。
93.权利要求92的用途，其中所述病症或障碍选自由以下组成的组：癫痫、亨廷顿舞蹈病、脑缺血、帕金森病、迟发性运动障碍、痉挛状态、疼痛、与精神运动性***有关的生理病症、炎症、肠胃损伤、酒精中毒、失眠、纤维肌痛和各种精神障碍，包括焦虑、抑郁、狂躁和躁郁症。
94.权利要求91至93中任一项的用途，其中每日剂量在10-1200mg所述至少一种API的范围。
95.权利要求91至94中任一项的用途，其中所述组合物为口服的。
96.权利要求91至95中任一项的用途，其中所述组合物适合于在口服或通过鼻胃管喂食之前分散在具有中性或弱酸性pH值的含水液体中。
97.用于管理与糖尿病周围神经病变的至少一种有关的神经性疼痛、管理疱疹后神经痛、管理纤维肌痛以及作为部分性发作癫痫成年人患者的辅助疗法的有效量的权利要求1至83中任一项的组合物。
98.用于治疗对普瑞巴林有反应的受试者的病症或障碍的有效量的权利要求1至83中任一项的组合物。
99.权利要求98的组合物，其中所述病症或障碍选自由以下组成的组：癫痫、亨廷顿舞蹈病、脑缺血、帕金森病、迟发性运动障碍、痉挛状态、疼痛、与精神运动性***有关的生理病症、炎症、肠胃损伤、酒精中毒、失眠、纤维肌痛和各种精神障碍，包括焦虑、抑郁、狂躁和躁郁症。
100.权利要求97至99中任一项的组合物，其中每日剂量在10-1200mg所述至少一种API的范围。
101.权利要求97至100中任一项的组合物，其中所述组合物为口服的。
102.权利要求97至101中任一项的组合物，其中所述组合物适合于在口服或通过鼻胃管喂食之前分散在具有中性或弱酸性pH值的含水液体中。
103.权利要求97至102中任一项的组合物，其中所述剂量强度选自由以下组成的组：约37.5mg、约41.25mg、约75mg、约82.5mg、约150mg、约165mg、约300mg、约330mg、约450mg、约495mg、约600mg和约660mg。
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