CN101679346B - 取代的苯甲酰氨基茚满-2-羧酸及相关化合物 - Google Patents

取代的苯甲酰氨基茚满-2-羧酸及相关化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及结构式为I的新颖化合物：

Description

取代的苯甲酰氨基茚满-2-羧酸及相关化合物
发明领域
本发明涉及取代的苯甲酰氨基茚满-2-羧酸及其相关化合物和中间体、它们的制备过程包括中间体的立体选择性合成过程、含有该化合物的药物组合物，以及能够阻断CXCR5受体及抑制与受体活化相关的B细胞功能的该化合物或组合物的应用。具有CXCR5抑制活性的化合物对于治疗或预防与人CXCR5受体调节相关的各种发炎性疾病，如类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮、克罗恩氏病，是尤其有用的。 
发明背景 
CXCR5是一种非杂合趋化因子受体，属于G蛋白偶联受体家族(GRCR)。尤其是，CXCR5受体与其CXCL13配体相互作用，后者在基质细胞如滤泡树突状细胞和淋巴组织上呈组成性表达。CXCL13配体特异性吸引B细胞和一小群被称为B辅助性滤泡T细胞(TFH)的T细胞亚群。当CXCR5/CXCL13之间的相互作用被拮抗剂阻断时，就可治疗患类风湿性关节炎(RA)及其他自体免疫性或发炎性疾病的患者，因为CXCR5和/或其配体CXCL13的表达上调是这类疾病发病或加剧的原因。虽然使用抗CD20单克隆抗体(利妥希玛)的B细胞清除疗法在关节炎治疗方面显示有效，但已知阻断B细胞如表达CXCR5的细胞，在鼠关节炎实验模型中也具有治疗效益。 
此外，已知在患有下列疾病的患者体内CXCR5和/或CXCL13的表达上调：类风湿性关节炎[Arthritis Res Ther.2005；7(2)：R217-29.Epub2004 Dec 16.]、斯耶格伦氏综合症[Arthritis Rheum.2001Nov；44(11)：2633-41.]、重症肌无力[J Neuroimmunol.2005 Dec 30；170(1-2)：172-8.Epub 2005 Oct 7]以及多发性硬化症[Brain.2006Jan；129(Pt 1)：200-11.Epub 2005 Nov 9]。CXCR5与胰腺癌之间的关联[Cancer Res.2006 Oct 1；66(19)：9576-82.]也是已知的。通过用CXCR5拮抗剂来阻断受体与配体之间的相互作用，在上述疾病及以B细胞浸润(或表达CXCR5受体的其它淋巴细胞亚群)为发病原因的其它疾病的治疗中，能够获得治疗效益[Front Biosci.2007 Jan 1；12：2194-2006，J RheumatolSuppl.2006 May；77：3-11]。 
已知淋巴细胞向第三异位生发中心(GC)的浸润与疾病严重程度增加及耐受性丧失密切相关。利用鼠体内实验模型如CXCR5-/-和CXCL13-/-小鼠，受体或配体的缺乏导致了GC精细结构因T细胞和B细胞定位的改变而发生变化。据知，这些小鼠得到了保护，避免了罹患严重的胶原诱导的关节炎(CIA)。因此，由于CXCR5在与RA发病相关的成熟B细胞上选择性地表达，能够阻断此受体的拮抗剂可调节患者的致关节炎抗原反应。目前，使用抗CD20抗体治疗类风湿性关节炎业已显示临床有效，例如接受B细胞导向疗法的患者其临床征兆和症状已显示持久性改善。因此，对于仅在成熟B细胞和B辅助性T细胞上表达的CXCR5，选择性靶向治疗预期不会影响B细胞的发育或损害患者的免疫力。 
因此，为了治疗表达CXCR5的B细胞对CXCL13表达所作的反应而引起的类风湿性关节炎及其它发炎性、自体免疫性疾病和癌症，亟需一种CXCR5拮抗剂。 
发明概述 
本发明涉及结构式为I的拮抗剂化合物，业已发现它们能阻断因配体浓度梯度而引起的B细胞迁移，而无外周B细胞的清除。因此，这些化合物为发炎性疾病的长期治疗提供了安全保障。 
本发明涉及一类结构式为I的新颖化合物，其任何立体异构形式或任何比例的立体异构形式混合物，或其生理上可接受的盐： 
其中： 
环A是一个含有1个或2个选自N、N(R1)、O和S的相同或不同杂环组元的苯环或一个单环的5元或6元芳族杂环；这些环均可被一个或多个选自卤基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氰基和硝基的相同或不同的取代基取代； 
W选自化学键或CH2； 
X选自N(R7)C＝O、N(R7)S(O)m、N(R7)CR8(R9)、C＝ON(R7)、S(O)mN(R7)、CR8(R9)N(R7)、CR8(R9)N(R7)C＝O、CR8(R9)N(R7)S(O)m； 
Y选自N(R11)、S、O、C(R12)＝C(R13)、N＝C(R14)和C(R15)＝N； 
C(R12)＝C(R13)可以是一个5-7元带有任何取代基的碳环或杂环； 
Z选自N和C(R16)； 
R1选自氢和(C1-C4)-烷基； 
R3和R4相互独立地选自氢、(C1-C4)-烷基； 
R5和R6相互独立地选自氢和(C1-C4)-烷基； 
R7选自氢、(C1-C4)-烷基和(C1-C6)-环烷基； 
R8和R9相互独立地选自氢和(C1-C4)-烷基或一起构成(C1-C6)-环烷基； 
R11选自氢、(C1-C10)-烷基、羟基-(C1-C10)-烷基-、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基-S(O)m-、(C1-C10)-烷基羰基-、氨基、(C1-C10)-烷基氨基、二((C1-C10)-烷基)氨基； 
R12、R15和R16相互独立地选自氢、卤基、(C1-C10)-烷基、羟基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基-S(O)m-、氰基、(C1-C10)-烷基羰基-、氨基、(C1-C10)-烷基氨基、二((C1-C10)-烷基)氨基和硝基； 
R13、R14、R21和R22相互独立地选自氢、卤基、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C3)-烷基-S(O)m-、氰基、(C1-C2)-烷基 羰基-、氨基、(C1-C3)-烷基氨基、二((C1-C3)-烷基)氨基和硝基； 
其前提是存在于R13、R14、R21和R22中任何一个基团中的C、N、O和S原子的总数不超过4； 
R51选自COOR52、CONR53(R54)，以及含有3个或更多杂原子的5-6元杂环； 
R52选自氢和(C1-C4)-烷基； 
R53选自氢、羟基1、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、氰基和R55-SO2-； 
R54选自氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C2)-烷基羰基-、(C1-C3)-烷基-S(O)m-； 
R55选自(C1-C4)-烷基和苯基； 
R61选自氢和(C1-C4)-烷基； 
R62选自氢和(C1-C4)-烷基； 
杂芳基是一个单环的5元或6元芳族杂环，且含有1、2或3个选自N、N(R61)、O和S的相同或不同的杂环组元； 
杂环基是一个单环的4元至7元杂环，含有1个或2个选自N、N(R62)、O、S、SO和SO2的相同或不同的杂环组元，但选自N(R62)、O和S的两个杂环组元在环中不能存在于相邻位置，该环是饱和的或部分不饱和的，并可被一个或多个选自(C1-C4)-烷基的相同或不同取代基取代； 
m是选自0、1和2的整数，其中所有的m整数是相互独立的并可相同或不同； 
结构式为Ia的化合物中所有的苯基和杂芳基均可相互独立地被一个或多个选自卤基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基磺酰基和氰基的相同或不同的取代基取代； 
结构式为Ia的化合物中所有的烷基均可相互独立地被一个或多个氟原子取代； 
发明详述 
本文引述的每篇专利文件及其它文献的内容均以其整体作为参考文献而纳入本文。 
在一个具体实施方案中，本发明包括结构式为Ia的化合物，或其立体异构形式或任何比例的立体异构形式混合物，或其生理上可接受的盐： 
其中： 
A是CH＝CH或S； 
R23是氢、卤基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S-，或硝基； 
R24是氢或卤基(当A是CH＝CH时)，或是氢、卤基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S-，或硝基(当A是S时)； 
X是N(H)C＝O、N(H)S(O)2、C＝ON(H)，或S(O)2N(H)； 
Y是N(R11)、S、O、C(R12)＝C(R13)、N＝C(R14)，或C(R15)＝N，或稠合的任意取代的5-7元碳环基； 
R11是氢、(C1-C10)-烷基、羟基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷基-S(O)m-、(C1-C10)-烷基羰基-、苯基、氨基、(C1-C10)-烷基氨基，或二((C1-C10)-烷基)氨基； 
R12是氢、卤基、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-链烯基、(C3-C6)-环烷氧基、(C3-C10)-环烯氧基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、(C3-C6)-环烷基[(C1-C4)-烷基或(C2-C4)-链烯基]、(C3-C6)-环烷基(C1-C4)-烷氧基、羟基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C2-C10)-链烯氧基、(C1-C10)-烷基-S-、氰基、(C1-C10)-烷基羰基-、苯基，或硝基； 
R13是氢、卤基，或(C1)-烷基； 
R14是氢、卤基、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C3)-烷基-S(O)m-、氰基、(C1-C2)-烷基羰基-、氨基、(C1-C3)-烷基氨基、二((C1-C3)-烷基)氨基或硝基，其前提是存在于R14中的C、N、O和S原子的总数不超过4； 
R15是氢、卤基、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、 (C3-C6)-环烯基、(C3-C6)-环烷基[(C1-C4)-烷基或(C2-C4)-链烯基]、羟基-(C1-C10)-烷基、氰基、(C1-C10)-烷基羰基-、苯基、氨基、[(C1-C10)-烷基或(C2-C10)-链烯基]氨基、[(C1-C10)-烷基或(C2-C10)-链烯基]((C1-C10)-烷基)氨基或硝基； 
R21是氢(当Y是C(R12)＝C(R13)时)、N＝C(R14)，或C(R15)＝N，或是氢、卤基、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C3)-烷基-S(O)m-、氰基、(C1-C2)-烷基羰基-、氨基、(C1-C3)-烷基氨基、二((C1-C3)-烷基)氨基或硝基(当Y是N(R11)、S，或O时)，其前提是存在于R21中的C、N、O和S原子的总数不超过4； 
R22是氢、卤基、(C1)-烷基(当Y是C(R12)＝C(R13)时)、N＝C(R14)，或C(R15)＝N，或是氢、羟基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C3)-烷基-S(O)m-、氰基、(C1-C2)-烷基羰基-、氨基、(C1-C3)-烷基氨基、二((C1-C3)-烷基)氨基或硝基(当Y是N(R11)、S，或O时)，其前提是存在于R22中的C、N、O和S原子的总数不超过4； 
R51是COOH或CONH(R53)； 
R53是R55-SO2-或四唑基； 
R55是被选自卤基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-磺酰基和氰基的一个或多个相同或不同的取代基任意取代的(C1-C4)-烷基或苯基；以及 
m是0、1，或2； 
其中所有的苯基均可相互独立地被选自卤基、(C1-4)-烷基、(C1-4)-烷氧基、(C1-4)-烷基磺酰基和氰基的一个或多个相同或不同的取代基任意取代； 
其中所有的烷基均可相互独立地被一个或多个氟原子任意取代。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，或其立体异构形式或任何比例的立体异构形式混合物，或其生理上可接受的盐。其中 
R23是氢、卤基、(C1-C4)-烷基，或(C1-C4)-烷氧基； 
R24是氢或卤基(当A是CH＝CH时)，或是氢、卤基，或(C1-C4)-烷基 (当A是S时)； 
X是N(H)C＝O、N(H)S(O)2，或C＝ON(H)； 
Y是C(R12)＝C(R13)，或C(R15)＝N，或稠合的任意取代的5-6元碳环基； 
R12是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-链烯基、(C4-C6)-环烷氧基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)-环烯基、(C3)-环烷基[(C2)-烷基或(C2)-链烯基]、(C3)-环烷基(C1)-烷氧基、(C3-C4)-烷氧基、(C3)-链烯氧基、(C1-C3)-烷基-S-，或(C3)-烷基羰基-、苯基； 
R13是氢、卤基，或(C1)-烷基； 
R15是(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基，或[(C2-C3)-烷基或(C3)-链烯基]((C1)-烷基)氨基； 
R21是氢(当Y是C(R12)＝C(R13)时)，或C(R15)＝N； 
R22是氢或卤基、(C1)-烷基(当Y是C(R12)＝C(R13)时)，或C(R15)＝N； 
R51是COOH； 
其中所有的苯基均可相互独立地被一个或多个选自卤基、(C1-4)-烷基、(C1-4)-烷氧基、(C1-4)-烷基磺酰基和氰基的相同或不同的取代基任意取代； 
其中所有的烷基均可相互独立地被一个或多个氟原子任意取代。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中A是CH＝CH。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R23是氢或卤基。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R24是氢或卤基(当A是CH＝CH时)； 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中X是N(H)C＝O。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中Y是C(R12)＝C(R13)。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中Y是 C(R15)＝N。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中Y是稠合的任意取代的5-6元碳环基。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R12是(C4-C6)-烷基，或更特别的是异丁基或丙基。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R12是(C3-5)-链烯基，或更特别的是戊烯-1-基、异丁烯-1-基或丙烯-1-基。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R12是(C4)-环烷氧基(环丁氧基)。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R12是(C5-C6)-环烷基。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R12是(C5-C6)-环烯基，或更特别的是环戊烯-1-基。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R12是(C3)-环烷基[(C2)-烷基或(C2)-链烯基]，或更特别的是环丙基乙基。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R12是(C3)-环烷基(C1)-烷氧基(环丙基甲基)。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R12是(C3-C4)-烷氧基。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R12是(C3)-链烯氧基。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R12是苯基。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R13是卤基，或(C1)-烷基。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R13是(C1)-烷基，其中的烷基可被1-3个氟原子或更特别的是被三氟甲基任意取代。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R13是(C1)-烷基(甲基)。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R13是被2-3个氟原子取代的(C1)-烷基。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R13是卤基。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R15是[(C2-C3)-烷基或(C3)-链烯基]((C1-C10)-烷基)氨基。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R15是(C2-C3)-烷基(C1)-烷基)氨基，或更特别的是异丙基甲基氨基。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R21是氢。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R22是氢或卤基、(C1)-烷基(当Y是C(R12)＝C(R13)时)。 
本发明的另一个具体实施方案是结构式为Ia的化合物，其中R51是COOH。 
本发明的一些特定具体实施方案选自以下化合物： 
2-(2-烯丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(2-环丙基甲氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(2-仲丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(3-氯-2-异丙氧基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(2-烯丙氧基-3-氯苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(3，5-二氯-2-环丁氧基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸， 
2-(3，5-二氯-2-异丙氧基苯磺酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(2-烯丙氧基-3，5-二氯苯磺酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-[(5，6，7，8-四氢化奈-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸， 
1，3-二甲基-5-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-5，6-二氢-4H-环戊烷并 [c]噻吩-5-羧酸， 
5-甲氧基-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸， 
2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-5-三氟甲基茚满-2-羧酸， 
5-氟-2-[(5，6，7，8-四氢化奈-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸， 
5-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-1，3-二甲基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[c]噻吩-5-羧酸， 
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-甲氧基茚满-2-羧酸， 
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-三氟甲基茚满-2-羧酸， 
5-氟-2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-三氟茚满-2-羧酸， 
5-溴-2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸， 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5，6-二氟茚满-2-羧酸， 
2-[3-甲基-2-((Z)-戊烯-1-基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸， 
2-(3-甲基-2-戊基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-[2-(-1-乙基丁烯-1-基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸， 
2-[2-(1-乙基丁基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸， 
2-(2-环戊烯-1-基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(2-环戊基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸， 
2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-[2-(-2-环丙基乙烯基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸， 
2-[2-(2-环丙基乙基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸， 
2-(2-环己烯-1-基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-[3-甲基-2-(1-丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸， 
2-(3-甲基-2-丙基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-[3-甲基-2-((E)-戊烯-1-基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸， 
5-氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸， 
5-氟-2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(2-环戊烯-1-基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸， 
5-氟-2-[3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸， 
5-氟-2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
5，6-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸， 
5，6-二氟-2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
5，6-二氟-2-(3-甲基-2-丙烯基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
5，6-二氟-2-(3-甲基-2-丙基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
5-溴-2-[3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸， 
2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰)-氨基]-茚满-2-羧酸， 
2-[(2-甲基硫代苯基-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸， 
2-(5-氯-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(2-异丁酰基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(2，3-二甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(3-氰基-2-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-[(联苯基-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸， 
2-[2-(1，1-二甲基丙基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸， 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-4，5-二氯茚满-2-羧酸， 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氯茚满-2-羧酸， 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-4-氟茚满-2-羧酸， 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)茚满-2-乙酸， 
2-(3-溴-2-甲基苯甲酰氨基)茚满-2-羧酸， 
2-(5-溴-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(2-异丙基硫烷基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
2-(5-氯-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸， 
2-{[2-(乙基甲基氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸， 
2-{[2-(烯丙基甲基氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸， 
2-{[2-(异丙基甲基氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸， 
2-{[5-氯-2-(异丙基甲基氨基)-吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸， 
4，5-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸， 
4，5-二氟-2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
4，7-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸， 
4，7-二氟-2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
5-氯-2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸， 
5-氯-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸， 
2-(5，6，7，8-四氢化奈-1-基氨基甲酰基)-茚满-2-羧酸， 
2-环丁氧基-N-(2-甲磺酰氨基甲酰基茚满-2-基)-3-甲基苯甲酰胺， 
2-环丁氧基-3-甲基-N-(2-三氟甲磺酰氨基甲酰基茚满-2-基)-苯甲酰胺， 
2-环戊烯-1-基-3-甲基-N-(2-三氟甲磺酰氨基甲酰基茚满-2-基)-苯甲酰胺， 
2-环丁氧基-3-甲基-N-[2-(1H-四唑-5-基)-茚满-2-基]-苯甲酰胺，以及 
2-[2-(2-甲基丙烯基)-3-三氟甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，或其立体异构形式或任何比例的立体异构形式混合物，或其生理上可接受的盐。 
本发明的另一个具体实施方案是具有如下结构的化合物 
本发明的另一个具体实施方案是具有如下结构的化合物 
本发明的另一个具体实施方案是一种选自以下实施例的化合物：232、150、231、149、136、158、152、159、144、397、135、161、155、132、139、125、329、262、154、143、160、163、21、87、212、103、352、395、392，或388。 
本发明的另一个具体实施方案是一种药物组合物，其含有药学上可接受量的结构式为Ia的化合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的载体。 
本发明的另一个具体实施方案是一种为患有或易患某种生理病症但经过施用疗效量的CXCR5受体抑制剂可获得改善的患者进行治疗的方法，包括给所述患者施用结构式为I的化合物。 
本发明的另一个具体实施方案是一种治疗方法，其中的生理病症是一种发炎性疾病。 
本发明的另一个具体实施方案是一种治疗方法，其中的生理病症是类风湿性关节炎。 
本发明的另一个具体实施方案是一种治疗方法，其中的生理病症是哮喘。 
本发明的另一个具体实施方案是一种治疗方法，其中如权利要求1所述的化合物和另一种治疗剂是同时或依次施用的。 
本发明的另一个具体实施方案是生产如本文所述的结构式为Ia的化合物的过程。 
本发明还涉及一种含有结构式为I的化合物的药物组合物，以及使用结构式为I或结构式为Ia的化合物进行治疗或预防的方法，以治疗或预防 与患者体内人CXCR5受体的调节相关的各种发炎性疾病，如类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮、克罗恩氏病。 
本发明还涉及一种制备化合物的过程，该化合物是用于制备结构式为I或结构式为Ia化合物的中间体。 
本发明的另一方面是为需要的患者治疗或预防某种生理病症或疾病状况的方法，包括给患者施用疗效量的一种或多种结构式为I或结构式为Ia的化合物。 
在前述任何应用中，结构式为I或Ia的化合物或能够治疗生理病症或疾病状况的其它化合物的剂量，可以是一种疗效量或低于临床疗效量的剂量，或两者的结合，只要其最终的结合含有疗效量的化合物，可有效地预防或治疗与患者体内人CXCR5受体的调节相关的各种发炎性疾病，如类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮、克罗恩氏病。 
缩写词表 
如本发明说明中自始至终所用，下列缩写词应被理解为具有以下含义，除非另行说明： 
ACN         乙腈 
AIBN        2，2′-偶氮二异丁腈 
BOC或Boc    氨基甲酸叔丁酯 
BOP         苯并***-1-基氧三(二甲基氨基)鏻 
n-Bu3SnH    三正丁基氢化锡 
t-Bu        叔丁基 
Cbz         氨基甲酸苄酯 
CsCO3       碳酸铯 
DAST        (乙基氨基)三氟化硫(Et2NSF3) 
DCC         二环己基碳二酰亚胺 
DCM         二氯甲烷(CH2CI2)或甲叉二氯 
DIC         1，3-二异丙基碳二酰亚胺 
DIPEA    二异丙基乙胺 
DMAP     4-(N，N-二甲基氨基)吡啶 
DMP      试剂戴斯-马丁高价碘试剂 
DMF      二甲基甲酰胺 
DMSO     二甲基亚砜 
EDCI     1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐 
eq       当量 
Et       乙基 
Et2O     二*** 
EtOH     乙醇 
EtOAc    乙酸乙酯 
FMOC     9-芴基甲氧基羰基 
HATU     O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基氢化脲PF6
HOAt     1-羟基-7-氮杂苯并*** 
HOBT     1-羟基苯并*** 
HOSu     N-羟基琥珀酰胺 
HBTU     O-苯并***-N，N，N’，N’-四甲基氢化脲六氟磷酸盐 
HPLC     高效液相色谱法 
LAH      氢化锂铝 
MgSO4    硫酸镁 
Me       甲基 
MeI      甲基碘 
MeOH     甲醇 
MeOC(O)  氯甲酸甲酯 
MOMCI    甲氧基甲基氯 
MOM      甲氧基甲基 
MS       质谱法 
NaBH4      硼氢化钠 
NaHCO3     碳酸氢钠 
Na2C4H4O6  酒石酸钠 
NMR        核磁共振 
PTC        相转移触媒 
iPrOH      异丙醇 
P          聚合物键 
KMnO4      高锰酸钾 
K2SO4      硫酸钾 
PyBOP      苯并***-1-基氧三吡咯烷鏻六氟磷酸盐 
Na2SO4     硫酸钠 
TBD        1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]-癸-5-烯 
RP-HPLC    反相高压液相色谱法 
RT         室温 
TBSCI      叔丁基二甲基甲硅烷基氯 
TCA        三氯乙酸 
TFA        三氟乙酸 
Tf2O       三氟甲磺酸酐 
THF        四氢呋喃 
THP        四氢吡喃 
tlc        薄层色谱法 
定义 
如上文所用以及贯穿本发明之说明，下列术语应被理解为具有以下含义，除非另行说明： 
“酸性生物电子等排体”意指在化学和物理方面类似于羧基且其生物特性与羧基很类似的基团(参阅Lipinski，Annual Reports in MedicinalChemistry，“Bioisosterism In Drug Design”(药物设计中的生物电子等排 性)21，283(1986)；Yun，Hwahak Sekye，“Application of Bioisosterism ToNew Drug Design”(生物电子等排性在新药物设计中的应用)33，576-579，(1933)；Zhao，Huaxue Tongbao，“Bioisosteric Replacement AndDevelopment Of Lead Compounds In Drug Design”(药物设计中的生物等排取代与先导化合物的发现过程)34-38，(1995)；Graham，Theochem，“Theoretical Studies Applied To Drug Design ab initio ElectronicDistributions In Bioisosteres”(理论研究用于药物设计：生物等排体中电子分布)343，105-109，(1995))。代表性的酸性生物电子等排体包括-C(O)-NHOH、-C(O)-CH2OH、-C(O)-CH2SH、-C(O)-NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、杂芳基磺酰氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基，或羟基杂芳基如3-羟基异噁唑基、3-羟基-1-甲基吡唑基等等。 
“酸性官能团”意为一种带酸性氢的基团。代表性的酸性官能团包括羧基(-C(O)OH)、-C(O)-NHOH、-C(O)-CH2OH、-C(O)-CH2SH、-C(O)-NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰氨基甲酰基四唑基、芳基磺酰氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、杂芳基磺酰氨基甲酰基或3-羟基-3环丁烯-1，2-二酮、咪唑基巯基等等，以及一种适当的羟基，例如芳香族羟基如羟基苯基、羟基杂芳基如3，5-氧-1，2，4-噁二唑烷基、3-羟基异噁唑基或3-羟基-1-甲基吡唑基。 
“酸保护基”意为一种易于除去并可选择性除去的基团。据本领域已知它可保护羧基上酸性的氢，以在合成步骤中抵抗不希望发生的反应，例如，当发生涉及该化合物之其它官能位点的反应时，它能屏蔽或保护该酸性官能团。这样的酸保护基是本领域专业人员众所周知的，并被广泛地用于羧基的保护，如美国第3,840,556号和第3,719,66号专利所述，其公布内容均作为参考文献纳入本文。欲了解适宜的酸保护基，可参阅T.W.Greenand P.G.M.Wuts in“Protective Groups in Organic Chemistry”(有机化学中的保护基)John Wiley&Sons，1991。酸保护基还包括如本文所定义的氢 化不稳定酸保护基。代表性的酸保护基包括取代的和未取代的C1-8低级烷基，如甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、2，2，2-三氯乙基等等；四氢吡喃基、取代的和未取代的苯基烷基如苄基，及其取代的衍生物如烷氧基苄基或硝基苄基等等；肉桂基、二烷基氨基烷基，例如二甲基氨基乙基等等；三甲基甲硅烷基，取代的和未取代的酰胺和酰肼，例如N，N-二甲基胺、7-硝基吲哚、肼、N-苯基肼等化合物的酰胺和酰肼，酰氧基烷基如新戊酰氧甲基或丙酰氧甲基等等；芳酰氧烷基如苯甲酰氧乙基等等；烷氧基羰基烷基如甲氧基羰基甲基、环己基氧基羰基甲基等等；烷氧基羰基氧烷基如叔丁氧基羰基氧甲基等等；烷氧基羰基氨基烷基如叔丁氧基羰基氨基甲基等等；烷基氨基甲酰基氨基烷基、如甲基氨基甲酰基氨基甲基等等；酰氨基烷基如乙酰氨基甲基等等；杂环基羰基氧烷基如4-甲基哌嗪-羰基氧甲基等等；二烷基氨基甲酰基烷基如二甲基氨基甲酰基甲基等等；(5-(低级烷基)-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基如(5-叔丁基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等等；以及(5-苯基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基如(5-苯基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等等。 
“酸不稳定的胺保护基”意为一种如本文所定义的胺保护基，它可经酸处理而容易地除去，同时对其它试剂则维持相对稳定。一种首选的酸不稳定的胺保护基是BOC。 
“脂族基”意指如本文所定义的烷基、烯基或炔基。 
“脂族基取代基”意为与一个如本文所定义的脂族基连接的取代基，包括芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、环氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基或其硫代类似物、环基羰基或其硫代类似物、芳酰基或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类似物、酰氧基、环基羰基氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、卤基、硝基、氰基、羧基(酸)、-C(O)-NHOH、-C(O)-CH2OH、-C(O)-CH2SH、-C(O)-NH-CN-磺基、膦酰基、烷基磺酰氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、杂芳基磺酰氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、羟基杂芳基如3-羟基异噁唑基、3，5-氧-1，2，4-噁二唑烷基或3-羟基-1-甲基吡唑基、烷氧基羰基、环氧基 羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基硫基、环基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、环基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、硫醇基、亚甲基(H2C＝)、氧代(O＝)、硫代(S＝)、Y1Y2N-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY3-、Y1Y2NSO2-，或Y3SO2NY1-，其中R2如本文所定义、Y1和Y2分别是氢、烷基、芳基或杂芳基，且Y3是烷基、环烷基芳基或杂芳基，或当该取代基是Y1Y2N-时，Y1和Y2之一可为如本文所定义的酰基、环基羰基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧基羰基、环氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基，而Y1和Y2中的另一个则如前所定义，或当该取代基是Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-时，Y1和Y2也可与N原子结合在一起，Y1和Y2透过该N原子连接以形成一个4至7元的氮杂环基或氮杂环烯基。酸性/酰胺脂族基取代基是羧基(酸)、-C(O)-NHOH、-C(O)CH2OH、-C(O)-CH2SH、-C(O)-NH-CN、磺基(？)、膦酰基(？)、烷基磺酰氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、杂芳基磺酰氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、羟基杂芳基如3-羟基异噁唑基、3，5-氧-1，2，4-噁二唑烷基或3-羟基-1-甲基吡唑基以及Y1Y2NCO-。非酸性的极性脂族基取代基是羟基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、酰基或它的硫代类似物、环基羰基或它的硫代类似物、芳酰基或它的硫代类似物、杂芳酰基或它的硫代类似物、烷氧基羰基、环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、酰氧基、环基羰基氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、硫醇基、Y1Y2N-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2。含有脂族基取代基的代表性脂族基包括甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、(甲氧基-、苄基氧基-、苯氧基-、或乙氧基-)羰基(甲基或乙基)、苄氧基羰基、吡啶基甲氧基羰基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丁氧基甲基、环戊基甲氧乙基、苯氧丙基、苯氧烯丙基、三氟甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、羧基(甲基或乙基)、 2-苯乙烯基、苄基氧基、1-或2-萘基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、苄基氧基乙基、3-苄基氧基烯丙基、4-吡啶基甲基氧乙基、4-吡啶基甲氧基烯丙基、苄基、2-苯乙基、萘基甲基、苯乙烯基、4-苯基-1，3-戊二烯基、苯基丙炔基、3-苯基丁-2-炔、吡啶-3-基乙炔基和喹啉-3-基乙炔基、4-吡啶基乙炔基、4-吡啶基乙烯基、噻吩基乙烯基、吡啶基乙烯基、咪唑基乙烯基、吡嗪基乙烯基、吡啶基戊烯基、吡啶基己烯基和吡啶基庚烯基、噻吩基甲基、吡啶基甲基、咪唑基甲基、吡嗪基甲基、四氢吡喃基甲基、四氢吡喃基甲氧基甲基，等等。 
