CN101730535A - 草药组合物phy906及其在化疗中的用途 - Google Patents

草药组合物phy906及其在化疗中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101730535A
CN101730535A CN200880008465A CN200880008465A CN101730535A CN 101730535 A CN101730535 A CN 101730535A CN 200880008465 A CN200880008465 A CN 200880008465A CN 200880008465 A CN200880008465 A CN 200880008465A CN 101730535 A CN101730535 A CN 101730535A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemotherapy
cancer
paeonia
glycyrrhiza
compositions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880008465A
Other languages
English (en)
Inventor
刘淑惠
江枣丽
郑永齐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yale University
PhytoCeutica Inc
Original Assignee
Yale University
PhytoCeutica Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yale University, PhytoCeutica Inc filed Critical Yale University
Publication of CN101730535A publication Critical patent/CN101730535A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/72—Rhamnaceae (Buckthorn family), e.g. buckthorn, chewstick or umbrella-tree
    • A61K36/725—Ziziphus, e.g. jujube
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A61K36/484—Glycyrrhiza (licorice)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A61K36/539—Scutellaria (skullcap)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/65—Paeoniaceae (Peony family), e.g. Chinese peony
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明提供了用于提高化疗化合物治疗指数的草药组合物。本发明还提供了用于改善正在经历化疗的个体的生活质量的方法。此外，本发明通过对正在进行这类化疗的哺乳动物给药草药组合物PHY906来提高治疗药物的治疗指数，由此改善对疾病的治疗。

Description

草药组合物PHY906及其在化疗中的用途
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求美国临时专利申请流水号60/901,310的权益，所述申请，为了所有目的，通过引用以其整体并入本文。本专利申请也涉及了下述专利：2000年3月9日提交的美国专利申请流水号09/522,055；2001年3月8日提交的国际专利申请号PCT/US2001/007353；2002年12月30日提交的美国专利申请流水号10/220,876，并于2006年4月11日授权为美国专利No.7,025,993；2004年11月9日提交的美国临时专利申请流水号60/625,943；2005年4月7日提交的美国专利申请流水号11/100,433；以及2005年11月9日提交的国际专利申请号PCT/US2005/040605，将上述这些专利申请和专利，为了所有的目的，通过引用以其整体并入本文。
发明领域
本发明涉及草药组合物(herbal compositions)和所述草药组合物用于增强化疗化合物的治疗效果的用途。
发明背景
癌症仍然是世界范围内主要的致死原因之一。具体而言，在美国，癌症在全部致死原因中排在第二位。胃肠癌，包括结肠直肠癌、肝癌及胰腺癌格外受到人们的关注，不仅因为这些癌症具有高发病率，而且还因为它们具有高死亡率，特别是胰腺癌和肝癌患者(参考文献1-4)。1992-1999年间的研究显示对于结肠直肠癌，五年相对存活率为62.3％，而对于肝癌和胰腺癌则分别为6.9％和4.4％。肝癌的半数存活时间为3周半到6个月，而胰腺癌则为4到6个月(参考文献3)。由于目前仅有非常有限的化疗疗法，在美国所有癌症中胰腺癌的死亡率最高，在确诊5年后的存活率低于5％。尽管目前对于肝细胞癌有几种疗法正在进行临床实验，但是目前没有经过FDA批准的化疗剂。胰腺癌和肝细胞癌的存活率低是由很多因素造成的，其中包括诊断困难，肿瘤生长具有高度侵略性，通过手术切除肿瘤的可能性低，且所述肿瘤具有高水平的化疗抗性。
附图简述
图1显示了PHY906(500mg/kg，每天两次，第1～4天和第8～11天)对于在用索拉非尼(Sorafenib)(30mg/kg，口服(po)，每天两次，第1～14天)治疗的、带有结肠38肿瘤的BDF-1小鼠中肿瘤生长的作用。连续14天，经口服每天两次给药索拉非尼(30mg/kg)。在第1～4和第8～11天，在每天两次给药索拉非尼之前30分钟给药PHY906(500mg/kg)(各组中N＝5)。
