WO2019230017A1 - 錠剤及びその製造方法 - Google Patents
錠剤及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2019230017A1 WO2019230017A1 PCT/JP2018/040873 JP2018040873W WO2019230017A1 WO 2019230017 A1 WO2019230017 A1 WO 2019230017A1 JP 2018040873 W JP2018040873 W JP 2018040873W WO 2019230017 A1 WO2019230017 A1 WO 2019230017A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- tablet
- weight
- pregabalin
- present
- mannitol
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 42
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 108
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims abstract description 93
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 49
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 47
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims abstract description 43
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims abstract description 42
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 267
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 24
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 claims description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 abstract description 25
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 229940009697 lyrica Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 3
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 3
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 3
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 3
- SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGXRXLTTHFKHC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)CC1CNC(=O)C1 GUGXRXLTTHFKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- AXIPBRXJGSXLHF-UHFFFAOYSA-N piperidine;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.C1CCNCC1 AXIPBRXJGSXLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002345 surface coating layer Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical group CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Definitions
- the present invention relates to a tablet containing pregabalin that is stable over time and a method for producing the same.
- Pregabalin is (S) -3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid and has the following structure.
- Pregabalin is a pharmaceutical active ingredient and is used for the treatment of pain associated with neuropathic pain and fibromyalgia, for example.
- tablets containing pregabalin are commercially available under trade names such as Lyrica (registered trademark) OD tablets 25 mg.
- pregabalin is a powder with poor compression moldability and fluidity
- a pharmaceutically acceptable auxiliary is required for the production of tablets containing pregabalin.
- JP 2000-34227 A describes that a water retention agent selected from ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, sorbitol, glycerin and fatty acid esters thereof is blended in a solid preparation containing pregabalin.
- JP-T-2010-524991 (Examples 4 and 7) describes that mannitol is added to a solid preparation containing pregabalin.
- the present invention has been made to solve the above problems, and is a tablet containing pregabalin, which can suppress not only the lactam body of pregabalin but also other analogs over time, and particularly
- An object of the present invention is to provide a tablet and a method for producing the same, which can suppress the formation of the analog over time regardless of whether the water content in the tablet is low or high.
- the present invention provides a tablet having excellent hardness and disintegration in addition to the stable tablet over time, and a method for producing the tablet With the goal.
- the present inventors have unexpectedly been able to suppress the production of not only the lactam body of pregabalin but also other analogs over time by using isomalt in addition to mannitol. I found out. Moreover, by using isomalt in addition to mannitol, it is possible to suppress the production of pregabalin analogs over time, regardless of whether the water content in the tablets is low or high, and the total amount of analogs can be reduced. It was also found that the increase can be suppressed. The present invention is based on these findings that exceed the expectations of those skilled in the art.
- the first aspect of the present invention is: Pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Mannitol and It is a tablet containing isomalt.
- the tablet of the present invention contains 0.85% or less or 1.80% by weight or more of water based on the weight of the tablet, and the total affinity of pregabalin contained in the tablet after sealed storage at 70 ° C. for 4 days.
- the body weight is preferably 2.00% or less.
- the amount of pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the tablet of the present invention is preferably 20 to 30% by weight based on the total weight of the tablet.
- the amount of mannitol in the tablet of the present invention is preferably 5.00 to 65.00% by weight based on the weight of the tablet.
- the amount of the isomalt in the tablet of the present invention is preferably 1.00 to 3.00% by weight based on the weight of the tablet.
- the tablet of the present invention does not contain cellulose or a derivative thereof.
- the tablet of the present invention preferably does not contain a binder.
- the tablet of the present invention preferably has a hardness of 3.0 kgf or more.
- the tablet of the present invention is preferably an orally disintegrating tablet.
- a method for improving the performance This is a method of blending isomalt in the tablet.
- a fourth aspect of the present invention includes blending isomalt with a tablet containing pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and mannitol, and is 0.80% by weight or less or 1.80% by weight based on the weight of the tablet. Even if it contains the above water
- a method for producing a tablet which is stable over time even if it contains water of 0.80% by weight or less or 1.80% by weight or more based on the weight of the tablet, including a tableting step for tableting the granulated product. is there.
- the granulation step is performed by a fluidized bed granulation method. Moreover, it is preferable that the granulation liquid further contains mannitol.
- the present invention it is possible to suppress not only the lactam form of pregabalin but also other analogues over time, and in particular, the analogues in any state where the water content in the tablet is low or high. Can be suppressed over time.
- the present invention it is possible to suppress the increase in the total amount of pregabalin over time, and in particular, even if the amount of water in the tablet is low or high, the total pregabalin analog. Increase over time can be suppressed.
- the present invention it is possible to improve the temporal stability of pregabalin in a tablet, and in particular, the temporal stability of pregabalin in a tablet with relatively little or high water content.
- the tablet of the present invention can be stably stored or used over a long period of time, particularly in an environment where the humidity is low or high, and also in an environment where the humidity largely fluctuates up and down.
- pregabalin-containing tablets having such high stability can be easily produced.
- the tablet when the tablet is an orally disintegrating tablet, a pregabalin-containing tablet having both excellent hardness and disintegration can be easily produced.
- Pregabalin The tablet of the present invention contains pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Pregabalin is relatively stable when stored alone.
- pregabalin generally produces analogs when stored in contact with pharmaceutically acceptable excipients.
- the formation of analogs is not preferred because it consumes pregabalin, which is a pharmaceutical active ingredient.
- a typical analog is 4-isobutyl-pyrrolidin-2-one (lactam form), which is considered to be produced by a dehydration reaction between an amino group and a carboxy group present in the molecule of pregabalin. This dehydration reaction is promoted by contact with additives such as excipients, moisture environment in tablets, and the like.
- the amount of lactam can be measured, for example, using high performance liquid chromatography according to the Japanese Pharmacopoeia, and can be calculated as the ratio of the peak area of the lactam to the peak area of pregabalin.
- the total analog amount means the total amount of all detectable pregabalin analogs including lactam in the above measurement.
- the pharmaceutically acceptable salt of pregabalin is not particularly limited, and examples thereof include acid addition salts and base addition salts.
- Acids that can be used to form the acid addition salts are not particularly limited, but include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids.
- inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and phosphoric acid
- organic acids for example, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, tartaric acid, ditartaric acid, ascorbic acid, maleic acid, besylic acid, fumaric acid, gluconic acid, glucuronic acid, formic acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Examples include lactic acid, oxalic acid, p-bromophenylsulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid and acetic acid.
- Bases that can be used to form base addition salts include, but are not limited to, alkali metal hydroxides including sodium, potassium and lithium; hydroxides of alkaline earth metals such as calcium and magnesium Products; hydroxides of other metals such as aluminum and zinc; ammonia; organic amines such as mono-, di-, or tri-alkylamines, dicyclohexylamines, unsubstituted or substituted with hydroxyl groups; tributylamine; pyridine N-methyl, N-ethylamine; diethylamine; triethylamine; mono-, bis- or tris-, such as N, N-dimethyl-N- (2-hydroxyethyl) amine or tri- (2-hydroxyethyl) amine; (2-OH- (C 1 -C 6 ) -alkylamine); N-methyl-D-glucamine; mole Forin; thiomorpholine; piperidine; pyrrolidine; and amino acids such as argin
- the amount of pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the tablet of the present invention is not particularly limited, but is preferably 20 to 30% by weight, more preferably 22 to 29% by weight in the tablet. 24 to 28% by weight is particularly preferable.
- the tablet of the present invention contains mannitol.
- mannitol D-mannitol is preferred. Further, mannitol has many crystal forms, but there is no particular problem as long as it is a commonly used crystal form. ⁇ -type, ⁇ -type, and ⁇ -type are preferable, and ⁇ -type mannitol is more preferable.
- mannitol is stable per se, has no odor, has an appropriate sweetness and a refreshing feeling, is excellent in palatability, and is suitable as an excipient for the tablet of the present invention.
- the form of mannitol is not particularly limited, but is preferably in the form of particles, more preferably the average particle diameter of primary particles (non-granulated product) is in the range of 10 to 200 ⁇ m, 20 to Even more preferably within the range of 160 ⁇ m.
- the average particle diameter means a median diameter in a volume reference distribution measured using a laser diffraction particle size distribution measuring apparatus.
- the amount of mannitol contained in the tablet of the present invention is not particularly limited, but it is preferably 5.00 to 65.00% by weight based on the total weight of the tablet, and is 6.00 to 60.00% by weight. It is more preferable.
- the tablet of the present invention contains isomalt.
- Isomalt is an equimolar mixture of two disaccharides, each of glucose and mannitol ( ⁇ -D-glucopyranoside-1,6-mannitol) and glucose and sorbitol ( ⁇ -D-glucopyranoside-1,6-mannitol) and glucose And sorbitol ( ⁇ -D-glucopyranose-1,6-sorbitol). That is, isomalt is equimolar of 6-O- ⁇ -D-Glucopyranosyl-D-sorbitol (1,6-GPS) and 1-O- ⁇ -D-Glucopyranosyl-D-mannitol dehydrate (1,1-GPM). It is a mixed composition. When isomalt is completely hydrolyzed, it becomes glucose (50%), sorbitol (25%), and mannitol (25%).