“酰基”意为一种H-CO-或(脂族基或环基)-CO-基，其中的脂族基如本文所述。首选的酰基含有一个低级烷基。代表性的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、棕榈酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、环己基酰基等等。 
“链烯酰基”意为一种链烯基-CO-基，其中的链烯基如本文所定义。 
“链烯基”意指含有一个碳碳双键及2至约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。首选的链烯基在链上含有2至约12个碳原子；更佳的是在链上含有约2至约4个碳原子。“支链的”意指一个或数个低级烷基如甲基、乙基或丙基与一个线性的烯基链相连。“低级烯基”意指该链含有约2至4个碳原子，可为直链或支链。代表性的烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁烯-2-基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基、癸烯基等等。“取代的链烯基”意为一种如上所定义的链烯基，它被一个或多个可为相同或不同且如本文所定义的“脂族基取代基”(较佳的是1至3个)取代。代表性的链烯基脂族基取代基包括卤基或环烷基。 
“烯基氧基”意指烯基-O-基，其中的烯基如本文所述。代表性的烯基氧基包括丙烯基氧基、3-丁烯基氧基等等。 
“烷氧基”意指烷基-O-基，其中的烷基如本文所述。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、庚氧基等等。 
“烷氧基羰基”意指烷基-O-CO-基，其中的烷基如本文所定义。代表性的烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基，等等。 
“烷基”意为一种在链上含有约1个至20个碳原子的脂族烃基，可为直链或支链。首选的烷基在链上含有1至约12个碳原子。更为首选的是如本文所定义的低级烷基。“支链的”意指一个或数个低级烷基如甲基、乙基或丙基与一个线性的烷基链相连。“低级烷基”意指该链含有约1至4个碳原子，可为直链或支链。“取代的烷基”意为一种如上所定义的烷基，它被一个或多个可为相同或不同且如本文所定义的“脂族基取代基”(较佳的是1至3个)取代。 
“烷氧基亚磺酰基”意指烷基-SO-基，其中的烷基如本文所定义。首选的是那些其中烷基是低级烷基的基团。 
“烷氧基磺酰基”意指烷基-SO2-基，其中的烷基如本文所定义。首选的是那些其中烷基是低级烷基的基团。 
“烷基磺酰氨基甲酰基”意指烷基-SO2-NH-C(＝O)-基，其中的烷基如本文所述。首选的烷基磺酰氨基甲酰基是那些其中烷基是低级烷基的基团。 
“烷基硫基”意指烷基-S-基，其中的烷基如本文所述。代表性的烷基硫基包括甲基硫基乙基硫基异丙基硫基和庚基硫基。 
“链炔基”意为含有一个碳碳三键及在链上含有约2至约15个碳原子的的脂族烃基，可为直链或支链。首选的链炔基在链上含有2至约12个碳原子；更佳的是在链上含有约2至约4个碳原子。“支链的”意指一个或数个低级烷基如甲基、乙基或丙基与一直链的链炔基相连。“低级链炔基”意指该链含有约2至4个碳原子，可为直链或支链。该链炔基可被一个或多个卤基取代。代表性的链炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基，癸炔基等等。“取代的链炔基”意为被一个或多个“脂族基取代基”(较佳的是1至3个)取代的如上所定义的链炔基，该取代基可为相同或不同且如本文所定义。 
“胺保护基”意为一种易于除去并可选择性除去的基团；据本领域已知它可保护氨基上的氮，以在合成步骤中抵抗不希望发生的反应。本领域内众所周知，使用胺保护基可保护基团在合成步骤中抵抗不希望发生的反应。许多这样的保护基是已知的，例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，2nd edition，John Wiley&Sons，New York(1991)。该文献作为参考文献纳入本文。胺保护基还包括“酸不稳定的胺保护基”和“氢化不稳定的胺保护基”。代表性的胺保护基是酰基，包括甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶羰基、酰基异硫氰酸盐、氨基己酰基、苯甲酰基等等；以及酰氧基包括甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯基氧羰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、1，1-二甲基丙炔基氧羰基、苄氧基羰基(CBZ)、对硝基苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基，等等。 
“酰胺保护基”意为一种易于除去的基团；据本领域已知它可保护酰基氨基上的氮，以在合成步骤中抵抗不希望发生的反应，且在它转化为酰胺之后可选择性除去。本领域内众所周知，使用酰胺保护基可保护基团在合成步骤中抵抗不希望发生的反应。许多这样的保护基是已知的，例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，2nd edition，John Wiley&Sons，New York(1991)。该文献作为参考文献纳入本文。酰胺保护基还包括“酸不稳定的酰胺保护基”和“氢化不稳定的酰胺保护基”。代表性的酰胺保护基是邻硝基肉桂酰基、吡啶羰基、氨基己酰基、苯甲酰基等等；以及酰氧基包括甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基硅乙氧基羰基、乙烯基氧羰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、1，1-二甲基丙炔基氧羰基、苄氧基羰基(CBZ)、对硝基苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基，等等。 
如本文所定义的“氨基酸”选自天然氨基酸和非天然氨基酸。氨基酸也包括α-碳原子上具有L或D立体化学结构的氨基酸。首选的氨基酸是具有一个α-氨基的氨基酸。取决于其侧链上的取代基，氨基酸可以是中性的、正电性的或负电性的。“中性氨基酸”意为含有不带电侧链取代基的氨基酸。代表性的中性氨基酸包括氨基丙酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸。 “正电性氨基酸”意为在生理pH条件下其侧链取代基带正电的氨基酸。代表性的正电性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。“负电性氨基酸”意为在生理pH条件下其侧链取代基带负电的氨基酸。代表性的负电性氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。代表性的天然氨基酸是异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。“非天然氨基酸”意为无核酸密码子的氨基酸。代表性的非天然氨基酸包括，例如上面所指出的天然α-氨基酸的D-异构体；Aib(氨基丁酸)、βAib(3-氨基-异丁酸)、Nva(正缬氨酸)、β-Ala、Aad(2-氨基己二酸)、βAad(3-氨基己二酸)、Abu(2-氨基丁酸)、Gaba(γ-氨基丁酸)、Acp(6-氨基己酸)、Dbu(2，4-二氨基丙酸)、α-氨基庚二酸、TMSA(三甲基甲硅烷基-Ala)、alle(别异亮氨酸)、Nle(正亮氨酸)、teri-Leu、Cit(瓜氨酸)、Orn、Dpm(2，2’-二氨基庚二酸)、α-或β-Nal、Cha(环己基-Ala)、羟基脯氨酸、Sar(肌氨酸)等；环氨基酸；Na-烷基化氨基酸如MeGly、(Na-甲基甘氨酸)、EtGly(Na-乙基甘氨酸)和EtAsn(Na-乙基天冬酰胺)；以及其α-碳原子带有两个侧链取代基的氨基酸。本文所用的天然氨基酸和非天然氨基酸及其残基的名称遵循IUPAC有机化学命名委员会和IUPAC-IUB生物化学命名委员会建议的命名规则，如“α-氨基酸命名(推荐，1974)，”Biochemistry(生物化学)，14(2)，(1975)所阐述。如果在某种程度上本说明书和所附权利要求书所用的氨基酸及其残基名称和缩写词与规定不同，该不同的名称和缩写词将会予以澄清。 
“氨基酸保护基”意为保护氨基酸中酸基或氨基或氨基酸侧链上其它反应性基团如羟基或硫醇基的基团。关于氨基酸侧链的“相应的被保护衍生物”的例子，可参阅T.W.Green and P.G.M.Wuts in“Protective Groupsin Organic Chemistry”(有机化学中的保护基)John Wiley&Sons，1991。本文叙述了氨基酸中酸基的各种保护基，例如“酸官能团”和“氢化不稳定酸保护基”部分。本文叙述了氨基酸中氨基的各种保护基，例如“胺保护基”、“酸不稳定胺保护基”以及“氢化不稳定胺保护基”部分。 
“氨基酸残基”意为整合到本发明之化合物中的氨基酸单位。 
“氨基酸侧链”意为在α-氨基酸的氨基和羧基之间碳原子上的取代基。代表性的氨基酸侧链分别包括缬氨酸、氨基丙酸和天冬氨酸上的异丙基、甲基和羧基甲基。 
“氨基酸等价物”意为一个可取代本发明之肽中另一个氨基酸的氨基酸，但不会显著地影响其功能。在进行这类改变时，类似氨基酸的取代是基于侧链取代基的相对类似性，例如大小、电荷、本文所述的亲水性和疏水性方面的类似性。 
“芳族基”意为如本文所定义的芳基或杂芳基。代表性的芳族基包括苯基、卤基取代的苯基、氮杂杂芳基，等等。 
“芳酰基”意指芳基-CO-基，其中的芳基如本文所述。代表性的芳酰基包括苯甲酰基、1-和2-萘酰基，等等。 
“芳基”意为一种芳香族单环或多环体系，含有约6至约14个碳原子，较佳的是约6至10个碳原子。芳基包括通过芳基键合的如本文所定义的稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环烯基芳基和稠合杂环基芳基。芳基是被一个或多个“环基取代基”(较佳的是1至3个可为相同或不同且如本文所定义的取代基)任意取代的。“取代的芳基”意为一种如上所定义的被取代的芳基。代表性的芳基包括苯基、萘基，或取代的苯基或取代的萘基。 
“芳基重氮基”意指芳基-重氮基，其中的芳基和重氮基如本文所定义。 
“亚芳基”意为一种任意取代的1，2-、1，3-、1，4-两价芳基，其中的芳基如本文所定义。“取代的亚芳基”意为一种如上所定义的亚芳基，它被一个或多个“环基取代基”(较佳的是1至3个)所取代，该取代基可为相同或不同且如本文所定义。代表性的亚芳基包括任意取代的亚苯基、亚萘基和亚茚基。一种较佳的亚芳基是任意取代的亚苯基。 
“芳氧基”意指芳基-O-基，其中的芳基如本文所定义。代表性的芳氧基包括苯氧基和2-萘氧基。 
“芳氧基羰基”意指芳基-O-CO-基，其中的芳基如本文所定义。代表 性的芳氧基羰基包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。 
“芳基磺酰基”意指芳基-SO2-基，其中的芳基如本文所定义。 
“芳基磺酰氨基甲酰基”意指芳基-SO2-NH-C(＝O)-基，其中的芳基如本文所述。一个代表性的芳基磺酰氨基甲酰基是苯基磺酰氨基甲酰基。 
“芳基亚磺酰基”意指芳基-SO-基，其中的芳基如本文所定义。 
“芳基硫基”意指芳基-S-基，其中的芳基如本文所述。代表性的芳基硫基包括苯基硫基和萘基硫基。 
“碱性氮原子”意为一种能被质子化的含有非键合电子对的sp2或sp3杂化氮原子。代表性的碱性氮原子包括任意取代的亚氨基、任意取代的氨基和任意取代的脒基。 
“羧基”意为一种HO(O)C-(羧酸)基。 
“偶联剂”意为一种与羧基上的羟基反应从而使它易受亲核攻击的化合物。代表性的偶联剂包括DIC、EDCI、DCC，等等。 
“环烯基”意为一种任意取代的非芳香族单环或多环体系，含有约3至约10个碳原子，较佳的是约5至约10个碳原子，并含有至少一个碳碳双键且能与如本文所定义的芳基任意稠合。“稠合(芳香族)环烯基”意为通过环烯基键合的如本文所定义的稠合芳基环烯基和稠合杂芳基环烯基。该环状体系首选的环含有约5至6个环原子；而且这类首选的环仍被称为是“低级的”。“取代的环烯基”意为一种如上所定义的环烯基，它被一个或多个“环基取代基”(较佳的是1至3个)取代，该取代基可为相同或不同且如本文所定义。代表性的单环环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等等。一种代表性的多环烯基是降冰片烯基。 
“环烷基”意为一种非芳香族单环或多环体系，含有约3至约10个碳原子，较佳的是约5至约10个碳原子，且能与如本文所定义的芳基任意稠合。该环状体系首选的环含有约5至6个环原子；而且这类首选的环仍被称为是“低级的”。“稠合(芳香族)环烷基”意为通过环烷基键合的如本文所定义的稠合芳基环烷基和稠合杂芳基环烷基。“取代的环烷基”意为一种被一个或多个“环基取代基”(较佳的是1至3个)取代的如上所定义 的环烷基，该取代基可为相同或不同且如本文所定义。代表性的单环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等等。代表性的多环烷基包括1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷-(1-或2-)基等等。 
“亚环烷基”意为一种含有约4至8个碳原子的如本文所定义的二价环烷基。该亚环烷基首选的环含有约5至6个环原子；而且这类首选的环仍被称为是“低级的”。亚环烷基上的键合点包括1，1-、1，2-、1，3-或1，4-键合模式，而且当适用时该键合点之间的立体化学关系是顺式或反式。代表性的单环亚环烷基包括(1，1-、1，2-或1，3-)亚环己基和(1，1-或1，2-)亚环戊基。“取代的亚环烷基”意为一种如上所定义的亚环烷基，它被一个或多个“环基取代基”(较佳的是1至3个)取代，该取代基可为相同或不同且如本文所定义。 
“环状基”或“环基”意为如本文所定义环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。与术语环状基连用的术语“低级”与本文中述及环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基时所用的相同。 
“环基氧基”意指环基-O-基，其中的环基如本文所述。代表性的环烷氧基包括环戊氧基、环己氧基、奎宁环氧基、五亚甲基硫氧基、四氢吡喃氧基、四氢苯硫氧基、吡咯烷氧基、四氢呋喃氧基，或7-氧杂二环[2.2.1]庚烷氧基、羟基四氢吡喃氧基、羟基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷氧基，等等。 
“环基亚磺酰基”意指环基-S(O)-基，其中的环基如本文所述。 
“环基磺酰基”意指环基-S(O)2-基，其中的环基如本文所述。 
“环基硫基”意指环基-S-基，其中的环基如本文所述。 
“重氮基”意为一种两价的-N＝N-基团。 
“可取代的基团”意为一种与本文所定义的L相连的基团，它在促进亲核攻击的试剂如偶联剂存在或不存在的条件下，均可因受亲核攻击而被单取代或双取代的氨基所取代。代表性的可取代的基团包括羟基、脂族基氧基、卤素、N-氧基琥珀酰亚胺、酰氧基，等等。 
“有效量”意为能有效地产生所希望治疗效果的本发明之化合物/组合物的量。 
“稠合芳基环烯基”意为一种如本文所定义的稠合芳基和环烯基。首选的稠合芳基环烯基其中的芳基是苯基且该环烯基由约5至6个环原子组成。稠合芳基环烯基作为一个变量可通过其环体系中任何有连接能力的原子连接。“取代的稠合芳基环烯基”意为被一个或多个“环基取代基”(较佳的是1至3个)取代的如上所定义的稠合芳基环烯基，该取代基可为相同或不同且如本文所定义。代表性的稠合芳基环烯基包括1，2-二氢亚萘基、茚基，等等。 
“稠合芳基环烷基”意为一种如本文所定义的稠合芳基和环烷基。首选的稠合芳基环烷基其中的芳基是苯基且该环烷基由约5至6个环原子组成。稠合芳基环烷基作为一个变量可通过其环体系中任何有连接能力的原子连接。“取代的稠合芳基环烷基”意为一种被一个或多个“环基取代基”(较佳的是1至3个)取代的如上所定义的稠合芳基环烷基，该取代基可为相同或不同且如本文所定义。代表性的稠合芳基环烷基包括1，2，3，4-四氢亚萘基，等等。 
“稠合芳基杂环烯基”意为一种如本文所定义的稠合芳基和杂环烯基。首选的稠合芳基杂环烯基其中的芳基是苯基且该杂环烯基由约5至6个环原子组成。稠合芳基杂环烯基作为一个变量可通过其环体系中任何有连接能力的原子连接。氮杂、氧杂或硫杂等名称作为稠合的芳基杂环烯基的杂环烯基部分的前缀表明，至少有一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。“取代的稠合芳基杂环烯基”意为被一个或多个“环基取代基”(较佳的是1至3个)取代的如上所定义的稠合芳基杂环烯基，该取代基可为相同或不同且如本文所定义。稠合的芳基杂环烯基的氮原子可以是一个碱性氮原子。稠合的芳基杂环烯基的杂环烯基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合的芳基杂环烯基包括3H-二氢吲哚基、1H-2-氧代喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1，2-二氢喹啉基、3，4-二氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、3，4-二氢异喹啉基等等。 
“稠合芳基杂环基”意为一种如本文所定义的稠合芳基和杂环基。首选的稠合芳基杂环基其中的芳基是苯基且该杂环基由约5至6个环原子组 成。稠合芳基杂环基作为一个变量可通过其环体系中任何有连接能力的原子连接。氮杂、氧杂或硫杂等名称作为稠合的芳基杂环基的杂环基部分的前缀表明，至少有一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。“取代的稠合芳基杂环基”意为被一个或多个“环基取代基”(较佳的是1至3个)取代的如上所定义的稠合芳基杂环基，该取代基可为相同或不同且如本文所定义。稠合的芳基杂环基的氮原子可以是一个碱性氮原子。稠合的芳基杂环基的杂环基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合的芳基杂环基包括二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1H-2，3-二氢异吲哚-2-基、2，3-二氢苯并[f]异吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[g]-异喹啉-2-基等等。 
“稠合杂芳基环烯基”意为一种如本文所定义的稠合杂芳基和环烯基。首选的稠合杂芳基环烯基为其中的杂芳基是苯基且该环烯基由约5至6个环原子组成。稠合杂芳基环烯基作为一个变量可通过其环体系中任何有连接能力的原子连接。氮杂、氧杂或硫杂等名称作为稠合的杂芳基杂环烯基的杂芳基部分的前缀表明，至少有一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。“取代的稠合杂芳基环烯基”意为被一个或多个“环基取代基”(较佳的是1至30个)取代的如上所定义的稠合杂芳基环烯基，该取代基可为相同或不同且如本文所定义。稠合的杂芳基环烯基的氮原子可以是一个碱性氮原子。稠合的杂芳基环烯基的杂芳基部分的氮原子也可被任意地氧化为对应的N-氧化物。代表性的稠合的杂芳基环烯基包括5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢异喹啉基、5，6-二氢喹喔啉基、5，6-二氢喹唑啉基、4，5-二氢-1H-苯并咪唑基、4，5-二氢苯并噁唑基等等。 
“稠合杂芳基环烷基”意为一种如本文所定义的稠合杂芳基和环烷基。首选的稠合杂芳基环烷基，其中的杂芳基由约5至约6个环原子组成且该环烷基由约5至约6个环原子组成。稠合杂芳基环烷基作为一个变量可通过其环体系中任何有连接能力的原子连接。氮杂、氧杂或硫杂这一名称作为稠合杂芳基环烷基的杂芳基部分的前缀表明，至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。“取代的稠合杂芳基环烷基”意为被一个或多个 “环基取代基”(较佳的是1至3个)取代的如上所定义的稠合杂芳基环烷基，该取代基可为相同或不同且如本文所定义。稠合杂芳基环烷基的氮原子可以是一个碱性氮原子。稠合杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子也可被任意地氧化为对应的N-氧化物。代表性的稠合杂芳基环烷基包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并噁唑基、1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘-2-基、1，3-二氢咪唑-[4，5]-吡啶-2-基，等等。 
“稠合杂芳基杂环烯基”意为一种如本文所定义的稠合杂芳基和杂环烯基。首选的稠合杂芳基杂环烯基，其中的杂芳基由约5至约6个环原子组成且该杂环烯基由约5至约6个环原子组成。稠合杂芳基杂环烯基作为一个变量可通过其环体系中任何有连接能力的原子连接。氮杂、氧杂或硫杂这一名称作为稠合杂芳基杂环烯基的杂芳基或杂环烯基部分的前缀表明，至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。“取代的稠合杂芳基杂环烯基”意为被一个或多个“环基取代基”(较佳的是1至3个)取代的如本文所定义的稠合杂芳基杂环烯基，该取代基可为相同或不同且如本文所定义。稠合杂芳基氮杂环烯基的氮原子可以是一个碱性氮原子。稠合杂芳基杂环基的杂芳基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化为对应的N-氧化物。稠合杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合杂芳基杂环烯基包括7，8-二氢[1，7]二氮杂萘基、1，2-二氢[2，7]-二氮杂萘基、6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1，2-二氢-1，5-二氮杂萘基、1，2-二氢-1，6-二氮杂萘基、1，2-二氢-1，7-二氮杂萘基、1，2-二氢-1，8-二氮杂萘基、1，2-二氢-2，6-二氮杂萘基，等等。 
“卤基或卤素”意为氟、氯、溴或碘。首选的是氟、氯或溴，更为首选的是氟或氯。 
“杂芳酰基”意为一种杂芳基-CO-基，其中的杂芳基如本文所述。代表性的杂芳酰基包括硫代苯酰基、烟酰基、吡咯-2-基羰基基、1-和2-萘酰基、吡啶酰基，等等。 
“杂芳基”意为一种芳香族单环或多环体系，含有约5至约14个碳原子，较佳的是约5至约10个碳原子，其中环体系中一个或多个环原子是碳以外的杂元素，例如氮、氧或硫。较佳的是该环体系包括1至3个杂原子。首选的环体系中环的大小是约含5至约6环原子。杂芳基包括通过杂芳基键合的如本文所定义的稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基和稠合杂芳基杂环基。“取代的杂芳基”意为被一个或多个“环基取代基”(较佳的是1至3个)取代的如上所定义的杂芳基，该取代基可为相同或不同且如本文所定义。氮杂、氧杂或硫杂这一名称作为杂芳基的前缀表明，至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可以是一个碱性氮原子，也可被任意地氧化为对应的N-氧化物。代表性的杂芳基和取代的杂芳基包括吡嗪基、噻吩基、异噻唑基、噁唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、中氮茚、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基，等等。一种首选的杂芳基是吡嗪基。 
“杂芳二基”意为一种从杂芳基衍生的二价基，其中的杂芳基如本文所述。一个代表性杂芳二基是任意取代的吡啶二基。 
“杂芳基磺酰氨基甲酰基”意为一种杂芳基-SO2-NH-C(＝O)-基，其中的杂芳基如本文所述。 
“杂环烯基”意为一种非芳香族单环或多环烃环体系，含有约3至约10个碳原子，较佳的是约5至约10个碳原子，其中环体系中一个或多个环原子是碳以外的杂元素，例如氮、氧或硫，且其中含有至少一个碳碳双键或碳氮双键。较佳的是，该环包括1至3个杂原子。这种环状体系首选的环含有约5至6个环原子；而且这种首选的环仍被称为是“低级的”。杂环烯基包括通过杂环烯基键合的如本文所定义的稠合芳基杂环烯基和稠 合杂芳基杂环烯基。氮杂、氧杂或硫杂这一名称作为杂环烯基的前缀表明，至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子而存在。“取代的杂环烯基”意为被一个或多个“环基取代基”(较佳的是1至3个)取代的如上所定义的杂环烯基，该取代基可为相同或不同且如本文所定义。杂环烯基的氮原子可以是一个碱性氮原子。杂环烯基的氮或硫原子也可被任意地氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的单环氮杂环烯基包括1，2，3，4-四氢化吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基，等等。代表性的氧杂环烯基包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基和氟二氢呋喃基。一个代表性的多环氧杂环烯基是7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基。代表性的单环硫杂杂环烯基环包括二氢噻吩基和二氢硫吡喃基。 
“杂环基”意为一种非芳香族饱和单环或多环体系，含有约3至约10个碳原子，较佳的是约5至约10个碳原子，其中环体系中一个或多个环原子是碳以外的杂元素，例如氮、氧或硫。较佳的是，该环体系含有1至3个杂原子。这种环状体系首选的环含有约5至6个环原子；而且这种首选的环仍被称为是“低级的”。杂环基包括通过杂环基键合的如本文所定义的稠合芳基杂环基和稠合杂芳基杂环基。氮杂、氧杂或硫杂这一名称作为杂环基的前缀表明，至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。“取代的杂环基”意为被一个或多个“环基取代基”(较佳的是1至3个)取代的如上所定义的杂环基，该取代基可为相同或不同且如本文所定义。杂环基的氮原子可以是一个碱性氮原子。杂环基的氮或硫原子也可被任意地氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的单环杂环基环包括哌啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、四氢硫吡喃基，等等。 
“杂环亚烷基”意为一种含有约4至8个碳原子的如本文所定义的二价杂环亚烷基。该杂环亚烷基首选的环含有约5至6个环原子；而且这类首选的环仍被称为是“低级的”。亚环烷基上的键合点包括1，1-、1，2-、1，3-或1，4-键合模式，而且当适用时该键合点之间的立体化学关系是顺式或反 式。代表性的杂环亚烷基包括1，1-、1，2-或1，3-亚哌啶基和1，1-或1，2-四氢亚呋喃基。“取代的杂环亚烷基”意为被一个或多个“环基取代基”(较佳的是1至3个)取代的如上所定义的杂环亚烷基，该取代基可为相同或不同且如本文所定义。 
“水合物”意为一种溶剂合物，其中的溶剂分子是H2O。 
“N-氧化物”意为一种具有如下结构的基团。 
“患者”包括人类和其它哺乳动物。 
“药学上可接受的酯”是指可在体内水解并包括在人体内容易分解而剩下母体化合物或其盐的那些酯，适宜的酯基包括例如从药学上可接受的脂族羧酸尤其是链烷酸、链烯酸、环烷酸和烷基二酸所衍生的那些酯基，其中每个链烷基或链烯基有利地含有不多于6个碳原子。代表性的酯包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、乙基琥珀酸酯，等等。 
本文所述的药学上可接受的前体药物，系指本发明之化合物的这样一些前体药物：在合理的医学判断范围内，对于那些易呈现过度的毒性、刺激和过敏性反应等的患者，它们适合于与身体组织接触的用途，且具有合理的受益/风险比；而且，它们在本发明之化合物的预期用途方面是有效的。术语“前体药”是指这样一些化合物，它们在体内迅速地转化，例如通过在血液中水解，从而产生具有上述结构式的母体化合物。可通过代谢裂解迅速地转化的官能团，在体内形成了一类能与本发明之化合物的羧基反应的基团。它们包括但不限于这样一类基团如烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代的和取代的芳酰基(如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、烷氧基羰基(如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基)、与二羧酸(如琥珀酰)形成的单酯，等等。由于本发明之化合物的可代谢裂解基团易于在体内裂解，故含有这类基团的化合物可像前体药那样起作用。含有可代谢裂解基团的化合物的优点在于，由于该可代谢裂解基团之存在，提高了母体化合物的溶解性和/或吸收速率，故可显示出更好的生物效应。以下文献提供了详尽的讨论：Design of Prodrugs(前体药物的设计)，H.Bundgaard，ed.，Elsevier(1985)；Methods in Enzymology(酵素化学 之方法)；K.Widder et al，Ed.，Academic Press，42，309-396(1985)；ATextbook of Drug Design and Development(药物设计和研发教科书)，Krogsgaard-Larsen and H.Bandaged，ed.，Chapter 5；“Design andApplications of Prodrugs”(前体药物的设计和应用)113-191(1991)；Advanced Drug Delivery Reviews，H.Bundgard，8，1-38，(1992)；J.Pharm.Sci.，77，.285(1988)；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya et al，32，692(1984)；Pro-drugs as Novel Delivery Systems(用作新型给药***的前体药物)，T.Higuchi and V.Stella，14 A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)，E.B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，它们均作为参考文献纳入本文。 
“药学上可接受的盐”是指相对无毒性的本发明之化合物的无机酸和有机酸加成盐以及碱加成盐。这类盐可在该化合物最终分离和纯化期间在现场制备。尤其是，酸式加成盐的制备，可通过让游离碱形式的纯化后化合物与适当的有机或无机酸分别反应、然后分离所形成的盐来实现。代表性的酸式加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二对甲苯酰基酒石酸盐、甲磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐，、环己基氨基磺酸盐和月桂基磺酸盐，等等。参阅，例如S.M.Berge，et al.，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)，此文系作为参考文献纳入本文。碱式加成盐也可通过让以酸的形式存在的纯化后化合物与适当的有机碱或无机碱分别反应，然后分离所形成的盐来制备。碱式加成盐包括药学上可接受的金属盐和胺盐。适当的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁以及铝盐。钠和钾盐是首选的。适当的无机碱式加成盐是从金属的碱制备的，该金属的碱包括 氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌等。适宜的胺的碱式加成盐是从某些胺制备的，这些胺具有足够的碱性以形成稳定的盐，首选的是医药化学中经常使用的那些胺，因为它们具有适合于医学用途的低毒性和可接受性：氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄基胺、二苯羟甲胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄基胺、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙胺、碱性氨基酸如赖氨酸和精氨酸，以及二环己基胺，等等。 
“环基取代基”意为与芳香族或非芳香族环体系连接的取代基，包括芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、环氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基或它的硫代类似物、环基羰基或它的硫代类似物、芳酰基或它的硫代类似物杂芳酰基或它的硫代类似物、酰氧基、环基羰基氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、卤基、硝基、氰基、羧基(酸)、-C(O)-NHOH-C(O)-CH20H、-C(O)-CH2SH-C(O)-NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、杂芳基磺酰氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧-1，2，4-噁二唑烷基或羟基杂芳基，如3-羟基异噁唑基、3-羟基-1-甲基吡唑基、烷氧基羰基、环基氧基羰基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基硫基、环基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、环基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、硫醇基、Y1Y2N-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-，其中Y1、Y2和Y3相互独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基。或当取代基是Y1Y2N-时，那么Y1和Y2之一可以是如本文所定义的酰基、环基羰基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧基羰基、环氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基，而Y1和Y2中的另一个则如前面所定义；或当取代基是Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-时，Y1和Y2可以与连接Y1和Y2的N原子一起形成一个4至7元的氮杂 环基或氮杂环烯基。当一个环体系是饱和的或部分饱和的时，“环基取代基”还包括、亚甲基(H2C＝)、氧代(O＝)和硫代基(S＝)。酸性的/酰胺环基取代基是羧基(酸)、-C(O)-NHOH、-C(O)-CH2OH、-C(O)-CH2SH、-C(O)-NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、杂芳基磺酰氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、3，5-氧-1，2，4-噁二唑烷基或羟基杂芳基如3-羟基异噁唑基、3-羟基-1-甲基吡唑基和Y1Y2NCO-。非酸性的极性环基取代基是羟基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、酰基或它的硫代类似物、环基羰基或它的硫代类似物、芳酰基或它的硫代类似物、杂芳酰基或它的硫代类似物、烷氧基羰基、环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、酰氧基、环基羰基氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、硫醇基、Y1Y2N-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2。 
“溶剂合物”意为本发明之化合物与一个或数个溶剂分子的物理性缔合。这种物理性缔合包括氢键键合。在某些情况下，例如当结晶固体的晶格内含有一个或数个溶剂分子时，溶剂合物可以被分离。“溶剂合物”包括溶液相以及可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇盐、甲醇盐，等等。 
药理学 
实验方法和/或用于测定活性的分析方法： 
ELIPR分析-人CXCR5：
在用人CXCR5 DNA稳定转染的RBL细胞系中，测定了细胞内Ca2+的变化。在分析前按9000细胞/孔分配并于37℃和5％CO2条件下温育。次日，用含有汉克平衡盐的分析缓冲液(Invitrogen，14025-092)加20mMHEPES(pH 7.4)洗涤细胞一次，并通过与2μM fluo-4/AM(MolecularProbes，F14202)一起再加2.5mM羧苯磺胺在分析缓冲液中于37℃温育30分钟的方式染色。用分析缓冲液洗涤细胞3次，然后将溶于分析缓冲液 的化合物以及0.1％BSA加入细胞。再用分析缓冲液洗涤细胞3次，然后用10nM人CXCL13(R&D，801-CX/CF)刺激。用384-B FLIPR(MolecularDevices公司)记录分子内Ca2+的变化。 
ELIPR分析-鼠CXCR5
在用鼠CXCR5 DNA稳定转染的RBL细胞系中，测定了细胞内Ca2+的变化。在分析前按9000细胞/孔分配并于37℃和5％CO2条件下温育。次日，用含有汉克平衡盐的分析缓冲液(Invitrogen，14025-092)加20mMHEPES(pH 7.4)洗涤细胞一次，并通过与2μM fluo-4/AM(MolecularProbes，F14202)一起再加2.5mM羧苯磺胺在分析缓冲液中于37℃温育30分钟的方式染色。用分析缓冲液洗涤细胞3次，然后将溶于分析缓冲液的化合物以及0.1％BSA加入细胞。再用分析缓冲液洗涤细胞3次，然后用6nM鼠CXCL13(R&D，470-BC)刺激。用384-B FLIPR(MolecularDevices公司)记录分子内Ca2+的变化。 
GTPγS分析：
利用用人CXCR5 DNA稳定转染的RBL细胞系制备的细胞膜进行了CXCR5的[35S]-GTPγS结合分析。将2.5μM GDP、所需浓度的试验化合物(或对照剂中的DMSO)、10μM无标签GTPγS(或对照剂中的缓冲液)以及7.5μg细胞膜/孔在室温下一起混合(培养板振荡器)15分钟。加入750nM人CXCL13和400pM[35S]-GTPγS，并在室温下将培养板振摇5分钟。然后按1.134mg/孔加入微珠，并在室温下将培养板振摇45分钟。于230g离心10分钟以终止反应，并用Wallac Microbeta Trilux beta计数仪测量放射性。 
趋化性分析：
用150μl含1％ BSA的RPMI(不含酚红)在室温下将分析板中各孔预涂2小时。弃去预涂用缓冲液，并用CTX分析缓冲液洗涤诸孔两遍。按 0.6×105细胞/孔的密度将CXCR5+HS Sultan细胞(ATCC目录号CRL 1484)加入transwell板(Millipore目录号MAMI C5S 10)的上室，并与试验化合物一起在室温下温育15分钟。将100nM CXCL13配体(R&D，目录号801-cx/cf)或CTX-缓冲液(RPMI，不含酚红，添加0.02％BSA和1mM丙酮酸钠)加入下室。将上下两室组合并于37℃温育2小时。随后移去上室，在下室中加入比色剂(Promega目录号G3581)后读出OD490。CXCR5比迁移＝迁移细胞总数-自发迁移细胞数(含有CTX缓冲液但无配体的孔)。 
下列实验数据代表了抑制活性，由本文各实施例的IC50值表示。以下的具体实施方案是代表性的，并非是限制性的。 
  表I  
  实施例   IC50
  5   2.4
    0.493
  18   3.65
  7   0.844
    0.425
    0.105
  38   0.675
  9   0.47
  11   2.93
  13   1.08
  24   无数据
  26   无数据
  44   ～13
  42   5.45
  52   ＞30
  46   19.6
  119   ＞30
  36   ＞30
  56   ＞30
  58   ＞30
  48   ＞30
  121   无数据
  29   ～24
  75   2.85
  79   无数据
  87   0.298
  81   ～9.5
  54   ＞30
  77   无数据
  93   18.2
  91   ～27
  89   17.35
  97   0.537
  103   0.38
  99   ～7.8
  85   6.1
  95   14.75
  112   ＞30
  111   ～20.5
  108   ＞30
  109   ＞30
  107   ～30
  116   ＞30
 
  115   ～10.15
  113   ＞30
  117   ＞30
  123   19.3
  125   0.099
  127   2.3
  129   15.25
  132   0.056
  21   0.268
  135   0.033
  130   3.87
  133   0.533
  32   ～16
  34   ～13
  138   8.2
  143   0.232
  146   0.446
  144   0.023
  141   1.05
  139   0.097
  60   ＞30
  149   0.011
  62   ～30
  152   0.013
  64   ＞30
  154   0.2
  152   0.013
 
  397   0.026
  136   0.014
  232   0.007
  161   0.045
  155   0.047
  132   0.056
  150   0.015
  231   0.030
  158   0.015
  395   0.009
  388   0.005
  392   0.038
  159   0.017
本发明的化合物的制备 
本发明化合物的原料和中间体可通过应用或改进下述已知方法、与它们明显相当的化学方法，或文献中例如R.C.Larock在ComprehensiveOrganic Transformations(有机官能团转换)，VCH Publishers(1989)中所述的方法来制备。 
HPLC纯化是指使用下列条件的制备型高效液相色谱：[C18柱，10微米粒度，梯度洗脱：20-100％ CH3CN(0.1％TFA)的H2O溶液(0.1％TFA)]。 
实施例
实施例1 
异氰基茚满-2-羧酸乙酯(1)： 
向异氰基乙酸乙酯(4.29g，37.9mmol)的无水ACN溶液(400mL)中加入无水K2CO3(K2SO4，31.4g，227mmol)、TBAHS(四丁基硫酸氢铵，2.57g，7.58mmol)，以及1，2-双溴甲基苯(10.0g，37.9mmol)。将生成的多相混合物于75℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤以除去不需要的盐。用ACN(20mL)洗涤滤饼并真空浓缩滤液。将残余物溶于***(150mL)并用水(1×10mL)和盐水(3×10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(400g硅胶；梯度洗脱：20-100％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物为白色固体(8.0g，49％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.35(t，3H)，3.47(d，2H)，3.71(d，2H)，4.32(q，2H)，7.25(s，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝449.25 
实施例2 
2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(2)：
向2-异氰基茚满-2-羧酸乙酯(1)(8.0g，37.2mmol)的无水EtOH溶液(200mL)滴加浓HCl(5mL)。将生成的溶液于室温下搅拌5小时。在真空中除去EtOH之后，将残留的盐酸盐溶于水(100mL)并用***(3×5mL)萃取以除去不需要的有机杂质。加入NH4OH溶液将水层调节至pH＝10，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的EtOAc层用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩，即得一纯产物为白色固体(4.7g，62％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.29(t，3H)，2.88(d，2H)，3.57(d，2H)，4.23(q，2H)，7.16-7.23(m，4H) 
