CN101721410B - 硫酸氢氯吡格雷的固体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有I晶型硫酸氢氯吡格雷的稳定口服药物组合物，该组合物还含有聚乙二醇和微粉硅胶，以及合适的崩解剂和填充剂。该组合物的辅料廉价易得，制备工艺简单，对设备、环境要求不高，制得的片剂质量稳定、重现性好，适合工业化生产。制得的片剂长期储存稳定性好，在40℃条件下放置6个月后，仍保持稳定，未发现外观改变，也未发现明显的降解或晶型转化现象。片剂长期放置后溶出度不会下降。在40℃条件下放置6个月后，10分钟溶出度仍能达到95％以上。

Description

硫酸氢氯吡格雷的固体药物组合物

技术领域

本发明涉及一种稳定的口服药物组合物，具体的涉及含有I晶型硫酸氢氯吡格雷的稳定口服药物组合物。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷的化学名为：S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐，结构如下式I。

式I

硫酸氢氯吡格雷在临床上被用作抗血栓药物，它通过选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIIb/IIIa复合物的活化，产生抑制血小板凝集的作用。此外，硫酸氢氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。硫酸氢氯吡格雷适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者。该药可减少动脉粥样硬化性事件如心肌梗死，中风和血管性死亡的发生率，是一种临床很有用的药物活性成份。

要将药物活性成份应用于临床，就必须将其制备成一种易于施用的稳定的药物制剂，该制剂经过长时间的运输及存储后仍能保持稳定。由于硫酸氢氯吡格雷自身结构的特殊性，使得它与一些药学上可接受的辅料混合制备成的制剂很不稳定，容易被降解破坏。比如，美国专利US5520928中指出，噻氯吡啶以及与其相似结构的化合物在一些常用的药用辅料存在下会迅速降解，常用辅料如凝胶、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁等都可以促进该类化合物的降解。国际申请WO0001364中指出羧甲基淀粉钠也能引起硫酸氢氯吡格雷的降解。近年来，研发人员不断地努力以解决硫酸氢氯吡格雷制剂的化学稳定性问题，并提出了多种解决方法。

美国FDA批准上市的硫酸氢氯吡格雷(商品名：

)为口服的薄膜包衣片，片芯成份为：硫酸氢氯吡格雷、氢化蓖麻油、羟丙基纤维素、甘露醇、微晶纤维素和聚乙二醇6000。

欧洲专利EP1310245中指出，上市的硫酸氢氯吡格雷制剂中氢化蓖麻油并不能充分地起到润滑剂的效果，而用硬脂酸锌或者硬脂富马酸钠代替硬脂酸镁作为润滑剂效果很好，同时采用交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交聚维酮(Crospovidone)作为崩解剂，二氧化硅作为助流剂，同时指出微晶纤维素会抑制硫酸氢氯吡格雷的溶出度，因此不用微晶纤维素，而用乳糖或甲基纤维素作为填充剂和粘合剂。

除了EP1310245中指出的上市的硫酸氢氯吡格雷制剂中氢化蓖麻油并不能充分地起到润滑剂的效果外，发明人在实验中还发现，氢化蓖麻油的加入可能对口服固体制剂的崩解和溶出性质有明显不良影响。氢化蓖麻油附着性不佳，不易和制剂中的其他成份混合均匀，从而在片剂中分布不均匀，进一步导致不同批次片剂之间由于含有不等量的疏水性润滑剂而崩解、溶出性质差异明显。溶出度的差异将直接影响到药物的吸收速度和程度，也将影响到药物在患者血浆中的浓度，最终会影响药物使用的安全性和有效性。

上述的公开文献中似乎都不太关心硫酸氢氯吡格雷的晶型，本发明人发现，晶型的不同其和赋形剂混合的稳定性也是不同的，例如将硬脂富马酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮分别与I晶型硫酸氢氯吡格雷混合均匀后，在40℃条件下避光、密封放置10天，混合物均会由白色变为淡黄色或黄色，同时降解产物明显增加，本发明人推断使用这些赋形剂对I晶型硫酸氢氯吡格雷的稳定性不利。

