CN102838621B - (6R,7R)-3-甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体 - Google Patents

(6R,7R)-3-甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(6R，7R)-3-甲基-7-[α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐、其晶体及其制备方法和用途。7-ADCA与溴乙酰溴反应，得到7-溴乙酰氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸即中间体A；中间体A与N’N-二异丙基硫脲反应，得到本发明的化合物，该化合物进一步精制而制备出纯度高稳定性好的本发明化合物的晶体。本发明的化合物及其晶体对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、海氏肠球菌、粪肠球菌等具有抗菌效果，尤其是对肺炎链球菌抗菌活性很强，是潜在的抗菌药物。

Description

(6R,7R)-3-甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体
技术领域
本发明属于化学制药领域，更具体而言，涉及一种头孢类化合物、其晶体及其制备方法和用途，特别是涉及(6R，7R)-3-甲基-7-[α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体及其制备方法和用途。 
背景技术
胡敏和胡昌勤应用LC-MS法分析了头孢硫脒的降解产物(胡敏、胡昌勤，“LC-MS法分析头孢硫脒降解产物”，药学学报Acta Pharmaceutica Sinica2006，41(10)：1015-1019，确定2个主要降解产物为头孢硫脒的水解产物，分别为去乙酰基头孢硫脒和头孢硫脒内酯，其结构式如下： 
去乙酰基头孢硫脒 
头孢硫脒内酯 
叶放等人也采用LC-MS法分析了头孢硫脒的降解产物(叶放等，“头 孢硫脒降解产物的LC-MS分析”，中国抗生素杂志，2005年12月第30卷第12期，741-743)，指出头孢硫脒主要有两个降解产物-去乙酰头孢硫脒和头孢酯脒(即分别为上述去乙酰基头孢硫脒和头孢硫脒内酯)，两个主要降解产物的生成过程如下： 
本发明人长期从事头孢硫脒的生产和研究工作，在分析研究头孢硫脒的杂质中，意外地发现化合物(6R，7R)-3-甲基-7-[α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐(其分子式为C17H26N4O4S2，结构式如下，下文简称化合物I)是头孢硫脒的典型HPLC图谱中的主要杂质之一： 
化合物I 
本发明人研究发现，头孢硫脒在酸、碱、加热等破坏条件下或长期存放条件下，作为杂质的化合物I并没有明显增加，因此推测化合物I并不是头孢硫脒的降解产物。从头孢硫脒合成过程中起始原料、副反应等角度入手，发现其中的化合物I是制备头孢硫脒过程中，起始原料7-ACA中的 主要杂质7-ADCA发生如下一系列反应，最后产生化合物I： 
化合物I 
采用与头孢硫脒类似的合成方法，如上面反应式所示，以7-氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸即7-ADCA(7-ADCA也是制备头孢硫脒起始原料7-ACA中常见的主要杂质)为起始原料，7-ADCA与溴乙酰溴反应得到7-溴乙酰氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即中间体A)，该中间体A与N’N-二异丙基硫脲反应，得到(6R，7R)-3-甲基-7-[α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，即化合物I。但是所得到的化合物I为粉末状，纯度不高，且化合物I具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，需要经过进一步的精制以得到稳定性较好的晶体。 
发明内容
