CN101743033A - 用于将生物活性剂释放至体内组织的释药装置 - Google Patents

Abstract

一种装置和方法，用于通过以下步骤将生物活性剂给药于身体中的内部组织：在收缩的状态下将囊状物引入身体中，使囊状物膨胀，在囊状物膨胀时、膨胀之后或膨胀之前将生物活性剂引入囊状物中，以及将生物活性剂自囊状物释放给组织。

Description

用于将生物活性剂释放至体内组织的释药装置

发明领域和背景

本发明涉及用于将生物活性剂释放至给身体中的内部组织的释药装置(delivery devices)和方法。在释放大分子尺寸和/或易碎(fragile)结构的药物(诸如蛋白质药物)方面，本发明尤其有用，因此，以下就这种应用对本发明进行描述，但是，应该认识到，该方法可用于释放许多其它类型的药物，以及其它类型的生物活性剂，诸如草本药物、顺势治疗药，以及传统药物。

对药物释放***存在着一种需求，该药物释放***允许结合许多种类的药物，而无修饰或改变化学结构，并且不会影响其活性。对于亲水的水溶性药物，诸如蛋白质和肽、肝素、寡核苷酸和多核苷酸(DNA或RNA)，这一点尤其适用，这些水溶性药物通常对于通过包括变性、聚集、二聚作用和化学改性在内的机理引起的失活敏感。失活过程可由使用有机溶剂、水与有机溶剂之间的界面、所施加的机械偏荡(mechanical sheer)、围绕着活性剂的不利的微环境(诸如酸性或碱性局部pH的形成、高离子强度及药物浓度的增加)引起。

蛋白质药物已经被开发用于治疗丙型肝炎、多发性硬化、激素失调及不同的癌症。然而，大多数蛋白质药物的使用受到不便及侵入性的方式限制，在这种方式中，蛋白质药物必须流畅地给药。这一点或者涉及在静脉滴注，或者涉及整个治疗过程中频繁地皮下注射或肌肉注射。

因为其大尺寸和易碎的三维结构，所以释放蛋白质是具有挑战性的，蛋白质必须维持生物活性。因此，蛋白质表现出较差的口服生物利用度，排除了小分子量的药物最经常释放的途径。用于改善的治疗性蛋白质释放的各种方法正在学术界、政府实验室及行业中进行探索，随着时间推移而提供药物的持续释放的可注射的、生物可降解的***是迫切需要的。

用于持续地释放治疗性蛋白质的有效***的开发要求克服几个关键性的障碍。这些障碍包括(i)处理及配制蛋白质和释放***，使得蛋白质易碎的构造和生物活性在整个处理过程及在体内长时间的释放期间得以维持，(ii)控制释放，使得治疗水平在所需的时间内得以保持，以及(iii)开发制造工艺方法，以生产大量的无菌材料，用于临床实验和商业化。另外，在药物已经被释放之后，需要将传递的载体降解并从身体中消除。

已经开发了许多工艺方法，用于通过使用相分离、溶剂蒸发、乳剂、喷雾干燥步骤在生物可降解的微球中囊封(encapsulation)低分子量的药物。然而，通常用于这些工艺方法的条件，诸如升高的温度、高浓度的表面活性剂，或者有机和水性溶剂的混合物，及机械力的施加导致加速的蛋白质降解。降解可降低效力，并提高免疫原性，这一点又可依次不利地影响药物的安全性和功效。

在持续地释放制剂的注射之后维持蛋白质的稳定性提出了相当大的挑战，因为在微球制剂中的蛋白质在注射之后在生理温度下，以浓缩的、水合状态下保持较长的时间段。这些条件有助于蛋白质的降解反应，包括物理聚集、脱酰胺基作用和氧化。几种稳定化策略可用来在这些条件下保持蛋白质的整体性。一种或多种稳定剂的选择根据经验确定。一种有效的方法为在封囊之前与二价金属阳离子形成复合物。锌已经以这种方式被采用，以稳定微球中重组的人生长激素(rhGH)和重组的a-干扰素(a-IFN)。还有，水合的微球中的蛋白质的稳定性可通过使用某些盐得到改善。例如，硫酸铵已经显示出可在释放期间稳定***。

除了在处理和释放期间保持蛋白质的稳定性之外，微球制剂必须表现出为了获得持续的治疗效果所需的释放动力性。在将微球注射到体内后，囊封的蛋白质通过复杂的过程释放，该复杂的过程涉及颗粒的水合作用、药物的溶出度、药物经由颗粒内充水的孔口的扩散，以及聚合物侵蚀。两个主要的考虑因素为使多少立即释放(突然爆发)的蛋白质降低到最少程度，以及获得所需的持续时间和蛋白质的释放速率。释放的持续时间由所使用的PLG聚合物的类型和加入的释放改性赋形剂(诸如碳酸锌)控制[Y.Zhang et al.，J.Biomed.Mater.Res.34，531(1997)]。用于治疗性蛋白质的持续释放***的开发从鉴别在动物模型中具有满意的稳定特性和释放动力性、毒性和储存稳定性的制剂开始，以及随后对人进行临床实验。

蛋白质的持续释放所固有的有利之处可能包括改善的患者依从性(通过降低自我注射的需求达到)、明显较低的成本(通过降低访问护理专家的办公室的频率达到)、药物更大的用途(通过新适应症和易于使用达到)和改进的安全性和效力(通过降低频繁的注射中所固有的变化达到)。对于某些蛋白质，降低每个月的总剂量，由此降低患者的成本，也可能是可行的。然而，基于微球的持续释放***可受到疗效所需的蛋白质的日剂量的限制。

生物可降解的、可注射的、原位(in situ)形成的药物释放***代表了作为胃肠外的贮库(depot)***的的微球和植入物的有吸引力的备选方案。随着为数众多的蛋白质在最近的将来将失去其专利保护，它们的重要性将提高。这些装置可为蛋白质释放提供有吸引力的机会，并且能够可行地延长蛋白质药物的专利寿命。生物活性大分子通过固体原位形成***的受控释放具有许多有利之处，诸如易于给药、较少复杂的制造，以及用于敏感药物分子的压力较小的制备条件。然而，从非所需的释放模式(profile)来看，这些***仍然更安全，其中，显著量的药物在前几天释放，而少量的药物在之后的日子里释放。还有，对于某些短蛋白质，释放可达到几周，并且对于某些稳定的蛋白质，可达到仅仅数天至2-3周。在其降解期间，敏感蛋白质在聚合物基质中暴露于酸性条件下，这一点使所结合的治疗性蛋白质变坏。

用于治疗性蛋白质的持续释放的备选方法处于不同的开发阶段，还没有聚合物的受控的释放***在临床使用中用于蛋白质。有两种基于PLA的微球释放***用于LHRH和生长激素抑制素短肽。可采用另一种微球释放***用于生长激素，该微球释放***在注射后释放激素2周。