图2显示了PHY906(500mg/kg，每天两次，第1～4天、第8～11天和第15-18天)对于用索拉非尼(30mg/kg，口服(po)，每天两次，第1～20天)治疗的、带有人HepG2肿瘤的裸小鼠中肿瘤生长的作用。连续20天，经口服每天两次给药索拉非尼(30mg/kg)。在第1～4、第8～11天和第15～18天，在每天两次给药索拉非尼之前30分钟给药PHY906(500mg/kg)(各组中N＝5)。
图3显示了PHY906和索拉非尼对于带有人HepG2异种移植物的NCr-裸小鼠肝脏的血管的影响。组织切片制备自用甲醛固定、以石蜡包埋的肝癌样本。免疫组织化学染色使用针对CD31(棕色)和核DNA(蓝色)的特异性抗体来进行。
图4显示了PHY906和索拉非尼对于带有人HepG2异种移植物的NCr-裸小鼠肝脏的VEGF(血管内皮生长因子)水平的影响。组织切片制备自用甲醛固定、以石蜡包埋的肝癌样本。免疫组织化学染色使用针对VEGF(棕色)和核DNA(蓝色)的特异性抗体来进行。
图5显示了PHY906和索拉非尼对于带有人HepG2异种移植物的NCr-裸小鼠肝脏的HIF-1α水平的影响。组织切片制备自用甲醛固定、以石蜡包埋的肝癌样本。免疫组织化学染色使用针对HIF-1α(棕色)和核DNA(蓝色)的特异性抗体来进行。
图6显示了PHY906对于在用卡培他滨(capecitabine)治疗的、带有人Panc-1肿瘤的Ncr-裸小鼠中肿瘤生长的作用。在第1～7天、第15～21天及第29～32天，经口服每天两次给药卡培他滨(720mg/kg)。在第1～4、第8～11天、第15～18天、第22～25天以及第29～32天，在每天两次给药卡培他滨之前30分钟给药500mg/kg的PHY906(各组中N＝5)。
发明内容
在一个方面，本发明提供一种组合物，该组合物包含：i)药学上可接受的载体；ii)包含黄芩属(Scutellaria)、甘草属(Glycyrrhiza)、枣属(Ziziphus)和芍药属(Paeonia)的草药制备物；和iii)一种或多种化疗化合物。
在另一个方面，本发明提供一种治疗有需要的哺乳动物中疾病的方法，该方法包括给药治疗有效量的包含如下各项的组合物：i)药学上可接受的载体；ii)包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药制备物；和iii)一种或多种化疗化合物。
在另一个方面，本发明提供一种提高用于治疗癌症的癌症治疗化合物的治疗指数的方法，该方法通过向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的如下的组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体，和包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药制备物。
在此外的另一个方面，本发明提供一种在哺乳动物中减轻化疗化合物的副作用的方法，该方法包括给药包含如下各项的组合物：i)药学上可接受的载体；ii)包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药制备物；和iii)一种或多种化疗化合物。
在此外的另一个方面，本发明提供一种改善正在经历化疗的哺乳动物的生活质量的方法，该方法包括给药治疗有效量的一种或多种化疗化合物和包含如下各项的组合物：i)药学上可接受的载体；ii)包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药制备物；和iii)一种或多种化疗化合物。
发明详述
吉西他滨(gemcitabine)是临床上唯一批准的用于胰腺癌的化疗剂；然而，患者中对于吉西他滨的应答率仅为6-11％，且整体存活时间(overall survivaltime)通常为4-6个月。吉西他滨是一种核苷类似物，具有两种作用机理，包括抑制核糖核苷酸还原酶，所述核糖核苷酸还原酶是一种将二磷酸核苷酸转化为在DNA合成中所需的三磷酸脱氧核苷酸的酶，且三磷酸脱氧核苷酸在DNA合成中与作为伪碱基(fraudulent base)的三磷酸脱氧胞苷竞争(参考文献3，5-10)。由于吉西他滨单一疗法的应答率和存活率低，目前已经对几种吉西他滨组合药物疗法进行了临床上的检测以改进疗效。这些试验包括吉西他滨与其它通常使用且经FDA批准的抗癌药物，包括CPT-11、卡培他滨和奥沙利铂(oxaliplatin)(参考文献11-14)。遗憾的是，还没有发现一种令人满意的组合药物疗法，而急需一种对于胰腺癌有效的疗法。
卡培他滨(希罗达(xeloda))是一种口服氟嘧啶，是一种合理设计的口服药物前体，其有效地由胃肠道吸收并转化成5-FU(优先在肿瘤组织中)。卡培他滨已经通过FDA的批准，作为治疗结肠直肠癌和乳腺癌的减毒的一线化疗方法(参考文献15-17)。在胰腺癌(参考文献18)和肝癌(参考文献19)中，作为单一作用剂的卡培他滨也显示了具有利用前景的抗肿瘤活性。
肝细胞癌(HCC)目前通过外科手术方法和化疗治疗。外科手术切除和术后治疗可以提高一些患者的前景。令人遗憾的是，大多数患有肝细胞癌的患者会患有无法切除的癌症。在2007年底，索拉非尼成为第一个经FDA批准的用于HCC的化疗剂。公布的临床研究显示了显著的抗肿瘤效果(参考文献20，21)。口服的多激酶(multikinase)抑制剂索拉非尼(BAY 43-9006)对于Raf激酶和血管内皮生长因子具有双重作用。索拉非尼通过结合抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管发生来防止肿瘤生长。临床前研究提示，索拉非尼可能通过阻断Raf-1信号转导途径而在HCC中提供治疗效益。