因此，本发明的目在于提供(6R，7R)-3-甲基-7-[α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐(即化合物I)及其制备方法，通过简单易行的一步两相法制备中间体7-溴乙酰氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即中间体A)，而后中间体A与N’N-二异丙基硫脲反应，得到化合物I； 
本发明的另一目的在于提供一种稳定性好的化合物I晶体及其制备方法； 
本发明的再一目的是提供上述化合物I及其晶体在制备人用或兽用抗菌药物中的用途，所述化合物I及其晶体对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、海氏肠球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、等具有抗菌效果，有可能可用于呼吸道感染、胆道感染、***、创伤及外科感染、皮肤及软组织感染、妇科感染、耳鼻喉感染、心内膜炎、败血症、肺炎、脑膜炎的治疗。 
根据本发明的一方面，本发明提供一种头孢类化合物，即结构式如下的(6R，7R)-3-甲基-7-[α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐(简称化合物I)： 
化合物I 
根据本发明的另一方面，本发明提供一种稳定性好的化合物I晶体，使用Cu-Kα辐射，该晶体具有如下X-射线粉末衍射图： 
其中，2θ为衍射角，d为晶面间距，I/I0为相对强度，上述X-射线粉末衍射图以相对强度大于或等于5％的峰表示。 
根据本发明，本发明提供一种化合物I的制备方法，该方法包括如下步骤： 
化合物I 
步骤1：利用两相法，在碱性条件下，7-ADCA(即7-氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸)与溴乙酰溴反应，得到7-溴乙酰氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸即中间体A；和 
步骤2：在三乙胺存在下，中间体A与N’N-二异丙基硫脲反应，得到(6R，7R)-3-甲基-7-[α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，即化合物I。 
在上述步骤1中，7-ADCA在碱性条件下溶解于水中后，加入与水不相溶的溶剂，在转速120～300转/分钟搅拌下，加入溴乙酰溴，在0～40℃下，反应1～3小时；在反应结束后，分出水相，用酸调节水相的pH至1.0～4.0，中间体A析出；其中所述7-ADCA与溴乙酰溴的摩尔比为1∶1～1.5，所述碱为三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠，与水不相溶的溶剂为苯、甲苯、***、二氯甲烷或氯仿，所述酸为硫酸、盐酸或磷酸。 
在上述步骤2中，中间体A在三乙胺作用下溶解，中间体A与N’N- 二异丙基硫脲摩尔比为1∶1～1.5，反应所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮或其混合物，反应温度为10～50℃，反应时间1～4小时。 
如上述制备方法所述得到的化合物I为白色至微黄色粉末状，纯度90～93％，需要进一步精制以制备出纯度高稳定性好的化合物I晶体。将化合物I用极性溶剂溶解，得到化合物I的溶液，在一定温度下，通过向化合物I的溶液中加入与上述极性溶剂互溶而与化合物I微溶或不溶的析晶溶剂，控制饱和过程和晶体生长速度，得到所需化合物I结晶，经过分离、干燥，最后得到化合物I晶体。 
因此，本发明提供一种纯度高稳定性好的化合物I晶体的制备方法，该方法包括：采用极性溶解溶剂将化合物I溶解，得到化合物I溶液，其中所述极性溶解溶剂为水、低级醇或其混合物，或者所述极性溶解溶剂为水和/或低级醇与丙酮按照体积比5～100∶1的混合物，化合物I的浓度为0.05～0.5g/ml；然后，在温度0～45℃，搅拌速度20～150转/分钟搅拌下，第一次滴加析晶溶剂至出现微微浑浊，养晶0.5～2小时，第二次继续滴加析晶溶剂至大量晶体析出，过滤干燥，得到化合物I晶体，其中所述析晶溶剂为酮或者酮与乙醇按照体积比0.5～100∶1的混合物； 
其中所述低级醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇和异丁醇等；所述酮包括丙酮、甲乙酮和戊酮等。 