治疗性蛋白质或肽在人体内具有数分钟的短半衰期，并且在亲水-疏水界面上易于变性。因此，非常难以开发有效的药物释放***，用于在活体内较长时间地释放治疗性蛋白质。例如，美国专利号6,586,011、6,616,944和5,019,400公开了通过将基于丙交酯-乙交酯的聚合物喷洒到冷冻液中制备用于释放蛋白质的微球的方法。然而，由于PLGA和有机溶液的疏水性，该方法具有在蛋白质药物的活性方面变坏的严重缺点。美国专利号6,616,944公开了一种包括以下步骤的方法：将能够与蛋白质形成离子键的功能团引至PLGA聚合物，以及装载蛋白质药物，以提供蛋白质药物-纳米颗粒的复合物。然而，该方法导致聚合物降解和蛋白质变坏。基于水凝胶的蛋白质释放***也已经被开发，但是显示出药物的不稳定性随着时间推移的高初始突发性和非受控的生物可降解性。

据报道，可植入的渗透泵***在至多1年的时间内以恒定的速率释放肽药物[J.C.Wright，et al.，Proc.Int.Symp.Controlled ReleaseBioact.Mater.24，59(1997)]。该泵可装载稳定化的蛋白质的水溶液，其在预定的时间段内经由孔隙(orifice)恒定地释放。在过去的三十年中，已经报道了用于肽和蛋白质的类似的贮库(reservoir)可植入的释放***。在一个***中，LHRH类似物被装载到密封的不可降解的HEMA水凝胶筒中，在该水凝胶筒中，LHRH在活体外和在活体内均恒定地释放超过一年。

尽管这些贮库***显示为最有效地以零级动力学释放蛋白质数月，并且所装载的蛋白质不会降解，但是，由于需要植入该装置的手术过程，并且在所装载的药物用完之后需要收回该装置，所以这些***并没有发现广泛的临床应用。

本发明的目标和简述

本发明的广泛目标在于提供一种释药装置和方法，用于一般将生物活性剂，和特别是药物释放给身体中的内部组织，该释药装置和方法在以上一个或多个以上方面具有有利之处。

根据本发明的广泛的方面，提供了一种用于将生物活性剂释放给身体中的内部组织的释药装置，其包括：可膨胀的囊状物，该囊状物被设计并且尺寸选择成：在缩小(deflated)的状态下被引入体内；容纳一定量的待释放的生物活性剂；当在身体中时经由在囊状物的一个端部的孔口(port)膨胀；以及将囊状物内的生物活性剂释放给身体中的组织。

根据本发明的另一方面，提供了一种将生物活性剂给药于身体中的内部组织的方法，其包括：在缩小的状态下将囊状物引入身体中；使囊状物膨胀；在囊状物膨胀时、膨胀之后或膨胀之前将生物活性剂引入囊状物中；以及将生物活性剂自囊状物释放给组织。

以下就多个实施方案对本发明进行描述。

根据在所述实施方案中的其它特征，可膨胀的囊状物由生物可降解的材料制成，并且形成有微孔，用于定时地将活性剂释放给组织。

根据在一些所描述的实施方案中的其它特征，该装置还包括可膨胀的管道，该管道穿过孔口，用于在囊状物被引入身体中之后使囊状物膨胀。可膨胀的管道在一端被封闭，并在邻近其封闭的端部形成有孔隙，用于使囊状物膨胀。可膨胀的管道通过塞子封闭，该塞子通过形成于管道端部的内弯的边缘(inturned rim)固定到管道端部，该管道端部容纳于形成于塞子中的环形槽中。

膨胀管道可通过生物可降解材料的塞子或具有单向阀的塞子在一端封闭。

在一些所描述的实施方案中，囊状物在其中包括内囊状物，或者在其侧边包括另一个囊状物，两个囊状物被设计成容纳两种不同的生物活性剂。两个囊状物均由生物可降解的材料制成，并且形成有微孔，用于定时地释放各自的生物活性剂。在一个所描述的实施方案中，内外囊状物均形成有小尺寸的微孔，而内囊状物还形成有大尺寸的微孔。

在另一个所描述的实施方案中，囊状物在一侧是多孔的，而在相对的一侧是无孔的，使得生物活性剂释放给与囊状物的多孔侧接触的组织。

如下面将要更详细地描述的，本发明由此提供一种生物可降解的贮库释放***，其可通过套管针或针***身体中，在身体中利用药物溶液膨胀或者在给药时扩散，之后在药物已经被释放之后从身体中消除。在这种***中，药物释放通过由生物可降解的聚合物制成的囊状物的壁进行，所述聚合物具有预定的渗透性，该渗透性适合于特定的小药物分子或大药物分子所需的释放速率。对于生物活性敏感的蛋白质、DNA或多糖从数周至数月的时间段内的受控释放，以及将传递的载体从身体中安全、完全地消除而言，该发明的释放***是尤其有用的。对于兽医应用而言，该***具有特别的重要性，在该应用中，较大的囊状物可使用内窥镜装置***皮肤下面，或者体内的任何组织处，并且在较长的时间段内释放药物。

对于蛋白质释放或敏感药物，应当制备稳定的药物溶液或悬浮液，以便结合在该装置中。使蛋白质在水溶液中稳定对于许多临床用蛋白质而言是已知的，该临床用蛋白质已经在水溶液中被释放。例如EPO、干扰素、生长激素和单克隆(monoclocal)抗体具有稳定的水溶液。

因此，本发明可用来提供生物可降解的释放***，该***：使用针或导管通过囊状物膨胀原位形成；包括装载有活性剂的水溶液的贮库；提供一种或多种活性剂从几天至几个月的时间段内的恒定释放；以其活性形式储存并释放敏感药物(包括肽和蛋白质)；和/或在释放其药物之后安全地吸收主体。释放***可由生物可降解的材料制成，该生物可降解的材料不引起任何副作用，并在该药物的储存和释放时间段中以其活性形式保持(retain)所结合的制剂。

活性剂可处于水溶液中，或者为凝胶的形式，或者预封装在微球中，或者为在患者体内时可转化成凝胶或固体的一种形式。释放***可以是这样一种形式，其中塌陷的囊状物装载有稳定化的药物或蛋白质和盐的粉末，其在***体内时从周围的组织吸收水，用于渗透标定(osmotic calibration)，并随着时间推移经由囊状物的壁释放药物。

囊状物可由选自由羟基链烷酸制成的生物可降解的羟基聚酯及其共聚物和混合物的聚合物制成。尤其重要的是由乳酸、羟基乙酸和己内酯制成的单聚酯和共聚多酯((homo and copolyesters)。优选的聚合物是那些在临床使用中已经显示为安全，并具有可预测的生物可降解性的聚合物，即聚交酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(丙交酯-己内酯)和聚己内酯。用于制造该发明的囊状物所选择的聚合物应当适合活体内的囊状物所需的机械稳定性和物理稳定性。