- Isomalt is an odorless white crystal and can contain water of crystallization.
- the amount of water of crystallization is typically 5% by weight or less.
- pregabalin analogs By combining isomalt with mannitol and pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the time-dependent formation of pregabalin analogs can be suppressed. In particular, it is possible to suppress the production of pregabalin analogs over time, regardless of whether the water content in the tablet is low or high.
- the present invention it is possible to suppress the increase in the total amount of pregabalin over time, and in particular, even if the amount of water in the tablet is low or high, the total pregabalin analog. Can be suppressed over time.
- the tablet of the present invention high tablet hardness can be obtained by combining isomalt with mannitol and pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the tablet hardness can be measured using a tablet breaking strength measuring device (for example, TH-303MP: manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.).
- the tablet hardness is not particularly limited as long as it has a hardness that does not cause breakage during production, transportation, administration, and the like.
- the tablet hardness is preferably 3.0 kgf or more, more preferably 3.5 kgf or more, and even more preferably 4.0 kgf or more.
- the tablet of the present invention preferably has a hardness of 10.0 kgf or less, more preferably 9.0 kgf or less, and even more preferably 8.0 kgf or less.
- mannitol contained in the tablet of the present invention has a low bonding property between particles and tends to adhere to wrinkles, mortars, etc. during compression molding.
- the compression molding is performed. Can be improved.
- the tablet of the present invention good disintegration can be obtained by combining isomalt with mannitol and pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the disintegration property can be evaluated by measuring the disintegration time of the tablet.
- the disintegration time can be measured by performing a disintegration test according to the Japanese Pharmacopoeia.
- the tablet of the present invention it is possible to measure the disintegration time using, for example, an orally disintegrating tablet tester in addition to the disintegration test method described above. That is, the tablet of the present invention can be an orally disintegrating tablet.
- the tablet of the present invention is, for example, an orally disintegrating tablet, the tablet preferably disintegrates within 120 seconds, more preferably disintegrates within 60 seconds, and disintegrates within 40 seconds. Even more preferred.
- Hardness and disintegration are usually a trade-off, and when one is increased, the other tends to decrease, but the tablet of the present invention can achieve both excellent hardness and disintegration.
- isomalt for example, galen® IQ (manufactured by BENEO-Palatinit) can be used.
- the form of isomalt is not particularly limited, and either powdered form or granulated product can be used.
- the amount of isomalt contained in the tablet of the present invention is not particularly limited, but is preferably 1.00 to 3.00% by weight, and 1.10 to 2.50% by weight based on the total weight of the tablet. More preferably, the content is 1.20 to 2.00% by weight.
- the increase in the total amount of pregabalin over time is suppressed, and in particular, whether the total amount of pregabalin in the tablet is low or high, Generation is suppressed.
- the water content in the tablet is 0.80% by weight or less or 1.80% by weight or more based on the weight of the tablet, the generation of the total analog over time is suppressed.
- the stability with time of pregabalin is improved, especially in any state where the water content in the tablet is low or high.
- the stability of pregabalin with a tablet of the present invention is improved even when the water content in the tablet is 0.80% by weight or less or 1.80% by weight or more based on the weight of the tablet.
- the tablet of the present invention can be stably stored or used over a long period of time, particularly even in an environment where the humidity is low or high, and also in an environment where the humidity greatly fluctuates up and down.
- the moisture in the tablet of the present invention is not particularly limited, and may be, for example, 0.80% by weight or less, or 0.70% by weight or less based on the total weight of the tablet. 0.60% by weight or less. Further, the water content in the tablet of the present invention may be 1.20% by weight or more, 1.40% by weight or more, and 1.60% by weight based on the total weight of the tablet. The above may be sufficient and may be 1.80 weight% or more. On the other hand, the upper limit of moisture in the tablet of the present invention is preferably 5.0% by weight or less, more preferably 4.00% by weight or less, still more preferably 3.00% by weight or less, based on the total weight of the tablet. Most preferably, it is 2.00 weight% or less. In the present invention, the moisture value in the tablet can be measured using an infrared moisture meter (for example, FD-230: manufactured by Ketto Scientific Laboratory Co., Ltd.).
- the tablet of the present invention is a general-purpose component in the field of solid pharmaceutical preparations such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, in addition to the essential components mannitol and isomalt. Can be included.
- the excipient is not particularly limited, and examples thereof include carbohydrates, starches, and celluloses.
- carbohydrates include monosaccharides, disaccharides, and sugar alcohols used in the field of solid pharmaceutical preparations. Specifically, lactose hydrate, anhydrous lactose, sucrose, purified sucrose, fructose, Examples thereof include glucose, glucose hydrate, sorbitol, xylitol, erythritol, maltitol and the like.
- starches examples include corn starch, wheat starch, rice starch, and potato starch.
- celluloses examples include crystalline cellulose and powdered cellulose.
- the excipient one or more of these can be used, but two or more may be used.
- the blending amount of the excipient is preferably 5% by weight or more, more preferably 10% by weight or more, still more preferably 15% by weight or more based on the total weight of the tablet.
- the blending amount of the excipient is preferably 30% by weight or less, more preferably 25% by weight or less, and still more preferably 20% by weight or less based on the total weight of the tablet.
- the binder is not particularly limited, and examples thereof include magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, light anhydrous silicic acid, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, povidone and the like. It is done.
- the binder one or more of these can be used, but two or more may be used.
- the blending amount of the binder may be 0.1% by weight or more, 0.5% by weight or more, or 1.0% by weight or more based on the total weight of the tablet.
- the blending amount of the binder is preferably 10.0% by weight or less, more preferably 5.0% by weight or less, and still more preferably 3.0% by weight or less based on the total weight of the tablet. It is particularly preferred that the tablet of the present invention does not contain a binder.
- the disintegrant is not particularly limited, but cellulosic disintegrants (croscarmellose sodium, carmellose calcium, carmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, etc.), crospovidone, starch-based disintegrants (partial) Such as alpha starch, hydroxypropyl starch, etc.).
- the disintegrant one or more of these can be used, but two or more may be used.
- the amount of the disintegrant may be 0.1% by weight or more, 0.5% by weight or more, or 1.0% by weight or more based on the total weight of the tablet.
- the blending amount of the disintegrant is preferably 10.0% by weight or less, more preferably 5.0% by weight or less, and still more preferably 3.0% by weight or less based on the total weight of the tablet. It is particularly preferable that the tablet of the present invention does not contain a disintegrant other than isomalt.
- the lubricant is not particularly limited, and examples thereof include magnesium stearate, calcium stearate, stearyl alcohol, stearic acid, talc, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester and the like.
- the lubricant one or more of these can be used, but two or more may be used.
- the blending amount of the lubricant is preferably 0.1% by weight or more, more preferably 0.5% by weight or more, and still more preferably 1.0% by weight or more based on the total weight of the tablet.
- the tablet of the present invention may not contain talc.
- the tablet of the present invention can contain general-purpose ingredients in the field of solid pharmaceutical preparations such as a foaming agent, a fragrance, a colorant, and an artificial sweetener.
- the tablet of the present invention does not contain cellulose or a derivative thereof.
- cellulose derivatives include crystalline cellulose, powdered cellulose, hydroxypropylcellulose, hypromellose, carmellose sodium, methylcellulose and the like.
- the shape and weight of the tablet of the present invention are not particularly limited.
- the tablet of the present invention can have a substantially cylindrical shape with convex upper and lower surfaces.
- the weight of the tablet of the present invention can be in the range of 90 to 540 mg.
- the tablet of the present invention preferably does not have a surface coating layer such as an enteric coating.
- the present invention is for improving the temporal stability of a tablet containing pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, mannitol, and water of 0.80 wt% or less or 1.80 wt% or more based on the weight of the tablet. Also related to the use of isomalt.
- the tablet containing pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and mannitol contains 0.80% by weight or less or 1.80% by weight or more of water based on the weight of the tablet.
- the stability over time of the tablet is improved by the action of isomalt.
- the moisture in the tablet is not particularly limited, and may be, for example, 0.80% by weight or less, 0.70% by weight or less, based on the total weight of the tablet, It may be 60% by weight or less. Further, the water content in the tablet of the present invention may be 1.20% by weight or more, 1.40% by weight or more, and 1.60% by weight based on the total weight of the tablet. The above may be sufficient and may be 1.80 weight% or more. On the other hand, the upper limit of the water content in the tablet is preferably 5.00% by weight or less, more preferably 4.00% by weight or less, still more preferably 3.00% by weight or less, most preferably based on the total weight of the tablet. Is 2.00% by weight or less. In the present invention, the moisture value in the tablet can be measured using an infrared moisture meter (for example, FD-230: manufactured by Ketto Scientific Laboratory Co., Ltd.).
- the increase in the total amount of pregabalin in the tablet over time is suppressed, and in particular, the total analog of pregabalin, regardless of whether the amount of water in the tablet is low or high. Is suppressed over time.