据报道在美国结肠直肠癌是第三常见的因癌死亡的原因(参考文献22)。近来，FDA批准了将奥沙利铂/5-FU/LV的三药联用作为对患有晚期结肠直肠癌的患者的一线治疗。奥沙利铂是一种合成的二氨基环己烷铂化合物，类似于顺铂，其引起铂-DNA加成物的形成并破坏DNA的完整性(参考文献23)。其它类型的化疗剂，如5-FU、CPT-11，是用于治疗结肠直肠癌的常用化疗剂。令人遗憾的是，已经在使用化疗的患者中，鉴定了严重的腹泻为剂量限制性毒性之一。
本发明人的研究显示一种草药组合物PHY906，不但可以降低化疗引起的毒性，包括体重下降和死亡，而且还可以增强多种广谱抗癌剂在动物模型体内的抗肿瘤效力，所述抗癌剂包括，但不限于：用于结肠直肠癌的CPT-11、5-FU、CPT-11/5-FU/LV、VP-16、L-OddC和奥沙利铂/5-FU/LV；用于肝癌的索拉非尼、卡培他滨、沙利度胺(thalidomide)和CTP-11；用于胰腺癌的卡培他滨、奥沙利铂、吉西他滨和吉西他滨/奥沙利铂。得自这些临床前研究的阳性结果说明，PHY906能够作为广谱的不同类型抗癌剂的佐剂用于抗癌治疗。这些抗癌剂包括，但不限于，卡培他滨和索拉非尼。所述癌症包括，但不限于结肠直肠癌、肝癌和胰腺癌。本发明的方法可以用来改善正在经历化疗的患者包括哺乳动物的生活质量。具体而言，本发明涉及在通过草药组合物PHY906加强广谱的癌症化疗剂治疗指数的过程中PHY906的给药剂量和时间安排。
在一个实施方案中，本发明提供一种组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体，来自属于下列每个草药属的植物种类的材料或化学物质：黄芩属、甘草属、枣属和芍药属，以及一种或多种化疗化合物。在另一个实施方案中，所述来自植物种类的材料或化学物质以包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药组合物的形式存在。在再一个实施方案中，所述草药组合物基本上(essentially)由黄芩属、甘草属、枣属和芍药属组成。
在一个实施方案中，所述植物种类包含黄芩(Scutellaria baicalensis)、甘草(Glycyrrhiza uralensis)、枣(Ziziphus jujuba)和芍药(Paeonia lactiflora)。在本发明的另一个实施方案中，一种或多种化疗化合物为癌症化疗药。在本发明的一个实施方案中所述癌症化疗药选自下组：卡培他滨、索拉非尼和它们的组合。
在本发明的一个实施方案中，将治疗有效量的如下组合物用于治疗有需要的哺乳动物中的疾病，所述组合物包含：药学上可接受的载体，来自属于下列每种草药属的植物种类的材料或化学物质：黄芩属、甘草属、枣属和芍药属，和一种或多种化疗化合物。在另一个实施方案中，所述来自植物种类的材料或化学物质以包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药组合物的形式存在。在再一个实施方案中，所述草药组合物基本上由黄芩属、甘草属、枣属和芍药属组成。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗哺乳动物中疾病的方法。该方法包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的如下组合物，所述组合物包含：药学上可接受的载体，来自属于下列每种草药属的植物种类的材料或化学物质：黄芩属、甘草属、枣属和芍药属，和一种或多种化疗化合物。在另一个实施方案中，所述来自植物种类的材料或化学物质以包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药组合物的形式存在。在再一个实施方案中，所述草药组合物基本上由黄芩属、甘草属、枣属和芍药属组成。
在一个实施方案中，本发明提供一种在哺乳动物中减轻化疗化合物的副作用的方法。该方法包括向有需要的哺乳动物给药如下组合物，所述组合物包含：药学上可接受的载体，来自属于下列每种草药属的植物种类的材料或化学物质：黄芩属、甘草属、枣属和芍药属，和一种或多种化疗化合物。
在本发明的一个实施方案中，向哺乳动物给药如下组合物以增强化疗化合物的治疗效力，所述组合物包含：药学上可接受的载体，来自属于下列每种草药属的植物种类的材料或化学物质：黄芩属、甘草属、枣属和芍药属，和一种或多种化疗化合物。在另一个实施方案中，所述来自植物种类的材料或化学物质以包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药组合物的形式存在。在再一个实施方案中，所述草药组合物基本上由黄芩属、甘草属、枣属和芍药属组成。
在本发明的一个实施方案中，向哺乳动物给药如下组合物以增强化疗化合物的抗肿瘤活性，所述组合物包含：药学上可接受的载体，来自属于下列每种草药属的植物种类的材料或化学物质：黄芩属、甘草属、枣属和芍药属，和一种或多种化疗化合物。在另一个实施方案中，所述来自植物种类的材料或化学物质以包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药组合物的形式存在。在再一个实施方案中，所述草药组合物基本上由黄芩属、甘草属、枣属和芍药属组成。
在本发明的一个实施方案中，向哺乳动物给药治疗有效量的如下组合物以***，所述组合物包含：药学上可接受的载体，来自属于下列每种草药属的植物种类的材料或化学物质：黄芩属、甘草属、枣属和芍药属，和一种或多种化疗化合物。在另一个实施方案中，所述来自植物种类的材料或化学物质以包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药组合物的形式存在。在再一个实施方案中，所述草药组合物基本上由黄芩属、甘草属、枣属和芍药属组成。