例如，对于应当在体内保持其机械和物理一致性达两个月的囊状物，当设计成薄层的囊状物时，生物可降解的聚合物保持其机械特性和物理特性至少一周，优选一个月，并且更优选两个月或更长。另外，聚合物应当成膜(film forming)，并且足够柔软，以允许将囊状物缠绕成可***管道内的薄构型，该管道用作活体内的囊状物的分配器。通过或者混合不同的聚合物，或者使聚合物与改变聚合物特性的疏水或亲水的添加剂混合，可修饰聚合物成分的特性以适合该发明的要求。这样的添加剂可以是提高囊状物的柔韧性的增塑剂、亲水组分(诸如聚(乙二醇))和提高亲水性并用作致孔剂(pore making agents)的矿物。疏水组分可以是甘油三酸酯、脂肪酸和酯及其它生物可降解的聚合物。聚合物的结构和分子量在设计聚合物成分所需的特性方面起着重要的作用。

通过提供一种装置***和方法(该装置***和方法可容易地用于药物(包括肽、蛋白质和基于DNA和RNA的活性剂)随着时间的恒定的释放)，本发明成功地克服了当前已知的构型的缺点。

除非另外限定，本文使用的所有技术和科学术语具有与该发明所属领域内的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与在本文中所描述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试，但是，适当的方法和材料在下文描述。在产生冲突的情况下，以专利说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅仅是说明性的，而并非意欲进行限制。

本发明的装置可在体内降解成化学上无毒并且非刺激性的成分。本发明要求两种类型的构建该装置(可膨胀的生物可降解的囊状物)的构件和凝胶，该凝胶装载于该囊状物中，用于在适当的治疗位置膨胀。囊状物的聚合物成分要求柔韧性和机械稳定性，以允许***活性位置，利用药物的水溶液膨胀，之后该药物或者保持为液体，或者保持为凝胶。囊状物应当在可预测的时间段内降解。凝胶在施加时应当为液体，该液体在沉积到囊状物中之后立即固化成凝胶。

提供生物可吸收的、生物相容的，并且具有适合于保持压力并且保留组织之间的间隔区(spacer)的机械特性的聚合物。凝胶的一致性可以呈从粘性的半固态至固态。在另一个优选的实施方案中，使用标准的聚合物处理技术，将聚合物制造成医疗装置。

本文所描述的聚合物可通过合成的或天然的方法制备。然而，该方法必须提供以充分纯的形式用作可植入材料的所需聚合物。该聚合物不应当包含任何非期望的残留物或杂质，该残留物或杂质可或者在活体外或者在活体内引起非期望的反应。生物可降解的囊状物和/或凝胶由具有可预测的降解速率的材料制成，并且进行计算，以便在用于局部治疗所需的足够长的时间内用作局部的物理间隔区。

当该装置将长期留在体内时，囊状物或腔室(chamber)可设有生物可降解的单向阀器件，在其填充有液体或凝胶的情况下，以便防止其缩小。使导管与膨胀的囊状物分离，并且移开导管或针，使囊状物就位。

本发明需要一种或两种类型的生物可降解的组分来构造并建造该装置(可膨胀的生物可降解的囊状物)，以及装载于该囊状物中的凝胶，用于在适当的治疗位置膨胀。囊状物的聚合物成分要求柔韧性和机械稳定性，以允许***活性位置，利用水溶液膨胀，该水溶液之后胶化。囊状物和凝胶应当在可预测的时间段内降解。凝胶在施用时应当为液体，该液体在沉积到囊状物中之后立即固化成凝胶。

任何液体可用来使囊状物膨胀，优选地，所利用的液体是可生物相容的并且是生理性的，诸如0.9％的盐水、Ringer溶液或Hartman溶液。使用生理性的液体尤其有利，原因在于其提供了良好的声像图(sonographic)的窗口，该声像图的窗口在以下步骤中是必不可少的，即需要超声引导用于囊状物的引入，或者用于局部治疗，或者随动跟踪(follow up)(例如经直肠超声检查用于***的治疗)。或者，在产生副作用(诸如疼痛或不适或局部感染)的情况下，囊状物可容易地使用细针塌陷。必要的是待装载于囊状物中的药物将是可溶解的，或者良好地分散于填充液体中。液体可以是亲水或疏水的糊状物。

尽管水溶液优选地用于填充囊状物，但是，非水性溶液或分散液也是可以考虑的。例如，在药理上可接受的油(诸如Migliol中链饱和的甘油三酯、谷物油、橄榄油和其它用于注射的脂肪液体)可装载于囊状物中。可使用水敏感的小分子药物以及大分子药物(诸如蛋白质、多糖和核苷酸)的分散液或溶液。疏水的介质可保护药物免于暴露到水中，仅仅到达接近囊状物壁的层的药物分子才被溶解并扩散出囊状物。除了用作用于待释放的生物活性剂的保护罩之外，这种疏水介质的另一个优点为使该装置保持其尺寸，直到突然***(burst)，以及囊状物较为缓慢地水解性降解，因为囊状物仅仅从外侧暴露到水解过程中。药物释放可通过油的类型、颗粒尺寸和药物颗粒的密度、添加到油中的表面活化剂、药物的预封装、可能添加的添加剂和稳定剂进行控制。当囊状物最终破裂时，含油的组分以与任何含油的注射液被吸收相类似的方式从身体中安全地消除。对于生长激素、***、单克隆抗体类型的治疗、疫苗和其它处于临床使用或将处于临床使用的生物活性蛋白质的释放，这种方法尤其有用。

类似地，生物活性剂可分散或溶解于脂质体制剂或装载药物的微球及其组合的乳液、分散液中，用于控制一种或多种活性剂的释放特性和稳定性的目的。不必说，多于一种的药物可自囊状物中释放，在这种情况下，各制剂可被预处理，使得该释放对于各制剂是预先确定的。

在液体膨胀的配置中，囊状物优选地由流体可渗透的材料构造，以使其膨胀状态可在填充之后得以保持。适当的液体的实例包括但不限于水、盐水等。

如以上所提到的，液体可包括在成像、放射和/或热疗用药方式方面有用的药物。例如，为了增强成像，囊状物中的液体可包括：

成像反差剂(诸如碘化或重晶石化的(baritated)物质或各种碳氟化合物)，该成像反差剂在荧光镜透视检查或CT扫描中是有用的；发生回波的或无回声的物质，其在超声成像中是有用的，MRI反差剂如钆(godolinium)，用于SPECT或PET扫描的放射性同位素物质。为了保护组织免受放射，药物如碘化的物质、重晶石化的物质、碳氟化合物等可被包含在液体中。在组织愈合/修复中呈活性的制剂也可以添加到液体中，在这种情况下，囊状物可优选地被构造，以便能够将这种药物释放到组织中。可以认识到，以上所描述的药物可备选地添加或结合到囊状物的材料中，在这种情况下，此类药物可在内部成分降解时释放，或者在治疗(例如放射)的剂量吸收之后释放。