- the stability with time of pregabalin in the tablet is improved and the stability with time of the tablet is improved, in particular, regardless of whether the water content in the tablet is low or high.
- the tablet to which the use of the present invention is applied can be stably stored or used for a long period of time, particularly even in an environment where the humidity is low or high, or in an environment where the humidity varies greatly in the vertical direction.
- the present invention is a method for improving the stability over time of a tablet comprising pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, mannitol, and water of 0.80 wt% or less or 1.80 wt% or more based on the weight of the tablet.
- the present invention also relates to a method of blending isomalt in the tablet.
- the above explanation regarding the tablet of the present invention applies to pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, mannitol, isomalt, and tablet in the above-described stability improving method.
- the tablet containing pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and mannitol contains 0.80% by weight or less or 1.80% by weight or more of water based on the weight of the tablet. Even in this case, the stability over time of the tablet is improved by the action of isomalt.
- the moisture in the tablet is not particularly limited, and may be, for example, 0.80% by weight or less, 0.70% by weight or less, based on the total weight of the tablet, It may be 60% by weight or less. Further, the water content in the tablet of the present invention may be 1.20% by weight or more, 1.40% by weight or more, and 1.60% by weight based on the total weight of the tablet. The above may be sufficient and may be 1.80 weight% or more. On the other hand, the upper limit of the water content in the tablet is preferably 5.00% by weight or less, more preferably 4.00% by weight or less, still more preferably 3.00% by weight or less, most preferably based on the total weight of the tablet. Is 2.00% by weight or less. In the present invention, the moisture value in the tablet can be measured using an infrared moisture meter (for example, FD-230: manufactured by Ketto Scientific Laboratory Co., Ltd.).
- the stability improving method of the present invention not only the lactam body of pregabalin in the tablet but also other analogs over time are suppressed.
- the generation of not only the lactam body of pregabalin but also other analogs over time is suppressed regardless of whether the water content in the tablet is low or high.
- the stability with time of pregabalin in the tablet is improved even when the amount of water in the tablet is low or high, and as a result, the stability with time of the tablet is improved.
- the tablet to which the stability improving method of the present invention is applied can be stored and used stably over a long period of time, particularly even in an environment where the humidity is low or high, or in an environment where the humidity greatly fluctuates up and down. it can.
- the present invention comprises blending isomalt with a tablet containing pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and mannitol, containing 0.80% by weight or less or 1.80% by weight or more of water based on the weight of the tablet
- the present invention also relates to a method for producing tablets that are stable over time.
- tablet of the present invention applies to pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, mannitol, isomalt and tablet in the above production method.
- the production method of the present invention can be carried out by a conventional method.
- the granulation method is not particularly limited, and for example, a wet granulation method, a dry granulation method, or the like can be employed.
- a known granulation apparatus such as a fluidized bed granulation apparatus, a rolling type granulation apparatus, a Wurster type granulation apparatus, or a stirring granulation apparatus may be appropriately selected and used.
- granulation means an operation of processing a powder raw material composed of a single component or a plurality of components into particles larger than the raw material by agglomerating using a binder or the like. include.
- the tablet obtained by the production method of the present invention even when it contains 0.80% by weight or less or 1.80% by weight or more of water based on the weight of the tablet, Stability is improved.
- the moisture in the tablet is not particularly limited, and may be, for example, 0.80% by weight or less, 0.70% by weight or less, based on the total weight of the tablet, It may be 60% by weight or less. Further, the water content in the tablet of the present invention may be 1.20% by weight or more, 1.40% by weight or more, and 1.60% by weight based on the total weight of the tablet. The above may be sufficient and may be 1.80 weight% or more. On the other hand, the upper limit of the water content in the tablet is preferably 5.00% by weight or less, more preferably 4.00% by weight or less, still more preferably 3.00% by weight or less, most preferably based on the total weight of the tablet. Is 2.00% by weight or less. In the present invention, the moisture value in the tablet can be measured using an infrared moisture meter (for example, FD-230: manufactured by Ketto Scientific Laboratory Co., Ltd.).
- the tablet obtained by the above production method of the present invention not only the lactam body of pregabalin in the tablet but also other analogs over time are suppressed.
- the generation of not only the lactam body of pregabalin but also other analogs over time is suppressed regardless of whether the water content in the tablet is low or high.
- the increase in the total amount of pregabalin analog in the tablet over time is suppressed, and in particular, either in a state where the water content in the tablet is low or high.
- the production of pregabalin analogs over time is suppressed.
- the above-described production method of the present invention provides a tablet in which pregabalin in the tablet has improved stability over time, and thus has improved tablet stability over time, regardless of whether the moisture content is low or high. can do.
- the tablet obtained by the above production method of the present invention can be stably stored or used over a long period of time, particularly even in an environment where the humidity is low or high, or in an environment where the humidity fluctuates up and down. .
- the present invention also provides: A mixing step of mixing pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof with mannitol to obtain a mixture; A granulating step for obtaining a granulated product by spraying and drying a granulating liquid containing isomalt in the mixture; and A method for producing a tablet which is stable over time even if it contains water of 0.80% by weight or less or 1.80% by weight or more based on the weight of the tablet, including a tableting step for tableting the granulated product. Also related.
- the production method of the present invention can be carried out by a conventional method.
- the mixer that can be used for the above mixing is not particularly limited, and a known mixer can be used.
- the granulation step can be preferably performed, for example, by a fluidized bed granulation method using a fluidized bed granulator.
- the granulating liquid preferably contains a volatile aqueous medium at normal temperature and normal pressure.
- aqueous medium water or a lower alcohol such as ethanol is more preferred, and water is even more preferred.
- the granulation liquid preferably contains mannitol. That is, it is preferable not to use all of mannitol in the mixing step, but to add a part of it to the granulation liquid.
- mannitol it is preferable not to use all of mannitol in the mixing step, but to add a part of it to the granulation liquid.
- the tableting machine used for tableting is not particularly limited, and for example, a known tableting machine such as a rotary tableting machine or a single tableting machine may be appropriately selected and used.
- the pressure applied when preparing the tablet is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately set.
- the pressure applied when preparing the tablet is preferably 300 kgf or more, more preferably 500 kgf or more, and still more preferably 800 kgf or more.
- the pressure applied when preparing the tablet is preferably 2400 kgf or less, more preferably 2200 kgf or less, and still more preferably 2000 kgf or less.
- the above explanation regarding the tablet of the present invention applies to pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, mannitol, isomalt, and tablet.
- the stability over time of the tablet is improved even when it contains 0.80% by weight or less or 1.80% by weight or more of moisture based on the weight of the tablet. .
- the moisture in the tablet is not particularly limited, and may be, for example, 0.80% by weight or less, 0.70% by weight or less, based on the total weight of the tablet, It may be 60% by weight or less. Further, the water content in the tablet of the present invention may be 1.20% by weight or more, 1.40% by weight or more, and 1.60% by weight based on the total weight of the tablet. The above may be sufficient and may be 1.80 weight% or more. On the other hand, the upper limit of the water content in the tablet is preferably 5.00% by weight or less, more preferably 4.00% by weight or less, still more preferably 3.00% by weight or less, most preferably based on the total weight of the tablet. Is 2.00% by weight or less. In the present invention, the moisture value in the tablet can be measured using an infrared moisture meter (for example, FD-230: manufactured by Ketto Scientific Laboratory Co., Ltd.).
- the tablet obtained by the above production method of the present invention not only the lactam body of pregabalin in the tablet but also other analogs over time are suppressed.
- the generation of not only the lactam body of pregabalin but also other analogs over time is suppressed regardless of whether the water content in the tablet is low or high.
- the increase in the total amount of pregabalin analog in the tablet over time is suppressed, and in particular, either in a state where the water content in the tablet is low or high.
- the production of pregabalin analogs over time is suppressed.
- the above-described production method of the present invention provides a tablet in which pregabalin in the tablet has improved stability over time, and thus has improved tablet stability over time, regardless of whether the moisture content is low or high. can do.
- the tablet obtained by the above production method of the present invention can be stably stored or used over a long period of time, particularly even in an environment where the humidity is low or high, or in an environment where the humidity fluctuates up and down. .
- pregabalin-containing tablets having such high stability can be easily produced.
- the tablet obtained by any one of the above production methods of the present invention has increased dispersibility of pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the tablet, so that pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is uniformly contained in the tablet. Can be dispersed.
- the tablet of the present invention can be used for the treatment of pain associated with neuropathic pain and fibromyalgia.
- neuropathic pain include postherpetic neuralgia, pain associated with diabetic peripheral neuropathy, and pain after spinal cord injury.
- Example 1 pregabalin is mixed with D-mannitol, and an aqueous solution containing D-mannitol, isomalt and acesulfame potassium is sprayed and dried into the resulting mixture as a granulated liquid, and the granulated product is obtained by fluidized bed granulation. Obtained. Then, a premixed product (D-mannitol, corn starch), sucralose and a fragrance are added and mixed to the granulated product, and magnesium stearate is further added and mixed to the obtained mixture, and the resulting mixture is beaten. Tablets were prepared by tableting using a tablet machine.