在根据本发明的化合物I晶体的制备方法中，其中所述极性溶解溶剂优选为：水，甲醇，水/甲醇混合物，甲醇和/或水与乙醇按体积比0.2～100∶1的混合物，甲醇和/或水与丙酮按体积比5～100∶1的混合物，甲醇、乙醇和丙酮按体积比0.2～100∶1～10∶1的混合物，或者水、乙醇和丙酮按体积比0.2～100∶1～10∶1的混合物； 
所述析晶溶剂为丙酮或者丙酮与乙醇按照体积比1～100∶1的混合物。 
在析晶过程中温度对结晶颗粒的大小影响很大，选择适当的温度，有 利于得到所希望大小的晶体，并且可以从中控制颗粒均匀性，所述温度为0～45℃，优选为0～30℃，更优选为8～20℃。 
在整个结晶过程中，过饱和度、析晶速度、搅拌速度等因素对最终结晶有重要影响。过饱和度控制与温度、第一次滴加析晶溶剂的量及滴加速度有关；析晶速度与过饱和度、第二次析晶溶剂滴加速度的控制有关；搅拌速度对结晶颗粒的大小有重要影响。滴加析晶溶剂时，搅拌速度在每分钟20～150转，优选20～40转，速度控制既要避免局部过饱和的形成，又要避免大颗粒的晶体被破坏。第一次析晶溶剂加入的量以能刚好使体系析出少量晶体为佳，滴加时间控制在1～2h。养晶0.5～2小时后，当已经析出较多晶体时，第二次滴加析晶溶剂，滴加时间控制在1～3h。第二次析晶溶剂的量可以根据抽滤后母液中残留的化合物I的浓度进行调整，这涉及到收率及析晶溶剂成本的综合评估问题，可以根据需要进行调整。第二次析晶溶剂的量对晶体的形态大小影响不大。 
上述结晶方法无论分批结晶、连续结晶等，都可以实施 
本发明的化合物I及其晶体对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、海氏肠球菌、大肠杆菌、粪肠球菌等具有抗菌效果，有可能可用于呼吸道感染、胆道感染、***、创伤及外科感染、皮肤及软组织感染、妇科感染、耳鼻喉感染、心内膜炎、败血症、肺炎脑膜炎的治疗。采用下面实施例5制备的化合物I晶体，应用《消毒技术规范》2002版2.1.8.4最小抑菌浓度方法进行抗菌试验，结果如下表所示： 
本发明的优点在于： 
(1)本发明化合物I晶体稳定性好，纯度高； 
(2)本发明的化合物I及其晶体对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、海氏肠球菌、粪肠球菌等具有抗菌效果，尤其是对肺炎链球菌抗菌活性很强，是潜在的抗菌药物。 
附图说明
图1是本发明实施例5制备的化合物I晶体的X-射线粉末衍射图。 
具体实施方式
下面通过实施例更具体地说明本发明，但是本发明的保护范围不局限于如下实施例中。 
一.化合物I的制备 
实施例1：制备7-溴乙酰氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(中间体A)
在室温下，在300ml水中，加入30g(0.14mol)7-ADCA，在120转/分钟搅拌下慢慢滴加三乙胺至7-ADCA完全溶解，得到澄清溶液。向上述澄清溶液中加入二氯甲烷50ml，调节温度至0～5℃，滴加碳酸氢钠溶液(24g 溶于250ml水)和滴加15ml溴乙酰溴(0.17mol)。保温0～5℃，反应30～60min，静置分层，分出水相，向该水相中慢慢滴加3mol/L硫酸溶液，温度维持0～5℃，当pH为3左右开始析出固体，直至pH为1.0～1.5左右为滴定终点，继续养晶1h。抽滤，滤渣水洗三次，真空干燥，得到约39g的中间体A。 
实施例2：制备中间体A 
在室温下，在500ml水中，加入30g(0.14mol)7-ADCA，在搅拌下滴加碳酸氢钠溶液(27.6g溶于250ml水)至7-ADCA完全溶解，得到澄清溶液。向上述澄清溶液中加入甲苯100ml，调节温度至30～35℃，继续滴加上述余下的碳酸氢钠溶液和滴加18ml溴乙酰溴(0.21mol)。保温30～35℃，反应30～60min，静置分层，分出水相，将该水相温度调节至室温，向该水相中慢慢滴加3mol/L盐酸，当pH为3左右开始析出固体，直至pH为1.0～1.5左右为滴定终点，继续养晶1h。抽滤，滤渣水洗三次，真空干燥，得到约36g中间体A。 
实施例3：制备化合物I 