如上文所提到的，本发明的装置优选地使用引导物***并定位于组织中。因此，根据本发明的另一方面提供了一种***，该***可用于囊状物安装。该***包括装置和引导物，该引导物可分离地附接到装置上。该引导物起到***并定位装置，以及在就位时使囊状物膨胀的作用。

引导物可以是细导管或钝尖端的针(套管)，直径为约1-5mm，直径优选地为1-3mm。引导物可具有管腔(lumen)，囊状物-膨胀流体(或刚性元件)可经由该管腔从装置(诸如注射器)传送。囊状物膨胀可通过使用不同的成像技术(诸如：直接观察，透射，荧光镜透视检查，内窥镜US或腹腔镜US，US，CT扫描，MRI，内窥镜观察等)进行监控。引导物优选地由生物医学级的弹性体(诸如PVC或聚氨酯)构造。

在装置留在体内的情况下，该引导物与装置分离，该装置优选地通过自身的密封保持膨胀。所述自身的密封可通过整合到囊状物颈部中的单向阀进行，或者通过囊状物膨胀液体(例如形成凝胶的一种囊状物膨胀液体)的粘性进行，或者通过生物可降解的密封机制(诸如下面所描述的机制)进行。如果需要，由生物相容的材料制成并具有尖锐边缘的切割导管可用来使装置与该引导物分离。

提供为生物可吸收的、生物相容的，并且具有适合于保持压力并且保留组织之间的间隔(space)结构的机械特性的聚合物。凝胶的一致性可以是从液态、粘性的半固态至固态。在另一个优选的实施方案中，聚合物使用标准的聚合物处理技术制造成医疗装置。

聚合物可由单体单元的任意组合制备，或者由天然的半合成的及合成的生物可降解的聚合物和成分制备。然而，这些单元必须能够在活体内经生物降解成无毒的化合物，该化合物可任选地被***或被进一步代谢。

聚合物中的单元组合也必须是生物相容的，并且在植入时不引起非期望的生理反应。聚合物可在活体内通过任何方式(包括水解作用、酶攻击、细胞-免疫的过程或任何其它生理上介导的过程)被生物降解。对于组织间隔的应用是十分期望的，即聚合物凝胶在临时的间隔区构造中用作一定的组分，并且，一旦不需要间隔区用于保护患者的组织，则聚合物凝胶由此完全降解。因为用于间隔活性的需要可能取决于治疗的类型和持续时间而改变，所以需要具有一定范围的降解速率以及一定范围的不同特性的聚合物。然而，优选的聚合物通常将在大约数周至数月的时间内降解，优选地在少于一年的时间内降解。

聚合物的机械特性被设计成满足具体的组织工程应用的需要。因此，根据本文所述用于制备生物可吸收的、生物相容的聚合物的方法，可选择单体单元以在组合适当比例的这些单体单元时提供所需的特性或特性集合。如果需要，则单体单元可按照特定的顺序(如在例如嵌段共聚物中)被组合，或者备选地其可按随机的方式装配(assembled)。它们还可以被制备成具有不同的分子量，以获得恰当的性能。应当注意到，对于药物释放的目的，囊状物的腔室完全膨胀或者在囊状物内部具有更高的压力不是必需的。可能较为有利的是囊状物不完全膨胀，使得***的危险降低。还有，优选装载药物的囊状物装置安装在体内并不在囊状物上施加恒定的或间歇性的压力的位置，以降低***及装载的药物突发性地释放的危险。

在本文所描述的优选的方法中，单体单元为羟基酸，而聚合物为聚酯。羟基酸可任选地包含其它官能团，并且可在任何部位(包括羟基与酸基之间的杂原子)被取代。这些羟基酸或者使用合成方法聚合，或者优选地使用生物方法聚合。在后一种情况下，羟基酸可在活体内由非羟基酸源衍生。

用于制备聚酯的适当的方法在以下文献中进行了描述：Williams，S.F.and Peoples，O.P.CHEMTECH，26：38-44(1996)，Hocking，PJ.和Marchessault，R.H.″Biopolyesters″，GJ.L.Griffin，Ed.，″可生物吸收的聚合物的化学和技术(Chemistry and Technology of BioabsorbablePolymers)，″Chapman and Hall，London，1994，pp.48-96；

生物可吸收的、生物相容的聚合物为聚酯，该聚酯在主聚合物链中包括不是酯键的一个或多个键。这些键应当在活体内对裂解敏感。适当的非酯键可包括酰胺、聚氨酯(urethanes)、碳酸酯、亚氨基碳酸酯、草酸酯、草氨酸酯、原酸酯、酐、膦腈(phosphazenes)、糖苷和醚。结合这些化学物质可用来改变生物降解速率，修饰聚合物的机械特性、表面特性或其它特性，改善材料的可加工性和处理，和/或提供用于将其它化合物附接至聚合物的方法。

囊状物可通过将由稳定的聚合物制成的膨胀囊状物浸入生物可降解的聚合物溶液中制备。溶剂蒸发之后，获得覆盖到囊状物上的聚合物包衣。内囊状物收缩，并且生物可降解囊状物分离。通过利用导管将囊状物***体内所需位置并利用上述凝胶形成的溶液膨胀，该生物可降解的囊状物可用于形成间隔区。取决于囊状物聚合物的成分、壁的厚度和影响聚合物降解的其它常规参数，装载凝胶的囊状物可保留在该位置数周的时间。囊状物降解从外部受到身体组织和液体的影响，以及从内部受到由凝胶溶液产生的水解作用的影响。

适合于囊状物形成的典型的聚合物包括：D，L-聚交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、PEG-PLA共聚物，以及聚酯和聚酰胺及其它可生物降解的成分，该成分形成坚固的薄膜，该薄膜在所需的时间段(数周至几个月)内保持形状。

聚合物降解所需的时间可通过选择适当的单体进行调节。结晶度中的差别也改变降解速率。仅当聚合物基质降解成低聚片段(该低聚片段足够小，以至于可溶于水)时，实际的质量损失才开始。因此，初始的聚合物分子量影响降解速率。

包含水溶性聚合物单元的可降解的聚合物已经在以下文献中进行了描述：Sawhney et al.，(1990)″Rapidly degraded terpolymers ofdl-lactide，glycolide，and.epsilon.-caprolactone with increasedhydrophilicity by copolymerization with polyethers，″J.Biomed.Mater.Res.24：1397-1411。

生物可降解的囊状物和/或凝胶由具有可预测的降解速率的材料制造，并且进行计算，以便在局部治疗所需的足够长的时间内用作局部的物理间隔区。例如，在低温治疗和热烧蚀期间，该时间可以为几个小时，在外部束辐射期间，该时间可以为5至6周，在近距离放射治疗期间，该时间可以为几个月等。