LC/MS(EZ+)m/z＝206.08 
实施例3 
2-(2-羟基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(3)：
向2-羟基-3-甲基苯甲酸(3.65g，24mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(5.00g，24mmol)、HATU[O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基氢化脲PF6](11.0g，29mmol)的无水DMF(30mL)溶液中加入DIPEA(8.30mL，50mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(150mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(400g硅胶，梯度洗脱：10-80％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(3)为白色固体(5.5g，67％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.24(t，3H)，2.23(s，3H)，3.40(d，2H)，3.74(d，2H)，4.25(q，2H)，6.70(t，1H)，6.84(s，1H)，7.15-7.25(m，6H)，12.21(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝340.15 
实施例4 
2-(2-烯丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(4)：
向2-(2-羟基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(3)(300mg，0.88mmol)、无水Cs2CO3(573mg，1.76mmol)以及KI(30mg，0.18mmol)在DMF(8mL)中的悬浮液加入3-溴丙烯(90μL，1.06mmol)。将生成的反应悬浮液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(30mL)并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱： 10-30％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(4)为白色固体(303mg，91％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.25(t，3H)，2.26(s，3H)，3.33(d，2H)，3.75(d，2H)，4.25(q，2H)，5.21(d，1H)，5.33(d，1H)，5.86(m，1H)，7.09(t，1H)，7.19(br s 4H)，7.27(d，1H)，7.88(d，1H)，8.43(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝380.20 
实施例5 
2-(2-烯丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(5)：
在水浴中将2-(2-烯丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(4)(168mg，0.44mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(5mL)和水(0.5mL)中。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(5)为白色固体(150mg，97％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ2.26(s，3H)，3.34(d，2H)，3.77(d，2H)，4.23(d，2H)，5.20(d，1H)，5.32(d，1H)，5.84(m，1H)，7.10(t，1H)，7.16-7.23(m，4H)，7.29(d，1H)，7.83(dd，1H)，8.57(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝352.15 
实施例6 
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(6)：
向2-(2-羟基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(3)(300mg，0.88mmol)、无水Cs2CO3(573mg，1.76mmol)以及KI(30mg，0.18mmol)的DMF(10mL)悬浮液中加入2-溴丙烷(330μL，3.52mmol)。将生成的反应悬浮液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于 EtOAc(20mL)并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：10-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(6)为白色固体(174mg，52％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.03(d，6H)，1.24(t，3H)，2.25(s，3H)，3.34(d，2H)，3.77(d，2H)，4.21(m，1H)，4.25(q，2H)，7.07(t，1H)，7.17-7.26(m，5H)，7.85(dd，1H)，8.31(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝382.18 
实施例7 
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(7)：
在水浴中将2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(6)(265mg，0.69mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(6mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化该溶液，直至水中不再继续出现白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(7)为白色固体(244mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.98(d，6H)，2.24(s，3H)，3.41(d，2H)，3.85(d，2H)，4.14(m，1H)，7.08(t，1H)，7.18-7.30(m，5H)，7.88(d，1H)，8.52(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝354.16 
实施例8 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(8)：
向2-(2-羟基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(3)(400mg，1.18mmol)、无水Cs2CO3(769mg，2.36mmol)以及KI(40mg，0.24mmol) 在DMF(10mL)中的悬浮液加入溴环丁烷(130μL，1.42mmol)。将生成的反应悬浮液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(20mL)并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：10-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(8)为白色固体(320mg，69％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.25(t，3H)，1.18-1.34(m，1H)，1.41-1.52(m，1H)，1.87-2.07(m，4H)，2.26(s，3H)，3.36(d，2H)，3.78(d，2H)，4.22-4.29(m，1H)，4.24(q，2H)，7.07(t，1H)，7.17-7.27(m，5H)，7.86(dd，1H)，8.33(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝394.19 
实施例9 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(9)：
在水浴中将2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(8)(250mg，0.64mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化该溶液直至pH～3即生成一种沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(9)为白色固体(190mg，81％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.24(m，1H)，1.45(m，1H)，1.87-2.01(m，4H)，2.26(s，3H)，3.40(d，2H)，3.81(d，2H)，4.26(m，1H)，7.08(t，1H)，7.18-7.29(m，5H)，7.82(dd，1H)，8.48(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝366.16 
实施例10 
2-(2-环丙基甲氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(10)：
向2-(2-羟基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(3)(400mg，1.18mmol)、无水Cs2CO3(769mg，2.36mmol)以及KI(40mg，0.24mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液加入溴甲基环丙烷(229μL，2.36mmol)。将生成的反应悬浮液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(30mL)并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：10-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(10)为白色固体(330mg，71％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.17(m，2H)，0.50(m，2H)，0.91(m，1H)，1.24(t，3H)，2.26(s，3H)，3.36(d，2H)，3.54(d，2H)，3.79(d，2H)，4.24(q，2H)，7.08(t，1H)，7.15-7.27(m，5H)，7.86(dd，1H)，8.44(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝394.18 
实施例11 
2-(2-环丙基甲氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(11)：
在水浴中将2-(2-环丙基甲氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(10)(240mg，0.61mmol)和KOH(500mg，8.93mmol)的混合物溶于EtOH(6mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(11)为白色固体(223mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.11(m，2H)，0.51(m，2H)，0.84(m，1H)，2.26(s，3H)，3.46(dd，4H)，3.88(d，2H)，7.11(t，1H)，7.17-7.32(m，5H)，7.89(d，1H)，8.74(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝366.17 
实施例12 
2-(2-仲丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(12)：
向2-(2-羟基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(3)(400mg，1.18mmol)、无水Cs2CO3(574mg，2.36mmol)以及KI(40mg，0.24mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液加入2-溴丁烷(508μL，4.72mmol)。将生成的反应悬浮液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(30mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：10-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(12)为白色固体(395mg，85％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.80(t，3H)，0.93(d，3H)，1.22-1.30(m，4H)，1.48(m，1H)，2.25(s，3H)，3.33(dd，2H)，3.76(dd，2H)，3.97(m，1H)，4.25(q，2H)，7.01(t，1H)，7.17-7.26(m，5H)，7.87(dd，1H)，8.35(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝396.19 
实施例13 
2-(2-仲丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(13)：
在水浴中将2-(2-仲丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(12)(176mg，0.44mmol)和KOH(500mg，8.93mmol)的混合物溶于EtOH(6mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(13)为白色固体(162mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.79(t，3H)，0.86(d，3H)，1.18(m，1H)，1.49(m，1H)，2.25(s，3H)，3.42(t，2H)，3.86(dd，2H)，3.91(m，1H)，7.09(t，1H)，7.19-7.31(m，5H)，7.90(d，1H)，8.59(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝368.17 
实施例14 
2-(3-氯-2-羟基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(14)：
向3-氯-2-羟基苯甲酸(413mg，2.4mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(500mg，2.4mmol)、HATU(1.1g，2.9mmol)的无水DMF(10mL)溶液加入DIPEA(0.88ml，5.3mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(50mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：10％-80％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(14)为白色固体(420mg，49％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.24(t，3H)，3.42(d，2H)，3.73(d，2H)，4.25(q，2H)，6.76(t，1H)，6.97(s，1H)，7.23-7.29(m，5H)，7.47(dd，1H)，12.5(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝360.07，362.08 
实施例15 
2-(3-氯-2-异丙氧基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(15)：
向2-(3-氯-2-羟基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(14)(150mg，0.42mmol)、无水Cs2CO3(274mg，0.84mmol)以及KI(13mg，0.08mmol)在DMF(7mL)中的悬浮液加入3-溴丙烯(237μL，2.52mmol)。将生成的反 应悬浮液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(20mL)并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(80g硅胶，梯度洗脱：10-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(15)为白色固体(137mg，81％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.05(d，6H)，1.24(t，3H)，3.33(d，2H)，3.76(d，2H)，4.25(q，2H)，4.56(m，1H)，7.11(t，1H)，7.19-7.26(m，4H)，7.46(dd，1H)，7.95(dd，1H)，8.28(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝402.13，404.14 
实施例16 
2-(3-氯-2-异丙氧基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(16)：
在水浴中将2-(3-氯-2-异丙氧基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(15)(122mg，0.30mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(5mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(16)为白色固体(119mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.01(d，6H)，3.40(d，2H)，3.84(d，2H)，4.55(m，1H)，7.13(t，1H)，7.19-7.26(m，4H)，7.48(dd，1H)，7.98(dd，1H)，8.43(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝374.11，376.13 
实施例17 
2-(2-烯丙氧基-3-氯苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(17)：
向2-(3-氯-2-羟基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(14)(250mg，0.69mmol)、无水Cs2CO3(453mg，1.39mmol)以及KI(23mg，0.14mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液加入3-溴丙烯(70μL，0.83mmol)。将生成的反应悬浮液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(20mL)并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(80g硅胶，梯度洗脱：10-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(17)为白色固体(160mg，58％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.25(t，3H)，3.32(d，2H)，3.75(d，2H)，4.25(q，2H)，4.41(d，2H)，5.20-5.34(m，2H)，5.88(m，1H)，7.13-7.26(m，5H)，7.49(dd，1H)，7.97(dd，1H)，8.36(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝402.13，404.14 
实施例18 
2-(2-烯丙氧基-3-氯苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(18)：
在水浴中将2-(2-烯丙氧基-3-氯苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(17)(140mg，0.35mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(5mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至pH～3。过滤之后，以HPLC纯化固体，即得一纯产物(18)为白色固体(88mg，68％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ3.35(d，2H)，3.78(d，2H)，4.41(d，2H)，5.21-5.34(m，2H)，5.87(m，1H)，7.13-7.30(m，5H)，7.50(dd，1H)，7.93(dd，1H)，8.49(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝372.09，374.10 
实施例19 
2-氨基-5-氟茚满-2-羧酸乙酯
B的制备：将4-氟-1，2-二甲基苯A(50.0g，402.7mmol)和过量的KMnO4(400g，2.54mol)溶于1500mL水/叔丁醇(70/30％，v/v)混合物。将反应混合物回流过夜。加入EtOH(900mL)以破坏未反应的KMnO4并将醇蒸出。将生成的棕色悬浮液通过硅藻土滤垫过滤。将无色溶液浓缩并用浓HCl酸化至pH 1。过滤产物，用EtOAc萃取水相并用Na2SO4干燥。减压蒸发，即得70.0g(94％)白色固体B。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.39(m，1H)，7.63(br s，1H)，7.99(brs，1H)。 
C的制备：将LAH(37.5g，989mmol)加入THF(850mL)。在冰浴中冷却该混合物并滴加4-氟邻苯二甲酸B(70.0g，380mmol)的THF(420mL)溶液。滴加之后，将反应混合物回流2小时。在冰浴和水(35mL)中冷却该混合物，滴加15％NaOH水溶液(35mL)和水(70mL)。以过滤除去固体物并用DCM洗涤，用Na2SO4干燥合并的有机溶液并减压蒸发，即得51.2g(86％)化合物C。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：4.71(t，J＝4.5Hz，4H)，6.98(m，1H)，7.08(m，1H)，7.29(m，1H)。 
D的制备：于0℃在N2保护下，向2-羟基甲基-5-氟苯基-甲醇C(51.2g，327.8mmol)在520mL DCM中的溶液滴加三溴化磷(37.3mL，393.5mmol)的DCM溶液(520mL)并搅拌45分钟。缓慢地加水(70mL)以终止反应混合 物的反应，并用EtOAc萃取，用水、饱和Na2SO4溶液和盐水洗涤。减压蒸发有机层，即得粗产物。用100-200目硅胶柱纯化粗产物，用己烷洗脱，即得55.8g(60％)化合物D。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：4.61(m，4H)，6.99(m，1H)，7.07(m，1H)，7.33(m，1H)。 
E的制备：将5-氟-1，2-二溴甲基苯(20.4g，72.3mmol)、异氰基乙酸乙酯(5.7mL，51mmol)、四丁基硫酸氢铵(6.7g，19.7mmol)和干K2SO4(41.8g，303mmol)的ACN溶液(1500mL)回流18小时。反应完全后，将混合物冷却并过滤。减压浓缩滤液并用EtOAc溶解。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。用100-200目硅胶柱纯化所得粗产物，用5％EtOAc-己烷洗脱，即得10.8g(63％)化合物E。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.32(m，3H)，3.43(m，2H)，3.66(m，2H)，4.32(m，2H)，6.94(m，2H)，7.17(m，1H)。 
F的制备：于室温下向5-氟-2-异氰基茚满-2-羧酸乙酯E(17.6g，75.4mmol)的甲醇溶液滴加浓HCl甲醇溶液(35％)(9.3mL溶于110mL MeOH)，并搅拌该混合物2小时。然后用饱和NaHCO3溶液中和该混合物并用DCM(500mL)萃取。用水、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，即得16.0g(94％)化合物F为淡黄色半固体。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.26(q，3H)，1.62(br s，2H)，2.84(m，2H)，3.50(q，2H)，4.20(m，2H)，6.88(m，2H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)。1H-NMR(400MHz，D2O交换，CDCl3)：1.26(q，3H)，2.83(m，2H)，3.49(q，2H)，4.20(m，2H)，6.88(m，2H)，7.12(t，J＝7Hz，1H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)：13.98，45.14，45.83，61.21，65.28，111.82，113.59，125.54，135.70，142.44，163.35，176.05。IR(Neat)：1728cm-1。FIA-MS：234[M+H]+。定性GC-FID显示化合物19的纯度是96.32％(％采取面积归一化法)。 
实施例20 
2-(3，5-二氯-2-羟基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸乙酯(19)：
向3，5-二氯-2-羟基苯甲酸(500mg，2.42mmol)、2-氨基-5-氟茚满-2-羧酸乙酯F(1.08g，4.84mmol)、HATU(1.10g，2.89mmol)的无水DMF(15mL)溶液加入DIPEA(599μl，3.63mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(100mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：10％-80％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(A)为白色固体(779mg，78％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.24(t，3H)，3.39(dd，2H)，3.68(dd，2H)，4.24(q，2H)，6.91-6.94(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.46(d，1H)，7.52(d，1H)，7.92(s，1H)， 
LC/MS(ES+)m/z＝412.06，414.06 
实施例20 
2-(3，5-二氯-2-环丁氧基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸乙酯(20)：
向2-(3，5-二氯-2-羟基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸乙酯(19)(624mg，1.51mmol)、无水Cs2CO3(984mg，3.02mmol)以及KI(50mg，0.30mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液加入溴环丁烷(711μL，7.55mmol)。用氩气保护生成的反应悬浮液并进行微波反应：110℃，2小时。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(50mL)并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。 用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：10％-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(20)为白色固体(365mg，52％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.23-1.38(m，4H)，1.51-1.55(m，1H)，1.94-2.07(m，4H)，3.32(t，2H)，3.73(dd，2H)，4.26(q，2H)，4.58(m，1H)，6.88-6.96(m，2H)，7.18(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.93(s，1H)，8.27(s，1H)， 
LC/MS(ES+)m/z＝466.12，468.12 
实施例21 
2-(3，5-二氯-2-环丁氧基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸(21)：
在水浴中将2-(3，5-二氯-2-环丁氧基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸乙酯(20)(300mg，0.64mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(5mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌6小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至pH～3。滤出沉淀，即得一纯产物(21)为白色固体(200mg，71％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.32(m，1H)，1.50(m，1H)，1.92-2.09(m，4H)，3.36(t，2H)，3.75(dd，2H)，4.56(m，1H)，6.91-6.96(m，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.48(dd，1H)，7.90(dd，1H)，8.37(s，1H)， 
LC/MS(ES+)m/z＝438.09，440.08 
实施例22 
2-(2-羟基-3-甲基苯甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-萉-2-羧酸甲酯(22)：
向2-羟基-3-甲基苯甲酸(1.12g，7.4mmol)、2-氨基-2，3-二氢-1H-萉-2-羧酸甲酯(2.05g，7.4mmol)、HATU(3.38g，8.9mmol)的无水DMF(28mL)溶液加入DIPEA(4.89mL，29.6mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(100mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(300g硅胶，梯度洗脱：10％-80％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(22)为白色固体(353mg，13％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.18(s，1H)，3.70(s，4H)，3.85(s，3H)，6.30(s，1H)，6.48(t，1H)，6.58(d，1H)，7.13(d，1H)，7.33(d，2H)，7.44(t，2H)，7.75(d，2H)，12.08(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝376.14 
实施例23 
2-(2-烯丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-萉-2-羧酸乙酯(23)：
向2-(2-羟基-3-甲基苯甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-萉-2-羧酸甲酯(22)(175mg，0.47mmol)、无水Cs2CO3(306mg，0.94mmol)以及KI(15.6mg，0.09mmol)在DMF(8mL)中的悬浮液加入3-溴丙烯(199μL，2.35mmol)。将生成的反应悬浮液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(20mL)并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶， 梯度洗脱：5％-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(23)为白色固体(107mg，55％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.08(s，3H)，3.68-3.73(m，6H)，3.84(s，3H)，5.02-5.11(m，2H)，5.28-5.40(m，1H)，6.70(t，1H)，7.16(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.39(t，2H)，7.69(d，2H)，7.79(dd，1H)，8.10(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝416.23 
实施例24 
2-(2-烯丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-萉-2-羧酸(24)：
在水浴中将2-(2-烯丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-萉-2-羧酸乙酯(23)(107mg，0.26mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(5mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(24)为白色固体(98mg，94％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ2.09(s，3H)，3.71-3.74(m，6H)，5.06-5.11(m，2H)，5.28-5.41(m，1H)，7.01(t，1H)，7.18(dd，1H)，7.30(dd，1H)，7.41(t，2H)，7.70(d，2H)，7.75(dd，1H)，8.20(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝402.16 
实施例25 
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-萉-2-羧酸甲酯(25)：
向2-(2-羟基-3-甲基苯甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-萉-2-羧酸甲酯(22)(175mg，0.47mmol)、无水Cs2CO3(306mg，0.94mmol)以及KI(16mg， 0.09mmol)在DMF(8mL)中的悬浮液加入2-溴丙烷(220μL，2.35mmol)。将生成的反应悬浮液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(20mL)并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5％-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(25)为白色固体(143mg，73％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.51(d，6H)，2.10(s，3H)，3.71(s，4H)，3.81(s，3H)，3.81-3.89(m，1H)，6.98(t，1H)，7.16(dd，1H)，7.31(d，2H)，7.41(t，2H)，7.71(d，2H)，7.82(dd，1H)，8.04(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝418.23 
实施例26 
2-(2-烯丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-萉-2-羧酸(26)：
在水浴中将2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-萉-2-羧酸甲酯(25)(143mg，0.34mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(5mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(26)为白色固体(127mg，93％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ0.49(d，6H)，2.10(s，3H)，3.71(s，4H)，3.81(m，1H)，6.99(t，1H)，7.16(d，1H)，7.33(d，2H)，7.42(t，2H)，7.72(d，2H)，7.79(dd，1H)，8.12(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝404.17 
实施例27 
4-(2-羟基-3-甲基苯甲酰氨基)-四氢噻喃-4-羧酸甲酯(27)：
向4-氨基四氢噻喃-4-羧酸甲酯HCl盐(529mg，2.5mmol)、2-羟基-3-甲基苯甲酸(380mg，2.5mmol)、HATU(1.14g，3.0mmol)的无水DMF(20mL)溶液加入DIPEA(1.66mL，10mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(30mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：10-80％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(27)为白色固体(102mg，13％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.41(m，4H)，2.72-2.80(m，4H)，3.74(s，3H)，6.36(s，1H)，6.78(t，1H)，7.25-7.30(m，2H)，12.00(s，1H)LC/MS(ES+)m/z＝310.17 
实施例28 
4-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-四氢噻喃-4-羧酸甲酯(28)：
向4-(2-羟基-3-甲基苯甲酰氨基)-四氢噻喃-4-羧酸甲酯(27)(98mg，0.32mmol)、无水Cs2CO3(208mg，0.64mmol)以及KI(11mg，0.06mmol)在DMF(5mL)中悬浮液加入2-溴丙烷(150μL，1.6mmol)。将生成的反应悬浮液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(20mL)并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(80g硅胶，梯度洗脱：5-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(28)为白色固体(92mg，81％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.35(d，6H)，2.33(s，3H)，2.33-2.40(m，4H)，2.63-2.69(m，2H)，2.76-2.81(m，2H)，3.76(s，3H)，4.39(m，1H)， 7.10(t，1H)，7.31(d，1H)，7.84(dd，1H)，8.28(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝352.13 
实施例29 
4-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-四氢噻喃-4-羧酸(29)：
在水浴中将4-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-四氢噻喃-4-羧酸甲酯(28)(75mg，0.21mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(5mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至水中不再继续出现沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(29)为淡黄色固体(68mg，94％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.32(d，6H)，2.33(s，3H)，2.41-2.43(m，4H)，2.64-2.74(m，4H)，4.37(m，1H)，7.11(t，1H)，7.33(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.42(s，1H)，9.07(br s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝338.11 
实施例30 
2-(3，5-二氯-2-羟基苯磺酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(30)：
向2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(3.14g，15.3mmol)和3，5-二氯-2-羟基苯磺酰氯(1g，3.82mmol)的无水DCM(二氯甲烷，20mL)溶液加入DIPEA(631μL， 3.82mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌1小时。用DCM(50mL)稀释反应溶液并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(30)为白色固体(450mg，27％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.26(t，3H)，3.25(d，2H)，3.57(d，2H)，4.18(q，2H)，5.60(s，1H)，7.04-7.07(m，2H)，7.14-7.17(m，2H)，7.43(d，1H)，7.49(d，1H)，8.30(br s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝447.04，449.04，430.01 
实施例31 
2-(3，5-二氯-2-异丙氧基苯磺酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(31)：