发明人还发现：由于微晶纤维素本身可压性好，兼具粘合作用，制备的片剂致密，硬度较大，其崩解作用是通过内部存在的毛细管吸水膨胀完成的。而I晶型硫酸氢氯吡格雷粉末本身的可压性就很好，内聚力大，遇水后变粘，会阻断微晶纤维素形成的毛细管，使水份难于进入片芯内部。本制剂中硫酸氢氯吡格雷含量大，原料本身的粘合作用已经非常显著，这样的片剂中若用常规的方法使用微晶纤维素，其结果就是片芯过于致密，硬度过大，水份难于浸入片芯内部，再加之硫酸氢氯吡格雷遇水变粘，进一步阻止水份渗入，水份不能充分渗透到片剂内部，微晶纤维素的粘合作用反而会影响崩解剂的吸水膨胀。因此，如果按照普通制剂方法来添加微晶纤维素，会导致片剂崩解时间延长，溶出降低。

国际申请WO0001364中提示聚乙二醇作为润滑剂，微晶纤维素作为填充-粘合剂和崩解剂，滑石粉作为润滑剂，同时起到抗粘作用，乳糖作为稀释剂，得到稳定的硫酸氢氯吡格雷制剂。本发明人按照国际申请WO0001364中的处方，制备得到含有I晶型硫酸氢氯吡格雷的片剂，在40℃条件下避光、密封放置10天后明显变黄，杂质含量明显升高。而且在连续压片过程中，在控制环境湿度条件下，压片时间稍长后，粘冲现象就非常严重，甚至不能正常连续生产。同时，按照该处方制备的制剂对压力非常敏感，压片力稍有增加，片剂的硬度就显著增加，片剂崩解时间明显延长。片剂硬度大约为6kg时，其崩解时间超过15分钟，甚至更长。更值得注意的是，该处方制备的产品，同批产品中，片剂个体间崩解时间和溶出度差异大；不同批次产品间崩解时间和溶出度重现性差。这将直接影响到药物的吸收速度和程度，也将影响到药物在患者血浆中的浓度，最终会影响药物的安全性和有效性。因此，该方法不适合工业化放大生产。

国际申请WO2005070464中使用氢化植物油代替硬脂酸镁以改善硫酸氢氯吡格雷片剂的稳定性，同时使用羧甲基淀粉钠解决了压片过程中发生的问题，同时还使用乳糖一水合物，微晶纤维素和预胶化淀粉等辅料。

国际申请WO2007008045中公开了含有预胶化淀粉和硫酸氢氯吡格雷的稳定的药物组合物。该组合物还含有微晶纤维素、葡萄糖、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、磷酸钙等稀释剂，无水硅酸、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、硬脂富马酸钠、氢化植物油等作为润滑剂，羧甲基淀粉钠、淀粉、褐藻酸及其钠盐等作为崩解剂，交联聚维酮、硅酸铝镁、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素等作为粘合剂。该处方中提到的多种辅料硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠等对I晶型硫酸氢氯吡格雷的稳定性不利。

以上论述了赋形剂对硫酸氢氯吡格雷制剂的化学稳定性问题，另外硫酸氢氯吡格雷可以多种晶体形式存在，各种晶型自身的特点也是开发制剂过程中必须考虑的因素。如无定型及I型、II型、III型、IV型、V型、VI型硫酸氢氯吡格雷等，这些不同的晶型通常具有不同的理化性质，如不同的稳定性、溶解度、可压性等。选择适宜的晶型对于药物制剂的稳定性而言，是非常重要的。同时，含有无定型或各种晶型的药物制剂的溶出度也是非常重要的参数。药物组合物施用于人体后，活性成份的溶出度将直接影响到药物的吸收，从而最终影响到药物的疗效。

通常，热力学稳定性越好的晶型溶解度越低，在常用的无定型及I型、II型硫酸氢氯吡格雷中，II型硫酸氢氯吡格雷的热力学稳定性最好，当然溶解度也是最低的；无定型硫酸氢氯吡格雷的溶解度最好，但稳定性最差，很容易向热力学稳定性好的I型、II型转化；而I型硫酸氢氯吡格雷的稳定性和溶解度介于二者之间，是一种较理想的可以作为药物活性成份的晶体形式，本发明选用I型硫酸氢氯吡格雷作为主要活性成分。