在本发明的一个实施方案中，向哺乳动物给药如下组合物以抑制哺乳动物中肿瘤的生长，所述组合物包含：药学上可接受的载体，来自属于下列每种草药属的植物种类的材料或化学物质：黄芩属、甘草属、枣属和芍药属，和一种或多种化疗化合物。在另一个实施方案中，所述来自植物种类的材料或化学物质以包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药组合物的形式存在。在再一个实施方案中，所述草药组合物基本上由黄芩属、甘草属、枣属和芍药属组成。
在本发明的一个实施方案中，将如下组合物用来抑制肿瘤的生长，所述组合物包含：药学上可接受的载体，来自属于下列每种草药属的植物种类的材料或化学物质：黄芩属、甘草属、枣属和芍药属，和一种或多种化疗化合物。在另一个实施方案中，所述来自植物种类的材料或化学物质以包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药组合物的形式存在。在再一个实施方案中，所述草药组合物基本上由黄芩属、甘草属、枣属和芍药属组成。在一个实施方案中，肿瘤存在于哺乳动物或在体外细胞中。
在一个实施方案中，本发明提供一种改善正在经历化疗的哺乳动物的生活质量的方法。该方法包括给药治疗有效量的一种或多种化疗化合物和包含如下各项的组合物：i)药学上可接受的载体；ii)来自属于下列每种草药属的植物种类的材料或化学物质：黄芩属、甘草属、枣属和芍药属；和iii)一种或多种化疗化合物。在另一个实施方案中，所述来自植物种类的材料或化学物质以包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药组合物的形式存在。在再一个实施方案中，所述草药组合物基本上由黄芩属、甘草属、枣属和芍药属组成。优选地，本文所指哺乳动物是人。
以上所述的化疗剂或化疗化合物，草药属，以及其它术语和短语已经在下述的专利申请和专利中详细进行了描述和定义：2000年3月9日提交的美国专利申请流水号09/522,055；2001年3月8日提交的国际专利申请号PCT/US2001/007353；2002年12月30日提交的美国专利申请流水号10/220,876，并于2006年4月11日授权为美国专利No.7,025,993；2004年11月9日提交的美国临时专利申请流水号60/625,943；2005年4月7日提交的美国专利申请流水号11/100,433；以及2005年11月9日提交的国际专利申请号PCT/US2005/040605，将上述这些专利申请和专利，为了所有的目的，通过引用以其整体并入本文。
实施例
材料和方法
药物：索拉非尼(Nexavar)购自Bayer HealthCare(Leverkusen，Germany)。卡培他滨(
Figure G2008800084654D00071
CAP)购自Roche Laboratories Inc.(Nutley，New Jersey)。含有10％赋形剂的PHY906临床药品(PHY906-6，FDA 165542)由Sun TenPharmaceutical Inc.(台北，台湾)制备。PHY906处方由4种草药组成：黄芩(Scutellariae baicalensis Georgi)，芍药(Paeonia lactiflora Pall.)，枣(Ziziphusjujuba Mill)和甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)，相对重量比为3∶2∶2∶2。
小鼠：体重在16～20g的雌性BDF-1小鼠(4-6周龄)购自Charles RiverLaboratories(Wilmington，MA)。体重在16～20g的雄性无胸腺NCr裸小鼠(4-6周龄)购自Taconic Farms(Garmantown，NY)。
制备索拉非尼溶液：将索拉非尼(200mg/片)溶解到作为载体(vehicle)的5％***树胶中。最终溶液含有30mg/ml的索拉非尼。
由卡培他滨片剂制备卡培他滨溶液：将卡培他滨(150mg/片)溶解到含有5％***树胶作为载体的40mM柠檬酸盐缓冲液(pH6.0)中。最终溶液含有36mg/ml的卡培他滨。
由干粉制备草药提取物：草药提取物的制备按照SOP#HERB-001-PHY906进行。简单来说，将含有10％淀粉赋形剂的1gPHY906干粉，加入到10ml的80℃H2O中并在80℃下温育30分钟。通过在室温下离心(12000rpm，10分钟)使上清液与残渣分离。基于干粉的干重，将PHY906上清液的浓度计算为90mg/ml PHY906(1g/10ml x 0.9)。将该草药提取物在室温下储存并在24小时之内使用。将保存时溶液中出现任何的残余沉淀物进行旋涡混合成为悬液后再用于治疗动物。
肿瘤细胞：人肝细胞癌HepG2，人PANC-1胰腺癌，及鼠结肠38(Colon38)结肠直肠癌的细胞系购自美国典型培养物保藏中心(American TypeCulture Collection)(Rockville，MD)。将HepG2和结肠38细胞系按常规培养在MEME培养基中，而将PANC-1细胞系培养在DMEM培养基中，其中向培养基中补充10％胎牛血清(FBS)。将细胞移植到小鼠的左胁。当肿瘤达到1500-2000mm3时，进行由小鼠到小鼠的肿瘤移植。
小鼠肿瘤模型：将肿瘤细胞(0.1ml PBS中5×106个细胞)皮下植入小鼠的左胁。14天后，挑选大小在300-500mm3的肿瘤用于药物研究。用游标卡尺测量每个肿瘤的长度和宽度。按照下列公式估算肿瘤的大小：
肿瘤大小(mm3)＝长(mm)×宽(mm)2/2。
本研究在Yale Animal Facility进行，且动物也保存在此。
存在或不存在PHY906条件下化疗剂的抗肿瘤活性：将总共20只带有肿瘤的小鼠分成4组(N＝5小鼠/组)：