- Example 1 The tablets of Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 were stored under the following conditions a to d, and four test preparations having different moisture contents in the tablets were prepared for each condition.
- the water content of each test preparation is shown in Table 2 below.
- Condition a The tablet is dried at 40 ° C. for 3 days.
- Condition b The tablet is absorbed for 3 days at 25 ° C. and a relative humidity of 60%.
- Condition c The tablet is absorbed for 3 days at 25 ° C. and 75% relative humidity.
- Condition d Without adjusting the humidity as in the conditions a to c, the tablets are sealed in an airtight container in a room at 25 ° C. and stored for 3 days.
- test preparations prepared under the above four conditions were each stored hermetically at 70 ° C. for 4 days. With respect to these specimens after storage, the amounts of lactam and total analogs were measured. The measurement was performed using high performance liquid chromatography (Alliance HPLC: manufactured by Nihon Waters Co., Ltd.) based on the test method described in EUROPEAN PHARMACOPEIA (European Pharmacopoeia). In addition, the quantity of the lactam body and the total analog was calculated
- Non-Patent Document 1 the additives used in Lyrica OD tablets 75 mg are as shown in Table 4 below.
- the tablet of Comparative Example 3 was unstable in a relatively high water content region, and in particular, the total analog content increased.
- the tablet of Example 1 was stable even in a relatively high moisture region, and the generation of the total analog amount could be suppressed.
- the tablet of Example 1 is stable in both a relatively low moisture region and a relatively high moisture region, and can suppress the production of lactam and total analog amounts, and in particular, the total analog amount. Was able to be suppressed.
- Example 1 The tablets of Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 were subjected to hardness and oral disintegration tests. As a result, the tablet of Example 1 had an excellent hardness of 8.0 kgf, and the oral disintegration property was extremely good. On the other hand, the tablet of Comparative Example 1 had tableting troubles during the compression production. The tablet of Comparative Example 2 was inferior in oral disintegration.
- the present invention improves the stability of pregabalin in tablets containing pregabalin that can be used for the treatment of neuropathic pain and the like, and can be used over a long period of time (particularly in low or high humidity environments). This is useful.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、及び、イソマルトを含む錠剤に関する。本発明の錠剤は、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成をも抑制することができ、特に、錠剤中の水分の少ない状態又は多い状態のいずれであっても当該類縁体の経時的な生成を抑制可能である。
Description
本発明は、経時的に安定なプレガバリンを含む錠剤及びその製造方法に関する。
プレガバリンは、（Ｓ）－３－アミノメチル－５－メチルヘキサン酸であり、以下の構造を有する。
プレガバリンは医薬有効成分であり、例えば、神経障害性疼痛及び線維筋痛症に伴う疼痛の治療に使用されている。現在、プレガバリンを含む錠剤は、リリカ（登録商標）OD錠２５ｍｇ等の商品名で市販されている。
プレガバリンは、圧縮成形性及び流動性が乏しい粉末であるため、プレガバリンを配合する錠剤の製造には薬学的に許容可能な助剤を必要とする。
しかしながら、そのような助剤の多くはプレガバリンと経時的に反応し、プレガバリンの分子内に存在するアミノ基とカルボキシ基との脱水反応を促進して以下の構造を有する４－イソブチル－ピロリジン－２－オン（ラクタム体）を生成すると考えられている。
そこで、ラクタム体の経時的な生成を抑制するために種々の工夫が提案されている。例えば、特開２０００－３４２２７号公報には、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール並びにグリセリン及びその脂肪酸エステルから選ばれる保水剤をプレガバリンを含む固形製剤に配合することが記載されている。また、特表２０１０－５２４９９１号公報（実施例４及び実施例７）には、マンニトールをプレガバリンを含む固形製剤に配合することが記載されている。
「リリカ（登録商標）OD錠」医薬品添付文書 ２０１７年２月改訂（第１０版）
しかし、プレガバリンと共にマンニトールを含む錠剤では、確かに、ラクタム体の経時的な生成が比較的抑制されるものの、当該ラクタム体以外の類縁体の経時的な生成を抑制することは困難であり、総類縁体量が経時的に増大する。特に、錠剤中の水分が少ない場合及び多い場合のいずれの場合においても、類縁体の経時的な生成がより増大し、総類縁体量がより増大することがある。
本発明は、上記の課題を解決すべくなされたものであり、プレガバリンを含む錠剤であって、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成をも抑制することができ、特に、錠剤中の水分が少ない状態及び多い状態のいずれであっても当該類縁体の経時的な生成を抑制可能である、錠剤及びその製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、錠剤が口腔内崩壊錠である場合、当該経時的に安定な錠剤であることに加えて、優れた硬度と崩壊性も兼ね備えている、錠剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題について鋭意検討した結果、予期しないことに、マンニトールに加えてイソマルトを使用することによって、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成を抑制可能であることを見出した。また、マンニトールに加えてイソマルトを使用することによって、錠剤中の水分が少ない状態及び多い状態のいずれであっても、プレガバリンの類縁体の経時的な生成を抑制可能であり、総類縁体量の増加を抑制できることも判明した。本発明は当業者の予測を超えるこれらの知見に基づくものである。
本発明の第１の態様は、
プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、
マンニトール、及び、
イソマルト
を含む錠剤である。
プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、
マンニトール、及び、
イソマルト
を含む錠剤である。
本発明の錠剤は、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む場合に７０℃の条件下で４日間密封貯蔵後に錠剤に含まれるプレガバリンの総類縁体量が２．００％以下であることが好ましい。
本発明の錠剤中の前記プレガバリン又はその薬学的に許容可能な塩の量は錠剤の全重量を基準として２０～３０重量％であることが好ましい。
本発明の錠剤中の前記マンニトールの量は錠剤の重量を基準として５．００～６５．００重量％であることが好ましい。
本発明の錠剤中の前記イソマルトの量が錠剤の重量を基準として１．００～３．００重量％であることが好ましい。
本発明の錠剤はセルロース又はその誘導体を含まないことが好ましい。
本発明の錠剤は結合剤を含まないことが好ましい。
本発明の錠剤は３．０ｋｇｆ以上の硬度を有することが好ましい。
本発明の錠剤は口腔内崩壊錠であることが好ましい。
本発明の第２の態様は、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、及び、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む錠剤の経時安定性向上のためのイソマルトの使用である。
本発明の第３の態様は、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、及び、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む錠剤の経時安定性向上方法であって、
前記錠剤にイソマルトを配合する方法である。
前記錠剤にイソマルトを配合する方法である。
本発明の第４の態様は、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩及びマンニトールを含む錠剤にイソマルトを配合することを含む、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含有しても経時的に安定な錠剤の製造方法である。
本発明の第５の態様は、
プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩をマンニトールと混合して混合物を得る混合工程、
前記混合物にイソマルトを含む造粒液を噴霧及び乾燥して造粒物を得る造粒工程、及び、
前記造粒物を錠剤化する錠剤化工程