根据以下描述，本发明的其它特征和优点将变得显而易见。

附图简述

本发明仅仅通过实施例，参照附图在本文中进行描述，其中：

本发明仅仅通过实施例，参照附图在本文中进行描述，其中：

图1a示意地显示根据本发明构造的生物活性剂释放***的一种形式；

图1b是图1a中划圆圈的部分的放大局部视图；

图2示意地显示图1a和图1b的释药装置中的塞子结构的变型；

图3示意地显示在膨胀管道中形成囊状物的一种方式，该膨胀管道在其封闭的端部包含有塞子；

图4a-4c显示形成图3的释药装置中的囊状物时的步骤；

图5示意地显示根据本发明构造的另一个生物活性剂释药装置；

图6示意地显示一种变型，其中释药装置包括两个囊状物，用于释放两种生物活性剂；

图7示意地显示一种变型，其中囊状物的一侧是多孔的，以便将生物活性剂释放给与其接触的组织，而囊状物的另一侧是无孔的；

图8示意地显示一种释药装置，该释药装置按并排的关系将两个囊状物引入内部身体空腔(cavity)中，各囊状物将填充相同或不同的生物活性剂；

图9示意地显示注射器在使体内的囊状物膨胀中的用途；和

图10示意地显示另一种方式，即使用针、导线和套管针，用于将囊状物引入体内。

应当理解，提供以上视图和以下描述主要是为了便于理解本发明的概念性的方面及其可行的实施方案(包括当前视为优选的实施方案)的目的而提供。为了清晰和简明起见，并没有试图提供比能够使本领域的技术人员使用常规技术和设计，以领会和实践所描述的发明必需的内容更多的细节。还应当理解，所描述的实施方案仅仅是为了举例说明的目的，并且本发明能够以不同于本文所描述的其它形式和应用实施。

优选的具体实施方式的描述

该装置(图1)由囊状物11组成，该囊状物具有1-15mm之间且优选3-10mm之间的外直径，以及具有1-30mm之间且优选5-10mm之间的长度。囊状物可将12松开地(releasably)连接至膨胀器件13，该膨胀器件由管道或导管组成，该管道或导管可以是刚性或柔性的。密封机件由14提供。

这样的密封机件可由一个或多个单向阀组成(图2)，该单向阀位于可膨胀装置的颈部。或者，密封可通过利用生物相容的、生物可降解的凝胶膨胀进行。

在优选的实施方案(图3)中，密封机件由塞子31，该塞子附接至膨胀管道或导管32。在这种情况下，膨胀管道在其侧壁上设有孔隙33，用于使囊状物膨胀。优选地，膨胀管道在其端部36的侧边35上设有一个或多个凹部(depressions)34，以便增大接触表面和力，当密封囊状物时，该力可施加给塞子。塞子优选地为梨状，或具有使其自由端部大于附接至膨胀构件的端部的形状。囊状物37在其颈部38设有刚性环39或管道。膨胀构件穿过该刚性管道或环，并且其端部与附接的塞子位于囊状物的空腔中。

描述了该装置的组装方法在(图4A-4C)。囊状物优选地通过浸渍模塑制造。囊状物优选地为由生物相容的、生物可降解的合成材料(诸如但不限于：PLA、PLGA、聚己内酯、聚二氧杂环己酮(polydiaxone)或其任意组合)制成的无缝的囊状物。或者，其可由以生物学衍生的生物可降解的材料(诸如胶原蛋白等)制成。

已显示刚性管道或环41铸造于膨胀构件(在图4A中)的轴42上。然后，塞子43铸造于膨胀构件的尖端44上(如在图4B所示)。刚性管道和塞子如在前面所述由生物相容的、生物可降解的材料制成。首先制造刚性管道或环，因为塞子具有比刚性管道或环更大的直径，并且其不能穿过环41。然后，铸造囊状物45，使其颈部附接至刚性管道或环41上(如在图4C所示)。结果将是带有附接塞子的膨胀构件的远尖端将位于囊状物的空腔中，并且膨胀构件的轴紧贴着穿过刚性管道或环的管腔，该刚性管道或环附接至囊状物的颈部。在囊状物45填充和膨胀之后，轴42沿着箭头46的方向被牵拉，由此将塞子43带入刚性管道或环41的管腔内。密封通过在囊状物45的颈部47内极小程度的加热完成。

根据本发明提供了一种***，用于引导囊状物、使囊状物膨胀、密封囊状物，以及用于分离膨胀器件，该***的远端显示在图5中。***50的远端由包围着膨胀器件52的鞘51组成，该膨胀器件的远端53邻接囊状物55的刚性管道或环54。鞘51还包围着显示为折叠的囊状物55。

囊状物的膨胀通过将生理流体(诸如盐水、Hartman溶液或Ringer溶液)或任何其它生物相容的溶液或生物相容的、生物可降解的凝胶压入其管腔中进行。膨胀流体或凝胶可包含任何药物，并且优选地为水溶性的药物，包括：治疗性的肽(诸如LHRH，生长激素抑制素)，蛋白质(诸如***，成纤维细胞生长因子(FGF)，血管内皮生长因子(VEGF)，肝细胞生长因子，血管生成素，转化生长因子(TGF)，组织坏死因子(TNF，如TNF-[α])，血小板衍生的生长因子(PDGF)，粒细胞集落刺激因子(GCSF)，胎盘GF，IL-8，多育曲菌素，血管生成素(例如血管生成素-1和血管生成素-2)，凝血栓蛋白，ephrin-A1，E-选择素，瘦素和肝素亲和调节肽，降钙素，多糖(如肝素)，以及用于治疗癌症、感染和局部麻醉的小药物分子。这些药物将在较长的时间段内(从数天至数周)被释放，用于局部治疗或用于***性给药。

使用盐、缓冲剂、氨基酸糖、金属离子和通常用于稳定特定的蛋白质的其它物质，该药物可被稳定不同的时间段。

药物可作为溶液传递至可膨胀的腔室，或者它们可以作为粉末或者其它固态制剂或者作为微-颗粒传递，以便允许尽可能长的时间地维持腔室内恒定的浓度。

可制造带有孔隙或孔口的可膨胀装置的壁，该孔隙或孔口允许药物扩散，所述药物包含在可膨胀的腔室中将以预定的速率释放。这样的小孔隙可在0.1nm至1μm的级别的范围内。这样的孔口的密集度及其尺寸可由制造工艺控制。该工艺可利用分子聚合物中的结合，分子的尺寸为所需的孔口的那些尺寸。使用可溶解这些分子而不是结合在可膨胀腔室的壁中的聚合物的溶剂可导致这样的孔口的形成。适当的聚合物为可具有不同的分子量和尺寸的PEG。可用作致孔剂(porogenicagent)的水溶性物质(在这种情况下它们增强扩散通道在囊状物膜中的形成)可包括组分如聚(乙二醇)、聚(丙二醇)及其不同比例和分子量的共聚物，改性的多糖(如羧甲基纤维素)，快速降解的生物可降解的聚合物(如脂肪族聚酐)，其在水与薄膜接触时可降解成水溶性的降解产物，并在薄膜中形成通道。可溶性致孔剂的分子量越大，则直到满额的通道形成所花费的时间越长。在聚合物基质中或在制造囊状物的聚合物的溶液中不可溶的组分可包括盐的精细粉末、小有机分子(诸如氨基酸，单糖和低聚糖，二醇，乙醇胺等)。