将500ml二氯甲烷调节温度至15～20℃，加入中间体A25g(0.075mol)，慢慢滴加三乙胺至中间体A完全溶解，得到澄清溶液，而后加入N，N-二异丙基硫脲14g(0.0875mol)，慢慢调节温度至20～25℃。反应2h，抽滤，滤渣用二氯甲烷洗涤3次。室温真空干燥，最后得到化合物I约19g。色泽＜YG2(配成0.1g/ml的水溶液)，采用HPLC方法测定纯度为91.8％。 
实施例4：制备化合物I 
将600ml二氯甲烷调节温度至20～25℃，加入中间体A25g(0.075mol)，慢慢滴加三乙胺至中间体A完全溶解，得到澄清溶液，而后加入N，N-二异丙基硫脲15g(0.09375mol)，慢慢调节温度至20～25℃。反应1h，抽滤，滤渣用二氯甲烷洗涤3次。室温真空干燥，最后得到化合物I约18g。色 泽＜YG2(配成0.1g/ml的水溶液)，采用HPLC方法测定纯度为92.2％。 
二.化合物I晶体的制备 
实施例5 
在常温下，向三口瓶中加入90ml甲醇/乙醇混合液(按体积比1∶2)，加入上述实施例3制备的化合物I粗品30g，待其溶解后，调节温度至15～20℃，调节搅拌速度40转/分钟左右，慢慢滴加丙酮/乙醇混合液(按体积比5∶1)至刚出现浑浊(约1小时)，养晶30分钟，至较多晶体析出后，继续滴加上述丙酮/乙醇混合液(按体积比5∶1)，最后共加入丙酮/乙醇共540ml(约2小时)。抽滤，用适当的丙酮/乙醇混合液(按体积5∶1)洗涤2次，抽干，减压干燥，得到化合物I晶体21g，采用HPLC方法测定纯度98％。 
对上述得到的实施例3的化合物I和实施例5的化合物I晶体进行冷库(样品密封于西林瓶)留样观察，考察其色泽及含量的变化，结果如下： 
结果显示，化合物I晶体色泽稳定性良好，杂质在存放条件下并没有明显增加，稳定性好，明显优于未经重结晶的化合物I。 
使用D/max-3A X射线衍射仪，检测条件是Cu疤Kα1射线，电压35kv，电流25mA，发射狭缝1°，防散射狭缝1°，接收狭缝0.3mm，2θ范围：3°～50°，10°/min，进行X射线衍射分析，图1是本实施例制备的化合物I晶体的X射线粉末衍射图。 
使用Bruker AVANCE AV400超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱仪对本实施例制备的化合物I晶体进行核磁共振分析，数据及解析如下： 
1H核磁共振谱数据及解析 
13C核磁共振谱数据及分析 
实施例6 
在10～15℃下，向三口瓶中加入60ml甲醇，加入上述实施例4制备的化合物I粗品30g，待其溶解后，调节温度至15～20℃，调节搅拌速度80转/分钟左右，慢慢滴加乙醇/丙酮混合液(按体积比1∶1)刚出现浑浊(约1小时)，养晶30分钟，至较多晶体析出后，继续滴加，最后共加入乙醇/丙酮混合液(按体积比1∶1)480ml(约2.5小时)。抽滤，用适当量的丙酮洗涤2次，抽干，减压干燥，得到化合物I晶体20g，纯度98.8％，其X射线粉末衍射图同实施例5。 
实施例7 
在0～5℃下，向三口瓶中加入60ml水/甲醇/乙醇(按体积比1∶1∶4)，加入上述实施例3制备的粗品30g，待其溶解后，调节温度5～10℃，调节搅拌速度80转/分钟左右，慢慢滴加乙醇/丙酮混合液(按体积比1∶3)刚出现浑浊(约1小时)，养晶30分钟，至较多晶体析出后，再继续滴加乙醇/丙酮混合液(按体积比1∶3)480ml(约2小时)。抽滤，用适当量的丙酮洗涤2次，抽干，减压干燥，得到化合物I晶体23g，纯度98.5％，其X射线粉末衍射图同实施例5。 
实施例8 
在10～15℃下，向三口瓶中加入90ml水/乙醇/丙酮(按体积比1∶5∶1)，加入上述实施例3制备的粗品30g，待其溶解后，调节温度15～20℃，调节搅拌速度80转/分钟左右，慢慢滴加丙酮刚出现浑浊(约1.5小时)，养晶30分钟，至较多晶体析出后，再继续滴加丙酮450ml(约3小时)。抽滤，用适当量的丙酮洗涤2次，抽干，减压干燥，得到化合物I晶体20g，纯度98.2％，其X射线粉末衍射图同实施例5。 

Claims (8)