FDA批准上市的硫酸氢氯吡格雷制剂中使用的是晶型II，在国际申请WO2008059298中公开了使用I晶型硫酸氢氯吡格雷，同时使用微晶纤维素和微粉硅胶作为粘合剂和填充剂来解决硫酸氢氯吡格雷制剂的化学稳定性和晶型稳定性问题，该制剂还含有低取代羟丙基纤维素和氢化蓖麻油。

根据FDA批准上市的硫酸氢氯吡格雷的处方，甘露醇可以与II晶型硫酸氢氯吡格雷共存于同一处方中，并不会引起II晶型硫酸氢氯吡格雷的不稳定，但本发明人惊奇发现，将I晶型硫酸氢氯吡格雷与甘露醇混合均匀后，于40℃条件下放置一段时间后，经DSC分析，在二者混合物的DSC图谱中，I晶型硫酸氢氯吡格雷和甘露醇的特征峰均消失，出现一个新的特征峰(参见附图3)。由此提示，甘露醇可能和I晶型硫酸氢氯吡格雷相互作用，促进I晶型硫酸氢氯吡格雷的转化，因此FDA的处方并不适合I晶型硫酸氢氯吡格雷，为了保证药物使用的安全性及有效性，本发明人需要开发出合适的配方。

发明人经过长期实验研究，出人意料地发现，在含有I晶型硫酸氢氯吡格雷的制剂中同时使用聚乙二醇和微粉硅胶能够满足上述所有的期望，并基于此发现完成本发明。

发明内容

本发明一方面提供一种含有I晶型硫酸氢氯吡格雷的稳定的固体药物组合物，该组合物还含有聚乙二醇和微粉硅胶，以及合适的崩解剂和填充剂。其中，聚乙二醇选自平均分子量在4000—20000当量的聚乙二醇，优选聚乙二醇6000、聚乙二醇8000，最优选聚乙二醇6000。合适的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素。合适的填充剂选自微晶纤维素、糊精和预胶化淀粉中的一种或几种，优选微晶纤维素。

在本发明的一个具体实施方式中，本发明的固体药物组合物包括I晶型硫酸氢氯吡格雷、聚乙二醇6000、微粉硅胶、低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素。

本发明提供的药物组合物，其中，以组合物重量计，I晶型硫酸氢氯吡格雷的含量为10％～65％，优选15％～50％；聚乙二醇的含量为0.5％～50％，优选1％～25％；微粉硅胶的含量为3％～10％，优选3.5～5％；崩解剂的含量为0.5％～7％，优选2％～5％；填充剂的含量为25％～85％，优选40％～60％。

在本发明的一个具体实施方式中，本发明的固体药物组合物包括37.9％的I晶型硫酸氢氯吡格雷、1.16％的聚乙二醇6000、3.87％的微粉硅胶、4.84％的低取代羟丙基纤维素和52.2％的微晶纤维素。

本发明再一方面提供上述含有I晶型硫酸氢氯吡格雷的稳定的固体药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：将I晶型硫酸氢氯吡格雷、填充剂和崩解剂分别过筛，混合均匀，通过干法制粒机制粒，过筛整粒后再加入处方量的聚乙二醇再加入处方量的微粉硅胶混合均匀，压片。制备过程中应注意控制片剂中水份的含量，本品片剂中水份控制可以通过辅料烘干、主要工序水份监测以及降低操作环境湿度而达到。

本发明提供的含有I晶型硫酸氢氯吡格雷的稳定的固体药物组合物还可以通过其它方法制备，如将I晶型硫酸氢氯吡格雷、填充剂和崩解剂分别过筛，混合均匀，再加入处方量的聚乙二醇再加入处方量的微粉硅胶混合均匀，压片。制备过程中应注意控制片剂中水份的含量，本品片剂中水份控制可以通过辅料烘干、主要工序水份监测以及降低操作环境湿度而达到。