向2-(3，5-二氯-2-羟基苯磺酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(30)(226mg，0.53mmol)、无水Cs2CO3(300mg，0.92mmol)以及KI(15mg，0.09mmol)在DMF(15mL)中的悬浮液加入2-溴丙烷(432μL，4.60mmol)。向生成的反应悬浮液充入氩气并进行微波反应：110℃，2.5小时。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(30mL)并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：10％-60％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(31)为白色半固体(248mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.23(t，3H)，1.27(d，6H)，3.19(d，2H)，3.50(d，2H)，4.10(q，2H)，5.12(m，1H)，5.75(s，1H)，6.98-7.01(m，2H)，7.12-7.15(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.58(dd，1H)，LC/MS(ES+)m/z＝494.0 
实施例32 
2-(3，5-二氯-2-异丙氧基苯磺酰氨基)-茚满-2-羧酸(32)：
在水浴中将2-(3，5-二氯-2-异丙氧基苯磺酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(31)(248mg，0.52mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将 生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(32)为白色固体(230mg，100％)。 
1H NMR(CDOD，300MHz)：δ1.27(d，6H)，3.23(d，2H)，3.48(d，2H)，5.05(m，1H)，6.98-7.01(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，7.44(d，1H)，7.60(d，1H) 
LC/MS(ES-)m/z＝442.08，444.08 
实施例33 
2-(2-烯丙氧基-3，5-二氯苯磺酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(33)：
向2-(3，5-二氯-2-羟基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(10)(200mg，0.46mmol)、无水Cs2CO3(300mg，0.92mmol)以及KI(15mg，0.09mmol)的DMF(15mL)悬浮液中加入3-溴丙烯(390μL，4.6mmol)。向生成的反应悬浮液充入氩气并进行微波反应：110℃，2小时。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(20mL)并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：10％-60％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(33)为白色固体(162mg，75％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.22(t，3H)，3.21(d，2H)，3.52(d，2H)，4.09(q，2H)，4.55(d，2H)，5.36(dd，2H)，5.68(s，1H)，6.05(m，1H)，6.99-7.02(m，2H)，7.12-7.14(m，2H)，7.52(d，1H)，7.58(d，1H)LC/MS(ES-)m/z＝468.10，470.10 
实施例34 
2-(2-烯丙氧基-3，5-二氯苯磺酰氨基)-茚满-2-羧酸(34)： 
在水浴中将2-(2-烯丙氧基-3，5-二氯苯磺酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(33)(143mg，0.30mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(5mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至pH～3。过滤之后，以HPLC纯化固体，即得一纯产物(34)为白色固体(91mg，69％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.24(d，2H)，3.58(d，2H)，4.53(d，2H)，5.36(dd，2H)，5.72(s，1H)，6.03(m，1H)，7.02-7.04(m，2H)，7.13-7.17(m，2H)，7.34(d，1H)，7.60(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝459.03，461.02，442.00 
实施例35 
2-(喹啉-8-磺酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(35)：
向喹啉-8-磺酰氯(400mg，1.76mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(361mg，1.76mmol)的无水DCM(8mL)溶液加入DIPEA(291μL，1.76mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。用DCM(40mL)稀释反应溶液，用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(35)为白色固体(245mg，35％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.08(t，3H)，3.20(d，2H)，3.46(d，2H)， 3.94(q，2H)，6.74-6.78(m，2H)，6.86-6.90(m，2H)，7.32(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.64(t，1H)，8.01(dd，1H)，8.18(dd，1H)，8.34(dd，1H)，8.67(dd，1H)， 
LC/MS(ES+)m/z＝397.11 
实施例36 
2-(喹啉-8-磺酰氨基)-茚满-2-羧酸(36)：
在水浴中将2-(喹啉-8-磺酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(35)(210mg，0.53mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(36)为白色固体(195mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ3.18(d，2H)，3.46(d，2H)，6.66-6.69(m，2H)，6.81-6.84(m，2H)，7.40(dd，1H)，7.65(t，1H)，8.02(d，1H)，8.18(dd，1H)，8.34(dd，1H)，8.64(dd，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝369.10 
实施例37 
2-[(5，6，7，8-四氢化奈-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(37)：
向5，6，7，8-四氢化萘-1-羧酸(500mg，2.84mmol)的DCM(10mL)溶液滴加草酰氯(0.50mL，5.68mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌2小时。在除 去DCM和过量的草酰氯之后，将残余物2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(583mg，2.84mmol)和DIPEA(1.88mL，11.3mmol)溶于DCM(20mL)。将生成的溶液搅拌过夜。用DCM(30mL)稀释反应溶液并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：0％-20％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(37)为白色固体(610mg，59％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.29(t，3H)，1.74(m，4H)，2.76(m，2H)，2.84(m，2H)，3.34(d，2H)，3.75d，2H)，4.72(q，2H)，6.20(s，1H)，7.02-7.12(m，3H)，7.18-7.25(m，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝364.18 
实施例38 
2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(38)：
在水浴中将2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(37)(400mg，1.1mmol)和KOH(1g，17.8mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(2mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(38)为白色固体(300mg，82％)。 
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ1.74(m，4H)，2.76(m，2H)，3.38(d，2H)，3.68(d，2H)，4.85(s，1H)，7.02-7.08(m，3H)，7.14-7.23(m，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝336.15 
实施例39 
2-[(2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(39)：
向2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(394mg，2.4mmol)的DCM(10mL)溶液加入草酰氯(0.85mL，9.6mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌2小时。在除去DCM和过量的草酰氯之后，将残余物2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(500mg，2.4mmol)和DIPEA(3.17mL，19.2mmol)溶于DCM(20mL)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。用DCM(40mL)稀释反应溶液并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：0％-20％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(39)为白色固体(635mg，75％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.23(t，3H)，3.22(t，2H)，3.40(d，2H)，3.77(d，2H)，4.26(q，2H)，4.67(t，2H)，6.93(t，1H)，7.17-7.30(m，6H)，7.87(d，1H)，8.18(s，H) 
LC/MS(ES+)m/z＝352.12 
实施例40 
2-[(2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(40)：
在水浴中将2-[(2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(39)(250mg，0.71mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(5mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(40)为白色固体(200mg，87％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ3.22(t，2H)，3.40(d，2H)，3.82(d，2H)，4.68(t，2H)，6.94(t，1H)，7.17-7.25(m，4H)，7.30(d，1H)，7.83(d，1H)，8.28(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝324.11 
实施例41 
2-[(奈-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(41)：
向萘-1-羧酸(300mg，1.74mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(357mg，1.74mmol)、HATU(992mg，2.61mmol)的无水DMF(8mL)溶液加入DIPEA(431μL，2.61mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(40mL)并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(41)为白色固体(383mg，61％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.30(t，3H)，3.40(d，2H)，3.77(d，2H)，4.29(q，2H)，6.59(s，1H)，7.20-7.24(m，4H)，7.34(t，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.79-7.85(m，2H)，8.28-8.31(m，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝360.19 
实施例42 
2-[(萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(42)：
在水浴中将2-[(萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(41)(220mg，0.61mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至不再继续形成白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(42)为白色固体(196mg，97％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ3.47(d，2H)，3.82(d，2H)，6.93(m，1H)，7.19-7.28(m，4H)，7.37-7.50(m，4H)，7.81-7.89(m，2H)，8.23-8.27(m，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝332.11 
实施例43 
2-[(4-氟萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(43)：
向4-氟萘-1-羧酸(232mg，1.22mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(250mg，1.22mmol)、HATU(696mg，1.83mmol)的无水DMF(8mL)溶液加入DIPEA(302μL，1.83mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(40mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(43)为白色固体(340mg，74％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.31(t，3H)，3.42(d，2H)，3.80(d，2H)， 4.31(q，2H)，6.53(s，1H)，7.03(dd，1H)，7.19-7.26(m，4H)，7.47-7.82(m，3H)，8.07-8.10(m，1H)，8.31-8.35(m，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝378.12 
实施例44 
2-[(4-氟萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(44)：
在水浴中将2-[(4-氟萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(43)(180mg，0.48mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌6小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至不再继续形成白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(44)为白色固体(174mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ3.46(d，2H)，3.81(d，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.19-7.26(m，4H)，7.48-7.54(m，3H)，8.06-8.09(m，1H)，8.24-8.28(m，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝350.09 
实施例45 
2-[(2-乙氧基-萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(45)：
向2-乙氧基-萘-1-羧酸(335mg，1.55mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯 (318mg，1.55mmol)、HATU(886mg，2.33mmol)的无水DMF(8mL)溶液加入DIPEA(385μL，2.33mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(40mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(45)为白色固体(420mg，67％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.12(t，3H)，1.35(t，3H)，3.40(d，2H)，3.76(d，2H)，3.98(q，2H)，4.32(q，2H)，6.73(s，1H)，7.19(d，1H)，7.16-7.23(m，4H)，7.29-7.34(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.73(dd，2H)，8.16(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝404.18 
实施例46 
2-[(2-乙氧基-萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(46)：
在水浴中将2-[(2-乙氧基-萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(45)(270mg，0.67mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至pH～4。滤出沉淀，即得一纯产物(46)为白色固体(170mg，68％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.18(t，3H)，3.47(d，2H)，3.82(d，2H)，4.04(q，2H)，7.09(s，1H)，7.15-7.37(m，7H)，7.47(t，1H)，7.78(dd，2H)，8.07(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝376.19 
实施例47 
2-[(喹啉-8-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(47)：
向喹啉-8-羧酸(421mg，2.43mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(500mg，2.43mmol)、HATU(1.39g，3.65mmol)的无水DMF(15mL)溶液加入DIPEA(603μL，3.65mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(50mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(47)为白色固体(281mg，32％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.24(t，3H)，3.54(d，2H)，3.86(d，2H)，4.27(q，2H)，7.17-7.27(m，4H)，7.44(dd，1H)，7.65(t，1H)，7.94(dd，1H)，8.24(dd，1H)，8.80-8.84(m，2H)，12.00(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝361.13 
实施例48 
2-[(喹啉-8-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(48)：
在水浴中将2-[(喹啉-8-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(47)(190mg，0.53mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(5mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至不再继续形成白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(48)为白色固体(152mg，86％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ3.50(d，2H)，3.83(d，2H)，7.17-7.24(m，4H)，7.44-7.49(m，1H)，7.64(t，1H)，7.98(d，1H)，8.28(dd，1H)，8.69(d，1H)，8.83(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝333.08 
实施例49 
2-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(49)：
向喹啉-4-羧酸(301mg，1.74mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(357mg，1.74mmol)、HATU(992mg，2.61mmol)的无水DMF(8mL)溶液加入DIPEA(431μL，2.61mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(40mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：5-70％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(49)为淡黄色固体(370mg，59％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.34(t，3H)，3.48(d，2H)，3.82(d，2H)，4.34(q，2H)，6.86(s，1H)，7.21-7.29(m，5H)，7.51-7.56(m，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.98(d，1H)，8.18(d，1H)，8.73(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝361.14 
实施例50 
2-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(50)：
在水浴中将2-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(49)(220mg，0.61mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至pH～4。滤出沉淀，即得一纯产物(50)为淡黄色固体(98mg，48％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ3.49(d，2H)，3.83(d，2H)，7.20-7.28(m，4H)，7.50(d，1H)，7.61(t，1H)，7.79(t，1H)，8.13(d，1H)，8.24(d，1H)，8.86(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝333.13 
实施例51 
2-[(异喹啉-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(51)：
向异喹啉-4-羧酸(211mg，1.22mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(250mg，1.22mmol)、HATU(696mg，1.83mmol)的无水DMF(8mL)溶液加入DIPEA(302μL，1.83mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(40mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(51)为白色固体(359mg，82％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.26(t，3H)，3.49(d，2H)，3.79(d，2H)，4.28(q，2H)，6.96(s，1H)，7.20-7.27(m，4H)，7.57-7.62(m，1H)，7.76-7.82(m， 1H)，7.86(d，1H)，8.12(d，1H)，8.54(d，1H)，9.22(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝361.15 
实施例52 
2-[(异喹啉-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(52)：
在水浴中将2-[(异喹啉-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(51)(200mg，0.55mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至不再继续形成白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(52)为白色固体(170mg，93％)。 
1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)：δ3.38(d，2H)，3.53(d，2H)，7.19-7.27(m，4H)，7.64(t，1H)，7.83(t，1H)，7.94(d，1H)，8.09(d，1H)，8.40(s，1H)，8.71(d，1H)，9.22(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝333.06 
实施例53 
2-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(53)：
向喹喔啉-5-羧酸(400mg，2.3mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(471mg，2.3mmol)、HATU(1.3g，3.45mmol)的无水DMF(15mL)溶液加入DIPEA(570μL，3.45mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中 除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(50mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(56)为橙色固体(605mg，73％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.26(t，3H)，3.55(d，2H)，3.84(d，2H)，4.28(q，2H)，7.21-7.29(m，4H)，7.79-7.89(m，2H)，8.08-8.18(m，2H)，8.46(s，1H)，9.64(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝361.12 
实施例54 
2-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(54)：
在水浴中将2-[(喹喔啉-5-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(56)(480mg，1.33mmol)和KOH(1g，18mmol)的混合物溶于EtOH(13mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(40mL)并滴加浓HCl予以酸化，直至不再继续形成沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(54)为棕色固体(444mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)：δ3.58(d，2H)，3.86(d，2H)，7.21-7.30(m，4H)，7.81-7.90(m，2H)，8.10-8.18(m，2H)，8.58(s，1H)，9.61(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝361.12 
实施例55 
2-[(1H-吲哚-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(55)：
向1H-吲哚-4-羧酸(250mg，1.55mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(318mg，1.55mmol)、HATU(886mg，2.33mmol)的无水DMF(8mL)溶液加入DIPEA(385μL，2.33mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(40mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5-60％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(55)为白色固体(278mg，52％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.24(t，3H)，3.46(d，2H)，3.78(d，2H)，4.26(q，2H)，6.78(m，1H)，7.14-7.25(m，6H)，7.46-7.49(m，2H)，8.65(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝349.14 
实施例56 
2-[(1H-吲哚-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(56)：
在水浴中将2-[(1H-吲哚-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(55)(200mg，0.57mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至不再继续形成白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(56)为白色固体(162mg，89％)。 
1H NMR(CDCl3＝CD3OD，300MHz)：δ3.50(d，2H)，3.80(d，2H)，6.68(m，1H)，7.15-7.29(m，6H)，7.46(d，1H)，7.53(dd，1H)，9.79(s，1H)LC/MS(ES+)m/z＝321.15 
实施例57 
2-[(1H-吲哚-7-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(57)：
向1H-吲哚-7-羧酸(250mg，1.55mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(318mg，1.55mmol)、HATU(886mg，2.33mmol)的无水DMF(8mL)溶液加入DIPEA(385μL，2.33mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(40mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5-60％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(57)为白色固体(378mg，70％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.22(t，3H)，3.44(d，2H)，3.78(d，2H)，4.25(q，2H)，6.53(t，1H)，6.93(s，1H)，7.03(t，1H)，7.18-7.27(m，5H)，7.32(d，1H)，7.77(d，1H)，10.25(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝349.21 
实施例58 
2-[(1H-吲哚-7-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(58)：
在水浴中将2-[(1H-吲哚-7-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(57)(220mg， 0.63mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至不再继续形成白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(58)为灰白色固体(186mg，92％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ3.50(d，2H)，3.79(d，2H)，6.54(m，2H)，7.06(t，1H)，7.19-7.31(m，5H)，7.42(d，1H)，7.78(d，1H)，10.25(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝325.15 
实施例59 
2-[(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(59)：
向2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-羧酸(351mg，1.95mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(400mg，1.95mmol)、HATU(1.11g，2.93mmol)的无水DMF(8mL)溶液加入DIPEA(484μL，2.93mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(70mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(59)为白色固体(650mg，91％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.24(t，3H)，3.39(d，2H)，3.74(d，2H)，4.21-4.33(m，6H)，6.90(t，1H)，6.98(dd，1H)，7.17-7.24(m，4H)，7.69(dd，1H)，8.25(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝368.15 
实施例60 
2-[(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(60)：
在水浴中将2-[(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(59)(495mg，1.35mmol)和KOH(1g，17.9mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(60)为白色固体(440mg，96％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ3.40(d，2H)，3.78(d，2H)，4.26-4.33(m，4H)，6.91(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.18-7.25(m，4H)，7.65(dd，1H)，8.39(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝340.11 
实施例61 
2-[(6-氟-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(61)：
向6-氟-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸(386mg，1.95mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(400mg，1.95mmol)、HATU(1.11g，2.93mmol)的无水DMF(8mL)溶液加入DIPEA(484μL，2.93mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。 在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(70mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：5-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(61)为白色固体(720mg，6％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.24(t，3H)，3.38(d，2H)，3.74(d，2H)，4.24(q，2H)，4.90(s，2H)，5.27(s，2H)，6.79(dd，1H)，7.17-7.24(m，4H)，7.74(dd，1H)，8.25(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝386.11 
实施例62 
2-[(6-氟-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(62)：
在水浴中将2-[(6-氟-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(61)(560mg，1.45mmol)和KOH(1g，17.9mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化直至水中不再继续出现沉淀。过滤之后，以HPLC纯化固体，即得一纯产物(62)为白色固体(520mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)：δ3.39(d，2H)，3.75(d，2H)，4.92(s，2H)，5.30(s，2H)，6.85(dd，1H)，7.18-7.25(m，4H)，7.64(dd，1H)，8.49(s，1H) 
LC/MS(ES-)m/z＝356.10 
实施例63 
2-[(1，2，3，4-四氢喹啉-8-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(63)：
向1，2，3，4-四氢喹啉-8-羧酸(173mg，0.97mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(200mg，0.97mmol)、HATU(553mg，1.46mmol)的无水DMF(20mL)溶液加入DIPEA(241μL，1.46mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(40mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(63)为白色固体(300mg，85％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.24(t，3H)，1.87(m，2H)，2.74(t，2H)，3.31-3.36(m，4H)，3.73(d，2H)，4.24(q，2H)，6.38(t，2H)，6.50(s，1H)，6.95(d，1H)，7.09(d，1H)，7.17-7.24(m，4H)，7.67(br s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝365.18 
实施例64 
2-[(1，2，3，4-四氢喹啉-8-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(64)：
在水浴中将2-[(1，2，3，4-四氢喹啉-8-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(63)(259mg，0.71mmol)和KOH(1g，17.9mmol)的混合物溶于EtOH(15mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并滴加浓HCl予以酸化直至水中不再继续出现沉淀。过滤之后，用水洗涤并收集固体。用浓HCl小心地酸化滤液并观察是否继续出现沉淀。将合并的固体在真空中干燥，即得一纯产物(64)为黄色固体(205mg，86％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.87(m，2H)，2.74(t，2H)，3.40-3.45(m，4H)，3.81(d，2H)，6.36(t，1H)，6.48(s，1H)，6.98(t，2H)，7.18-7.26(m，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝337.17 
实施例65 
2-[(5-氧-5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(65)：
向5-氧-5，6，7，8-四氢化萘-1-羧酸(430mg，2.26mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(464mg，2.26mmol)、HATU(1g，2.70mmol)的无水DMF(20mL)溶液加入DIPEA(446μL，2.70mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(100mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：5-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(65)为白色固体(828mg，97％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.30(t，3H)，2.09(m，2H)，2.63(t，2H)，3.07(t，2H)，3.38(d，2H)，3.77(d，2H)，4.29(q，2H)，6.31(t，2H)，7.20-7.26(m，4H)，7.30(d，1H)，7.50(dd，1H)，8.05(dd，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝378.13 
实施例66 