组1：载体
组2：PHY906
组3：化疗剂
组4：PHY906+化疗剂
将进行药物治疗的第一天定为第1天。在指定的日期，在化疗剂之前30分钟向小鼠口服给药PHY906(500mg/kg，每天两次)。根据指定的剂量和时间安排，通过腹内膜或口服给药化疗剂。每天监测小鼠的肿瘤大小、体重和死亡率。当肿瘤大小达到体重的10％时，处死小鼠。
免疫组织化学：将用甲醛固定、以石蜡包埋的肝组织新切成4mm的薄片。将所述切片封固在Superfrost载玻片上，用二甲苯脱蜡并逐渐使其水合。在94℃下，通过用0.05％柠康酸酐缓冲液(pH 7.4)进行1个小时完成了抗原回收。对初次抗体HIF-1α、CD31或VEGF按1∶75进行稀释，其中所述稀释利用含有1％BSA和0.5％吐温20的Tris-HCl缓冲液进行。将初次抗体在室温下温育1小时。将两个不通过初次抗体处理的载玻片作为阴性对照。检测根据制造商的说明书采用常规的经标记链酶抗生物素-生物素(labeledstreptavidin-biotin)方法进行，使用碱性磷酸酶作为报告酶(reporting enzyme)。将DAB(3，3’-二氨基联苯四盐酸化物(3，3’-diaminobenzidine tetrahydrochloride)购自Sigam-Aldrich，St Louis，MO)用作色素原。随后，再利用苏木精(hematoxylin)对载玻片简单地进行复染色并进行水封固。
本研究的统计分析和统计效力(参考文献24)：采用随机效应模型分析得自以相似剂量给药的动物试验的数据。利用SAS中的PROC MIXED程序来考虑收集自同一小鼠的观察结果之间的相关性。
利用下述模型来分析纵向数据：
yijk＝μ+αtk+β(IDtk)+γ(IPtk)+δ(IDIPtk)+eijk，
其中，yijk表示在k时间点，第i组(无处理，单独的药物，单独的PHY906，和药物+PHY906)中的第j个个体的相对肿瘤大小，tk是k时间点，α是基线时间效应(无处理组)，ID和IP为采用药物处理和PHY906处理的指示变量，β是药物-特异性的线性时间效应，γ是PHY906-特异性的线性时间效应，δ是药物-PHY906协同性的线性时间效应，以及eijk是残余(误差)项。考虑到如下事实，即来自相同处理组中的相同个体的观察结果相关性更强，且在相同个体内来自更相近时间点的应答的相关性更强，我们假设来自不同个体的误差是独立的，而来自同一个体不同时间点的误差符合自回归模型AR(1)。利用SAS 8.01中的PROC MIXED进行统计分析。
结果
(1)索拉非尼
在带有鼠结肠38的BDF-1小鼠中PHY906对索拉非尼抗肿瘤活性的作用
测定PHY906和索拉非尼的联用是否能够改善索拉非尼的抗肿瘤活性。在带有结肠38鼠结肠直肠癌的BDF-1小鼠中研究剂量为30mg/kg(每天两次，第1～14天)索拉非尼和500mg/kg固定剂量的PHY906(每天两次，第1～4天和第8～11天)的组合。如图1所示，PHY906显著增强了索拉非尼在带有结肠38的小鼠中的抗肿瘤活性。实际上，在小鼠接受了PHY906和索拉非尼的组合时，肿瘤生长得到了抑制。
PHY906对索拉非尼在人HepG2异种移植物中的(a)抗肿瘤活性，(b)血管，(c)VEGF水平以及(d)HIF-1α的作用
在带有人HepG2的裸小鼠中针对索拉非尼(30mg/kg，每天两次，第1～20天)的抗肿瘤活性检测了PHY906(500mg/kg，每天两次，第1～4天、第8～11天和第15～18天)。如图2中所示，在组合药物处理的第一个星期之后，索拉非尼和PHY906的组合使肿瘤的大小缩小了大约60％，而单独的索拉非尼没有使肿瘤缩小。
对小鼠肝脏进行的免疫组织化学染色显示采用PHY906和索拉非尼组合处理破坏了肿瘤血管的完整性，如图3所示。如分别在图4和图5中所示，通过PHY906和索拉非尼的组合处理抑制了VEGF和HIF-1α的表达。上述数据还说明了PHY906和索拉非尼组合处理影响Fos/Juk转录。
(2)卡培他滨
在带有人Panc-1肿瘤的裸小鼠中PHY906对卡培他滨的抗肿瘤活性的作用
之前发现PHY906可以加强卡培他滨在人HepG2异种移植物中的抗肿瘤活性。因此，进行了实验来研究PHY906是否能够增强卡培他滨在人Panc-1异种移植物中的抗肿瘤活性。将总共20只用Panc-1人胰腺癌细胞移植的NCr裸小鼠分成4组(N＝5小鼠/组)：组(A)载体对照；组(B)：用PHY906(500mg/kg，每天两次，第1～4天、第8～11天、第15～18天、第22～25天以及第29～32天)处理；组(C)：用卡培他滨(720mg/kg，每天两次，第1～7天、第15～21天以及第29～32天)处理；组(D)：用PHY906(500mg/kg，每天两次，第1～4天、第8～11天、第15～18天、第22～25天以及第29～32天)加卡培他滨(720mg/kg，每天两次，第1～7天、第15～21天以及第29～32天)处理。发现PHY906增强了卡培他滨的抗肿瘤活性，如图6所示。采用更低剂量的卡培他滨也发现了相似的观察结果(没有给出具体数据)。
在此引用的所有专利申请、专利和出版物通过引用以相同的范围并入本文，就像将单独的专利申请、专利和出版物通过具体和单独的说明通过引用并入本文一样。具体而言，将WO 01/66123、WO 06/053049、US 7,025,993、US 2005/0196473、以及US 2003/0211180的内容，为了所有的目的，通过引用以其整体并入本文。此外，将下述的参考文献和它们的内容，为了所有的目的，通过引用以其整体并入本文：
1.Bergsland，E.K.和Venook，A.P.Hepatocellular Carcinoma[Gastrointestinal Tract].Current Opinion in Oncology，12：357-361，2000.