或者，非水溶性的组分可用来形成通道(如脂肪酸和油)，在这种情况下，它们可在体温下和身体环境中从薄膜中扩散出来。

囊状物可由单一聚合物制成，或者由多层制成，其中各层可由不同特性的聚合物制成。

另一个可用来控制经由囊状物的壁释放/扩散的特征为通过机械机理，通过激光或钻孔穿过囊状物的壁形成孔(holes)。孔的尺寸和数量将控制自囊状物的释放。

另一种可行性在于，囊状物可具有柔性和弹性，使其将膨胀至特定的容积，在这种情况下，容积越大，则壁的多孔结构增大并允许越高的释放速率。这一特征可控制成随着时间的推移控制释放，使得在一个时期获得较高的释放，而在其它时期，囊状物较小程度地膨胀，并获得较低速率的释放。改变释放还可以通过施加外力(诸如超声、热量、振动电流等)实现。效果可以是可逆的或永久的。

囊状物的密封通过抵靠着设置于囊状物颈部的刚性环或管道牵拉带有附接塞子的膨胀构件进行。在该操作期间，反力由***的内鞘提供，该***的内鞘的远端边缘邻接刚性环或管道的近端边缘。在该操作期间，塞子在与膨胀管道的远端附接时断裂，并且残余的塞子抵靠着部分地变形的刚性管道或环的远端边缘被施加力，并通过该边缘变形，由此在刚性环或管道的管腔内被冲击。结果是囊状物完全密封。

一种以上的物质可被引入这种装置中。另外，该装置的壁可设有不同尺寸的孔口，使得一些孔口仅在预定的时间段之后才显露。这种结构(图6)可由具有双层壁的囊状物61组成，其中一层为内壁63，而另一层为外壁64。外层或全部两层由可降解的材料制成。全部两层均设有小孔口，但是，仅仅内层还设有较大的孔口。初始仅仅小分子可扩散并穿过两层。在一定的阶段，外层显著大的部分已经降解，内层的孔口将暴露，还允许第二化合物受控的释放。

另外，化合物的释放及其速率不仅通过孔口的尺寸调节，还通过其形状和其电荷调节。孔口可以是圆形的或细长的或笔直地穿过或弯曲地穿过壁截面。壁可由惰性的、生物可降解的聚合物制成，或者与带电的聚合物或分子(如壳聚糖，透明质酸，羧甲基纤维素和氧化多糖)组合制成。加入带电的分子可产生带电的壁和孔口，该带电的壁和孔口可影响经由壁的扩散。经由囊状物的壁的孔可随着作为可溶性组分的释放与壁或者制成囊状物的聚合物的逐步降解的函数的时间而变化。

在另一个实施方案中，物质可沿着特定的方向释放。在图7中显示了具有两个壁72，73的装置71。仅仅壁71附接至必须被治疗的组织。任选的可膨胀的环74可将所处理的药物更好地限制在受限的容积范围内。这种组织可能是瘤床，在这种情况下，化疗的化合物释放；或者是发炎的组织，在这种情况下，抗炎的化合物被释放。在这种情况下，只有附接至该组织的壁71设有可允许物质的扩散的孔口。

在另一个实施方案中(显示在图8中)，装置81提供有以并排的关系定位的两个(或更多个)囊状物82，84，各囊状物均包含待释放给与相应的囊状物接触的组织的生物活性剂。例如，在肿瘤的情况下，一种物质可以是抗肿瘤剂，其可自与该组织接触的囊状物82释放，并且组织保护物质可自与待保护的健康组织接触的囊状物84释放。或者，这两个囊状物可填充同一种生物活性剂，并构造成连续地释放该生物活性剂。

在另一个实施方案中，一种或多种化合物结合到装置的壁中。可结合到壁的聚合物中的这样的化合物为可形成特定尺寸和形状和数量的孔口的那些化合物：特定尺寸和形状和数量的孔口的形成取决于所添加的材料的特性、其溶解或降解速率、熔点和允许控制经由囊状物的壁扩散的其它参数。

此类化合物可结合到装置的特定的壁中，并且物质的释放主要影响邻近该壁的组织。不同的化合物可结合到不同的壁中，基于装置的位置和取向在不同的组织上导致不同的效果。另外，不同的化合物可在装置的特定位置结合到壁的不同的层中，使得不同的化合物在不同的时间从装置的特定区域释放。

此外，这样的装置可包含亲水性化合物和其它化合物，亲水性化合物被引入填充可膨胀的腔室的溶液中，而其它化合物被结合到装置的壁中。可使用这样的组合的任意组合。

另外，其它治疗性化合物(如放射性药物(实施例))可被结合。放射性-敏感的物质的实例或化学烧蚀的物质为诸如乙醇、乙酸或高渗性溶液。

可使用不同尺寸和形状的装置。此外，装置的形状可修饰成其意欲被引入的空间的尺寸和形状。这样的形状和尺寸可在手术之前确定，例如根据手术之前的成像研究在取出肿瘤之前确定。

装置使用针或导线被引入可能为皮下的适当的位置或其它位置。对于皮下位置，可通过检查和触诊引导进行展开，而对于更深的位置，可通过成像装置(诸如US、CT、MRI、SPECT、PET、荧光镜透视检查、内窥镜)或其它手段展开。

在针接近的方法(图9)中，针101被引导并安放在恰当的位置。装置102使其囊状物折叠在传递鞘103中。囊状物的远端经由针101被引导至恰当的位置。针和包裹着折叠的囊状物的鞘未示出。在引导针和鞘两者的步骤之后为收回地显露出囊状物，用于通过压迫活性物质经由导管104填充该囊状物。加压通过注射器107完成，该注射器的柱塞通过旋转触发器109移动。安全制动装置(Safety catch)109提供柱塞108的安全移动。当如本文以上所述密封囊状物时，连接管道104与囊状物分离，而膨胀的构件在组织中在恰当的位置膨胀。