2-[(5-氧-5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(66)：
在水浴中将2-[(5-氧-5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(65)(250mg，0.66mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至不再继续形成白色沉淀。过滤之后，以HPLC纯化固体，即得一纯产物(66)为白色固体(150mg，65％)。 
1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)：δ1.98(m，2H)，2.60(t，2H)，2.97(t，2H)，3.34(d，2H)，3.58(d，2H)，7.15-7.25(m，4H)，7.38(d，1H)，7.48(t，1H)，7.94(dd，1H)，9.02(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝350.16 
实施例67 
2-[((R)-1，2，3，4-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(67)：
向(R)-1，2，3，4-四氢化萘-1-羧酸(300mg，1.7mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(349mg，1.7mmol)、HATU(760mg，2.0mmol)的无水DMF(10mL)溶液加入DIPEA(330μL，2mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(100mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：5％-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(67)为白色固体(615mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.24(t，3H)，1.57-2.00(m，3H)，2.17-2.26(m， 1H)，2.76(m，2H)，3.10(dd，2H)，3.57-3.68(m，3H)，4.19(q，2H)，5.87(s，1H)，7.03-7.18(m，8H) 
LC/MS(ES+)m/z＝364.16 
实施例68 
2-[((R)-1，2，3，4-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(68)：
在水浴中将2-[((R)-1，2，3，4-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(67)(440mg，1.21mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌3小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化直至水中不再继续出现沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(68)为白色固体(391mg，96％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.65-1.73(m，2H)，1.93-1.96(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.69(t，2H)，3.12(t，2H)，3.63-3.70(m，3H)，5.84(s，1H)，6.86(d，1H)，7.00(t，1H)，7.07(d，1H)，7.13-7.20(m，5H) 
LC/MS(ES-)m/z＝334.14 
实施例69 
2-[((S)-1，2，3，4-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(69)：
向(S)-1，2，3，4-四氢化萘-1-羧酸(300mg，1.7mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(349mg，1.7mmol)、HATU(760mg，2mmol)的无水DMF(8mL)溶液 加入DIPEA(330μL，2mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(100mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：5％-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(69)为白色固体(615mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.24(t，3H)，1.58-2.00(m，3H)，2.17-2.26(m，1H)，2.76(m，2H)，3.10(dd，2H)，3.57-3.68(m，3H)，4.19(q，2H)，5.87(s，1H)，7.05-7.26(m，8H) 
LC/MS(ES+)m/z＝364.19 
实施例70 
2-[((S)-1，2，3，4-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(70)：
在水浴中将2-[((S)-1，2，3，4-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(69)(440mg，1.21mmol)和KOH(800mg，14.2mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌4小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化直至水中不再继续出现沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(70)为白色固体(405mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.66-1.73(m，2H)，1.93-1.96(m，1H)，2.20-2.22(m，1H)，2.69(t，2H)，3.12(t，2H)，3.17-3.71(m，3H)，5.82(s，1H)，6.87(d，1H)，7.01(t，1H)，7.07(d，1H)，7.13-7.21(m，5H) 
LC/MS(ES+)m/z＝336.13 
实施例71 
5-(2-乙氧基羰基茚满-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(71)：
向3，4-二氢-1H-异喹啉-2，5-二羧酸2-叔丁酯(2g，7.2mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(1.5g，7.2mmol)、HATU(3.27g，8.6mmol)的无水DMF(20mL)溶液加入DIPEA(1.42mL，8.6mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(150mL)并用水(1×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(71)为白色固体(1.02g，30％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.29(t，3H)，1.48(s，9H)，2.95(t，2H)，3.35(d，2H)，3.57(t，2H)，3.75(d，2H)，4.27(q，2H)，4.55(s，2H)，6.26(s，1H)，7.14-7.26(m，7H) 
LC/MS(ES+)m/z＝465.26 
实施例72 
5-(2-羧基茚满-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(72)：
在水浴中将5-(2-乙氧基羰基茚满-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(71)(882mg，1.78mmol)和KOH(1g，17.9mmol)的混合物溶于EtOH(15mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌3小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(50mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。过滤之后，以HPLC纯化 固体，即得一纯产物(72)为白色固体(680mg，88％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.46(s，9H)，2.84(t，2H)，3.36(d，2H)，3.48(t，2H)，3.74(d，2H)，4.49(s，2H)，6.57(br s，1H)，7.10-7.19(m，7H) 
LC/MS(ES+)m/z＝381.17，437.23 
实施例73 
2-[(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸盐酸盐(73)：
5-(2-羧基茚满-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(72)(650mg，1.49mmol)溶于30％TFA的DCM溶液(10mL)并将生成的溶液于室温下搅拌2小时。将溶液浓缩，即得2-[(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(670mg，100％)的TFA盐。将此TFA盐(250mg，0.56mmol)溶于6N HCl水溶液(20mL)。将生成的悬浮液搅拌过夜使其转变为透明溶液。将溶液浓缩，即得一纯产物(73)为白色固体(130mg，62％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.05(t，2H)，3.32-3.37(m，4H)，3.57(d，2H)，4.27(s，2H)，7.15-7.29(m，7H)，8.98(s，1H)，9.42(s，2H)，12.51(brs，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝337.17 
实施例74 
1，3-二甲基-5-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-5，6-二氢-4H-环戊烷并[c]噻吩-5-羧酸乙酯(74)：
向5，6，7，8-四氢化萘-1-羧酸(500mg，2.84mmol)、5-氨基-1，3-二甲基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[c]噻吩-5-羧酸乙酯(816mg，3.41mmol)、HATU(1.62g，4.26mmol)的无水DMF(15mL)溶液加入DIPEA(704μL，4.26mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(50mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(74)为白色固体(1.10g，97％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.29(t，3H)，1.76(m，4H)，2.25(s，6H)，2.80(m，4H)，2.97(d，2H)，3.31(d，2H)，4.26(q，2H)，6.22(s，1H)，7.15-7.15(m，3H) 
LC/MS(ES+)m/z＝398.16 
实施例75 
1，3-二甲基-5-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-5，6-二氢-4H-环戊烷并[c]噻吩-5-羧酸(75)：
在水浴中将1，3-二甲基-5-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-5，6-二氢-4H-环戊烷并[c]噻吩-5-羧酸乙酯(74)(942mg，2.37mmol)和KOH(3g，23mmol)的混合物溶于EtOH(20mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至不再继续形成沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(75)为浅棕色固体(832mg，95％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.75(m，4H)，2.25(s，6H)，2.75(m，4H)，3.03(d，2H)，3.36(d，2H)，6.26(s，1H)，7.08-7.16(m，3H) 
LC/MS(ES+)m/z＝370.12 
实施例76 
顺-1，3-二甲基-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(76)：
向5，6，7，8-四氢化萘-1-羧酸(400mg，2.27mmol)、顺-2-氨基-1，3-二甲基茚满-2-羧酸乙酯(636mg，2.72mmol)、HATU(1.3g，3.41mmol)的无水DMF(15mL)溶液加入DIPEA(563μL，3.41mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(50mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：50-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(76)为白色固体(79mg，9％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.32(t，3H)，1.50(d，6H)，1.75(m，4H)，2.75(br s，2H)，2.88(br s，2H)，3.80(q，2H)，4.31(q，2H)，5.73(s，1H)，7.00-7.25(m，7H) 
LC/MS(ES+)m/z＝392.22 
实施例77 
顺-1，3-二甲基-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(77)：
在水浴中将顺-1，3-二甲基-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(76)(62mg，1.2mmol)和KOH(300mg，5.4mmol)的混合物溶于EtOH(3mL)和水(0.3mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至pH～4。滤出沉淀，即得一纯产物(77)为白色固体(44mg，75％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.51(d，6H)，1.74(m，4H)，2.75(br s，2H)，2.86(br s，2H)，3.88(q，2H)，5.81(s，1H)，7.01-7.26(m，7H) 
LC/MS(ES+)m/z＝364.23 
实施例78 
5，6-二甲基-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(78)：
向5，6，7，8-四氢化萘-1-羧酸(400mg，2.27mmol)、2-氨基-5，6-二甲基茚满-2-羧酸乙酯(636mg，2.72mmol)、HATU(1.30g，3.41mmol)的无水DMF(15mL)溶液加入DIPEA(563μL，3.41mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(100mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(78)为白色固体(817mg，92％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.29(t，3H)，1.74(m，4H)，2.23(s，6H)，2.75(br s，2H)，2.84(br s，2H)，3.25(d，2H)，3.69(d，2H)，4.26(q，2H)，6.20(s，1H)，6.99-7.11(m，5H) 
LC/MS(ES+)m/z＝392.20 
实施例79 
5，6-二甲基-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(79)：
在水浴中将5，6-二甲基-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(78)(438mg，1.11mmol)和KOH(1g，18mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至不再继续形成沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(79)为浅棕色固体(390mg，97％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.73(m，4H)，2.23(s，6H)，2.74-2.80(m，4H)，3.29(d，2H)，3.69(d，2H)，6.60(s，1H)，6.99-7.08(m，5H) 
LC/MS(ES+)m/z＝364.23 
实施例80 
5-甲氧基-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(80)：
向5，6，7，8-四氢化萘-1-羧酸(400mg，2.27mmol)、2-氨基-5-甲氧基茚满-2-羧酸乙酯(639mg，2.72mmol)、HATU(1.3g，3.41mmol)的无水DMF(15mL)溶液加入DIPEA(563μL，3.41mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(50mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5％-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(52)为白色固体(622mg，70％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.28(t，3H)，1.74(m，4H)，2.75(br s，2H)，2.84(br s，2H)，3.27(dd，2H)，3.69(dd，2H)，3.78(s，3H)，4.25(q，2H)，6.26(s，1H)，6.72-6.76(m，2H)，7.01-7.11(m，4H)， 
LC/MS(ES+)m/z＝394.21 
实施例81 
5-甲氧基-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(81)：
在水浴中将5-甲氧基-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(80)(458mg，1.2mmol)和KOH(1g，18mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至不再继续形成沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(81)为浅棕色固体(448mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.72(m，4H)，2.75-2.78(m，4H)，3.32(dd，2H)，3.78(dd，2H)，3.78(s，3H)，6.45(s，1H)，6.73-6.77(m，2H)，7.03-7.11(m，4H)， 
LC/MS(ES+)m/z＝366.20 
实施例82 
3-甲基-6-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-6-羧酸乙酯(82)：
向1，2，3，4-四氢喹啉-8-羧酸(240mg，1.36mmol)、6-氨基-3-甲基-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-6-羧酸乙酯(不纯，300mg，1.36mmol)、HATU(608mg，1.60mmol)的无水DMF(10mL)溶液加入DIPEA(264μL，1.60mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(40mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以HPLC纯化残余物，即得一种产物(82)为无色油(100mg，19％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.26(t，3H)，1.75(br s，4H)，2.76(br s，2H)，3.68(s，2H)，3.86(q，2H)，4.26(q，2H)，7.02-7.12(m，3H)，7.32(s，1H)，7.52(s，1H)，8.51(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝379.22 
实施例83 
3-甲基-6-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-6-羧酸(83)：
在水浴中将3-甲基-6-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-6-羧酸乙酯(82)和KOH(1g，17.9mmol)的混合物溶于EtOH(5mL)和水(0.3mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌3小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并滴加浓HCl予以酸化直至水中不再继续出现沉淀。过滤之后，以HPLC纯化固体，即得一纯产物(83)为无色油(20mg，22％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.77(br s，4H)，2.79(br s，2H)，3.69(m，2H)，3.88(q，2H)，7.06-7.15(m，3H)，7.53(s，1H)，8.56(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝351.11 
实施例84 
2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-5-三氟甲基茚满-2-羧酸乙酯(84)：
向5，6，7，8-四氢化萘-1-羧酸(306mg，1.74mmol)、2-氨基-5-三氟茚满-2-羧酸乙酯(583mg，2.13mmol)、HATU(992mg，2.61mmol)的无水DMF(15mL)溶液加入DIPEA(431μL，2.61mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(80mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：5％-70％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(84)为白色固体(589mg，78％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.27(t，3H)，1.75(m，4H)，2.76(br s，2H)，2.83(br s，2H)，3.44(dd，2H)，3.74(dd，2H)，4.26(q，2H)，6.35(s，1H)，7.02-7.12(m，3H)，7.32(d，1H)，7.46(br s，2H)[sic]LC/MS(ES+)m/z＝432.17 
实施例85 
2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-5-三氟甲基茚满-2-羧酸(85)：
在水浴中将2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-5-三氟甲基茚满-2-羧酸乙酯(84)(437mg，1.0mmol)和KOH(1g，18mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌3小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(50mL)并用浓HCl酸化，直至不再继续形成白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(85)为白色固体(408mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.74(m，4H)，2.78(m，4H)， 3.49(dd，2H)，3.76(dd，2H)，6.69(s，1H)，7.03-7.13(m，3H)，7.32(d，1H)，7.47(dd，2H) 
LC/MS(ES+)m/z＝404.15 
实施例86 
5-氟-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(86)：
向5，6，7，8-四氢化萘-1-羧酸(400mg，2.27mmol)、2-氨基-5-氟茚满-2-羧酸乙酯(610mg，2.72mmol)、HATU(1.30g，3.41mmol)的无水DMF(15mL)溶液加入DIPEA(563μL，3.41mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(70mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5％-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(86)为白色固体(345mg，40％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.28(t，3H)，1.75(m，4H)，2.76(br s，2H)，2.83(br s，2H)，3.33(dd，2H)，3.69(dd，2H)，4.25(q，2H)，6.29(s，1H)，6.85-6.93(m，2H)，7.02-7.16(m，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝382.16 
实施例87 
5-氟-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(87)：
在水浴中将5-氟-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(86)(190mg，0.50mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(5mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至不再继续形成沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(87)为浅棕色固体(178mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.75(m，4H)，2.76-2.81(m，4H)，3.40(dd，2H)，3.72(dd，2H)，6.65(s，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.03-7.18(m，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝382.16 
实施例88 
5-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-1，3-二甲基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[c]噻吩-5-羧酸乙酯(88)：
向2-异丙氧基-3-甲基苯甲酸(300mg，1.54mmol)、5-氨基-1，3-二甲基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[c]噻吩-5-羧酸乙酯(443mg，1.85mmol)、HATU(878g，2.31mmol)的无水DMF(10mL)溶液加入DIPEA(382μL，2.31mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(70mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5％-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(88)为淡黄色 固体(599mg，95％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.09(d，6H)，1.23(t，3H)，2.25(s，6H)，2.28(s，3H)，2.98(d，2H)，3.33(d，2H)，4.20-4.24(m，3H)，7.08(t，1H)，7.28(d，1H)，7.87(d，1H)，8.37(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝416.17 
实施例89 
5-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-1，3-二甲基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[c]噻吩-5-羧酸(89)：
在水浴中将5-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-1，3-二甲基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[c]噻吩-5-羧酸乙酯(88)(448mg，1.08mmol)和KOH(1g，18mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至不再继续形成沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(89)为棕色固体(360mg，86％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.06(d，6H)，2.26(s，6H)，2.28(s，3H)，3.09(d，2H)，3.43(d，2H)，4.17(m，1H)，7.12(t，1H)，7.32(d，1H)，7.91(d，1H)，8.61(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝388.14 
实施例90 
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5，6-二甲基茚满-2-羧酸乙酯(90)：
向2-异丙氧基-3-甲基苯甲酸(300mg，1.54mmol)、2-氨基-5，6-二甲基茚满-2-羧酸乙酯(432mg，1.85mmol)、HATU 878g，2.31mmol)的无水DMF(10mL)溶液加入DIPEA(382μL，2.31mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(50mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(90)为白色固体(591mg，94％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.08(d，6H)，1.24(t，3H)，2.22(s，6H)，2.24(s，3H)，3.25(d，2H)，3.70(d，2H)，4.20-4.28(m，3H)，7.00-7.08(m，3H)，7.24(d，1H)，7.83(d，1H)，8.27(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝410.21 
实施例91 
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5，6-二甲基茚满-2-羧酸(91)：
在水浴中将2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5，6-二甲基茚满-2-羧酸乙酯(90)(440mg，1.07mmol)和KOH(1g，18mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化直至不再继续形成沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(91)为浅棕色固体(374mg， 92％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.02(d，6H)，2.22(s，6H)，2.25(s，3H)，3.34(d，2H)，3.80(d，2H)，4.14(m，1H)，7.01(s，2H)，7.09(t，1H)，7.29(d，1H)，7.87(dd，1H)，8.52(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝382.19 
实施例92 
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-甲氧基茚满-2-羧酸乙酯(92)：
向2-异丙氧基-3-甲基苯甲酸(300mg，1.54mmol)、2-氨基-5-甲氧基茚满-2-羧酸乙酯(435mg，1.85mmol)、HATU(878g，2.31mmol)的无水DMF(10mL)溶液加入DIPEA(382μL，2.31mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(100mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5％-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(92)为淡黄色油(569mg，90％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.07(d，6H)，1.24(t，3H)，2.25(s，3H)，3.28(d，2H)，3.72(dd，2H)，3.78(s，3H)，4.21-4.25(m，3H)，6.73-6.78(m，2H)，7.04-7.13(m，2H)，7.26(d，1H)，7.85(d，1H)，8.32(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝412.18 
实施例93 
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-甲氧基茚满-2-羧酸(93)：
在水浴中将2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-甲氧基茚满-2-羧酸乙酯(92)(410mg，1mmol)和KOH(1g，18mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至不再继续形成白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(93)为白色固体(400mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.02(m，6H)，2.25(s，3H)，3.34(d，2H)，3.78(s，3H)，3.80(dd，2H)，4.16(m，1H)，6.73-6.78(m，2H)，7.05-7.14(m，2H)，7.27-7.30(m，1H)，7.88(dd，1H)，8.51(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝384.17 
实施例94 
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-三氟甲基茚满-2-羧酸乙酯(94)：
向2-异丙氧基-3-甲基苯甲酸(377mg，1.94mmol)、2-氨基-5-三氟茚满-2-羧酸乙酯(650mg，2.38mmol)、HATU(1.11g，2.91mmol)的无水DMF(15mL)溶液加入DIPEA(480μL，2.91mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(100mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：5％-70％EtOAc 的庚烷溶液)，即得一纯产物(94)为白色固体(842mg，97％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.06(d，6H)，1.24(t，3H)，2.26(s，3H)，3.43(d，2H)，3.78(dd，2H)，4.16-4.29(m，1H)，4.25(q，2H)，7.08(t，1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.47(d，2H)，7.85(dd，1H)，8.39(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝450.18 
实施例95 
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-三氟甲基茚满-2-羧酸(95)：
在水浴中将2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-三氟甲基茚满-2-羧酸乙酯(94)(690mg，1.5mmol)和KOH(1.5g，18mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴。将生成的反应溶液在室温下搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化直至pH～4。滤出沉淀，即得一纯产物(95)为浅棕色固体(495mg，78％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.99(d，6H)，2.25(s，3H)，3.48(d，2H)，3.89(d，2H)，4.15(m，1H)，7.10(t，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.49(d，2H)，7.88(dd，1H)，8.57(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝422.15 
实施例96 
5-氟-2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(96)：
向2-异丙氧基-3-甲基苯甲酸(400mg，2.06mmol)、2-氨基-5-氟茚满-2-羧酸乙酯(554mg，2.47mmol)、HATU 1.17g，3.09mmol)的无水DMF(10mL)溶液加入DIPEA(511μL，3.09mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(100mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：5％-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(96)为白色固体(709mg，86％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.07(m，6H)，1.24(t，3H)，2.26(s，3H)，3.32(t，2H)，3.72(dd，2H)，4.23(m，3H)，6.85-6.94(m，2H)，7.05-7.28((m，3H)，7.85(dd，1H)，8.36(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝400.18 
实施例97 
5-氟-2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(97)：
在水浴中将5-氟-2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(96)(544mg，1.36mmol)和KOH(1g，18mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化，直至不再继续形成白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(97)为白色固体(460mg，91％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.02(m，6H)，2.26(s，3H)，3.38(dd，2H)，3.82(dd，2H)，4.16(m，1H)，6.87-6.95(m，2H)，7.07-7.31((m，3H)，7.88(dd，1H)，8.56(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝372.16 
实施例98 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-三氟甲基茚满-2-羧酸乙酯(98)：
向2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(400mg，1.94mmol)、2-氨基-5-三氟甲基茚满-2-羧酸乙酯(650mg，2.38mmol)、HATU(1.11g，2.91mmol)的无水DMF(15mL)溶液加入DIPEA(480μL，2.91mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(100mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：5％-60％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(98)为白色固体(800mg，89％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.25(t，3H)，1.26-1.38(m，1H)，1.45-1.55(m，1H)，1.89-2.17(S，3H)，2.27(s，3H)，3.44(dd，2H)，3.80(dd，2H)，4.22-4.35(m，3H)，7.08(t，1H)，7.27(d，1H)，7.34(d，1H)，7.47(d，2H)，7.85(d，1H)，8.41(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝462.18 
实施例99 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-三氟甲基茚满-2-羧酸(99)：
在水浴中将2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-三氟甲基茚满-2-羧酸乙酯(98)(648mg，1.4mmol)和KOH(1g，18mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化直至不再继续形成沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(99)为浅棕色固体(595mg，98％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.21-1.32(m，1H)，1.41-1.51(m，1H)，1.85-2.08(S，3H)，2.25(s，3H)，3.48(dd，2H)，3.89(dd，2H)，4.26(m，1H)，7.09(t，1H)，7.26-7.36(m，2H)，7.49(d，2H)，7.87(dd，1H)，8.55(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝434.16 
实施例100 
5-溴-2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(100)：