2.Fernandez-Zapico，M.E.，Kaczynski，J.A.，和Urrutia，R.PancreaticCancer Research：Challenges，Opportunities，和Recent Developments.Curr OpinGastroenterol，18：563-567，2002.
3.Jemal，A.，Thomas，A.，Murray，T.，和Thun，M.Cancer Statistics，2002.CA Cancer J Clin，52：23-47，2002.
4.Skolnick，A.A.Basic Science Focus of Third International Symposium onLiver Cancer and Hepatitis.The Journal of the American Medical Association，276：1457-1458，1996.
5.Abbruzzese，J.L.New Applications of Gemcitabine and Future Directionsin the Management of Pancreatic Cancer.Cancer Supplement，95：941-945，2002.
6.Hertel，L.W.，Boder，G.B.，Kroin，J.S.，Rinzel，S.M.，Poore，G.A.，Todd，G.C.，和Grindey，G.B.Evaluation of the Antitumor Activity of Gemcitabine(2′，2′-Difluro-2′-deoxycytidine).Cancer Res.，50：4417-4422，1990.
7.Pettersson，F.，Colston，K.W.，和Dalgleish，A.G.Retinoic Acid Enhancesthe Cytotoxic Effects of Gemcitabine and Cisplatin in PancreaticAdenocarcinoma Cells.Pancreas，23：273-279，2001.
8.Philip，P.A.Gemcitabine和PLatinum Combinations in Pancreatic Cancer.Cancer Supplement，95：908-911，2002.
9.Schultz，R.M.，Meriiman，R.L.，Toth，J.E.，Zimmermann，J.E.，Hertel，L.W.，Andis，S.L.，Dudley，D.E.，Rutherford，P.G.，Tanzer，L.R.，和Grindey，G.B.Evaluation of New Anticancer Agents against the MIA paCa-2and PANC-1Human Pancreatic Carcinoma Xenografts.Oncology Research，5：223-228，1993.
10.Von Hoff，D.D.和Bearss，D.New drugs for patients with pancreaticcancer.Current Opinion in Oncology，14：621-627，2002.
11.Bruns，C.J.，Harbison，M.T.，Davis，D.W.，Portera，C.A.，Tsan，R.，McConkey，D.J.，Evans，D.B.，Abbruzzese，J.L.，Hicklin，D.J.和Radinsky，R.Epidermal Growth Factor Receptor Blockade with C225 Plus GemcitabineResults in Regression of Human Pancreatic Carcinoma Growing Orthotopicallyin Nude Mice by Antiangiogenic Mechanisms.Clinical Cancer Research，6：1936-1948，2000.
12.Jacobs，A.D.Gemcitabine-Based Therapy in Pancreas Cancer：Gemcitabine-Docetaxel and Other Novel Combinations.Cancer Supplement，95：923-927，2002.
13.McGinn，C.J.，Lawrence，T.S.和Zalupski，M.M.On the Developmentof Gemcitabine-Based Chemoradiotherapy Regimens in Pancreatic Cancer.Cancer Supplement，95：933-940，2002.
14.Oettle，H.和Riess，H.Gemcitabine in Combination with 5-Fluorouracilwith or without Folinic Acid in the Treatment of Pancreatic Cancer.CancerSupplement，95：912-922，2002.
15.Gelmon，K.，Chan，A.和Harbeck，N.The role of capecitabine infirst-line treatment for patients with metastatic breast cancer.The Oncologist.11(suppl1)：42-51，2006.
16.Ershler，W.B.Capecitabine monotherapy：safe and effective treatmentfor metastatic breast cancer.The Oncologist.11(4)：325-35，2006.
17.Martin，M.J.Current stage-specific chemotherapeutic optiohs in coloncancer.Expert Rev Anticancer Ther.5(4)：695-704，2005.
18.Cartwright，T.H.，Cohn，A.，Varkey，J.A.，et al.A Phase II study of oralcapecitabine in patients with advanced or metastatic pancreatic cancer.J ClinOncol.20：160-164，2002.
19.Lozano，R.D.，Patt，Y.Z.，Hassan，M.M.，Frome，A.，Vauthey，J.N.，Ellis，L.M.，Schnirer，T.D.，Brown，J.L.，Abbruzzese，J.L.，Wolff，R.A.和Charnsangavej，C.Oral Capecitabine(Xeloda)for the treatment of hepatobiliarycancers(hepatocellular carcinoma，cholangiocarcinoma，and gallbladder cancer).Proc Am Soc Clin Oncol.19：1025A，2000
20.Strumberg，D.，Richly，H.，Hilger，R.A.，et al.Phase I clinical andpharmacokinetic study of the novel Raf kinase and vascular endothelial growthfactor receptor inhibitor BAY 43-9006in patients with advanced refractory solidtumors.J Clin Oncol.23：965-972，2005
21.Abou-Alfa，G.K.，Schwartz，L.，Ricci，S.，et al.Phase II study of索拉非尼in patients with advanced hepatocellular carcinoma.J Clin Oncol.24：4293-4300
22.ACS Cancer Facts and Figures.American Cancer Society，2004.