を含む、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含有しても経時的に安定な錠剤の製造方法である。
プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩をマンニトールと混合して混合物を得る混合工程、
前記混合物にイソマルトを含む造粒液を噴霧及び乾燥して造粒物を得る造粒工程、及び、
前記造粒物を錠剤化する錠剤化工程
を含む、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含有しても経時的に安定な錠剤の製造方法である。
前記造粒工程が流動層造粒法によって行われることが好ましい。また、前記造粒液が更にマンニトールを含むことが好ましい。
本発明によれば、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成を抑制可能であり、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、当該類縁体の経時的な生成を抑制可能である。
したがって、本発明によれば、プレガバリンの総類縁体量の経時的な増大を抑制することができ、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの総類縁体の経時的な増大を抑制可能である。
すなわち、本発明により、錠剤中のプレガバリンの経時安定性を、特に、水分が比較的少ない又は多い錠剤中のプレガバリンの経時安定性を改善することができる。
斯くして、本発明の錠剤は長期に亘って、特に、湿度の低い又は高い環境下でも、また、湿度が上下に大きく変動する環境下でも、安定に保存乃至使用することができる。
また、本発明によれば、そのような高い安定性を備えたプレガバリン含有錠剤を容易に製造することができる。
また、本発明によれば、錠剤が口腔内崩壊錠である場合、優れた硬度と崩壊性を兼ね備えたプレガバリン含有錠剤を容易に製造することができる。
［プレガバリン］
本発明の錠剤はプレガバリン又はその薬学上許容可能な塩を含む。プレガバリンは単独で保存された場合には比較的安定である。
本発明の錠剤はプレガバリン又はその薬学上許容可能な塩を含む。プレガバリンは単独で保存された場合には比較的安定である。
一方、プレガバリンは、薬学的に許容可能な賦形剤と接触した状態で保存すると、一般に、類縁体を生成する。類縁体の生成は医薬有効成分であるプレガバリンを消費するので好ましくない。代表的な類縁体はプレガバリンの分子内に存在するアミノ基とカルボキシ基との脱水反応により生成すると考えられている４－イソブチル－ピロリジン－２－オン（ラクタム体）である。この脱水反応は、賦形剤等の添加剤との接触、錠剤中の水分環境等によって促進される。
また、その他の類縁体の生成も、賦形剤等の添加剤との接触、錠剤中の水分環境等によって促進される。
本発明において、ラクタム体量は、例えば、日本薬局方に準じて、高速液体クロマトグラフィを用いて測定可能であり、プレガバリンのピーク面積に対するラクタム体のピーク面積の比率として算出することができる。また総類縁体量は、上記測定において、ラクタム体を含む、検出可能な全てのプレガバリン類縁体の総量を意味する。
プレガバリンの薬学上許容可能な塩は、特に限定されるものではないが、酸付加塩又は塩基付加塩が挙げられる。
酸付加塩を形成するために使用可能な酸としては、特に限定されるものではないが、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸、並びに、有機酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸が挙げられる。
塩基付加塩を形成するために使用可能な塩基としては、特に限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム及びリチウムを含むアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛等の他の金属の水酸化物；アンモニア；無置換又はヒドロキシル基で置換されたモノ－、ジ－、又は、トリ－アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ－メチル、Ｎ－エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミン又はトリ－（２－ヒドロキシエチル)アミン等のモノ－、ビス－、又は、トリス－(２－ＯＨ－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルアミン)；Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン；モルフォリン；チオモルフォリン；ピペリジン；ピロリジン；及び、アルギニン、リジン等のアミノ酸が挙げられる。
本発明の錠剤に含まれるプレガバリン又はその薬学上許容可能な塩の配合量は特に限定されないが、錠剤中に２０～３０重量％であることが好ましく、２２～２９重量％であることがより好ましく、２４～２８重量％であることが特に好ましい。
［マンニトール］
本発明の錠剤はマンニトールを含む。
本発明の錠剤はマンニトールを含む。
マンニトールとしてはＤ－マンニトールが好ましい。また、マンニトールは数多くの結晶形が存在するが、一般的に使用される結晶形であれば、特に問題ない。好ましくはα型、β型、δ型であり、更に好ましくはβ型マンニトールである。
更に、マンニトールはそれ自体は安定であり、臭いが無く、適度な甘みと清涼感を有するため嗜好性に優れており、本発明の錠剤の賦形剤として好適である。
マンニトールの形態は特には限定されるものではないが、粒子の形態にあるものが好ましく、一次粒子（非造粒品）の平均粒子径が１０～２００μｍの範囲内のものがより好ましく、２０～１６０μｍの範囲内のものが更により好ましい。なお、ここでの平均粒子径とは、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定した体積基準分布におけるメジアン径を意味する。
本発明の錠剤に含まれるマンニトールの配合量は特に限定されないが、錠剤の全重量を基準として５．００～６５．００重量％であることが好ましく、６．００～６０．００重量％であることがより好ましい。
［イソマルト］
本発明の錠剤はイソマルトを含む。
本発明の錠剤はイソマルトを含む。
イソマルトは２つの二糖の等モル混合物であり、それぞれがグルコースとマンニトール（α-D-グルコピラノシド-1,6-マンニトール）及びグルコースとソルビトール（α-D-グルコピラノシド-1,6-マンニトール）及びグルコースとソルビトール（α-D-グルコピラノース-1,6-ソルビトール）からなる。すなわち、イソマルトは、6-O-α-D-Glucopyranosyl-D-sorbitol（1,6-GPS）及び1-O-α-D-Glucopyranosyl-D-mannitol dehydrate（1,1-GPM）の等モル混合組成物である。イソマルトを完全に加水分解すると、グルコース（５０％）、ソルビトール（２５％）、マンニトール（２５％）になる。
イソマルトは無臭の白色結晶であり、結晶水を含むことができる。結晶水の量は典型的には５重量％以下である。
イソマルトをマンニトールと組み合わせてプレガバリン又はその薬学上許容可能な塩と共に配合することにより、プレガバリンの類縁体の経時的生成を抑制することができる。特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの類縁体の経時的な生成を抑制可能である。
したがって、本発明によれば、プレガバリンの総類縁体量の経時的な増大を抑制することができ、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの総類縁体の経時的な生成を抑制可能である。
一方、本発明の錠剤では、イソマルトをマンニトールと組み合わせてプレガバリン又はその薬学上許容可能な塩と共に配合することによって、高い錠剤硬度を得ることができる。本発明において錠剤硬度は、錠剤破壊強度測定器（例えば、ＴＨ－３０３ＭＰ：富山産業株式会社製）等を使用して測定することが可能である。本発明において錠剤硬度は、製造、運搬、投薬等に際して破損しない程度の硬度を有していればよく、特に限定されるものでない。本発明において錠剤硬度は、３．０ｋｇｆ以上の硬度を有することが好ましく、３．５ｋｇｆ以上の硬度を有することがより好ましく、４．０ｋｇｆ以上の硬度を有することが更により好ましい。本発明の錠剤の硬度は１０．０ｋｇｆ以下が好ましく、９．０ｋｇｆ以下がより好ましく、８．０ｋｇｆ以下が更により好ましい。
また、本発明の錠剤に含まれるマンニトールは粒子間の結合性が低く、圧縮成形時に杵、臼等への付着する傾向があるが、本発明の錠剤にイソマルトを配合することにより、その圧縮成形性を向上させることができる。
更に、本発明の錠剤では、イソマルトをマンニトールと組み合わせてプレガバリン又はその薬学上許容可能な塩と共に配合することによって、良好な崩壊性を得ることができる。本発明において、崩壊性は、錠剤の崩壊時間を測定することで評価することが出来る。例えば、日本薬局方に準じた崩壊試験を実施することで、当該崩壊時間の測定が可能である。更に、錠剤が口腔内崩壊錠の場合は、先に示した崩壊試験法の他、例えば、口腔内崩壊錠試験器等を用いて崩壊時間を測定することが可能である。すなわち、本発明の錠剤は口腔内崩壊錠であることができる。本発明の錠剤が、例えば、口腔内崩壊錠である場合、錠剤は口腔内で１２０秒以内に崩壊することが好ましく、６０秒以内に崩壊することがより好ましく、４０秒以内に崩壊することが更により好ましい。
硬度と崩壊性は、通常、二律背反的であり、一方を高めると他方が低下する傾向にあるが、本発明の錠剤は優れた硬度と崩壊性を両立することができる。
イソマルトとしては、例えば、galen IQ（BENEO-Palatinit社製）を使用することができる。イソマルトの形態は特には限定されるものではなく、粉末状又は造粒品のいずれをも使用することができる。
本発明の錠剤に含まれるイソマルトの配合量は特に限定されないが、錠剤の全重量を基準として１．００～３．００重量％であることが好ましく、１．１０～２．５０重量％であることがより好ましく、１．２０～２．００重量％であることが特に好ましい。
［錠剤］
本発明の錠剤では、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成をも抑制される。特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。
本発明の錠剤では、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成をも抑制される。特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。
したがって、本発明の錠剤では、プレガバリンの総類縁体量の経時的な増大が抑制され、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの総類縁体の経時的な生成が抑制される。例えば、本発明の錠剤は、錠剤中の水分が錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上であっても、総類縁体の経時的な生成が抑制される。
すなわち、本発明の錠剤中では、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの経時安定性が改善される。例えば、本発明の錠剤は、錠剤中の水分が錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上であっても、プレガバリンの経時安定性が改善される。
本発明の錠剤は長期に亘って、特に、湿度の低い又は高い環境下でも、また、湿度が上下に大きく変動する環境下でも、安定に保存乃至使用することができる。