向2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(250mg，1.21mmol)、2-氨基-5-溴茚满-2-羧酸乙酯(344mg，1.21mmol)、HATU(551mg，1.45mmol)的无水DMF(10mL)溶液加入DIPEA(240μL，1.45mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(50mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：5％-70％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(100)为无色油(520mg，91％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.22-1.40(m，4H)，1.48-1.63(m，1H)，1.90-2.12(m，4H)，2.27(s，3H)，3.44(dd，2H)，3.72(dd，2H)，4.21-4.35(m，3H)，7.05-7.12(m，2H)，7.26-7.27(m，3H)，7.85(dd，1H)，8.38(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝472.14，474.13 
实施例101 
5-溴-2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(101)：
在水浴中将5-溴-2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(100)(442mg，0.94mmol)和KOH(700mg，12mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化，直至不再继续形成白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(101)为白色固体(390mg，93％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.29(m，1H)，1.49(m，1H)，1.83-2.00(m，4H)，2.22(s，3H)，3.31-3.61(m，4H)，4.33(m，1H)，7.04(t，1H)，7.21(d，1H)，7.28-7.37(m，3H)，7.46(s，1H)，8.67(s，1H)，12.65(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝444.07，446.06 
实施例102 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸乙酯(102)：
向2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(400mg，1.94mmol)、2-氨基-5-氟茚满-2-羧酸乙酯(523mg，2.33mmol)、HATU(1.11g，2.91mmol)的无水DMF(18mL)溶液加入DIPEA(480μL，2.91mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(100mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱 色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：5％-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(102)为白色固体(681mg，85％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.21-1.36(m，4H)，1.50-1.56(m，1H)，1.96-2.09(m，4H)，2.27(s，3H)，3.44(t，2H)，3.73(dd，2H)，4.21-4.33(m，3H)，6.85-6.94(m，2H)，7.08(t，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.27(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.37(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝412.19 
实施例103 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸(103)：
在水浴中将2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸乙酯(102)(510mg，1.24mmol)和KOH(1g，18mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至不再继续形成白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(103)为白色固体(469mg，99％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.21-1.36(m，1H)，1.50(m，1H)，1.92-2.14(m，4H)，2.26(s，3H)，3.38(t，2H)，3.73(dd，2H)，4.29(m，1H)，6.86-6.95(m，2H)，7.11(t，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.29(d，1H)，7.83(dd，1H)，8.51(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝384.15 
实施例104 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5，6-二氟茚满-2-羧酸乙酯(104)：
B2的制备：于0℃向LAH(375mg，9.9mmol)的THF(5mL)悬浮液中滴加4，5-二氟邻苯二甲酸A2(1g，4.95mmol)的THF(15mL)溶液。将生成的混合物回流3小时，然后冷却至0℃并缓慢地加入EtOAc以终止反应。通过硅藻土滤垫过滤反应物并用甲醇洗涤滤床。将合并的滤液浓缩即得粗产物，再在硅胶上纯化，用5％MeOH的DCM溶液洗脱即生成B2(400mg，46％)。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：4.69(s，4H)，7.19(t，J＝9.2和2Hz，2H)；FIA-MS：m/z 173(M+H)。 
C2的制备：于80℃将B2(1g，5.74mmol)在HBr(47％，10mL)水溶液中的悬浮液搅拌3小时。用tlc监视反应的进展。在原料完全耗尽之后， 将反应混合物冷却至室温并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩，即得C2(1.4g，84％)。此二溴化物颇不稳定，立即用于下一步骤。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：4.59(s，4H)，7.19(t，J＝9及2Hz，2H)；FIA-MS：m/z 201(M+H)。 
D2的制备：将二溴化物C2(5.5g，18.33mmol)、乙基氰基乙酸酯(2.07g，18.33mmol)、K2CO3(14g，106.3mmol)和四丁基硫酸氢铵(1.8g，5.33mmol)在CH3CN(150mL)中的混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩。将残余物溶于***，用水、盐水洗涤，干燥、浓缩，即得一种粘性物质。将其在硅胶上纯化，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱，即生成D2(1.8g，40％)。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.32(t，J＝7.2及3Hz，3H)，3.40(d，J＝16.3Hz，2H)，3.60(d，J＝16.3Hz，2H)，4.30(q，J＝7.2及2Hz，2H)，7.04(t，J＝8.6和2Hz，2H)。 
E2的制备：向搅拌中的D2(2g，7.96mmol)的EtOH溶液(50mL)加入浓HCl(1mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用水稀释并用***萃取。弃去有机层并用氨水溶液将水层调节至pH 9-10，维持内部温度低于10℃。用EtOAc(3×50mL)萃取生成的溶液。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，即得一种粘性物质。将其在硅胶上纯化，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱即生成E2(1.5g，78％)，为熔点69-71℃的灰白色固体。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.26(t，J＝7.1及3Hz，3H)，2.80(d，J＝15.9Hz，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，6.99(t，J＝8.8及2Hz，2H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)：175.7，150.7，150.5，148.2，148.1，136.3，136.26，136.22，113.24，113.17，113.11，113.05，65.2，61.2，45.2，13.8；FIA-MS：m/z 242(M+H)；HPLC纯度：94.28％(定性)。 
104的制备： 
向2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(250mg，1.21mmol)、2-氨基-5，6-二氟茚满-2-羧酸乙酯E2(292mg，1.21mmol)、HATU(551mg，1.45mmol)的无水DMF(10mL)溶液加入DIPEA(240μL，1.45mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(50mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：10％-70％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(104A)为白色固体(420mg，81％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.25(t，3H)，1.30-1.41(m，1H)，1.52-1.62(m，1H)，1.96-2.16(m，4H)，2.28(s，3H)，3.34(d，2H)，3.70(d，2H)，4.21-4.39(m，3H)，6.99-7.11(m，3H)，7.28(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.43(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝430.22 
实施例105 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5，6-二氟茚满-2-羧酸(105)：
在水浴中将2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5，6-二氟茚满-2-羧酸乙酯(104)(367mg，0.85mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化，直至不再继续形成白色沉淀。过滤之后，以HPLC纯化固体，即得一纯产物(105)为白色固体(300mg，88％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.28(m，1H)，1.48(m，1H)，1.85-2.00(m，4H)，2.21(s，3H)，3.34(d，2H)，3.51(d，2H)，4.33(m，1H)，7.02(t，1H)，7.28-7.34(m，4H)，8.69(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝430.22 
实施例106 
5-氰基-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(106)：
向5，6，7，8-四氢化萘-1-羧酸(306mg，1.74mmol)、2-氨基-5-氰基茚满-2-羧酸乙酯(601mg，2.61mmol)、HATU(992mg，2.61mmol)的无水DMF(15mL)溶液加入DIPEA(431μL，2.61mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(70mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：5％-80％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(106)为白色固体(473mg，70％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.26(t，3H)，1.74(m，4H)，2.76(br s，2H)，2.82(br s，2H)，3.47(dd，2H)，3.72(t，2H)，4.25(q，2H)，6.47(s，1H)，7.03-7.12(m，3H)，7.31(d，1H)，7.49(d，2H) 
LC/MS(ES+)m/z＝389.18 
实施例107、108、109 
5-氰基-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(107)：
5-氨基甲酰基-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(108)：
以及2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2，5-二羧酸(109)：
在水浴中将5-氰基-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(106)(320mg，0.82mmol)和KOH(1g，18mmol)的混合物溶于EtOH(8mL) 和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴。将生成的反应溶液加热至50℃并在此温度下搅拌过夜。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化直至pH～2。过滤之后，以HPLC纯化固体即得3种纯产物：(107)为白色固体(44mg，15％)、(108)为白色固体(154mg，50％)以及(109)为白色固体(28mg，9％)。 
(107)：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ1.75(m，4H)，2.77(br s，4H)，3.49(dd，2H)，3.75(t，2H)，7.04-7.12(m，3H)，7.41(d，1H)，7.54-7.59(m，2H)，8.87(s，1/3H) 
LC/MS(ES+)m/z＝361.15 
(108)：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ1.74(m，4H)，2.76(m，4H)，3.44(d，2H)，3.73(dd，2H)，7.04-7.11(m，3H)，7.32(d，1H)，7.72(d，2H)，8.87(s，1/2H) 
LC/MS(ES+)m/z＝379.17 
(109)：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ1.74(m，4H)，2.77(m，4H)，3.45(dd，2H)，3.74(t，2H)，7.04-7.09(m，3H)，7.33(d，1H)，7.88(d，2H)，8.88(s，1/2H) 
LC/MS(ES+)m/z＝380.16 
实施例110 
5-氰基-2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(110)：
向2-异丙氧基-3-甲基苯甲酸(377mg，1.94mmol)、2-氨基-5-氰基茚满-2-羧酸乙酯(670mg，2.91mmol)、HATU(1.11g，2.91mmol)的无水DMF(15mL)溶液加入DIPEA(480μL，2.91mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(100mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：5％-70％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(110)为白色半固体(680mg，86％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.12(m，6H)，1.23(t，3H)，2.27(s，3H)，3.47(dd，2H)，3.77(t，2H)，4.21-4.26(m，3H)，7.08(t，1H)，7.28-7.35(m，2H)，7.51(d，2H)，7.84(d，1H)，8.47(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝407.19 
实施例111、112、113 
5-氰基-2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(111)：
5-氨基甲酰基-2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(112)：
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2，5-二羧酸(113)：
在水浴中将5-氰基-2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(110)(527mg，1.3mmol)和KOH(1.3g，23mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴。将生成的反应溶液加热至50℃并在此温度下搅拌过夜。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化直至pH～2。过滤之后，以HPLC纯化固体即得3种纯产物：(111)为白色固体(37mg，8％)、(112)为白色固体(295mg，57％)以及(113)为白色固体(62mg，12％)。 
(111)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.06(m，6H)，2.27(s，3H)，3.49(dd，2H)，3.90(dd，2H)，4.19(m，1H)，7.11(t，1H)，7.34(t，2H)，7.53(d，2H)，7.88(dd，1H)，8.65(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝379.16 
(112)：1H NMR(CDCl3+数滴D3OD，300MHz)：δ1.08(dd，6H)，2.26(s， 3H)，3.43(dd，2H)，3.80(dd，2H)，4.20(m，1H)，7.08(t，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.67-7.77(m，2H)，7.79(dd，1H)，8.58(s，1/4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝397.18 
(113)：1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.04(m，6H)，2.26(s，3H)，3.45(dd，2H)，3.81(t，2H)，4.18(m，1H)，7.08(t，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.80(d，1H)，7.92(dd，2H)，8.53(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝398.16 
实施例114 
5-氰基-2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(114)：
向2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(400mg，1.94mmol)、2-氨基-5-氰基茚满-2-羧酸乙酯(670mg，2.91mmol)、HATU(1.11g，2.91mmol)的无水DMF(15mL)溶液加入DIPEA(480μL，2.91mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(100mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：5％-60％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(114)为白色半固体(682mg，84％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.27(t，3H)，1.30-1.43(m，1H)，1.51-1.65(m，1H)，1.98-2.12(m，4H)，2.28(s，3H)，3.47(dd，2H)，3.78(t，2H)，4.22-4.33(m，3H)，7.08(t，1H)，7.27-7.35(m，2H)，7.51(d，2H)，7.85(d，1H)， 8.47(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝419.19 
实施例115、116、117 
5-氰基-2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(115)：
5-氨基甲酰基-2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(116)：
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2，5-二羧酸(117)：
在水浴中将5-氰基-2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(114)(530mg，1.3mmol)和KOH(1.3g，23mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴。将生成的反应溶液加热至50℃并在此温度下搅拌过夜。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化直至pH～2。过滤之后，以HPLC纯化所得固体即得三种纯产物：(115)为白色固体(167mg，33％)、(116)为白色固体(239mg，45％)以及(117)为白色固体(21mg，4％)。 
(115)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.24-1.39(m，1H)，1.46-1.56(m，1H)，1.89-2.13(m，4H)，2.10(s，3H)，3.47(dd，2H)，3.89(dd，2H)，4.29(m，1H)，7.09(t，1H)，7.26-7.36(m，2H)，7.52(d，2H)，7.85(d，2H)，8.60(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝391.13 
(116)：1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.22-1.38(m，1H)，1.46-1.56(m，1H)，1.92-2.09(m，4H)，2.26(s，3H)，3.47(dd，2H)，3.82(dd，2H)，4.30(m，1H)，7.08(t，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.81(d，1H)，8.57(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝409.14 
(117)：1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.22-1.35(m，1H)，1.42-1.52(m，1H)，1.87-2.06(m，4H)，2.26(s，3H)，3.47(dd，2H)，3.83(dd，2H)，4.28(m，1H)，7.08(t，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.82(d，1H)，7.93(d，2H)，8.53(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝410.17 
实施例118 
2-[(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰)-甲基氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(118)：
于0℃向NaH(氢化钠，60％分散剂，86.0mg，2.15mmol))的无水THF(20mL)溶液滴加2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(6)(410mg，1.07mmol)的THF(5mL)溶液。搅拌20分钟后，滴加甲基碘(452μL，7.26mmol)，让生成的悬浮液升温至室温并继续搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液(5mL)终止反应后，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物。分离出有机层，用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：0％-30％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(118)为无色油(240mg，57％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.18(br d，6H)，1.28(t，3H)，2.24(s，3H)，2.85(s，3H)，3.44(d，2H)，3.62(br d，1H)，4.02(br d，1H)，4.18-4.36(m，3H)，7.00(t，1H)，7.09(d，1H)，7.18-7.20(m，5H) 
LC/MS(ES+)m/z＝396.21 
实施例119 
2-[(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰)-甲基氨基]-茚满-2-羧酸(119)：
在水浴中将2-[(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰)-甲基氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(118)(200mg，0.51mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(5mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至不再继续形成沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(119)为浅橙色固体(170mg，91％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.15(br d，6H)，2.24(s，3H)，2.86(s，3H)，3.46(d，2H)，3.74(br d，1H)，4.02(br d，1H)，4.26(m，1H)，6.99(t，1H)，7.15-7.26(m，6H)，8.79(br s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝368.20 
实施例120 
2-[甲基-(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(120)：
于0℃向NaH(氢化钠，60％分散剂，124mg，3.08mmol)的无水THF(20mL)溶液滴加2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(37)(280mg，0.77mmol)的THF(5mL)溶液。搅拌20分钟后，滴加甲基碘(377μL，6.05mmol)，让生成的悬浮液升温至室温并继续搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液(5mL)终止反应后，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物。分离出有机层，用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：0％-30％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(120)为无色半固体(250mg，86％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.29(t，3H)，1.76(br s，4H)，2.47(br s，1H)，2.76(br s，2H)，2.82(s，3H)，2.82(br s，1H)，3.45(d，2H)，3.83(d，2H)，4.24(m，2H)，6.92(d，1H)，7.05-7.08(m，2H)，7.17-7.23(m，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝378.22 
实施例121 
2-[甲基-(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(121)：
在水浴中将2-[甲基-(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(120)(226mg，0.60mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(5mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生 成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至pH～3。滤出沉淀，即得一纯产物(121)为浅橙色固体(150mg，72％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.74(br s，4H)，2.45(br s，1H)，2.76-2.84(m，3H)，2.85(s，3H)，3.48(d，2H)，3.90(d，2H)，4.24(m，2H)，6.96-7.26(m，7H) 
LC/MS(ES+)m/z＝350.16 
实施例122 
2-(3-甲基-2-戊炔-1-基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(122)：
向2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(693mg，1.54mmol)的无水DMF(5mL)和DIPA(二异丙基胺，10mL)溶液加入Pd(PPh3)4(89mg，7.7％mmol)、CuI(29mg，0.154mmol)和戊炔-1(1.5mL，15.4mmol)。用氩气保护生成的溶液并进行微波反应：110℃，35分钟。在真空中除去DMF和DIPA之后，将残余物溶于EtOAc(100mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯 化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：0％-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(122)为淡黄色固体(144mg，24％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.99(t，3H)，1.25(t，3H)，1.51(m，2H)，2.14(t，1H)，2.39(s，3H)，3.35(d，2H)，3.77(d，2H)，4.25(q，2H)，7.17-7.30(m，6H)，7.84(d，1H)，8.21(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝390.18 
实施例123 
2-(3-甲基-2-戊炔-1-基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(123)：
在水浴中将2-(3-甲基-2-戊炔-1-基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(122)(180mg，0.46mmol)和KOH(1g，18mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至pH～4。过滤之后，以HPLC纯化固体，即得一纯产物(123)为白色固体(114mg，69％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ0.99(t，3H)，1.53(m，2H)，2.14(t，1H)，2.40(s，3H)，3.39(d，2H)，3.82(d，2H)，7.18-7.32(m，6H)，7.83(d，1H)，8.39(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝362.17 
实施例124 
2-[3-甲基-2-((Z)-戊烯-1-基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(124)：
在氩气保护下向2-(3-甲基-2-戊炔-1-基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(122)(300mg，0.77mmol)的无水EtOH(18mL)溶液加入催化剂Pd-C(50％湿粉，10％Pd，30mg，1.4％mmol)。将生成的反应混合物移至帕尔反应器进行氢化反应：50psi，室温，过夜。通过一前置柱(10g硅胶)过滤除去催化剂并用EtOH洗涤。真空浓缩合并的EtOH溶液。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物为白色固体(168mg，56％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.72(t，3H)，1.13-1.30(m，5H)，1.64(m，2H)，2.16(s，3H)，3.29(d，2H)，3.69(d，2H)，4.25(q，2H)，5.56(dt，1H)，6.29(d，1H)，6.78(s，1H)，7.17-7.26(m，6H)，7.57(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝392.12 
实施例125 
2-[3-甲基-2-((Z)-戊烯-1-基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(125)：
在水浴中将2-[3-甲基-2-((Z)-戊烯-1-基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(124)(69mg，0.18mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌5小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至pH～4。滤出沉淀，即得一纯产物(125)为白色固体(42mg，64％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ0.73(t，3H)，1.11-1.25(m，2H)，1.62(q，2H)，2.16(s，3H)，3.33(d，2H)，3.72(d，2H)，5.54(dt，1H)，6.25(d，1H)，7.01(s，1H)，7.18-7.28(m，6H)，7.57(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝364.18 
实施例126 
2-(3-甲基-2-戊基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(126)：
在氩气保护下向2-[3-甲基-2-((Z)-戊烯-1-基)苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(124)(92mg，0.23mmol)的无水EtOH(10mL)溶液加入催化剂Pd-C(50％湿粉，10％Pd，30mg，1.4％mmol)。将生成的反应混合物移至帕尔反应器进行氢化反应：50psi，室温，过夜。通过一前置柱(10g硅胶)过滤除去催化剂并用EtOH洗涤。真空浓缩合并的EtOH溶液。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(126)为白色固体(80mg，89％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.88(t，3H)，1.26-1.33(m，7H)，1.42-1.47(m，2H)，2.29(s，3H)，2.64-2.69(m，2H)，3.34(d，2H)，3.74(d，2H)，4.28(q，2H)，6.18(s，1H)，7.02-7.26(m，7H) 
LC/MS(ES+)m/z＝394.23 
实施例127 
2-(3-甲基-2-戊基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(127)：
在水浴中将2-(3-甲基-2-戊基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(126)(68mg，0.17mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(127)为浅棕色固体(63mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.88(t，3H)，1.26-1.30(m，4H)，1.41-1.43(m，2H)，2.30(s，3H)，2.62-2.67(m，2H)，3.40(d，2H)，3.83(d，2H)，6.22(s，1H)，7.01-7.07(m，2H)，7.17-7.26(m，5H) 
LC/MS(ES+)m/z＝366.20 
实施例128 
2-[2-(-1-乙基丁烯-1-基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(128)：
向2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(400mg，0.89mmol)和2-(1-乙基丁烯-1-基)-苯并[1，3，2]二噁硼烷(709μL，3.56mmol)的二噁烷(15mL)溶液加入Pd(PPh3)4(103mg，8.9％mmol)和2M CsCO3水溶液(1.34mL，2.67mmol)。用氩气保护生成的反应混合物并进行微波反应：110℃，2小时。真空浓缩后，以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯 度洗脱：5％-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(128)为棕色半固体(530mg，73％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.71(t，3H)，0.99(t，3H)，1.27(t，3H)，1.75-2.05(m，3H)，2.11-2.25(m，1H)，2.21(s，3H)，3.11(d，1H)，3.33(d，1H)，3.37(dd，2H)，4.25(q，2H)，5.54(t，1H)，7.16-7.27(m，6H)，7.66(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝406.25 
实施例129 
2-[2-(-1-乙基丁烯-1-基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(129)：
在水浴中将2-[2-(-1-乙基丁烯-1-基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(128)(503mg，1.24mmol)和KOH(1g，17.9mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(40mL)并用浓HCl酸化直至pH～3。滤出沉淀，即得一纯产物(129)为棕色固体(452mg，97％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ0.68(t，3H)，0.99(t，3H)，1.83(m，2H)，1.95-2.18(m，2H)，2.20(s，3H)，3.11(d，1H)，3.39(d，1H)，3.72(dd，2H)，5.54(t，1H)，7.16-7.35(m，6H)，7.63(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝378.21 
实施例130 
2-[2-(1-乙基丁基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(130)：
在氩气保护下向2-[2-(-1-乙基丁烯-1-基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(129)(270mg，0.72mmol)的无水EtOH(15mL)溶液加入催化剂Pd-C(50％湿粉，10％Pd，46mg，2.2％mmol)。将生成的反应混合物移至帕尔反应器进行氢化反应：50psi，70℃，过夜。通过一前置柱(10g硅胶)过滤除去催化剂并用EtOH洗涤。真空浓缩合并的EtOH溶液。以HPLC 纯化残余物，即得一纯产物(130)为白色固体(75mg，28％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.66-0.75(m，6H)，0.83-1.26(m，2H)，1.56-1.69(m，4H)，2.34(s，3H)，2.87(m，1H)，3.34-3.43(m，2H)，3.72(d，2H)，6.15(s，1H)，7.00-7.25(m，7H)，8.83(br s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝380.22 
实施例131 
2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯
在100mL圆底烧瓶中加入2-碘-3-甲基苯甲酸(1.92g，7.31mmol)和无水DCM(25mL)。加入搅拌棒并开始搅拌。5分钟之后，加入HTBU(2.37g，7.31mmol)。5分钟之后，加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(1.50g，7.31mmoles)，然后加入DIPEA(3.2mL，18.37mmol)。将反应物搅拌118小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，15％iPrOH/二氯甲烷)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(70mL)稀释。用稀HCl水溶液(3％，2×30mL)、饱和NaHCO3水溶液(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发即得2.04g白色固体。将此物质溶于DCM(15mL)。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度 为先用4倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％EtOAc溶液。收集UV活性洗脱液馏分27mL。将馏分10至15合并，真空蒸发至恒重，即得2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯1.04g，为白色固体。 