23.Raymond，E.，Faivre，S.，Chaney，S.，Woynarowski，J.和Cvitkovic，E.Cellular and Molecular Pharmacology of Oxaliplatin.Molecular CancerTherapeutics，1：227-235，2002.
24.Diggle，P.J.，Liang，K.Y.和Zeger，S.L.Analysis of Longitudinal Data，2nd ed.Oxford：Oxford Science Publications，1994.

Claims (17)

1.一种组合物，该组合物包含：
i)药学上可接受的载体；
ii)包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药制备物；和
iii)一种或多种化疗化合物。
2.权利要求1所述的组合物，其中的植物种类包括黄芩、甘草、枣和芍药。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述的一种或多种化疗化合物是癌症化疗药。
4.权利要求3所述的组合物，其中所述的癌症化疗药选自由卡培他滨和索拉非尼组成的组。
5.一种提高用于治疗癌症的癌症治疗化合物的治疗指数的方法，该方法通过向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的组合物来进行，该组合物包含药学上可接受的载体，和包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药制备物。
6.一种治疗有需要的哺乳动物中的癌症的方法，该方法包括给药该哺乳动物治疗有效量的包含如下各项的组合物：
i)药学上可接受的载体；
ii)包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药制备物；和
iii)包含化疗化合物的化疗制剂。
7.一种在哺乳动物中减轻化疗化合物的副作用的方法，该方法包括给药包含如下各项的组合物：
i)药学上可接受的载体；
ii)包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药制备物；和
iii)包含化疗化合物的化疗制剂。
8.一种在哺乳动物中增强化疗化合物的治疗效力的方法，该方法包括给药包含如下各项的组合物：
i)药学上可接受的载体；
ii)包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药制备物；和
iii)包含化疗化合物的化疗制剂。
9.一种使用化疗剂的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物给药包含如下各项的组合物：
i)药学上可接受的载体；
ii)包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药制备物；和
iii)包含化疗化合物的化疗制剂。
10.一种改善正在经历化疗的哺乳动物的生活质量的方法，该方法包括给药治疗有效量的一种或多种化疗化合物和包含如下各项的组合物：i)药学上可接受的载体；ii)包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药制备物；和iii)一种或多种化疗化合物。
11.一种抑制肿瘤生长的方法，该方法包括给药包含如下各项的组合物：
i)药学上可接受的载体；
ii)包含黄芩属、甘草属、枣属和芍药属的草药制备物；和
iii)包含化疗化合物的化疗制剂。
12.权利要求11所述的方法，其中所述肿瘤存在于哺乳动物或体外细胞中。
13.权利要求5，6，7，8，9，10和12中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
14.权利要求5，6，7，8，9，10和11中任一项所述的方法，其中所述植物种类包括黄芩、甘草、枣和芍药。
15.权利要求6，7，8，9，10和11中任一项所述的方法，其中所述一种或多种化疗化合物是癌症化疗药。
16.权利要求15所述的方法，其中所述癌症化疗药选自由卡培他滨和索拉非尼组成的组。
17.权利要求5或6中所述的方法，其中所述癌症是胃肠癌。
CN200880008465A 2007-02-15 2008-02-14 草药组合物phy906及其在化疗中的用途 Pending CN101730535A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90131007P 2007-02-15 2007-02-15
US60/901,310 2007-02-15
PCT/US2008/053965 WO2008101079A1 (en) 2007-02-15 2008-02-14 Herbal-composition phy906 and its use in chemotherapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101730535A true CN101730535A (zh) 2010-06-09

Family

ID=39690520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880008465A Pending CN101730535A (zh) 2007-02-15 2008-02-14 草药组合物phy906及其在化疗中的用途

Country Status (3)

Country Link
US (7) US8309141B2 (zh)
CN (1) CN101730535A (zh)
WO (1) WO2008101079A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018517671A (ja) * 2015-04-16 2018-07-05 カオシュン メディカル ユニヴァーシティ 抗癌組成物及びその使用
CN109475540A (zh) * 2016-06-22 2019-03-15 耶鲁大学 用于植物药的基于机理的质量控制

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009152228A2 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Yale University Use of the combination of phy906 and a tyrosine kinase inhibitor as a cancer treatment regimen
US8309141B2 (en) 2000-03-09 2012-11-13 Yale University Herbal composition PHY906 and its use in chemotherapy
WO2009055769A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Phytoceutica, Inc. Use of phy906 as treatment for inflammatory bowel disease and/or irritable bowel syndrome
WO2014194519A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives and methods of use thereof for improving pharmacokinetics of drug

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5936619A (ja) * 1982-08-23 1984-02-28 Tsumura Juntendo Inc 制癌補助剤
JPS5936621A (ja) * 1982-08-25 1984-02-28 Tsumura Juntendo Inc 脂肪分解促進作用阻害剤
WO1991006307A1 (en) * 1989-11-03 1991-05-16 Sun Alexander S Herbal treatment of malignancy
JPH0784383B2 (ja) * 1991-07-23 1995-09-13 辻本化学工業株式会社 抗発癌プロモーター剤
JPH07118161A (ja) 1993-05-24 1995-05-09 Tsumura & Co 抗ウイルス剤
US5595756A (en) * 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
US5552440A (en) * 1994-12-05 1996-09-03 The University Of Kentucky Research Foundation Use of L-canavanine as a chemotherapeutic agent for the treatment of pancreatic cancer
US5665393A (en) * 1996-09-03 1997-09-09 International Medical Research, Inc. Herbal composition for treating prostate carcinoma