本発明の錠剤中の水分は、特に限定されるものではなく、例えば、錠剤の全重量を基準として、０．８０重量％以下であってもよく、０．７０重量％以下であってもよく、０．６０重量％以下であってもよい。また、本発明の錠剤中の水分は、錠剤の全重量を基準として、１．２０重量％以上であってもよく、１．４０重量％以上であってもよく、また、１．６０重量％以上であってもよく、１．８０重量％以上であってもよい。一方、本発明の錠剤中の水分の上限値は、錠剤の全重量を基準として５．０重量％以下が好ましく、４．００重量％以下がより好ましく、３．００重量％以下が更に好ましく、最も好ましくは、２．００重量％以下である。なお、本発明において、錠剤中の水分値は、赤外線水分計（例えば、ＦＤ－２３０：株式会社ケツト科学研究所製）等を用いて測定することが可能である。
本発明の錠剤は、本発明の効果を損なわない限りにおいて、必須成分であるマンニトール及びイソマルト以外に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の固形医薬製剤の分野において汎用の成分を含むことができる。
賦形剤としては、特には限定されるものではないが、糖質類、デンプン類、セルロース類等が挙げられる。
糖質類としては、固形医薬製剤の分野で使用されている単糖、二糖、及び、糖アルコールが挙げられ、具体的には、乳糖水和物、無水乳糖、白糖、精製白糖、果糖、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール等を挙げることができる。
デンプン類としては、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉等を挙げることができる。
セルロース類としては、結晶セルロース、粉末セルロース等を挙げることができる。
賦形剤としては、これらのうちの１種以上を使用できるが、２種以上を使用してもよい。賦形剤の配合量は錠剤の全重量を基準として５重量％以上が好ましく、１０重量％以上がより好ましく、１５重量％以上が更により好ましい。賦形剤の配合量は錠剤の全重量を基準として３０重量％以下が好ましく、２５重量％以下がより好ましく、２０重量％以下が更により好ましい。
結合剤としては、特には限定されるものではないが、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン等が挙げられる。
結合剤としては、これらのうちの１種以上を使用できるが、２種以上を使用してもよい。結合剤の配合量は錠剤の全重量を基準として０．１重量％以上、０．５重量％以上、或いは、１．０重量％以上であってもよい。
結合剤の配合量は錠剤の全重量を基準として１０．０重量％以下が好ましく、５．０重量％以下がより好ましく、３．０重量％以下が更により好ましい。本発明の錠剤は結合剤を含まないことが特に好ましい。
崩壊剤としては、特には限定されるものではないが、セルロース系崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等）、クロスポビドン、デンプン系崩壊剤（部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等）等が挙げられる。
崩壊剤としては、これらのうちの１種以上を使用できるが、２種以上を使用してもよい。崩壊剤の配合量は錠剤の全重量を基準として０．１重量％以上、０．５重量％以上、或いは、１．０重量％以上であってもよい。
崩壊剤の配合量は錠剤の全重量を基準として１０．０重量％以下が好ましく、５．０重量％以下がより好ましく、３．０重量％以下が更により好ましい。本発明の錠剤はイソマルト以外の崩壊剤を含まないことが特に好ましい。
滑沢剤としては、特には限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルアルコール、ステアリン酸、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
滑沢剤としては、これらのうちの１種以上を使用できるが、２種以上を使用してもよい。滑沢剤の配合量は錠剤の全重量を基準として０．１重量％以上が好ましく、０．５重量％以上がより好ましく、１．０重量％以上が更により好ましい。なお、本発明の錠剤はタルクを含まないものであってもよい。
本発明の錠剤は、その他に、発泡剤、香料、着色料、人工甘味料等の固形医薬製剤の分野において汎用の成分を含むことができる。
本発明の錠剤は、セルロース又はその誘導体を含まないことが好ましい。セルロースの誘導体としては、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース等を挙げることができる。
本発明の錠剤の形状・重量は特には限定されない。例えば、本発明の錠剤は上面及び下面が凸形である略円筒形の形状とすることができる。また、例えば、本発明の錠剤の重量は９０～５４０ｍｇの範囲とすることができる。
本発明の錠剤は、腸溶性コーティング等の表面コーティング層を有さないことが好ましい。
［使用］
本発明は、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、及び、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む錠剤の経時安定性向上のためのイソマルトの使用にも関する。
本発明は、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、及び、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む錠剤の経時安定性向上のためのイソマルトの使用にも関する。
上記使用における、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、イソマルト、及び、錠剤については、本発明の錠剤に関する上記の説明が当てはまる。
本発明の使用では、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、及び、マンニトールを含む錠剤が、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む場合であっても、イソマルトの作用により、錠剤の経時安定性が向上する。
前記錠剤中の水分は、特に限定されるものではなく、例えば、錠剤の全重量を基準として、０．８０重量％以下であってもよく、０．７０重量％以下であってもよく、０．６０重量％以下であってもよい。また、本発明の錠剤中の水分は、錠剤の全重量を基準として、１．２０重量％以上であってもよく、１．４０重量％以上であってもよく、また、１．６０重量％以上であってもよく、１．８０重量％以上であってもよい。一方、前記錠剤中の水分の上限値は、錠剤の全重量を基準として５．００重量％以下が好ましく、４．００重量％以下がより好ましく、３．００重量％以下が更に好ましく、最も好ましくは、２．００重量％以下である。なお、本発明において、錠剤中の水分値は、赤外線水分計（例えば、ＦＤ－２３０：株式会社ケツト科学研究所製）等を用いて測定することが可能である。
すなわち、本発明の使用では、錠剤中のプレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。
したがって、本発明の使用では、錠剤中のプレガバリンの総類縁体量の経時的な増大が抑制され、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの総類縁体の経時的な生成が抑制される。
すなわち、本発明の使用では、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、錠剤中のプレガバリンの経時安定性が改善され、ひいては錠剤の経時安定性が向上する。
本発明の使用が適用された錠剤は長期に亘って、特に、湿度の低い又は高い環境下でも、また、湿度が上下に大きく変動する環境下でも、安定に保存乃至使用することができる。
［安定性向上方法］
本発明は、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、及び、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む錠剤の経時安定性向上方法であって、前記錠剤にイソマルトを配合する方法にも関する。
本発明は、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、及び、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む錠剤の経時安定性向上方法であって、前記錠剤にイソマルトを配合する方法にも関する。
上記安定性向上方法における、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、イソマルト、及び、錠剤については、本発明の錠剤に関する上記の説明が当てはまる。
本発明の安定性向上方法では、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、及び、マンニトールを含む錠剤が、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む場合であっても、イソマルトの作用により、錠剤の経時安定性が向上する。
前記錠剤中の水分は、特に限定されるものではなく、例えば、錠剤の全重量を基準として、０．８０重量％以下であってもよく、０．７０重量％以下であってもよく、０．６０重量％以下であってもよい。また、本発明の錠剤中の水分は、錠剤の全重量を基準として、１．２０重量％以上であってもよく、１．４０重量％以上であってもよく、また、１．６０重量％以上であってもよく、１．８０重量％以上であってもよい。一方、前記錠剤中の水分の上限値は、錠剤の全重量を基準として５．００重量％以下が好ましく、４．００重量％以下がより好ましく、３．００重量％以下が更に好ましく、最も好ましくは、２．００重量％以下である。なお、本発明において、錠剤中の水分値は、赤外線水分計（例えば、ＦＤ－２３０：株式会社ケツト科学研究所製）等を用いて測定することが可能である。
すなわち、本発明の安定性向上方法では、錠剤中のプレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。
したがって、本発明の安定性向上方法では、錠剤中のプレガバリンの総類縁体量の経時的な増大が抑制され、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの総類縁体の経時的な生成が抑制される。
すなわち、本発明の安定性向上方法では、特に、錠剤中の水分が少ない又は多い状態であっても、錠剤中のプレガバリンの経時安定性が改善され、ひいては錠剤の経時安定性が向上する。
本発明の安定性向上方法が適用された錠剤は長期に亘って、特に、湿度の低い又は高い環境下でも、また、湿度が上下に大きく変動する環境下でも、安定に保存乃至使用することができる。
［製造方法］
本発明は、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩及びマンニトールを含む錠剤にイソマルトを配合することを含む、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含有しても経時的に安定な錠剤の製造方法にも関する。
本発明は、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩及びマンニトールを含む錠剤にイソマルトを配合することを含む、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含有しても経時的に安定な錠剤の製造方法にも関する。
上記製造方法における、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、イソマルト、及び、錠剤については、本発明の錠剤に関する説明が当てはまる。
本発明の製造方法は常法により実施することができる。例えば、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩及びマンニトールを含む、好ましくは粉末の形態の混合物にイソマルトを添加・混合して得られた混合物を、そのまま、或いは、必要に応じて造粒等の工程を適宜加えた上で、打錠機等の常法により圧縮成形することによって製造することができる。
本発明において、造粒の手法は特に限定されず、例えば、湿式造粒法、乾式造粒法等を採用することができる。造粒には、例えば、流動層造粒装置、転動型造粒装置、ワースター型造粒装置、攪拌造粒装置等の公知の造粒装置を適宜選択して用いればよい。また本発明において造粒とは、単一又は複数成分からなる粉末原料を、結合剤等を用いて、凝集させることにより、原料より大きな粒状に加工する操作を意味し、被覆造粒等もこれに含まれる。