2-(2-环戊烯-1-基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(131)：
向2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(800mg，1.78mmol)和环戊烯-1-基硼酸(796mg，7.11mmol)的二噁烷(20mL)溶液加入Pd(PPh3)4(412mg，0.36mmol)和2M CsCO3水溶液(5.34mL，10.7mmol)。用氩气保护生成的反应混合物并进行微波反应：110℃，2.7小时。真空浓缩后，以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：5-40％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(131)为棕色固体(589mg，85％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.27(t，3H)，1.72(m，2H)，2.19(s，3H)，2.33-2.43(m，4H)，3.23(d，2H)，3.70(dd，2H)，4.25(q，2H)，5.57(m，1H)，6.99(s，1H)，7.16-7.26(m，6H)，7.58(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝390.22 
实施例132 
2-(2-环戊烯-1-基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(132)：
在水浴中将2-(2-环戊烯-1-基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(131)(560mg，1.43mmol)和KOH(1g，17.9mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至pH～3。滤出沉淀，即得一纯产物(132)为淡黄色固体(518mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.73(m，2H)，2.19(s，3H)，2.36-2.39(m，4H)，3.27(d，2H)，3.73(dd，2H)，5.57(m，1H)，7.16-7.29(m，6H)，7.53(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝362.17 
实施例133 
2-(2-环戊基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(133)：
在氩气保护下向2-(2-环戊烯-1-基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(132)(365mg，1.01mmol)的无水EtOH(15mL)溶液加入催化剂Pd-C(50％湿粉，10％Pd，192mg，9％mmol)。将生成的反应混合物移至帕尔反应器进行氢化反应：50psi，50℃，过夜。通过一前置柱(10g硅胶)过滤除去催化剂并用EtOH洗涤。真空浓缩合并的EtOH溶液。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(133)为白色固体(184mg，50％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.55-1.77(m，8H)，2.33(s，3H)，3.22(m，1H)，3.27(d，2H)，3.77(dd，2H)，6.22(m，1H)，7.101-7.26(m，7H) 
LC/MS(ES+)m/z＝364.22 
实施例134 
2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(134)：
向2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(400mg，0.89mmol)和2，2-二甲基乙烯基硼酸(133mg，1.34mmol)的二噁烷(15mL)溶液加入PdCl2(dppf)([1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯(II)，73mg，8.9％mmol)和2M CsCO3水溶液(1.34mL，2.67mmol)。用氩气保护生成的反应混合物并进行微波反应：110℃，2小时。真空浓缩后，以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：5-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(134)为淡黄色固体(523mg，78％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.27(t，3H)，1.30(s，3H)，1.65(s，3H)，2.14(s，3H)，3.24(br d，2H)，3.70(br d，2H)，4.25(q，2H)，6.10(s，1H)，7.02(s，1H)，7.17-7.26(m，6H)，7.69(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝378.22 
实施例135 
2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(135)：
在水浴中将2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(134)(283mg，0.75mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌3小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至不再继续形成白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(135)为白色固体(250mg，95％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.28(t，3H)，1.68(s，3H)，2.14(s，3H)，3.28(d，2H)，3.74(d，2H)，6.09(s，1H)，7.17-7.29(m，6H)，7.66(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝350.19 
实施例136 
2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(136)：
在氩气保护下向2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(135)(120mg，0.34mmol)的乙酸(15mL)溶液加入催化剂Pd-C(5wt.％Pd，72mg，3.4％mmol)。将生成的反应混合物移至帕尔反应器进行氢化反应：50psi，95℃，过夜。通过一前置柱(10g硅胶)过滤除去催化剂并用EtOH洗涤。真空浓缩合并的有机溶液。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(136)为白色固体(65mg，54％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ0.80(d，6H)，1.75-1.78(m，1H)，2.30(s，3H)，2.68(d，2H)，3.38(d，2H)，3.76(d，2H)，6.53(s，1H)， 7.03-7.25(m，7H) 
LC/MS(ES+)m/z＝352.15 
实施例137 
2-[2-(-2-环丙基乙烯基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(137)：
向2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(600mg，1.34mmol)和2-(2-环丙基乙烯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷(1.11mL，5.36mmol)在EtOH(10mL)和二噁烷(10mL)中的溶液加入钯锚定均相催化剂，FibreCatPd(0)，(4.84％Pd，285mg，0.13mmol)和2M K2SO4水溶液(2.68mL，5.36mmol)。用氩气保护生成的反应混合物并进行微波反应：110℃，8小时。真空浓缩后，以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(137)为白色固体(250mg，49％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.47-0.50(m，2H)，0.76-0.82(m，2H)，1.29(t，3H)，1.45(m，1H)，2.27(s，3H)，3.32(d，2H)，3.72(d，2H)，4.27(q，2H)，5.30(dd，1H)，6.45(dd，1H)，6.52(s，1H)，7.09-7.23(m，6H)，7.39(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝390.20 
实施例138 
2-[2-(-2-环丙基乙烯基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(138)：
在水浴中将2-[2-(-2-环丙基乙烯基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(137)(220mg，0.56mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于 EtOH(8mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至水中不再继续出现沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(138)为白色固体(209mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.47-0.50(m，2H)，0.78-0.84(m，2H)，1.43(m，1H)，2.26(s，3H)，3.38(d，2H)，3.83(d，2H)，5.24(dd，1H)，6.34(d，1H)，6.68(s，1H)，7.11-7.26(m，6H)，7.41(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝362.17 
实施例139 
2-[2-(2-环丙基乙基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(139)：
在氩气保护下向2-[2-((E)-2-环丙基乙烯基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(138)(120mg，0.33mmol)的无水EtOH(10mL)溶液加入催化剂Pd-C(5wt.％Pd，28mg，1.3％mmol)。将生成的反应混合物移至帕尔反应器进行氢化反应：50psi，室温，过夜。通过一前置柱(10g硅胶)过滤除去催化剂并用EtOH洗涤。真空浓缩合并的溶液。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(139)为白色固体(30mg，25％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.00(m，2H)，0.35-0.41(m，2H)，0.66(m，1H)，1.32-1.39(m，2H)，2.30(s，3H)，2.76-2.82(m，2H)，3.40(d，2H)，3.82(d，2H)，6.23(s，1H)，7.03-7.04(m，2H)，7.16-7.26(m，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝364.13 
实施例140 
2-(2-环己烯-1-基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(140)：
向2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(491mg，1.09mmol)和 2-环己烯-1-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷(937μL，4.36mmol)在EtOH(10mL)和二噁烷(10mL)中的溶液加入钯锚定均相催化剂，FibreCatPd(0)(4.84％Pd，240mg，0.11mmol)和2M K2SO4水溶液(2.18mL，4.36mmol)。用氩气保护生成的反应混合物并进行微波反应：110℃，8小时。真空浓缩后，以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(140)为白色固体(95mg，22％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.26(t，3H)，1.55(br t，4H)，2.01-2.34(m，4H)，2.21(s，3H)，3.27(br t，2H)，3.74(br d，2H)，4.22-4.27(m，2H)，5.56(s，1H)，7.16-7.29(m，7H)，7.63(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝404.22 
实施例141 
2-(2-环己烯-1-基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(141)：
在水浴中将2-(2-环己烯-1-基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(141)(80mg，0.20mmol)和KOH(300mg，5.36mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌3小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(141)为白色固体(71mg，95％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.41-1.56(m，4H)，2.03-2.24(m，4H)，2.21(s，3H)，3.32(m，2H)，3.83(d，2H)，5.56(s，1H)，7.16-7.34(m，6H)，7.61(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝376.22 
实施例142 
2-[3-甲基-2-(1-丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(142)：
向2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(600mg，1.34mmol)和反式-1-丙烯-1-基硼酸(460mg，5.36mmol)在EtOH(10mL)和二噁烷(10mL)中的溶液加入钯锚定均相催化剂，FibreCatPd(0)，(4.84％Pd，285mg，0.13mmol)和2M K2SO4水溶液(2.68mL，5.36mmol)。用氩气保护生成的反应混合物并进行微波反应：110℃，8小时。真空浓缩后，以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(142)为白色固体(300mg，63％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.29(t，3H)，1.74(dd，3H)，2.25(s，3H)，3.28(d，2H)，3.71(d，2H)，4.27(q，2H)，5.75(dq，1H)，6.37(d，1H)，7.10-7.26(m，6H)，7.36(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝364.18 
实施例143 
2-[3-甲基-2-(1-丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(143)：
在水浴中将2-[3-甲基-2-(1-丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(142)(340mg，0.94mmol)和KOH(700mg，12.5mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化直至水中不再继续出现沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(143)为白色固体(315mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.75(dd，3H)，2.25(s，3H)，3.32(d，2H)，3.73(d，2H)，5.75(dq，1H)，6.36(dd，1H)，6.76(s，1H)， 7.10-7.24(m，6H)，7.31(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝336.16 
实施例144 
2-(3-甲基-2-丙基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(144)：
在氩气保护下向2-[3-甲基-2-(1-丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(143)(220mg，0.65mmol)的无水EtOH(10mL)溶液加入催化剂，Pd-C(5wt.％Pd，55mg，2.6％mmol)。将生成的反应混合物移至帕尔反应器进行氢化反应：50psi，室温，过夜。通过一前置柱(10g硅胶)过滤除去催化剂并用EtOH洗涤。真空浓缩合并的溶液。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(144)为白色固体(128mg，58％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ0.91(t，3H)，1.45(m，2H)，2.45(s，3H)，2.61-2.66(d，2H)，3.40(d，2H)，3.82(d，2H)，6.22(s，1H)，7.04(d，2H)，7.17-7.26(m，5H) 
LC/MS(ES+)m/z＝338.17 
实施例145-146 
2-[3-甲基-2-((E)-戊烯-1-基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(145)：
向2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(200mg，0.45mmol)和反式-1-戊烯-1-基硼酸(205mg，1.80mmol)在EtOH(10mL)和二噁烷(10mL)中的溶液加入钯锚定均相催化剂，FibreCatPd(0)(4.84％Pd，96mg，0.045mmol)和2M K2SO4水溶液(0.90mL，1.80mmol)。用氩气保护生成的反应混合物并进行微波反应：110℃，8小时。真空浓缩后，以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(145)为白色固体(107mg，60％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.93(t，3H)，1.28(t，3H)，1.42(m，2H)， 2.03(q，3H)，2.26(s，3H)，3.29(d，2H)，3.70(d，2H)，4.25(q，2H)，5.75(dt，1H)，6.37(d，1H)，6.43(s，1H)，7.09-7.25(m，6H)，7.37(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝392.0 
实施例146 
2-[3-甲基-2-((E)-戊烯-1-基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(146)：
在水浴中将2-[3-甲基-2-((E)-戊烯-1-基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(145)(170mg，0.43mmol)和KOH(60mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至水中不再继续出现沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(146)为白色固体(160mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.93(t，3H)，1.42(m，2H)，2.05(q，3H)，2.26(s，3H)，3.33(d，2H)，3.74(d，2H)，4.25(q，2H)，5.73(dt，1H)，6.35(d，1H)，6.68(s，1H)，7.11-7.21(m，6H)，7.34(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝364.18 
实施例147-150 
实施例147 
5-氟-2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(147)：
向2-碘-3-甲基苯甲酸(3.85g，14.7mmol)、2-氨基-5-氟茚满-2-羧酸乙酯(3.00g，13.4mmol)、HATU(6.10g，16.1mmol)的无水DMF(6mL)溶液加入DIPEA(3.30mL，20.1mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，用EtOAc重结晶残余物，即得一纯产物(147)为白色固体(3.90g，62％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.29(t，3H)，2.44(s，3H)，3.45-3.67(m，4H)，4.28(q，2H)，6.32(s，1H)，6.85-6.94(m，2H)，7.12-7.26(m，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝468.03 
实施例148 
5-氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(148)：
向5-氟-2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(400mg，0.85mmol)和2，2-二甲基乙烯基硼酸(342mg，3.42mmol)在EtOH(10mL)和二噁烷(5mL)中的溶液加入钯锚定均相催化剂，FibreCatPd(0)(4.84％Pd，186mg，8.5％mmol)和2M K2SO4水溶液(1.71mL，3.42mmol)。用氩气保护生成的反应混合物并进行微波反应：120℃，7小时。真空浓缩后，以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(148)为无色油(245mg，73％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.26(t，3H)，1.34(d，3H)，1.71(dd，3H)，2.15(s，3H)，3.25(br dd，2H)，3.65(br dd，2H)，4.24(q，2H)，6.12(s，1H)，6.86-6.92(m，2H)，7.19-7.26(m，4H)，7.65(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝396.18 
实施例149 
5-氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(149)：
在水浴中将5-氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(148)(245mg，0.62mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反 应溶液于室温下搅拌3小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化直至水中不再继续出现沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(149)为白色固体(230mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.32(s，3H)，1.73(s，3H)，2.15(s，3H)，3.27(t，2H)，3.68(dd，2H)，6.12(s，1H)，6.86-6.93(m，2H)，7.13-7.30(m，4H)，7.61(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝368.10 
实施例150 
5-氟-2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(150)：
在氩气保护下向2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(149)(230mg，0.63mmol)的乙酸(10mL)溶液加入催化剂，Pd-C(5wt.％Pd，134mg，6.3％mmol)。将生成的反应混合物移至帕尔反应器进行氢化反应：55psi，95℃，过夜。通过一前置柱(10g硅胶)过滤除去催化剂并用EtOH洗涤。真空浓缩合并的有机溶液。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(150)为白色固体(200mg，86％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ0.81(dd，6H)，1.78(m，1H)，2.30(s，3H)，2.68(d，2H)，3.37(t，2H)，3.69(dd，2H)，6.88-6.93(m，3H)，7.13-7.30(m，4H)，7.32(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝370.19 
实施例151-152 
2-(2-环戊烯-1-基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸乙酯(151)：
向5-氟-2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(400mg，0.85mmol)和环戊烯-1-基硼酸(383mg，3.42mmol)在EtOH(10mL)和二噁烷 (5mL)中的溶液加入钯锚定均相催化剂，FibreCatPd(0)(4.84％Pd，186mg，8.5％mmol)和2M K2SO4水溶液(1.71mL，3.42mmol)。用氩气保护生成的反应混合物并进行微波反应：110℃，8小时。真空浓缩后，以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(151)为白色固体(240mg，69％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.27(t，3H)，1.76(m，2H)，2.20(s，3H)，2.38-2.41(m，4H)，3.25(dd，2H)，3.66(dd，2H)，4.25(q，2H)，5.62(t，1H)，6.87-6.93(m，2H)，7.12-7.30(m，4H)，7.53(d，1H)，8.39(br s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝408.22 
实施例152 
2-(2-环戊烯-1-基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸(152)：
在水浴中将2-(2-环戊烯-1-基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸乙酯(151)(190mg，0.47mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至不再继续形成沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(152)为白色固体(182mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.72(m，2H)，2.18(s，3H)，2.34(t，4H)，3.20(t，2H)，3.66(dd，2H)，5.55(s，1H)，6.84-6.89(m，2H)，7.07-7.26(m，4H)，7.56(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝380.19 
实施例153 
5-氟-2-[3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(153)：
向5-氟-2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(400mg，0.85mmol)和反式-1-丙烯-1-基硼酸(294mg，3.42mmol)在EtOH(10mL)和二噁烷(5mL)中的溶液加入钯锚定均相催化剂，FibreCatPd(0)(4.84％Pd，186mg，8.5％mmol)和2M K2SO4水溶液(1.71mL，3.42mmol)。用氩气保护生成的反应混合物并进行微波反应：110℃，7小时。真空浓缩后，以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(153)为白色固体(165mg，51％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.28(t，3H)，1.75(m，3H)，2.26(s，3H)，3.27(dd，2H)，3.62(dd，2H)，4.26(q，2H)，5.76(dq，1H)，6.38(d，1H)，6.44(s，1H)，6.85-6.91(m，2H)，7.11-7.22(m，3H)，7.35(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝382.21 
实施例154 
5-氟-2-[3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(154)：
在水浴中将5-氟-2-[3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(153)(260mg，0.68mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的混合物溶于EtOH(8mL)和水(0.2mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌2.5小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用浓HCl酸化直至水中不再继续出现沉淀。以HPLC纯化滤出的化合物，即得一纯产物(154)为白色固体(267mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.76(m，3H)，2.26(s，3H)，3.31(t，2H)，3.65(dd，2H)，5.76(dq，1H)，6.38(d，1H)，6.80(s，1H)，6.85-6.93(m，2H)，7.10-7.22(m，3H)，7.31(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝354.18 
实施例155 
5-氟-2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(155)：
加热使5-氟-2-[3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(154)(270mg，0.76mmol)溶于无水EtOH(15mL)。在氩气保护下将生成的溶液冷却至室温，然后加入催化剂，Pd-C(5wt.％Pd，125mg，5.9％mmol)。将生成的反应混合物移至帕尔反应器进行氢化反应：50psi，50℃，过夜。通过一前置柱(10g硅胶)过滤除去催化剂并用EtOH洗涤。真空浓缩合并的有机溶液。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(155)为白色固体(210mg，78％)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ0.92(t，3H)，1.46(m，2H)，2.30(s，3H)，2.65-2.68(m，2H)，3.36(t，2H)，3.71(dd，2H)，6.85-6.93(m，2H)，7.03-7.18(m，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝356.14 
实施例156 
5，6-二氟-2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(156)：
向2-碘-3-甲基苯甲酸(1.50g，5.75mmol)、2-氨基-5，6-二氟茚满-2-羧酸乙酯(1.39g，5.75mmol)、HATU(2.63g，6.90mmol)的无水DMF(6mL)溶液加入DIPEA(1.14mL，6.90mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(200mL)并用水(1×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(400g硅胶，梯度洗脱：10％-80％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(156)为白色固体(2.32g，83％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.29(t，3H)，2.45(s，3H)，3.48(d，2H)，3.63(d，2H)，4.27(q，2H)，6.38(s，1H)，7.04(t，2H)，7.10-7.13(m，1H)，7.24-7.27(m，2H) 
LC/MS(ES+)m/z＝486.02 
实施例157和158 
5，6-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(157)和5，6-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(158)：
向5，6-二氟-2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(400mg，0.82mmol)和2，2-二甲基乙烯基硼酸(328mg，3.28mmol)在EtOH(10mL)和二噁烷(5mL)中的溶液加入钯锚定均相催化剂，FibreCatPd(0)(4.84％Pd，180mg，8.2％mmol)和2M K2SO4水溶液(1.64mL，3.28mmol)。用氩气保护生成的反应混合物并进行微波反应：120℃，6小时。真空浓缩后，以HPLC纯化残余物，即得两种纯产物：(157)为白色固体(100mg，29％)以及(158)也为白色固体(120mg，38％)。 
(157)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.26(t，3H)，1.38(d，3H)，1.76(s，3H)，2.15(s，3H)，3.27(d，2H)，3.59(d，2H)，4.24(q，2H)，6.14(s，1H)，6.98-7.31(m，5H)，7.61(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝414.20 
(158)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.34(d，3H)，1.79(s，3H)，2.15(s，3H)，3.26(d，2H)，3.75(d，2H)，6.09(s，1H)，7.02(t，2H)，7.21-7.34(m，3H)，7.77(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝386.19 
实施例159 
5，6-二氟-2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(159)：
加热使5，6-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(158)(200mg，0.63mmol)溶于乙酸(15mL)。将生成的溶液冷却至室温，然后在氩气保护下加入催化剂，Pd-C(5wt.％Pd，134mg，6.3％mmol)。将生成的反应混合物移至帕尔反应器进行氢化反应：55psi，95℃，过夜。通过一前置柱(10g硅胶)过滤除去催化剂并用EtOH洗涤。真空浓缩合并的有机溶液。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(159)为白色固体(170mg，84％)。 
(159)：1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ0.83(d，6H)，1.80(m，1H)，2.32(s，3H)，2.68(d，2H)，3.39(d，2H)，7.00-7.20(m，5H)，7.44(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝388.17 
实施例160-161 
5，6-二氟-2-(3-甲基-2-丙烯基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(160)：
向5，6-二氟-2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(400mg，0.82mmol)和反式-1-丙烯-1-基硼酸(282mg，3.28mmol)在EtOH(10mL)和二噁烷(5mL)中的溶液加入钯锚定均相催化剂，FibreCatPd(0)(4.84％Pd，180mg，8.2％mmol)和2M K2SO4水溶液(1.64mL，3.28mmol)。用氩气保护生成的反应混合物并进行微波反应：120℃，5小时。真空浓缩后，以HPLC纯化残余物，即得一种白色固体(160mg)。在水浴中将其与KOH(600mg，10.7mmol)一起溶于EtOH(5mL)和水(0.2mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌3小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。以HPLC纯化滤出物，即得一纯产物(160)为白色固体(127mg，42％总产率)。 
1H NMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.80(dd，3H)，2.27(s，3H)，3.36(d，2H)，3.63(d，2H)，5.77(dq，1H)，6.40(d，1H)，7.01(t，2H)，7.10-7.29(m，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝372.15 
实施例161 
5，6-二氟-2-(3-甲基-2-丙基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(161)：
加热使5，6-二氟-2-[3-甲基-2-(-丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(160)(110mg，0.30mmol)溶于无水EtOH(15mL)。将生成的溶液冷却至室温，在氩气保护下加入催化剂，Pd-C(5wt.％Pd，64mg，3.0％mmol)。将生成的反应混合物移至帕尔反应器进行氢化反应：55psi，50℃，过夜。通过一前置柱(10g硅胶)过滤除去催化剂并用EtOH洗涤。真空浓缩合并的EtOH溶液。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(161)为白色固体(80mg，71％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ0.86(q，3H)，1.40(m，2H)，2.27(s，3H)，2.58(m，2H)，3.29(d，2H)，3.52(d，2H)，7.00(d，1H)，7.08(t，1H)，7.18(d，1H)，7.29(t，2H)，8.87(s，1H)，12.58(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝374.14 
实施例162 
3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲酸(162)：
向2-碘-3-甲基苯甲酸(708mg，2.70mmol)和反式-1-丙烯-1-基硼酸(526mg，6.12mmol)在EtOH(10mL)中的溶液加入钯锚定均相催化剂，FibreCatPd(0)(4.84％Pd，235mg，0.15mmol)和2M K2SO4水溶液(3.06mL，6.12mmol)。用氩气保护生成的反应混合物并进行微波反应：110℃，7小时。真空浓缩后，以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(162)为淡黄色固体(500mg，93％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.90(dd，3H)，2.34(s，3H)，5.68(dq，1H)，6.67(d，1H)，7.20(t，1H)，7.35(d，1H)，7.70(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝177.10，218.13 
实施例163 
5-溴-2-[3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(163)：
向3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲酸(162)(470mg，2.67mmol)、2-氨基-5-溴茚满-2-羧酸乙酯(835mg，2.94mmol)和HATU(1.22mg，3.20mmol)的无水DMF(12mL)溶液加入DIPEA(529μL，3.20mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(150mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(300g硅胶，梯度洗脱：5-60％EtOAc的庚烷溶液)，即得一种白色固体(1.12g)。在水浴中将其与KOH(1.20g，21mmol)一起溶于EtOH(15mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌4小时。真空浓缩后，将残余物溶于 水(100mL)并用浓HCl酸化直至水中不再继续出现沉淀。以HPLC纯化滤出的化合物，即得一纯产物(163)为白色固体(1.03g，93％总产率)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.74(dd，3H)，2.25(s，3H)，3.30(dd，2H)，3.74(dd，2H)，5.73(dq，1H)，6.32(d，1H)，6.51(s，1H)，7.08-7.38(m，6H) 
LC/MS(ES+)m/z＝414.09，416.09 
实施例164 
2-异丙氧基-3-甲基苯甲酸(164)：