1.一种(6R,7R)-3-甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体，使用Cu-Kα辐射，该晶体X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.一种(6R,7R)-3-甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体的制备方法，该方法包括：采用极性溶解溶剂将(6R,7R)-3-甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐即化合物Ⅰ溶解，得到化合物Ⅰ溶液，其中所述极性溶解溶剂为水、低级醇或其混合物，或者所述极性溶解溶剂为水和/或低级醇与丙酮按照体积比5～100：1的混合物，化合物Ⅰ的浓度为0.05～0.5g/ml；然后，在温度0～45℃，搅拌速度20～150转/分钟搅拌下，第一次滴加析晶溶剂至出现微微浑浊，养晶0.5～2小时，第二次继续滴加析晶溶剂至大量晶体析出，过滤干燥，得到化合物Ⅰ晶体，其中所述析晶溶剂为酮或者酮与乙醇按照体积比0.5～100：1的混合物；
其中所述低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇和异丁醇中；所述酮选自丙酮、甲乙酮和戊酮中。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述极性溶解溶剂为：水，甲醇，水/甲醇混合物，甲醇和/或水与乙醇按体积比0.2～100：1的混合物，甲醇和/或水与丙酮按体积比5～100：1的混合物，甲醇、乙醇和丙酮按体积比0.2～100：1～10：1的混合物，或者水、乙醇和丙酮按体积比0.2～100：1～10：1的混合物；
所述析晶溶剂为丙酮或者丙酮与乙醇按照体积比1～100：1的混合物。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述第一次析晶溶剂加入的量以能刚好使体系析出少量晶体，滴加时间控制在1～2h；养晶0.5～2小时后，当已经析出较多晶体时，第二次滴加析晶溶剂，滴加时间控制在1～3h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述第一次析晶溶剂加入的量以能刚好使体系析出少量晶体，滴加时间控制在1～2h；养晶0.5～2小时后，当已经析出较多晶体时，第二次滴加析晶溶剂，滴加时间控制在1～3h。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的制备方法，其特征是，所述(6R,7R)-3-甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐按如下方法制得：
步骤1：利用两相法，在碱性条件下，7-ADCA即7-氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸与溴乙酰溴反应，得到7-溴乙酰氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸即中间体A；和
步骤2：在三乙胺存在下，中间体A与N’N-二异丙基硫脲反应，得到(6R,7R)-3-甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，即化合物Ⅰ。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是，在所述步骤1中，7-ADCA在碱性条件下溶解于水中后，加入与水不相溶的溶剂，在转速120～300转/分钟搅拌下，加入溴乙酰溴，在0～40℃下，反应1～3小时；在反应结束后，分出水相，用酸调节水相的pH至1.0～4.0，中间体A析出；其中所述7-ADCA与溴乙酰溴的摩尔比为1：1～1.5，所述碱为三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠，与水不相溶的溶剂为苯、甲苯、***、二氯甲烷或氯仿，所述酸为硫酸、盐酸或磷酸。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，中间体A在三乙胺作用下溶解，中间体A与N’N-二异丙基硫脲摩尔比为1：1～1.5，反应所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮或其混合物，反应温度为10～50℃，反应时间1～4小时。
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