本発明の上記製造方法によって得られた錠剤では、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む場合であっても、イソマルトの作用により、錠剤の経時安定性が向上する。
前記錠剤中の水分は、特に限定されるものではなく、例えば、錠剤の全重量を基準として、０．８０重量％以下であってもよく、０．７０重量％以下であってもよく、０．６０重量％以下であってもよい。また、本発明の錠剤中の水分は、錠剤の全重量を基準として、１．２０重量％以上であってもよく、１．４０重量％以上であってもよく、また、１．６０重量％以上であってもよく、１．８０重量％以上であってもよい。一方、前記錠剤中の水分の上限値は、錠剤の全重量を基準として５．００重量％以下が好ましく、４．００重量％以下がより好ましく、３．００重量％以下が更に好ましく、最も好ましくは、２．００重量％以下である。なお、本発明において、錠剤中の水分値は、赤外線水分計（例えば、ＦＤ－２３０：株式会社ケツト科学研究所製）等を用いて測定することが可能である。
すなわち、本発明の上記製造方法によって得られた錠剤では、錠剤中のプレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。
したがって、本発明の上記製造方法によって得られた錠剤では、錠剤中のプレガバリンの総類縁体量の経時的な増大が抑制され、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの総類縁体の経時的な生成が抑制される。
すなわち、本発明の上記製造方法では、特に、水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、錠剤中のプレガバリンの経時安定性が改善され、ひいては錠剤の経時安定性が向上した錠剤を提供することができる。
本発明の上記製造方法によって得られた錠剤は長期に亘って、特に、湿度の低い又は高い環境下でも、また、湿度が上下に大きく変動する環境下でも、安定に保存乃至使用することができる。
また、本発明は、
プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩をマンニトールと混合して混合物を得る混合工程、
前記混合物にイソマルトを含む造粒液を噴霧及び乾燥して造粒物を得る造粒工程、及び、
前記造粒物を錠剤化する錠剤化工程
を含む、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含有しても経時的に安定な錠剤の製造方法にも関する。
プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩をマンニトールと混合して混合物を得る混合工程、
前記混合物にイソマルトを含む造粒液を噴霧及び乾燥して造粒物を得る造粒工程、及び、
前記造粒物を錠剤化する錠剤化工程
を含む、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含有しても経時的に安定な錠剤の製造方法にも関する。
本発明の製造方法は常法により実施することができる。
上記の混合に際して用いることのできる混合機としては、特に限定されず、公知の混合機を用いることができる。
前記造粒工程は、例えば、流動層造粒装置を使用する流動層造粒法によって、好ましく実施することができる。
前記造粒液は常温・常圧で揮発性の水性媒体を含むことが好ましく、水性媒体としては水、又は、エタノール等の低級アルコールがより好ましく、水が更により好ましい。
前記造粒液はマンニトールを含むことが好ましい。すなわち、マンニトールの全てを上記混合工程において使用するのではなく、一部を造粒液に配合しておくことが好ましい。これにより、プレガバリン又はその薬学的に許容可能な塩と他の物質との接触をより好適に回避乃至低減することができ、プレガバリン又はその薬学的に許容可能な塩の安定性をより高めることができる。
錠剤化に用いられる打錠機についても、特に限定されず、例えば、ロータリー式打錠機、単発打錠機等の公知の打錠機を適宜選択して用いればよい。また錠剤を調製する際の打圧は、本発明の効果を損なわない限りにおいて、特に限定されず、適宜設定することができる。本発明において、錠剤を調製する際の打圧は、３００ｋｇｆ以上が好ましく、５００ｋｇｆ以上がより好ましく、８００ｋｇｆ以上が更に好ましい。本発明において、錠剤を調製する際の打圧は、２４００ｋｇｆ以下が好ましく、２２００ｋｇｆ以下がより好ましく、２０００ｋｇｆ以下が更に好ましい。
上記製造方法における、プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、マンニトール、イソマルト、及び、錠剤については、本発明の錠剤に関する上記の説明が当てはまる。
本発明の上記製造方法によって得られた錠剤では、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む場合であっても、錠剤の経時安定性が向上する。
前記錠剤中の水分は、特に限定されるものではなく、例えば、錠剤の全重量を基準として、０．８０重量％以下であってもよく、０．７０重量％以下であってもよく、０．６０重量％以下であってもよい。また、本発明の錠剤中の水分は、錠剤の全重量を基準として、１．２０重量％以上であってもよく、１．４０重量％以上であってもよく、また、１．６０重量％以上であってもよく、１．８０重量％以上であってもよい。一方、前記錠剤中の水分の上限値は、錠剤の全重量を基準として５．００重量％以下が好ましく、４．００重量％以下がより好ましく、３．００重量％以下が更に好ましく、最も好ましくは、２．００重量％以下である。なお、本発明において、錠剤中の水分値は、赤外線水分計（例えば、ＦＤ－２３０：株式会社ケツト科学研究所製）等を用いて測定することが可能である。
すなわち、本発明の上記製造方法によって得られた錠剤では、錠剤中のプレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンのラクタム体のみならずその他の類縁体の経時的な生成が抑制される。
したがって、本発明の上記製造方法によって得られた錠剤では、錠剤中のプレガバリンの総類縁体量の経時的な増大が抑制され、特に、錠剤中の水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、プレガバリンの総類縁体の経時的な生成が抑制される。
すなわち、本発明の上記製造方法では、特に、水分が少ない状態又は多い状態のいずれであっても、錠剤中のプレガバリンの経時安定性が改善され、ひいては錠剤の経時安定性が向上した錠剤を提供することができる。
本発明の上記製造方法によって得られた錠剤は長期に亘って、特に、湿度の低い又は高い環境下でも、また、湿度が上下に大きく変動する環境下でも、安定に保存乃至使用することができる。
更に、本発明の上記のいずれかの製造方法によれば、そのような高い安定性を備えたプレガバリン含有錠剤を容易に製造することができる。
また、本発明の上記のいずれかの製造方法によって得られた錠剤はプレガバリン又はその薬学上許容可能な塩の錠剤内の分散性が高まり、錠剤中にプレガバリン又はその薬学上許容可能な塩を均一に分散することができる。
本発明の錠剤は、神経障害性疼痛及び線維筋痛症に伴う疼痛の治療に使用することができる。神経障害性疼痛としては、例えば、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性末梢神経障害に伴う疼痛、脊髄損傷後疼痛が挙げられる。
以下、本発明を実施例及び比較例を用いてより具体的に説明するが、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。
［実施例１、比較例１及び比較例２］
下記表１に記載の処方の口腔内崩壊錠を調製した。表１中の数値は「ｇ」を意味する。
下記表１に記載の処方の口腔内崩壊錠を調製した。表１中の数値は「ｇ」を意味する。
実施例１では、プレガバリンをＤ－マンニトールと混合し、得られた混合物にＤ－マンニトール、イソマルト及びアセスルファムカリウムを含む水溶液を造粒液として噴霧及び乾燥して流動層造粒法により造粒物を得た。そして、前記造粒物にプレミックス品（Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン）、スクラロース及び香料を添加・混合し、得られた混合物に更にステアリン酸マグネシウムを添加・混合して、得られた混合物を打錠機を用いて打錠することにより錠剤を調製した。
比較例１では、プレガバリンをＤ－マンニトールと混合し、得られた混合物にＤ－マンニトール及びアセスルファムカリウムを含む水溶液を造粒液として噴霧及び乾燥して流動層造粒法により造粒物を得た。そして、前記造粒物にプレミックス品（Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン）、スクラロース及び香料を添加・混合し、得られた混合物に更にステアリン酸マグネシウムを添加・混合して、得られた混合物を打錠機を用いて打錠することにより錠剤を調製した。
比較例２では、プレガバリンをＤ－マンニトールと混合し、得られた混合物にＤ－マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びアセスルファムカリウムを含む水溶液を造粒液として噴霧及び乾燥して流動層造粒法により造粒物を得た。そして、前記造粒物にプレミックス品（Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン）、スクラロース及び香料を添加・混合し、得られた混合物に更にステアリン酸マグネシウムを添加・混合して、得られた混合物を打錠機を用いて打錠することにより錠剤を調製した。
［安定性試験１］
実施例１、比較例１及び比較例２の各錠剤について下記のとおり安定性試験を実施した。
実施例１、比較例１及び比較例２の各錠剤について下記のとおり安定性試験を実施した。
（試験製剤の調製）
下記ａ～ｄの条件で実施例１、比較例１及び比較例２の各錠剤を保管し、錠剤中の水分量が異なる試験製剤を各条件につき４つずつ調製した。各試験製剤の水分量を下記表２に示す。
条件ａ：錠剤を４０℃で３日間乾燥させる。
条件ｂ：錠剤を２５℃、相対湿度６０％で３日間吸湿させる。
条件ｃ：錠剤を２５℃、相対湿度７５％で３日間吸湿させる。
条件ｄ：条件ａ～ｃのような湿度調整を行わず、錠剤を２５℃の室内で、気密容器に密閉して３日間保管する。
下記ａ～ｄの条件で実施例１、比較例１及び比較例２の各錠剤を保管し、錠剤中の水分量が異なる試験製剤を各条件につき４つずつ調製した。各試験製剤の水分量を下記表２に示す。
条件ａ：錠剤を４０℃で３日間乾燥させる。
条件ｂ：錠剤を２５℃、相対湿度６０％で３日間吸湿させる。
条件ｃ：錠剤を２５℃、相対湿度７５％で３日間吸湿させる。
条件ｄ：条件ａ～ｃのような湿度調整を行わず、錠剤を２５℃の室内で、気密容器に密閉して３日間保管する。
（安定性試験）
上記４種類の条件で調製した各試験製剤について、それぞれ、７０℃で４日間密封貯蔵した。これら貯蔵後の検体について、ラクタム体及び総類縁体の量を測定した。測定は、EUROPEAN PHARMACOPEIA（ヨーロッパ薬局方）に記載の試験法を基に、高速液体クロマトグラフィ（Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ：日本ウォーターズ株式会社製）を使用して行った。なお、ラクタム体及び総類縁体の量は、プレガバリンのピーク面積に対するそれぞれの化合物のピーク面積の比率として求めた。各試験製剤の測定結果を下記表２に示す。なお、条件ａ～条件ｄについては、水分量が左から右に多くなる順に並べ替えた。
表２から明らかなように、比較例１及び比較例２の錠剤は比較的低水分量域において不安定であり、特に、総類縁体量が増加した。一方、実施例１の錠剤は比較的低水分域において安定であり、総類縁体量の生成を抑制することができた。
［安定性試験２］
比較例３として、７５ｍｇのプレガバリンを含むリリカＯＤ錠７５ｍｇ（ファイザー（株））について［安定性試験１］と同一の安定性試験を実施した。結果を、表２中の実施例１の結果と共に、下記表３に示す。なお、条件ａ～条件ｄについては、水分量が左から右に多くなる順に並べ替えた。