在本发明的一个具体实施方式中，本发明的固体药物组合物的制备方法包括如下步骤：将I晶型硫酸氢氯吡格雷、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素分别过筛，混合均匀，通过干法制粒机制粒，过筛整粒后再加入处方量的聚乙二醇6000再加入处方量的微粉硅胶混合均匀，压片。

本发明提供的含有I晶型硫酸氢氯吡格雷晶体的稳定的固体药物组合物还可以采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣。

本发明中使用的聚乙二醇可以是平均分子量在4000—20000当量的聚乙二醇，最好是聚乙二醇6000或聚乙二醇8000，最优选聚乙二醇6000。在使用之前，应先将聚乙二醇经过气流粉碎至平均粒径在50μm以下。本发明的固体药物组合物中，聚乙二醇主要起到稳定I晶型硫酸氢氯吡格雷的作用，保护其免于降解或向II晶型转化，同时起到润滑剂的作用。

在本发明中，微粉硅胶可以保证片剂在长期放置后仍能够维持快速高效的崩解和溶出，制备得到的不同批次的片剂的溶出度都能达到同样的水平，重现性较好；本发明提供的片剂的崩解、溶出特性随压片力变动很小，这样就避免了压片过程中因压片力波动引起的片剂硬度差别，从而导致溶出曲线明显差异的问题；同时微粉硅胶可以与聚乙二醇共同保持I晶型硫酸氢氯吡格雷的稳定，保护其免于降解或向II晶型转化；另一方面，微粉硅胶在本发明中还起到抗粘剂、助流剂的作用，很好地解决了压片过程中的粘冲问题。为达到上述作用，在制剂的制备过程中，微粉硅胶应外加到药物颗粒之间。

微晶纤维素在本发明中同时起到填充、粘合剂的作用。根据前面的分析，由于I晶型硫酸氢氯吡格雷粉末本身内聚力大，遇水变粘，且用量大，原料本身的粘合作用已经非常显著，这样的片剂中若使用常规的微晶纤维素，其结果就是溶出变缓慢。本发明通过将聚乙二醇和微粉硅胶与微晶纤维素同时配合使用，微粉硅胶外加到药物颗粒之间，克服了微晶纤维素对于I晶型硫酸氢氯吡格雷的不利影响，提供了一种稳定的包含I晶型硫酸氢氯吡格雷的口服药物组合物。

本发明提供的含有I晶型硫酸氢氯吡格雷的稳定的固体药物组合物的优势在于：

辅料廉价易得，制备工艺简单，对设备、环境要求不高，制得的片剂质量稳定、重现性好，适合工业化生产。

本发明克服了波利维制剂中氢化蓖麻油可能对口服固体制剂的崩解和溶出性质有明显不良影响的问题，克服了I晶型硫酸氢氯吡格雷在某些赋形剂存在下不稳定的缺陷，使得本发明的片剂长期储存稳定性好，在40℃条件下放置6个月后，仍保持稳定，未发现外观改变，也未发现明显的降解或晶型转化现象。

本发明提供的片剂长期放置后溶出度不会下降。在40℃条件下放置6个月后，10分钟溶出度仍能达到95％以上。

附图说明

图1甘露醇的DSC图谱

图2I晶型硫酸氢氯吡格雷的DSC图谱

图3甘露醇和I晶型硫酸氢氯吡格雷混合均匀，放置10天后，混合物的DSC图谱

图4本发明中使用的I晶型硫酸氢氯吡格雷的X射线衍射图谱

具体实施方式

以下非限制性实施例的目的是进一步详细说明本发明提供的含有I晶型硫酸氢氯吡格雷的稳定的固体药物组合物，并不意味着对本发明的限制。

实施例1.