在导线接近的方法中，该方法示意性地描述在图10中。装置120具有细长的针122，该针被引导至将囊状物124的远端安放在所需的位置。导线126经由针被引导，并且针被移开。包括套管针128并具有中心通道和鞘114的扩张器127沿着导线被引导至恰当的位置。导线和套管针被移开，将扩张器的鞘留在恰当的位置。囊状物124被折叠在传递鞘(未示出)中，以使其可经由扩张器的鞘129被释放至恰当的位置。扩张器的鞘和包裹着折叠的装置的鞘被进一步收回，由此显露出囊状物，该囊状物将被本文以上所描述的目标化合物进一步填充。在这种情况下，当囊状物膨胀时，其为环形。

现在参照以下实施例，这些实施例与以上描述一起以非限制性的方式对本发明进行说明。

实施例

实施例1：囊状物制造

本装置的囊状物的重要特征在于其一旦扩展则保持其预定的形状的能力。这一特征对于最佳的局部化的组织压力是关键性的。由于同样的原因，本装置的囊状物优选地利用光滑的无缝的外表面制造。为了便利地实现这些要求，对独特的生产方法进行了***阐述。该方法结合了两个生产概念：“失蜡(lost wax)”铸造的置换和浸渍模塑。

浸渍模塑通过将囊状物的预成形模型浸入由聚合物溶解于有机溶剂所制成的溶液中用来“建造”囊状物壁。预成形的模型由随后从囊状物的内容积中经由其孔隙拔出的材料制成。与熟知的“失蜡”铸造方法不同，不能使用蜡，因为它溶解在有机溶剂(诸如醇，氯化的碳氢化合物，链烷酮(alkanones)，乙腈，二烷基醚，环醚，醋酸烷基酯和通常的芳烃溶剂)中。典型的溶剂为：丁醇，二氯甲烷，氯仿，丁酮，丙酮，乙腈，二异丙基醚，四氢呋喃，二氧己环，乙酸乙酯和乙酸丁酯，以及甲苯。唯一可使用的铸造剂为本质上亲水的蛋白质，多糖及各种合成和半合成的聚合物。实施例为：明胶，琼脂，海藻酸盐，羟丙基纤维素，聚(丙烯酸-异丁烯酸甲酯共聚物)，壳聚糖，葡聚糖和***半乳胶糖(arabinogalactane)。

囊状物的形状和尺寸基于对目标部位的解剖和待装载于囊状物中的药物溶液的体积，并且为了在周围的组织/器官上获得最小的局部压力。

以下提供了本发明囊状物的生产方法的逐步描述。

(i)准备所需囊状物形状的金属或塑料模具。

(ii)注射热铸造剂(hot casting agent)(在水中10％W/V的琼脂)，并等待15分钟，用于使铸造件冷却并硬化；

(iii)从模具取出囊状物模型，并附接至浸渍模塑手柄(handle)；

(iv)以恒定的速度(～20cm/min)将模型浸入浸渍溶液内部(例如10％W/V的可生物降解的、溶解在有机溶剂中的聚合物)。

(v)重复步骤(iv)几次，直到得到所需的涂层厚度。

(vi)等待，直到有机溶剂完全蒸发(2-3小时)。

(vii)通过将有涂层的模型放置于热水(70℃)中，经由囊状物的孔隙拔出铸造剂，并挤出内容物，用热水清洗囊状物内侧，直到得到纯净并且清洁的囊状物。

或者，囊状物可通过将囊状物材料的两个薄膜焊接或粘接在一起制造。“压力形成”，“薄膜挤出”或“吹膜”方法被用来制备薄膜。然后，这些薄膜沿着囊状物的外部通路使用精确并且受控的超声能量焊接，或者使用有机溶剂沿着粘接通路精确地沉积而粘接。

实施例2：制备扩散受控的膜和囊状物

速率控制膜或者通过由物理手段穿过囊状物的壁形成孔而制备，或者通过添加致孔剂制备，该致孔剂溶解并从壁中释放，留下穿过壁的所需的孔，此处，药物可以受控的预定的速率模式(profile)扩散出来。另外，该装置设计成保持完整，并在随后所需的日期，或者以受控的方式，或者在非常短的时间内释放其内容物。几个囊状物由不同的聚合物制成，具有不同的设计或壁厚度，使其在不同的时间段以不同的速率和持续时间释放其内容物。用于在薄膜中导致孔形成的实际可行的方法为通过将水溶性组分(致孔剂(porogen))结合在薄膜中，该水溶性组分在薄膜已经形成之后除去。致孔剂的除去可在将该装置***释药装置之前进行，或者可在与体液接触时形成。

在典型的试验中，通过如上所述的浸渍，使用以每聚合物1、5、10和20w/w％混合的聚(己内酯-L-丙交酯)(70∶30w/w，Mw＝100,000)和聚乙二醇(Mw＝400(PEG400))和PEG2000的二氯甲烷溶液生产囊状物。将囊状物浸入水中，以允许水溶性的PEG浸出。对囊状物的孔口尺寸、整个膜中的孔口的均匀性和LHRH激素与BSA(牛血清白蛋白)作为代表的蛋白质的扩散进行分析。类似尺寸的均匀的微米大小的孔由1％和5％PEG产生，但是，更多的孔由5％PEG产生，而20％PEG在整个壁中产生更大得多的孔，这一点也影响壁的强度。装载有10％w/v的LHRH或BSA的溶液的囊状物自5％PEG恒定地释放蛋白质几个月的时间，而自20％PEG的囊状物恒定地释放蛋白质数周的时间，其中，与LHRH相比，BSA以低浓度释放更长的时间。相比之下，5-FU-水溶性抗癌剂以零级模式在更短的时间内更快得多地释放。在降解迹象(测量到分子量显著地降低，以及在囊状物的柔韧性和清晰度方面发生变化)发生之前，囊状物在0.1M的磷酸盐缓冲溶液中保持膨胀约4个月。在连续实验中，葡萄糖(100mg)上的LHRH(10mg)的冻干粉在甘油(100mg)中分散，并被注射到10mm直径的囊状物中，并且在生理条件下的释放被确定。如由HPLC确定，天然的LHRH持续地自释放***释放数周。

在类似的实验中，1cm直径的生物可降解的囊状物自L-PLA-coPEG5000(Mw＝80,000)的三嵌段共聚物制备，或者通过溶剂浇注到明胶模具上的方法，用与L-PLA(Mw＝120,000)50∶50的混合物制备。200微米和300微米壁厚度的囊状物被制备。当***水性介质中以形成水凝胶壁时，这些囊状物胀大，该水凝胶壁对于水溶性分子而言是可渗透的。小分子(包括5-FU和甲氨喋呤)以高数量持续地释放数周，而BSA以非常低的水平释放，并且LHRH以低浓度随着时间释放。

尽管结合本发明具体的实施方案已经对本发明进行了描述，但是，显然，许多备选方案、修饰和变化对于本领域的技术人员而言是显而易见的。因此，本文意欲包括落入所附权利要求书的精神和宽广范围内的所有这些备选方案、修饰和变化。在该说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在本文中通过引用全文结合到该说明书中，其程度如同各单独的出版物、专利和专利申请具体地、单独地被指明通过引用结合在本文中一样。另外，在该申请中对任何参考文献的引用或识别将不能被解释为承认这样的参考文献对于本发明而言可作为现有技术获得。

Claims (33)

1.一种用于将生物活性剂释放至身体中的内部组织的释药装置，其包括：

可膨胀的囊状物，该囊状物被设计并且尺寸选择成：

(a)在收缩的状态下被引入所述身体中；

(b)容纳一定量的待释放的所述生物活性剂；

(c)当在所述身体中时经由在所述囊状物一端的孔口膨胀；和

(d)将囊状物内的生物活性剂释放至体内的所述组织。

2.根据权利要求1的装置，其中所述可膨胀的囊状物由生物可降解的材料制成。

3.根据权利要求1的装置，其中所形成的所述可膨胀的囊状物带有微孔，用于定时地将生物活性剂释放至体内的所述组织。

4.根据权利要求1的装置，其中所述生物活性剂为生物活性肽或蛋白质、生物活性多糖、生物活性寡核苷酸或多核苷酸的小分子药物。

5.根据权利要求1的装置，其中所述生物活性剂为药物之外的治疗剂，包括草本药物和顺势治疗药。

6.根据权利要求1的装置，其中所述生物活性剂处于可流动的形式，并且当在所述身体中处于其收缩的状态时在压力下被引入所述囊状物中。

7.根据权利要求1的装置，所述装置还包括穿过所述孔口的膨胀管道，用于在所述囊状物被引入体内之后使所述囊状物膨胀。

8.根据权利要求7的装置，其中所述膨胀管道在一端被封闭，并在邻近其封闭的端部形成有孔隙，用于使所述囊状物膨胀。

9.根据权利要求8的装置，其中所述膨胀管道通过固定至所述管道的端部的塞子封闭。

10.根据权利要求9的装置，其中所述塞子具有生物可降解的材料。

11.根据权利要求9的装置，其中所述塞子包括单向阀。

12.根据权利要求1的装置，其中所述囊状物包括在所述囊状物中的内囊状物；并且其中两个所述囊状物被设计成容纳两种不同的生物活性剂，所述囊状物都带有用于定时地释放两种生物活性剂的微孔，并且由生物可降解的材料制成。

13.根据权利要求12的装置，其中两个囊状物均形成有小尺寸的微孔，并且其中所述内囊状物还进一步形成有较大尺寸的微孔。

14.根据权利要求1的装置，其中所述囊状物在一侧是多孔的，而在相对的一侧是无孔的，以使生物活性剂释放至与囊状物的所述多孔侧接触的组织。

15.根据权利要求1的装置，其中存在有两个所述囊状物，各自容纳一定量的生物活性剂，所述两个囊状物的尺寸选择成以并排的关系被引入所述身体中，并且连续地释放所述生物活性剂。

16.一种将生物活性剂给药于身体中的内部组织的方法，其包括：

在收缩的状态下将囊状物引入所述体内；

使所述囊状物膨胀；

在所述囊状物膨胀时、膨胀之后或膨胀之前将生物活性剂引入囊状物中；

以及将生物活性剂从囊状物释放给所述组织。

17.根据权利要求16的方法，其中所述可膨胀的囊状物形成有微孔，用于定时地将囊状物内的生物活性剂释放至体内的所述组织。

18.根据权利要求16的方法，其中所述生物活性剂为生物活性肽或蛋白质、生物活性多糖、生物活性寡核苷酸或多核苷酸的小分子药物。

19.根据权利要求16中所述的方法，其中所述生物活性剂为药物之外的治疗剂，包括草本药物和顺势治疗药。

20.根据权利要求16的方法，其中所述生物活性剂处于可流动的形式，并且当在所述身体中处于其收缩的状态时在压力下被引入所述囊状物中。

21.根据权利要求16的方法，其中所述囊状物通过邻近膨胀管道的封闭的端部的孔隙膨胀，该膨胀管道穿过囊状物中的孔口。

22.根据权利要求21的方法，其中膨胀管道的所述封闭的端部通过塞子封闭。

23.根据权利要求22的方法，其中所述塞子具有生物可降解的材料。

24.根据权利要求22的方法，其中所述塞子包括单向阀。

25.根据权利要求21的方法，其中所述囊状物围绕着膨胀管道的封闭的端部被铸造；并且在生物活性剂已经经过所述孔隙被引入以及所述囊状物膨胀之后，所述膨胀管道以导致所述塞子将被容纳并且固定在所述囊状物的孔口中的方式被移开。

26.根据权利要求25的方法，其中在所述囊状物被铸造之前，刚性的间隔环被施加至邻近所述膨胀管道的封闭端部的膨胀管道；并且其中所述囊状物围绕着所述间隔环被铸造，并且当膨胀管自囊状物移开时，所述囊状物被容纳于间隔环中的所述塞子封闭。

27.根据权利要求21的方法，其中在所述囊状物已经被引入所述身体内之前，鞘被施加到所述囊状物上，该鞘与所述囊状物被引入体内，并且随后被移开，以使所述囊状物在体内膨胀。

28.根据权利要求16的方法，其中所述囊状物包括在所述囊状物中的内囊状物；并且其中两个所述囊状物被设计成容纳两种不同的生物活性剂，所述囊状物都带有用于定时地释放两种生物活性剂的微孔，并且由生物可降解的材料制成。

29.根据权利要求28的方法，其中两个囊状物均形成有小尺寸的微孔，并且其中所述内囊状物还进一步形成有较大尺寸的微孔。

30.根据权利要求16的方法，其中所述囊状物在一侧是多孔的，而在相对的一侧是无孔的，以使生物活性剂被释放至与囊状物的所述多孔侧接触的组织。

31.根据权利要求16的方法，其中存在有两个所述囊状物，每一个容纳一定量的所述生物活性剂，所述两个囊状物的尺寸选择成以并排的关系被引入所述身体中，并且连续地释放所述生物活性剂。

32.根据权利要求16的方法，其中所述囊状物通过手动操作的注射器膨胀。

33.根据权利要求16的方法，其中在所述囊状物被引入所述体内之前，

针被引入所述体内；

导线通过所述针被引入所述体内，然后，针被移开；

扩张器通过所述导线被引入所述体内，所述扩张器包括套管针和扩张器鞘；

然后，所述导线和所述套管针被移开，将所述扩张的鞘留在体内；

在囊状物鞘中处于收缩的、折叠状态的囊状物被引入扩张器鞘中；

然后，移开扩张器鞘和囊状物鞘，将收缩的、折叠的囊状物留在体内；

以及在体内的收缩的、折叠的囊状物然后被膨胀，填充有生物活性剂，并且然后被封闭。

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