US6048847A (en) * 1997-09-30 2000-04-11 Dabur Research Foundation Use of betulinic acid and its derivatives for inhibiting cancer growth and a method of monitoring this
EP0943620B1 (en) 1998-03-18 2005-11-16 Dabur Pharma Ltd. Betulinic acid derivatives for inhibiting cancer growth
US6849154B2 (en) * 1998-11-27 2005-02-01 Tokyo Electron Limited Plasma etching apparatus
CN1271590A (zh) * 1999-04-22 2000-11-01 李国峰 治疗再生障碍性贫血胶囊及制备方法
US20030111160A1 (en) 2000-01-13 2003-06-19 Litterio Bolognese Glazing panels
US6630176B2 (en) * 2000-03-07 2003-10-07 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Herbal remedies for treating allergies and asthma
US7534455B2 (en) * 2000-03-09 2009-05-19 Yale University Herbal composition PHY906 and its use in chemotherapy
ATE494899T1 (de) 2000-03-09 2011-01-15 Univ Yale Zusammensetzung bestehend aus phy906 und chemotherapeutika
US8309141B2 (en) 2000-03-09 2012-11-13 Yale University Herbal composition PHY906 and its use in chemotherapy
WO2009152228A2 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Yale University Use of the combination of phy906 and a tyrosine kinase inhibitor as a cancer treatment regimen
JP4415771B2 (ja) 2004-06-28 2010-02-17 株式会社デンソー ガス濃度検出装置
WO2009055769A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Phytoceutica, Inc. Use of phy906 as treatment for inflammatory bowel disease and/or irritable bowel syndrome

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018517671A (ja) * 2015-04-16 2018-07-05 カオシュン メディカル ユニヴァーシティ 抗癌組成物及びその使用
CN109475540A (zh) * 2016-06-22 2019-03-15 耶鲁大学 用于植物药的基于机理的质量控制
US11517605B2 (en) 2016-06-22 2022-12-06 Yale University Mechanism based quality control for botanical medicine

Also Published As

Publication number Publication date
US20150110906A1 (en) 2015-04-23
US20190117719A1 (en) 2019-04-25
US20220395550A1 (en) 2022-12-15
US11771731B2 (en) 2023-10-03
US11324793B2 (en) 2022-05-10
US10058580B2 (en) 2018-08-28
US20100255129A9 (en) 2010-10-07
US8309141B2 (en) 2012-11-13
WO2008101079A1 (en) 2008-08-21
US20240075092A1 (en) 2024-03-07
US20100166892A1 (en) 2010-07-01
US20200306331A1 (en) 2020-10-01
US20130101688A1 (en) 2013-04-25
US10646530B2 (en) 2020-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11324793B2 (en) Herbal composition PHY906 and its use in chemotherapy
JP5057987B2 (ja) 薬草組成物ｐｈｙ９０６及びその化学療法における使用
CN1874781B (zh) 用于癌症治疗的植物提取物的组合物
TWI324069B (en) Herbal composition phy906 and its use in chemotherapy
Chou et al. Exploration of anti-cancer effects and mechanisms of Zuo-Jin-Wan and its alkaloid components in vitro and in orthotopic HepG2 xenograft immunocompetent mice
Yang et al. Fuzheng Kang’ai decoction combined with gefitinib in advanced non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor mutations: study protocol for a randomized controlled trial
Lee et al. A phase II study of an herbal decoction that includes Astragali radix for cancer-associated anorexia in patients with advanced cancer
Zhao et al. Traditional Chinese medicine integrated with chemotherapy for stage II-IIIA patients with non-small-cell lung cancer after radical surgery: a retrospective clinical analysis with small sample size
Liew et al. Evaluation of chemotherapy-induced toxicity and health-related quality of life amongst early-stage breast cancer patients receiving Chinese herbal medicine in Malaysia
CN102861193B (zh) 一种治疗胃癌的中药组合物
CN101439055B (zh) 槐耳菌质水提物的制药用途
CN109999153A (zh) 一种治疗晚期非小细胞肺癌的中药组合物及其制备方法和应用
CN104257656A (zh) 一种协同增强抑制肿瘤生长的新型药物组合物
CN103990039A (zh) 治疗糖尿病的中药制剂
CN100546621C (zh) 一种已知药物的新用途
CN114699497B (zh) 改善肺癌手术放化疗后患者生活质量的中药组合物及其用途
CN101982196B (zh) 一种治疗肺癌的中药组合物及其制备方法和应用
CN103301278B (zh) 一种中药制剂及应用
CN106619965A (zh) 一种防治放射性肺损伤的中药组合物
Wang CACA guidelines for holistic integrative management of lung cancer
CN106237265A (zh) 抗肿瘤中药组合物及其制备方法
Wu et al. Herbal medicine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with advanced colorectal cancer: A prospective randomized controlled trial
Zhang et al. Study on the mechanism of Haizao Yuhu Decoction in inhibiting proliferation of thyroid papillary carcinoma.
CN104042950A (zh) 一种治疗急性肾炎的中药组合物及其制备方法
CN103800356B (zh) 一种治疗小细胞癌的药物组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20100609