原辅料名称                                  1000片用量(g)

I晶型硫酸氢氯吡格雷                           97.9(相当于氯吡格雷75g)

PEG6000                                       3

微粉硅胶                                      10

微晶纤维素                                    135

低取代羟丙基纤维素                            12.5

胃溶型薄膜包衣预混剂                          适量

1)将I晶型硫酸氢氯吡格雷过40目筛备用。

2)将微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶分别过60目筛，105℃烘干2小时备用。

3)将聚乙二醇6000气流粉碎为细粉备用。

4)将处方量的I晶型硫酸氢氯吡格雷、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素混合均匀后，过干法制粒机，用20目筛制粒。

5)将干颗粒过18目筛整粒。检测颗粒水份含量，水份含量小于2.5％为合格。

6)水份检测合格后，加入处方量聚乙二醇6000和微粉硅胶，混合均匀后压片。

7)将胃溶型薄膜包衣预混剂配制成包衣液。

8)将片芯除去细粉进行薄膜包衣。

实施例2.

原辅料名称                                 1000片用量(g)

I晶型硫酸氢氯吡格雷                       32.6(相当于氯吡格雷25g)

聚乙二醇6000                              150

微粉硅胶                                  30

预胶化淀粉                                85

低取代羟丙基纤维素                        22

胃溶型薄膜包衣预混剂                      适量

1)将I晶型硫酸氢氯吡格雷过80目筛备用。

2)将预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶分别过80目筛，105℃烘干2小时备用。

3)将聚乙二醇6000过60目筛备用。

4)将处方量I晶型硫酸氢氯吡格雷、聚乙二醇6000、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素以及80％处方量的微粉硅胶混合均匀后，过干法制粒机，用20目筛制粒。

5)将干颗粒过20目筛整粒。检测颗粒水份含量，水份含量小于2.5％为合格。

6)水份检测合格后加入剩余处方量的微粉硅胶，混合均匀后压片。

8)将胃溶型薄膜包衣预混剂配制成包衣液。

9)将片芯除去细粉进行薄膜包衣。

实施例3.

原辅料名称                            1000片用量(g)

I晶型硫酸氢氯吡格雷                   97.9(相当于氯吡格雷75g)

聚乙二醇6000                          2

微粉硅胶                              10

微晶纤维素                            150

低取代羟丙基纤维素                    4

胃溶型薄膜包衣预混剂                  适量

1)将硫酸氢氯吡格雷过40目筛备用。

2)将微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶分别过60目筛，105℃烘干2小时备用。

3)将聚乙二醇6000气流粉碎备用。

4)将处方量硫酸氢氯吡格雷、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素混合均匀后，过干法制粒机，用20目筛制粒。

5)将干颗粒过18目筛整粒。检测颗粒水份含量，水份含量小于2.5％为合格。

6)水份检测合格后加入处方量的聚乙二醇6000和微粉硅胶，混合均匀后压片。

7)将胃溶型薄膜包衣预混剂配制成包衣液。

8)将片芯除去细粉进行薄膜包衣。

实施例4.

原辅料名称                            1000片用量(g)

I晶型硫酸氢氯吡格雷                   40(相当于氯吡格雷25g)

聚乙二醇6000                          62.5

微粉硅胶                              11.2

微晶纤维素                            130

低取代羟丙基纤维素                    6.25

胃溶型薄膜包衣预混剂                  适量

1)将I晶型硫酸氢氯吡格雷过40目筛备用。

2)将微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶分别过60目筛，105℃烘干2小时备用。

3)将聚乙二醇6000气流粉碎备用。

4)将处方量硫酸氢氯吡格雷、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶和聚乙二醇6000混合均匀后，检测粉末水份含量，水份含量小于2.5％为合格。

5)水份检测合格后压片。

6)将胃溶型薄膜包衣预混剂配制成包衣液。

7)将片芯除去细粉进行薄膜包衣。

实施例5.

原辅料名称                            1000片用量(g)

I晶型硫酸氢氯吡格雷                   97.9(相当于氯吡格雷75g)

聚乙二醇6000                          4

微粉硅胶                              10

预胶化淀粉                            90

低取代羟丙基纤维素                    7.5

胃溶型薄膜包衣预混剂                  适量

1)将I晶型硫酸氢氯吡格雷过40目筛备用。

2)将预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶分别过60目筛，105℃烘干2小时备用。

3)将聚乙二醇6000气流粉碎备用。

4)将处方量的I晶型硫酸氢氯吡格雷、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶和聚乙二醇6000混合均匀后，检测粉末水份含量，水份含量小于2.5％为合格。

5)水份检测合格后压片。

6)将胃溶型薄膜包衣预混剂配制成包衣液。

7)将片芯除去细粉进行薄膜包衣。

实施例6.

 

原辅料名称	对比实验1	对比实验2
			I晶型硫酸氢氯吡格雷PEG6000微粉硅胶微晶纤维素低取代羟丙基纤维素	97.93——13512.5	97.9——1013512.5

 

胃溶型薄膜包衣预混剂	适量	适量
			压片效果	崩解时间延长，溶出变慢，且片剂个体之间崩解、溶出性质差异大。同时可以观察到片剂表面不光滑，有粘冲倾向	片剂侧面粗糙，片剂同冲模侧面摩擦力明显增加。观察到裂片现象。

从两个对比实验可看出，聚乙二醇和微粉硅胶在I晶型硫酸氢氯吡格雷固体药物组合物中起到重要作用，缺少每个成份都很难制得稳定的组合物。

实施例7.制剂稳定性实验

1.样品来源：

实施例1的方法制备得到的含有I晶型硫酸氢氯吡格雷的薄膜包衣片剂采用铝塑包装。

2.考察项目：

片剂中活性成份的晶型、片剂的性状、溶出度、对映异构体、有关物质、含量等因素。

3.检测方法：

本品活性成份的晶型检查采用热分析法(中国药典2005年版二部附录VIIIQ第二法)测定；本品溶出度检查采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以pH2.0缓冲液(取氯化钾6.57g，加水适量溶解，加0.1mol/L盐酸溶液119.0ml，再加水稀释至1000ml)1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转；对映异构体、有关物质及含量测定均采用高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。

4.硫酸氢氯吡格雷片稳定性实验

4.1加速实验

将硫酸氢氯吡格雷片铝塑包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在放置后的第1、2、3、6月分别取样检测，并与初始检测结果进行比较。试验结果见表1。

表1    硫酸氢氯吡格雷片加速试验考察结果

4.2长期留样实验：

将硫酸氢氯吡格雷片铝塑包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下长期留样放置。在放置后第3、6月时间点分别取样检测，并与初始检测结果进行比较。试验结果见表2。

表2    硫酸氢氯吡格雷片长期留样考察结果

4.3考察结果

硫酸氢氯吡格雷片在加速实验条件下(温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)，对映异构体、有关物质含量仅稍有增加，均在正常范围内，而性状、晶型、溶出度及含量均没有明显变化；长期留样(温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％)后，样品的各项指标均未发生明显变化。

Claims (4)

1.一种稳定的固体药物组合物，含有I晶型硫酸氢氯吡格雷、聚乙二醇6000和微粉硅胶，以及选自低取代羟丙基纤维素的崩解剂和选自微晶纤维素、糊精和预交化淀粉中的一种或几种的填充剂，其中以组合物重量计，I晶型硫酸氢氯吡格雷的含量为15％～50％，聚乙二醇的含量为1％～25％，微粉硅胶的含量为3.5～5％，崩解剂的含量为2％～5％，填充剂的含量为40％～60％。

2.权利要求1所述的稳定的固体药物组合物，其中包括37.9％的硫酸氢氯吡格雷，1.16％的聚乙二醇，3.87％的微粉硅胶，4.84％的低取代羟丙基纤维素和52.2％的微晶纤维素。

3.权利要求1所述的稳定的固体药物组合物的制备方法，包括如下步骤：将I晶型硫酸氢氯吡格雷、填充剂和崩解剂分别过筛，混合均匀，通过干法制粒机制粒，过筛整粒后再加入处方量的聚乙二醇再加入处方量的微粉硅胶混合均匀，压片。

4.权利要求1所述的稳定的固体药物组合物的制备方法，包括如下步骤：将I晶型硫酸氢氯吡格雷、填充剂和崩解剂分别过筛，混合均匀，再加入处方量的聚乙二醇再加入处方量微粉硅胶混合均匀，压片。

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