比較例３として、７５ｍｇのプレガバリンを含むリリカＯＤ錠７５ｍｇ（ファイザー（株））について［安定性試験１］と同一の安定性試験を実施した。結果を、表２中の実施例１の結果と共に、下記表３に示す。なお、条件ａ～条件ｄについては、水分量が左から右に多くなる順に並べ替えた。
なお、リリカＯＤ錠７５ｍｇに使用されている添加剤は、非特許文献１によると、以下の表４に記載のとおりである。
表３から明らかなように、比較例３の錠剤は比較的高水分量域において不安定であり、特に、総類縁体量が増加した。一方、実施例１の錠剤は比較的高水分域においても安定であり、総類縁体量の生成を抑制することができた。
このように、実施例１の錠剤は比較的低水分域及び比較的高水分域の両方において安定であり、ラクタム体及び総類縁体量の生成を抑制することができ、特に、総類縁体量の生成を抑制することができた。
［物性試験］
実施例１、比較例１及び比較例２の各錠剤について、硬度及び口腔内崩壊性の試験を実施した。結果、実施例１の錠剤は８．０ｋｇｆの優れた硬度を有しており、また口腔内崩壊性についても極めて良好であった。一方、比較例１の錠剤は、その圧縮製造の際において打錠障害が発生した。比較例２の錠剤は口腔内崩壊性に劣っていた。
実施例１、比較例１及び比較例２の各錠剤について、硬度及び口腔内崩壊性の試験を実施した。結果、実施例１の錠剤は８．０ｋｇｆの優れた硬度を有しており、また口腔内崩壊性についても極めて良好であった。一方、比較例１の錠剤は、その圧縮製造の際において打錠障害が発生した。比較例２の錠剤は口腔内崩壊性に劣っていた。
本発明は、神経障害性疼痛等の治療に使用可能なプレガバリンを含む錠剤においてプレガバリンの安定性を向上させ、また、（特に湿度の低い又は高い環境下でも）長期に亘って使用可能とすることができるため、有用である。
Claims (15)
- プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、
マンニトール、及び、
イソマルト
を含む錠剤。 - 錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む場合に７０℃の条件下で４日間密封貯蔵後に錠剤に含まれるプレガバリンの総類縁体量が２．００％以下である、請求項１に記載の錠剤。
- 前記プレガバリン又はその薬学的に許容可能な塩の量が錠剤の全重量を基準として２０～３０重量％である、請求項１又は２に記載の錠剤。
- 前記マンニトールの量が錠剤の重量を基準として５．００～６５．００重量％である、請求項１～３のいずれかに記載の錠剤。
- 前記イソマルトの量が錠剤の重量を基準として１．００～３．００重量％である、請求項１～４のいずれかに記載の錠剤。
- セルロース又はその誘導体を含まない、請求項１～５のいずれかに記載の錠剤。
- 結合剤を含まない、請求項１～６のいずれかに記載の錠剤。
- ３．０ｋｇｆ以上の硬度を有する、請求項１～７のいずれかに記載の錠剤。
- 口腔内崩壊錠である、請求項１～８のいずれかに記載の錠剤。
- プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、及び、マンニトールを含む錠剤が、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む場合の、錠剤の経時安定性向上のためのイソマルトの使用。
- プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩、及び、マンニトールを含む錠剤が、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含む場合の、錠剤の経時安定性向上方法であって、
前記錠剤にイソマルトを配合する方法。 - プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩及びマンニトールを含む錠剤にイソマルトを配合することを含む、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含有しても経時的に安定な錠剤の製造方法。
- プレガバリン又はその薬学上許容可能な塩をマンニトールと混合して混合物を得る混合工程、
前記混合物にイソマルトを含む造粒液を噴霧及び乾燥して造粒物を得る造粒工程、及び、
前記造粒物を錠剤化する錠剤化工程
を含む、錠剤の重量を基準として０．８０重量％以下又は１．８０重量％以上の水分を含有しても経時的に安定な錠剤の製造方法。 - 前記造粒工程が流動層造粒法によって行われる、請求項１３に記載の製造方法。
- 前記造粒液が更にマンニトールを含む、請求項１３又は１４に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018-105154 | 2018-05-31 | ||
| JP2018105154A JP6504638B1 (ja) | 2018-05-31 | 2018-05-31 | 錠剤及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2019230017A1 true WO2019230017A1 (ja) | 2019-12-05 |
Family
ID=66324277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2018/040873 WO2019230017A1 (ja) | 2018-05-31 | 2018-11-02 | 錠剤及びその製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6504638B1 (ja) |
| WO (1) | WO2019230017A1 (ja) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010524991A (ja) * | 2007-04-23 | 2010-07-22 | ラシオファルム ゲーエムベーハー | プレガバリンを含有する安定化された医薬組成物 |
| WO2011107812A2 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Stabilized pharmaceutical composition |
| WO2017061426A1 (ja) * | 2015-10-05 | 2017-04-13 | 大同化成工業株式会社 | 糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物及びその製造方法 |
| JP2018118966A (ja) * | 2017-01-23 | 2018-08-02 | 日新製薬株式会社 | ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。 |
| JP2018150287A (ja) * | 2017-03-15 | 2018-09-27 | 武田テバファーマ株式会社 | 不快な味がマスキングされた経口医薬組成物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT3446684T (pt) * | 2016-06-16 | 2021-12-16 | Towa Pharmaceutical Co Ltd | Comprimido orodispersível |
-
2018
- 2018-05-31 JP JP2018105154A patent/JP6504638B1/ja active Active
- 2018-11-02 WO PCT/JP2018/040873 patent/WO2019230017A1/ja active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010524991A (ja) * | 2007-04-23 | 2010-07-22 | ラシオファルム ゲーエムベーハー | プレガバリンを含有する安定化された医薬組成物 |
| WO2011107812A2 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Stabilized pharmaceutical composition |
| WO2017061426A1 (ja) * | 2015-10-05 | 2017-04-13 | 大同化成工業株式会社 | 糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物及びその製造方法 |
| JP2018118966A (ja) * | 2017-01-23 | 2018-08-02 | 日新製薬株式会社 | ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。 |
| JP2018150287A (ja) * | 2017-03-15 | 2018-09-27 | 武田テバファーマ株式会社 | 不快な味がマスキングされた経口医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6504638B1 (ja) | 2019-04-24 |
| JP2019210218A (ja) | 2019-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2815752B1 (en) | Oral pharmaceutical composition | |
| RU2600831C2 (ru) | Перорально вводимая фармацевтическая композиция | |
| JPWO2009084678A1 (ja) | 口腔内崩壊錠およびその製造方法 | |
| TWI756177B (zh) | 安定的經口投予用醫藥組成物 | |
| JP2022088683A (ja) | 医薬組成物 | |
| KR100676617B1 (ko) | 아목시실린 및/또는 클라불란산 또는 이의 염을 함유하는경구용 현탁정제 조성물 | |
| JP4329947B1 (ja) | 内服用錠剤 | |
| JP5823592B2 (ja) | 安定性が改善された製剤 | |
| WO2019230017A1 (ja) | 錠剤及びその製造方法 | |
| JP2019210276A (ja) | 錠剤及びその製造方法 | |
| JP5113476B2 (ja) | 保存安定性に優れた塩酸テモカプリルの錠剤 | |
| JP2010111630A (ja) | アズレンスルホン酸塩含有粒子及びその製造方法、ならびにこれを含む医薬製剤 | |
| JP7274825B2 (ja) | 錠剤及びその製造方法 | |
| US9271951B2 (en) | Levothyroxine formulation with acacia | |
| WO2020045607A1 (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
| KR20180085686A (ko) | 엘로티닙염산염 함유 의약 조성물의 제조 방법 | |
| JP5282644B2 (ja) | 内服用錠剤 | |
| JP6283314B2 (ja) | アナグリプチン含有固形製剤 | |
| US20230050931A1 (en) | Solid pharmaceutical preparation | |
| WO2014051024A1 (ja) | アナグリプチン含有医薬組成物 | |
| JP2013103924A (ja) | 結晶性アトルバスタチンカルシウム含有錠剤の製造方法 | |
| JP2019202981A (ja) | レボセチリジン固形製剤 | |
| JP2018012649A (ja) | 錠剤及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 18920810 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 18920810 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |