CN101695482B - 格列吡嗪口崩片及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种格列吡嗪口崩片，各组成成分重量配比为：格列吡嗪5克，甘露醇30.64克，微晶纤维素15克，交联聚维酮9克，阿司帕坦0.06克，硬脂酸镁0.3克，重量百分浓度为2％的聚维酮K30乙醇液0.9克，蔗糖脂肪酸酯8.5克，赤藓糖醇3克。本发明的格列吡嗪口崩片对大多数II类糖尿病患者有效，可使空腹及餐后血糖降低。降糖药要求在餐前服用，为了方便患者在各种情况下能按时服药，口崩片是一种较理想的剂型。口崩片的剂型特点是极少量水或唾液就能使片子快速崩解，并无砂砾感，口感良好，容易吞咽。本发明优选的辅料能使得格列吡嗪口崩片崩解更为快速。同时兼顾提高硬度和脆碎度以便口崩片的成型。
Description
技术领域
本发明涉及药物口崩片技术领域，尤其涉及一种格列吡嗪的口崩片及其制备工艺。
背景技术
格列吡嗪口崩片目前存在的不足情况是崩解速度长达40秒左右，这样的速度偏慢，而且格列吡嗪口崩片作为抗糖尿病药，崩解速度更快是有意义的。另外，常规的崩解剂经过大量的筛选依然难以获得快速崩解的效果，这是因为除了满足快速崩解之外，口崩片本身还需要满足一定的硬度和脆度的要求，硬度和脆度太差的口崩片不便于运输和保管，视为不合格产品。
而制作口崩片时，通常硬度或脆度与崩解时间之间是矛盾的。举个简单例子，同等条件下，压片达到致密的片子显然崩解时间要延长。比如采用高强和大剂量的崩解剂，如崩解时间达要求，但片子的硬度、脆碎度不合格；如片子的硬度、脆碎度合格，片子的崩解时间又不合格。
格列吡嗪口崩片中的常规的崩解剂经过大量的筛选依然难以在崩解时间大幅度缩短，而片子的硬度、脆碎度全面提高。
上述情况具体体现在下文中：
格列吡嗪为中国药典2000年版二部收载品种，为第二代磺酰脲类抗糖尿病药。对大多数II类糖尿病患者有效，可使空腹及餐后血糖降低。降糖药要求在餐前服用，为了方便患者在各种情况下能按时服药，口崩片是一种较理想的剂型。口崩片的剂型特点是极少量水或唾液就能使片子快速崩解，并无砂砾感，口感良好，容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性，根据剂型的特点和主药的特性，可以选用性能良好的崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等崩解性能良好的崩解剂，口感良好的填充剂如甘露醇、山梨醇、海藻糖、微晶纤维素等，加以适量的甜味剂以调节口感进行处方筛选。
口崩片是近年来发展起来的一种药物新剂型，格列吡嗪已有多种剂型，格列吡嗪的口崩片也有报道。例如江西省药物研究所在2004年7月27日申请的一种降血糖口崩片及其制备工艺CN200410055438.6的记载中有处方：格列吡嗪5克，甘露醇30.64克，微晶纤维素PH101 15克，交联聚维酮9克，阿司帕坦0.06克，硬脂酸镁0.3克，2％聚维酮K30醇液0.9克，制成1000片。工艺：按处方量分别称取格列吡嗪、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦采用等量递加法加入混合槽中，充分混合均匀，用2％聚维酮的醇溶液(用60％的乙醇溶液制备聚维酮溶液)制软材，40目筛制粒，50-60℃鼓风干燥，用40目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，用φ6mm冲压片，检验合格后包装即得。取上述产品进行试验，检验结果如下：
表1
| 批号 | 外观 | 崩解时间 | 溶出度(％) | 含量(％) |
| 801 | 白色片，在口腔内迅速崩解、无砂砾感、口感良好 | 至37秒时全部崩解并通过40目筛 | 100.63 | 99.96 |
| 802 | 白色片，在口腔内迅速崩解、无砂砾感、口感良好 | 至43秒时全部崩解并通过40目筛 | 102.14 | 101.33 |
| 803 | 白色片，在口腔内迅速崩解、无砂砾感、口感良好 | 至42秒时全部崩解并通过40目筛 | 99.73 | 100.98 |
上述配方和生产技术在转让给本申请人后，申请人做了适当的技术改进。改进的目标是：采用更好的配方和工艺，以便从获得更快的崩解时间，减化生产工艺节约生产成本、适当减少格列吡嗪对胃的刺激、比较好的兼顾片剂成型的硬度、碎脆度与快速崩解两方面改进效果。
口崩片主要适于以下情况：(1)可经口腔翻膜吸收的急救药品或须迅速起效的药品，如***、硝苯地平、硫酸沙丁胺醇等：(2)吞咽困难的患者(如食道癌患者)用药，如止吐药昂丹司琼、盐酸雷莫司琼等：(3)患者不主动或不配合情况下用药，如抗抑郁药苯甲酸利扎曲普坦、佐米曲普坦等：(4)需增大接触面积或降低胃肠道刺激的药物，如阿司匹林、布洛芬等：(5)幼儿、老人、卧床***难变动和缺水条件卜患者用药。
由于糖尿病药患者数量非常庞大，因而患有糖尿病药的老人、儿童、精神病患者、吞咽困难的患者的绝对数量也非常多，而口崩片因极少量水或唾液就能使片子快速崩解，所以格列吡嗪的口崩片非常适合患有糖尿病药的老人、儿童、精神病患者使用。当然普通患者也非常适合使用格列吡嗪的口崩片。
但采用CN200410055438.6的记载的处方和工艺需要37-42秒才能很好的完成崩解。这距离老人、儿童、精神病患者、吞咽困难的患者的快速服用要求尚有很大的改进余地。
国外很多口崩片的崩解时间都是在15秒左右完成的，这需要在辅料和工艺方面做大量的改进工作，比如采用除冷冻干燥技术。但这些工艺复杂，国内缺少配套适合用冷冻干燥生产口崩片的生产设备。因此国内绝大多数的口崩片的生产。
传统的最有效的口崩片崩解剂是低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠，它们的崩解原理主要是吸水后体积大幅度溶胀，从而将口崩片崩开。
在将崩解时间从现有技术的37-42秒大幅度降低至10秒左右是非常困难的，这是因为格列吡嗪在水中几乎不溶，本发明筛选了大量的低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚维酮等常规的组合，都很困难将崩解时间控制在15秒左右。
工艺均为粉末直接压片：
表2填充剂筛选试验处方
工艺为粉末直接压片
表3填充剂筛选试验结果
表4崩解剂筛选试验处方
表5崩解剂筛选结果
发明内容
本发明的目的是提供一种格列吡嗪口崩片及其制备工艺，方便服用以更好的满足医疗需要。本发明采用的技术方案能明显缩短崩解的时间，并保持良好的硬度和脆碎度。在崩解时间、崩解硬度、崩解脆碎度三方面有全面的提升。
本发明的技术方案有下列：
一种格列吡嗪口崩片，其中：各组成成分重量配比为：格列吡嗪5克，甘露醇30.64克，微晶纤维素15克，交联聚维酮9克，阿司帕坦0.06克，硬脂酸镁0.3克，重量百分浓度为2％的聚维酮K30乙醇液0.9克，蔗糖脂肪酸酯8.5克，赤藓糖醇3克。
一种格列吡嗪口崩片的制备工艺，其中：按配方量分别称取格列吡嗪、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、蔗糖脂肪酸酯、赤藓糖醇待用；先将格列吡嗪与蔗糖脂肪酸酯、赤藓糖醇先混合均匀，再向其中加入甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦，充分混合均匀，再用重量百分浓度为2％的聚维酮K30乙醇液0.9克，再加水15克制软材，40目筛制粒，50-60℃鼓风干燥，用40目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，用φ6mm的模具冲压片，检验合格后制成1000片，包装即得。
蔗糖脂肪酸酯的制备如下：在第一反应釜中，加入1200克硬脂酸，46.2克硫酸，2200克乙醇，在边搅拌，70-80℃，常压下反应6-8小时，然后蒸馏回收过量的乙醇，先用水洗涤反应产物至pH＝7为止，得到第一步的中间产物硬脂酸乙酯；取上述第一步的中间产物硬脂酸乙酯48克，蔗糖50克，丙二醇158克，碳酸钾6.3克依次加入到第二个反应釜中，在边搅拌、80℃的条件下反应10小时后加入1.2克柠檬酸，再减压蒸馏回收丙二醇；将第二个反应釜中的产物与浓度为12％的氯化钠溶液混合，搅拌以洗去未反应完的蔗糖；静置分层并分离去下层液体；上层产物经干燥后即得蔗糖脂肪酸酯粗品；按重量比1∶1的比例配置异丁醇和水的混合萃取液待用，按重量例1∶3的比例将蔗糖脂肪酸酯粗品放入异丁醇和水的混合萃取液中，蔗糖脂肪酸酯进入异丁醇相中，未完全反应的蔗糖杂质进入水相中；进行萃取分离，蒸馏回收异丁醇，得到纯净的蔗糖脂肪酸酯。
本发明在设计方案的时候考虑如下：
格列吡嗪的对胃部刺激比较明显，因此适当的进行包衣，减少其对胃部的刺激是有意义的。
本发明制备步骤中涉及的“先将格列吡嗪与蔗糖脂肪酸酯、赤藓糖醇先混合均匀，再向其中加入甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦，充分混合均匀”体现了将蔗糖脂肪酸酯和赤藓糖醇用于包裹格列吡嗪的技术点。
加入赤藓糖醇具有屏蔽格列吡嗪的异味的作用。
本发明采用赤藓糖醇本身具有微甜，相对甜度0.65，有清凉感的特点，发热量低，约为蔗糖发热量的十分之一。但赤藓糖醇可以提供类似蔗糖的口感，同时赤藓糖醇只能透过肾从血液中排至尿中排出，不参与糖代谢和血糖变化，故宜于糖尿病患者食用。赤藓糖醇提供类似蔗糖的口感可以掩盖格列吡嗪对口腔的不良口感。
本发明采用蔗糖脂肪酸酯包裹格列吡嗪，一方面减少其对胃肠的刺激，另一方面利用蔗糖脂肪酸酯亲油的基团包裹格列吡嗪，蔗糖脂肪酸酯亲水的基团朝外辅助溶解，加速完成崩解。而且新加入蔗糖脂肪酸酯、赤藓糖醇、配合直接压片在崩解时间缩短、崩解硬度、崩解脆碎度三方面有全面的提升。
在将崩解时间从现有技术的37-42秒大幅度降低至10秒左右是非常困难的，这是因为格列吡嗪在水中几乎不溶，本发明筛选了大量的低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚维酮等常规的组合，都很困难将崩解时间控制在15秒左右。
蔗糖脂肪酸酯的种类比较多，合成工艺也比较多，本发明采用的新的方法去获取的蔗糖脂肪酸酯能比较好的与其他药用辅料配合使用获得崩解时间、崩解硬度、崩解脆碎度三方面有全面的提升。本发明采用的方法去获取的蔗糖脂肪酸酯能比较好的与其他药用辅料配合，达到了12秒加速崩解的效果。
特别难得的是优选的实施例1提供的技术可以将崩解时间大幅度缩短，而口崩片的硬度、脆碎度全面提高。如本发明背景技术中介绍的格列吡嗪口崩片中的常规的崩解剂经过大量的筛选依然难以将崩解时间大幅度缩短。
本发明的硬度和脆碎度的检测的相关内容有：
硬度一般是指表面硬度，而在片剂中主要是指破碎强度(Crushingstrength)。测定的方法是将药片立于两个压板之间，沿着直径的方向徐徐加压，直到破碎，测定所需之力。本测定的结果还称为抗张强度(Tensile strength)。
在片剂测定中称为硬度，意义在于保证包装和运输时片剂的完整。测定片剂硬度常用的仪器有孟山都(Monsanto)型或Strong-cobb型强度计算等。后者是用水压机加压，用压力表显示压力。孟山都型是通过一个螺栓对一弹簧加压，由弹簧推动压板对片剂加压；由弹簧长度变化而反映力的大小，观察破碎时的力即为硬度。国产片剂四用测定仪测定部分的结构原理与孟山都型相似，用马达传动螺栓，加压均匀。它由两个柱状活塞和压缩弹簧组成，左柱塞与药片相接触，右柱塞受电动螺栓控制。当螺栓转动时，压力通过压缩弹簧传到片子上，同时当压缩弹簧受压时，筒上的指针沿外壁刻度移动，显示出药品破碎时所承受的压力。药片破碎时头子触动微动开关，使马达停转。拨动倒向开关，指针零点退回。
脆碎度(Friability)的测定是压力测定硬度的补充。因为成品硬而脆，同样不能经受包装运输中的震荡。脆碎度是指片剂经过震荡、碰撞而引起的破碎程度。如有片剂破碎或顶裂，即表示片剂的硬度不符合要求，如无碎裂或顶裂，精密称定共损失的重量，并以百分比表示，若样品失重低于0.8％时，其脆碎度一般认为是符合要求的。测定脆碎度时仪器有罗许(Roche)型，使用时将药片置于一旋转的鼓中，使药片相互研磨和碰撞一定时间(一般为4分钟)，然后按上述要求判断脆碎度。片剂用仪器测定脆碎度部分，则是利用往复震动来测定，标准同前。
本发明的格列吡嗪口崩片对大多数II类糖尿病患者有效，可使空腹及餐后血糖降低。降糖药要求在餐前服用，为了方便患者在各种情况下能按时服药，口崩片是一种较理想的剂型。口崩片的剂型特点是极少量水或唾液就能使片子快速崩解，并无砂砾感，口感良好，容易吞咽。本发明优选的辅料能使得格列吡嗪口崩片崩解更为快速。
本发明的格列吡嗪口崩片的用法与用量：一次3-5片，一日2次。
具体实施方式：
实施例1：一种格列吡嗪口崩片，其中：各组成成分重量配比为：由格列吡嗪5克，甘露醇30.64克，微晶纤维素15克，交联聚维酮9克，阿司帕坦0.06克，硬脂酸镁0.3克，重量百分浓度为2％的聚维酮K30乙醇液0.9克，蔗糖脂肪酸酯8.5克，赤藓糖醇3克。
一种格列吡嗪口崩片的制备工艺，其中：按配方量分别称取格列吡嗪、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、蔗糖脂肪酸酯、赤藓糖醇待用；先将格列吡嗪与蔗糖脂肪酸酯、赤藓糖醇先混合均匀，再向其中加入甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦，充分混合均匀，再用重量百分浓度为2％的聚维酮K30乙醇液0.9克，再加水15克制软材，40目筛制粒，50-60℃鼓风干燥，用40目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，用φ6mm的模具冲压片，检验合格后制成1000片，包装即得。
蔗糖脂肪酸酯的制备如下：在第一反应釜中，加入1200克硬脂酸，46.2克硫酸，2200克乙醇，在边搅拌，70-80℃，常压下反应6-8小时，然后蒸馏回收过量的乙醇，先用水洗涤反应产物至pH＝7为止，得到第一步的中间产物硬脂酸乙酯；取上述第一步的中间产物硬脂酸乙酯48克，蔗糖50克，丙二醇158克，碳酸钾6.3克依次加入到第二个反应釜中，在边搅拌、80℃的条件下反应10小时后加入1.2克柠檬酸，再减压蒸馏回收丙二醇；将第二个反应釜中的产物与浓度为12％的氯化钠溶液混合，搅拌以洗去未反应完的蔗糖；静置分层并分离去下层液体；上层产物经干燥后即得蔗糖脂肪酸酯粗品。
按重量比1∶1的比例配置异丁醇和水的混合萃取液待用，按重量例1∶3的比例将蔗糖脂肪酸酯粗品放入异丁醇和水的混合萃取液中，蔗糖脂肪酸酯进入异丁醇相中，比如未完全反应的蔗糖杂质进入水相中；进行萃取分离，蒸馏回收异丁醇，得到纯净的蔗糖脂肪酸酯。
实施例2：格列吡嗪5克，甘露醇30.64克，微晶纤维素PH101 15克，交联聚维酮9克，阿司帕坦0.06克，硬脂酸镁0.3克，2％聚维酮K30醇液0.9克，制成1000片。工艺：按处方量分别称取格列吡嗪、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦采用等量递加法加入混合槽中，充分混合均匀，用2％聚维酮的醇溶液(用60％的乙醇溶液制备聚维酮溶液)制软材，40目筛制粒，50-60℃鼓风干燥，用40目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，用φ6mm冲压片，检验合格后包装即得。
实施例3：一种格列吡嗪口崩片，其中：各组成成分重量配比为：由格列吡嗪5克，甘露醇30.64克，微晶纤维素15克，交联聚维酮9克，阿司帕坦0.06克，硬脂酸镁0.3克，重量百分浓度为2％的聚维酮K30乙醇液0.9克，蔗糖脂肪酸酯30克，赤藓糖醇3克。其余同实施例1。
实施例4：一种格列吡嗪口崩片，其中：各组成成分重量配比为：由格列吡嗪5克，甘露醇30.64克，微晶纤维素15克，交联聚维酮9克，阿司帕坦0.06克，硬脂酸镁0.3克，重量百分浓度为2％的聚维酮K30乙醇液0.9克，蔗糖脂肪酸酯14克，赤藓糖醇1克。其余同实施例1。
实施例5：一种格列吡嗪口崩片，其中：各组成成分重量配比为：由格列吡嗪5克，甘露醇30.64克，微晶纤维素15克，交联聚维酮9克，阿司帕坦0.06克，硬脂酸镁0.3克，重量百分浓度为2％的聚维酮K30乙醇液0.9克，蔗糖脂肪酸酯2克，赤藓糖醇1克。其余同实施例1。
试验数据对比如下：
表6
| 实施例2 | 实施例5 | 实施例4 | 实施例3 | 实施例1 | |
| 崩解时间 | 40秒 | 36秒 | 10秒 | 20秒 | 12秒 |
| 崩解硬度 | 2.0kg/cm2 | 1.2kg/cm2 | 0.8kg/cm2 | 1.6kg/cm2 | 2.5kg/cm2 |
| 崩解脆碎度 | 0.6％ | 1.5％ | 1.4％ | 0.9％ | 0.4％ |
结果表明：实施例1加入蔗糖脂肪酸酯、赤藓糖醇、配合直接压片在崩解时间、崩解硬度、崩解脆碎度三方面有全面的提升。实施例3、4、5都无法全面提高。
Claims (2)
1.一种格列吡嗪口崩片，其特征在于：各组成成分重量配比为：格列吡嗪5克，甘露醇30.64克，微晶纤维素15克，交联聚维酮9克，阿司帕坦0.06克，硬脂酸镁0.3克，重量百分浓度为2％的聚维酮K30乙醇液0.9克，蔗糖脂肪酸酯8.5克，赤藓糖醇3克；蔗糖脂肪酸酯的制备如下：在第一反应釜中，加入1200克硬脂酸，46.2克硫酸，2200克乙醇，在边搅拌，70-80℃，常压下反应6-8小时，然后蒸馏回收过量的乙醇，先用水洗涤反应产物至pH＝7为止，得到第一步的中间产物硬脂酸乙酯；取上述第一步的中间产物硬脂酸乙酯48克，蔗糖50克，丙二醇158克，碳酸钾6.3克依次加入到第二个反应釜中，在边搅拌、80℃的条件下反应10小时后加入1.2克柠檬酸，再减压蒸馏回收丙二醇；将第二个反应釜中的产物与浓度为12％的氯化钠溶液混合，搅拌以洗去未反应完的蔗糖；静置分层并分离去下层液体；上层产物经干燥后即得蔗糖脂肪酸酯粗品；
按重量比1∶1的比例配置异丁醇和水的混合萃取液待用，按重量例1∶3的比例将蔗糖脂肪酸酯粗品放入异丁醇和水的混合萃取液中，蔗糖脂肪酸酯进入异丁醇相中，未完全反应的蔗糖杂质进入水相中；进行萃取分离，蒸馏回收异丁醇，得到纯净的蔗糖脂肪酸酯。
2.一种如权利要求1所述的格列吡嗪口崩片的制备工艺，其特征在于：按配方量分别称取格列吡嗪、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、蔗糖脂肪酸酯、赤藓糖醇待用；先将格列吡嗪与蔗糖脂肪酸酯、赤藓糖醇先混合均匀，再向其中加入甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦，充分混合均匀，再用重量百分浓度为2％的聚维酮K30乙醇液0.9克，再加水15克制软材，40目筛制粒，50-60℃鼓风干燥，用40目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，用φ6mm的模具冲压片，检验合格后制成1000片，包装即得。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20110810 Termination date: 20211029 |