在250mL圆底烧瓶中加入2-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(10g，60.18mmol)和干N，N-二甲基甲酰胺(DMF，120mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。2分钟后，经针筒加入2-溴丙烷(8.1mL，86.65mmol)。依次加入KI(20mg，催化剂)和CsCO3(44.42g，136.32mmol)。反应烧瓶加塞。此反应烧瓶设有一种暖至43℃的加热套。4天之后，tlc分析(硅胶，1∶3EtOAc∶庚烷)表明原料酚耗尽并转化为一个单点，如UV分析所显示。从反应烧瓶移去热源。于环境温度下再搅拌2小时后，将反应烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。用EtOAc∶庚烷(1∶1，200mL)洗涤硅藻土滤垫。将滤液转移至分液漏斗内并用盐水(100mL)、水(100mL)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。重复此洗涤步骤(1次)，再用盐水(50mL)最终洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，并真空蒸发。抽气至恒重即得11.88g淡黄色油。在含有上述物质的250mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(50mL)和MeOH(100mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(50mL)，然后加入LiOH水合物(5.7g，135.8mmol)。18小时后，tlc分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，55mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物转移至含有EtOAc(100mL)的分液漏斗 内。分层。用EtOAc(50mL)萃取水层。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。抽气至恒重即得10.19g(52.46mmol，87.18％)灰白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.18(d，6H)，2.22，(s，3H)，4.19(m，1H)，7.03(dd，1H)，7.38，(dd，1H)，7.48(dd，1H)。 
LC/MS m/z＝195。 
实施例165 
2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(165)：
在100mL圆底烧瓶中加入2-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(5g，30.09mmol)和干N，N-二甲基甲酰胺(DMF，60mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。2分钟后，经针筒加入溴环丁烷(5g，37.04mmoles)。依次加入碘化钾(10mg，催化剂)和CsCO3(22.21g，68.16mmol)。反应烧瓶加塞。此反应烧瓶设有一种暖至43℃的加热套。4天之后，tlc分析(硅胶，1∶3 EtOAc∶庚烷)表明原料酚耗尽并转化为一个单点，如UV分析所显示。从反应烧瓶移去热源。于环境温度下再搅拌16小时后，将反应烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。用EtOAc∶庚烷(1∶1，200mL)洗涤硅藻土滤垫。将滤液转移至分液漏斗内并用盐水(50mL)、水(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。重复此洗涤步骤(1次)，再用盐水(50mL)最终洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，并真空蒸发。抽气至恒重即得5.94g淡黄色油。在含有上述物质的100mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(30mL)和MeOH(30mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(10mL)，然后加入LiOH水合物(2.80g，66.78mmol)。18小时后，tlc分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，30mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物转移至含有EtOAc(80mL)的分液漏斗内。 分层。用EtOAc(40mL)萃取水层。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。抽气至恒重即得5.3g(25.70mmol，85.40％)白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.37(m，1H)，1.42(m，1H)，2.02-2.26，(m，4H)，2.22(s，3H)4.35(m，1H)，7.03(dd，1H)，7.36，(dd，1H)，7.47(dd，1H)。 
LC/MS m/z＝207。 
实施例166 
2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(166)：
在含有一搅拌棒和2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(0.5g，2.436mmol)的试管(25×150mm)中加入无水DCM(3mL)。开始搅拌。溶解之后，加入DIPEA(1.50mL，8.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2mg，17μmol)。将2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-羰基氯(0.73g，3.47mmol)的无水DCM(4mL)溶液加入反应试管。搅拌18小时后，tlc分析(硅胶，10％CH3OH的DCM溶液)表明原料胺已完全耗尽。用DCM(10mL)稀释反应混合物并用5％HCl水溶液(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并抽气蒸发至恒重，即得0.72g浅棕色粘胶。以色谱法(硅胶，0％至20％EtOAc的DCM溶液)用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。将馏分17-22合并，蒸发并抽气至恒重即得0.62g(67％)玻璃状固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.14(t，3H)，1.37(s，6H)3.03，(s，2H)，3.43(dd，4H)，4.12(q，2H)，6.91(dd，1H)，7.16-7.27(m，4H)，7.35(dd，1H)，7.56(d，1H)，8.32(s，1H)。 
LC/MS m/z＝380。 
实施例167 
2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(167)：
在含有2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(0.45g，1.179mmol)的50mL圆底烧瓶中加入MeOH(25mL)并加入一搅拌棒。开始搅拌。溶解之后，加水(8mL)和LiOH(108mg，2.58mmol)。56小时后，tlc分析(硅胶，5％i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～20mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 3。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。抽气至恒重即得460mg产物。以柱色谱法(硅胶，2％至15％CH3OH的DCM溶液)用ISCO Companion和12g硅胶柱纯化该样品。收集馏分3并蒸发。抽气至恒重之后，即得375mg(90％)白色干粉。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.36(s，6H)2.99，(s，2H)，3.40(dd，4H)，6.88(dd，1H)，7.11-7.20(m，4H)，7.30(dd，1H)，7.57(d，1H)，8.34(s，1H)。 
LC/MS m/z＝352。 
实施例168 
2-氯-6-甲基苯甲酰氯(168)：
在含有2-氯-6-甲基苯甲酸(1.5g，8.79mmol)和一搅拌棒的圆底烧瓶中加入无水DCM(10mL)。开始搅拌。几分钟之后，经针筒加入亚硫酰氯溶液(2M DCM溶液，6.6mL，13.2mmol)。然后加入2滴DMF。反应物立即开始慢慢地冒泡。2小时后，冒泡停止。3小时后，在真空下从反应混合物中除去溶剂。将油状残余物重新溶于DCM(6mL)并再次在真空中除去溶剂。将残余物溶于无水DCM(6mL)并未经纯化即用于下一反应步骤。 
实施例169 
2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(169)：
在含有一搅拌棒和2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(0.53g，2.58mmol)的试管(25×150mm)中加入无水DCM(3mL)。开始搅拌。溶解之后，加入DIPEA(1.50mL，8.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2mg，17μmol)。将如上制备的2-氯-6-甲基苯甲酰氯(5.8mmol)的无水DCM(4mL)溶液加入该反应试管。搅拌18小时后，tlc分析(硅胶，10％CH3OH的DCM溶液)表明胺完全耗尽。用DCM(10mL)稀释反应混合物并用5％HCl水溶液(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并抽气蒸发至恒重，即得1.07g浅棕色固体。以色谱法(硅胶，2％至20％EtOAc的DCM溶液)用一台ISCOCompanion和40g硅胶柱纯化此物质。将馏分6-10合并，蒸发并抽气至 恒重，即生成550mg白色无定形固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.19(t，3H)3.33，(s，3H)，3.45(dd，4H)，4.13(q，2H)，6.88(dd，1H)，7.12-7.47(m，7H)，9.11(s，1H)。 
LC/MS m/z＝358。 
实施例170 
2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰)-氨基]-茚满-2-羧酸(170)：
在含有2-(2-氯-6-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(0.255g，0.712mmol)的100mL圆底烧瓶中加入MeOH(15mL)并加入一搅拌棒。开始搅拌。溶解之后，加水(5mL)，原料开始出现沉淀。加入四氢呋喃以重新溶解原料。加入LiOH(90mg，2.14mmol)。16小时后，tlc分析(硅胶，5％i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～20mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 3。将烧瓶内容物倒入一个含有DCM(30mL)的加料漏斗。分层。用DCM(20mL)萃取水层。用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，即生成280mg产物。以柱色谱法(硅胶，2％至15％CH3OH的DCM溶液)用ISCO Companion和12g硅胶柱纯化此物质。收集馏分2并蒸发。抽气至恒重之后，即得130mg白色干粉。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.27，(s，3H)，3.45(dd，4H)，7.14-7.39(m，7H)，8.96(s，1H)。LC/MS m/z＝330。 
实施例171 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(171)：
在含有一搅拌棒的25mL烧瓶中加入2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(1.01g，4.87mmol)和无水DCM(14mL)。开始搅拌。加入HBTU(1.84g，4.86mmol)。5分钟之后，加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(1g，4.87mmol)，然后加入DIPEA(1.9mL，10.92mmol)。将反应物搅拌12天。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物用EtOAc(70mL)稀释并转移至分液漏斗内。依次用稀HCl水溶液(3％，35mL)、饱和NaHCO3水溶液(35mL)和盐水(35mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得2.56g灰白色固体。将此物质溶于15mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用3倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％溶液，再增至2倍柱体积的100％EtOAc，两段之间的过渡为1倍柱体积。收集25mL馏分。将馏分7至22合并，真空蒸发。抽气至恒重即得无定形白色固体1.73g。 
实施例172 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(172)：
在含有2-[(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(1.72g，4.37mmol)的50mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(16mL)和MeOH(16mL)。加入 一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(8mL)，然后加入LiOH(458mg，10.91mmol)。20小时后，tlc分析(硅胶，5％i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～25mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(60mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(30mL)萃取水层。用水(35mL)和盐水(35mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。抽气至恒重即得1.58g白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.16-1.27(m，1H)，1.38-1.53(m，1H)，1.78-2.03(m，4H)，2.23，(s，3H)，3.44(dd，4H)，4.34(m，1H)，7.03(dd，1H)，7.17-7.37(m，6H)，8.64(s，1H)，12.59(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝364。 
实施例173 
2-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(173)：
在100mL圆底烧瓶中加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(750mg，3.65mmol)和无水DCM(10mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。加入HBTU(1.38g，3.65mmol)。2分钟之后，加入2-甲基-3-甲氧基苯甲酸(0.61g，3.65mmol)和DIPEA(1.5mL，8.6mmol)。将反应物搅拌36小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物用EtOAc(50mL)稀释并转移至分液漏斗内。依次用稀NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.1g粘稠状淡棕色粘胶。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用2倍柱体积的15％ EtOAc的庚烷溶液，然后分别用3倍柱体积的30％EtOAc、50％和70％ EtOAc以阶式梯度递增，每两阶之间的过渡为 1倍柱体积。收集35mL馏分。将馏分15至21合并，真空蒸发。抽气至恒重即得白色固体(1.15g)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.19(t，3H)，2.12(s，3H)，3.54(dd，4H)，3.78(s，3H)，4.12(q，2H)，6.79(d，1H)，6.99(d，1H)，7.14-7.24(m，6H)，8.97(s，1H)。 
LC/MS m/z＝354。 
实施例174 
2-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(174)：
在含有2-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(0.65g，1.84mmol)的40mL烧瓶中加入THF(10mL)、MeOH(10mL)并加入一搅拌棒。开始搅拌。溶解之后，加水(5mL)，然后加入LiOH(267mg，6.36mmol)。36小时后，tlc分析(硅胶，5％i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～10mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入一个含有EtOAc(30mL)的加料漏斗。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，即生成620mg无定形白色固体。以柱色谱法(硅胶，2％至15％CH3OH的DCM溶液)用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此样品。收集馏分14-16并抽气蒸发至恒重，即得380mg白色干粉。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.11，(s，3H)，3.44(dd，4H)，3.77，(s，3H)，6.79(d，1H)，6.97(d，1H)，7.13-7.23(m，5H)，8.82(s，1H)，12.49(s，1H)。 
LC/MS m/z＝326。 
实施例175 
2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(175)：
在100mL圆底烧瓶中加入2-碘-3-甲基苯甲酸(1.92g，7.31mmol)和无水DCM(25mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。5分钟之后，加入HBTU(2.37g，7.31mmol)。5分钟之后，加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(1.5g，7.31mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙基-胺(3.2mL，18.37mmol)。将反应物搅拌118小时。反应混合物的tlc分析(硅胶，15％iPrOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(70mL)稀释。用稀HCl水溶液(3％，2×30mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得2.04g白色固体。将此物质溶于15mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。用4倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液进行梯度洗脱，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％EtOAc。收集UV活性洗脱液馏分27mL。将馏分10至15合并，真空蒸发。抽气至恒重即得1.04g白色固体材料。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.20(t，3H)，2.39(s，3H)，3.52(dd，4H)，4.15(q，2H)，6.79(d，1H)，6.97(d，1H)，7.16-7.24(m，4H)，7.28-7.38(m，2H)，9.15(s，1H)。 
LC/MS m/z＝450。 
实施例176 
2-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(176)：
在含有一搅拌棒、5-氯-苯并[b]噻吩-3-羧酸(518g，2.44mmol)的40mL烧瓶中加入无水DCM(7mL)。开始搅拌。加入HBTU(922mg，2.43mmol)和DIPEA(0.95mL，8.0mmol)。然后加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(500mg，2.44mmol)。将反应物搅拌20小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物用EtOAc(50mL)稀释并转移至分液漏斗内。依次用稀NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.64g灰白色固体。用ISCOCompanion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用3倍柱体积的20％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在8倍柱体积洗脱过程中增至50％溶液，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc溶液，两段之间的过渡为1倍柱体积。收集25mL馏分。将馏分7至31合并，真空蒸发。抽气至恒重即得无定形白色固体0.94g。 
实施例177 
2-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(177)：
在含有2-[(5-氯-3-苯并[b]噻吩-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(0.66g，1.65mmol)的50mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(10mL)和MeOH 10mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(5mL)，然后加入LiOH(173mg， 4.13mmol)。15小时后，tlc分析(硅胶，5％i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～10mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。抽气至恒重即得590mg白色干粉。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.52(dd，4H)，7.15-7.27(m，4H)，7.46(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.44(d，1H)，8.52(s，1H)，8.99(s，1H)，12.55(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝372。 
实施例178 
2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(178)：
在含有一搅拌棒、5-氯3-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸([50451-84-8]，0.81g，3.53mmol)的40mL烧瓶中加入无水DCM(10mL)。开始搅拌。加入HBTU(1.34g，3.54mmol)和DIPEA(1.4mL，8.0mmol)。加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(0.725g，3.53mmol)。将反应物搅拌240小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物用EtOAc(80mL)稀释并转移至分液漏斗内。依次用稀NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.26g灰白色固体。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用3倍柱体积的20％ EtOAc的庚烷溶液，然后分别用2倍柱体积的 30％、50％和70％ EtOAc以阶式梯度递增，每两阶之间的过渡为1倍柱体积。收集25mL馏分。将馏分22至60合并，真空蒸发。抽气至恒重即得无定形白色固体0.78g。 
实施例179 
2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(179)：
在含有2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(0.53g，1.28mmol)的40mL烧瓶中加入MeOH(7.5mL)并加入一搅拌棒。开始搅拌。溶解之后，加水(3.8mL)，然后加入LiOH(134mg，3.20mmol)。36小时后，tlc分析(硅胶，5％i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～10mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩即生成360mg无定形白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.45(s，3H)3.49(dd，4H)，7.15-7.29(m，4H)，7.48(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.02(d，1H)，8.96(s，1H)。 
LC/MS m/z＝386。 
实施例180
2-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(180)：
在含有一搅拌棒、苯并[b]噻吩-2-羧酸(518g，2.44mmol)的40mL烧瓶中加入无水DCM(7mL)。开始搅拌。加入HBTU(922mg，2.43mmol)和theDIPEA(0.95mL，8.0mmol)。加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(500mg，2.44mmol)。将反应物搅拌110小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物用EtOAc(50mL)稀释并转移至分液漏斗内。依次用稀NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.54g灰白色固体。用ISCOCompanion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用3倍柱体积的20％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％EtOAc，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc溶液，两段之间的过渡为1倍柱体积。收集25mL馏分。将馏分13至27合并，真空蒸发。抽气至恒重即得无定形白色固体0.62g。 
实施例181
2-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(181)：
在含有2-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(0.37g，1.01mmol)的50mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(6mL)和MeOH 6mL)。加入一 搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(3.0mL)，然后加入LiOH(106mg，2.53mmol)。18小时后，tlc分析(硅胶，5％i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～10mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。抽气至恒重即得290mg(89％)白色干粉。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.57(dd，4H)，7.15-7.32(m，4H)，7.45-7.48(m，2H)7.91(dd，1H)，8.01(dd，1H)，8.18(s，1H)，9.11(s，1H)，12.58(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝338。 
实施例182
2-[(苯并[b]噻吩-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(182)：
在含有一搅拌棒、苯并[b]噻吩-3-羧酸([5381-25-9]，434g，2.44mmol)的40mL烧瓶中加入无水DCM(7mL)。开始搅拌。加入HBTU(922mg，2.43mmol)和DIPEA(0.95mL，8.0mmol)。加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(500mg，2.44mmol)。将反应物搅拌20小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，10％ MeOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物用EtOAc(50mL)稀释并转移至分液漏斗内。依次用稀NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.64g灰白色固体。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用3倍柱体积的20％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在8倍柱体积洗脱过 程中增至50％溶液，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc溶液，两段之间的过渡为1倍柱体积。收集25mL馏分。将馏分4至16合并，真空蒸发。抽气至恒重即得无定形白色固体0.69g。 
实施例183
2-[(苯并[b]噻吩-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(183)：
在含有2-[(苯并[b]噻吩-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(182，0.40g，1.10mmol)的50mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(10mL)和MeOH 10mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(5.0mL)，然后加入LiOH(115mg，2.74mmol)。18小时后，tlc分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽。将稀HCl水溶液(3％，～15mL)和EtOAc(25mL)加入反应烧瓶。搅拌10分钟后，将烧瓶内容物倒入分液漏斗内。分层。用EtOAc(30mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。抽气至恒重即得450mg白色干粉。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.52(dd，4H)，7.18-7.28(m，4H)，7.38-7.43(m，2H)8.03X(dd，1H)，8.37-8.41(m，2H)，8.92(s，1H)，13.53(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝338。 
实施例184
2-[(苯并[b]噻吩-5-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(184)：
在含有一搅拌棒、苯并[b]噻吩-5-羧酸(434g，2.44mmol)的40mL烧瓶中加入无水DCM(7mL)。开始搅拌。加入HBTU(922mg，2.43mmol)和DIPEA(0.95mL，8mmol)。加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(500mg，2.44mmol)。将反应物搅拌64小时。反应混合物的tlc分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物用EtOAc(50mL)稀释并转移至分液漏斗内。依次用稀NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.4g灰白色固体。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用3倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在8倍柱体积洗脱过程中增至50％溶液，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc溶液，两段之间的过渡为1倍柱体积。收集25mL馏分。将馏分4至16合并，真空蒸发。抽气至恒重即得无定形白色固体0.79g。 
实施例185
2-[(苯并[b]噻吩-5-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(185)：
在含有2-[(苯并[b]噻吩-5-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(184，0.45g，1.25mmol)的50mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(8mL)和MeOH(8mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(4.0mL)，然后加入LiOH(131mg， 3.11mmol)。114小时后，tlc分析(硅胶，5％i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～12mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。抽气至恒重即得0.42g灰白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.57(dd，4H)，7.18-7.28(m，5H)，7.59(d，1H)，7.78-7.93(m，2H)，8.08(d，1H)，8.41(s，1H)，8.91(s，1H)。 
LC/MS m/z＝338。 
实施例186 
2-[(2-甲基磺酰基苯基-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(186)：
在含有一搅拌棒、2-(甲基磺酰基)苯甲酸(0.4g，2.88mmol)的40mL烧瓶中加入无水DCM(7mL)。开始搅拌。加入HBTU(922mg，2.43mmol)。加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(500mg，2.44mmol)，然后加入DIPEA(0.95mL，8mmol)。将反应物搅拌36小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物用EtOAc(50mL)稀释并转移至分液漏斗内。依次用稀NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.32g白色固体。将此物质溶于10mL DCM并用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化。梯度为先用3倍柱体积的15％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在8倍柱体积洗脱过程中增至50％溶液，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc溶液，两段之间的过渡为1倍柱体积。收集25mL馏分。将馏分5 至8合并，真空蒸发。抽气至恒重即得无定形白色固体0.71g。 
实施例187 
2-[(2-甲基磺酰基苯基-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(187)：
在含有2-[(2-甲基磺酰基苯-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(186，0.50g，1.27mmol)的50mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(5mL)和MeOH(5mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2.5mL)，然后加入LiOH(133mg，3.17mmol)。69小时后，tlc分析(硅胶，5％i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～12mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。抽气至恒重即得0.46g白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.37-3.61(m，7H)，7.16-7.23(m，4H)，7.54(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.79(dd，1H)，7.93(d，1H)，9.25(s，1H)，12.55(s，1H)。 
LC/MS m/z＝360。 
实施例188 
2-[(2，3-二氢苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(188)：
在含有一搅拌棒、2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-羧酸(0.4g，2.44mmol)的40mL烧瓶中加入无水DCM(7mL)。开始搅拌。加入HBTU(922mg，2.43mmol)和DIPEA(0.95mL，8.0mmol)。加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(500mg，2.44mmol)。将反应物搅拌16小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，10％ MeOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物用EtOAc(50mL)稀释并转移至分液漏斗内。依次用稀NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.47g粘性黄色油。将此物质溶于10mL DCM并用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化。梯度为先用3倍柱体积的15％ EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在8倍柱体积洗脱过程中增至50％溶液，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc溶液，两段之间的过渡为1倍柱体积。收集25mL馏分。将馏分3至6合并，真空蒸发。抽气至恒重即得无定形白色固体0.68g。 
实施例189 
2-[(2，3-二氢苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(189)：
在含有2-[(2，3-二氢苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(0.447g，1.39mmol)的50mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(5mL)和MeOH(5mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2.5mL)，然后加入LiOH水合物(133mg，3.17mmol)。19小时后，tlc分析(硅胶，5％i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～12mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤 合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。抽气至恒重即得0.43g白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.17(dd，1H)，3.21-3.58(m，5H)，5.13(dd，1H)，6.79(dd，1H)，6.84(dd，1H)，7.03-7.28(m，6H)8.64(s，1H)，12.55(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝324。 
实施例190 
2-[(2-甲基硫代苯基-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(190)：
在含有一搅拌棒、2-(甲硫基)苯甲酸([3724-10-5]，0.410g，2.44mmol)的40mL烧瓶中加入无水DCM(7mL)。开始搅拌。加入HBTU(922mg，2.43mmol)。2分钟之后，加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(500mg，2.44mmol)，然后加入DIPEA(0.95mL，8.0mmol)。将反应物搅拌38小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物用EtOAc(50mL)稀释并转移至分液漏斗内。依次用稀HCl水溶液(3％，25mL)、饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.49g粘性黄色油。将此物质溶于10mL DCM并用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化。梯度为先用3倍柱体积的15％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在8倍柱体积洗脱过程中增至50％溶液，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc溶液，两段之间的过渡为1倍柱体积。收集25mL馏分。将馏分8至15合并，真空蒸发。抽气至恒重即得无定形白色固体0.69g。 
实施例191 
2-[(2-甲基硫代苯基-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(191)：
在含有2-[(2-甲基硫代苯-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(0.510g，1.44mmol)的50mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(5mL)和MeOH(5mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2.5mL)，然后加入LiOH水合物(150mg，3.58mmol)。96小时后，tlc分析(硅胶，5％i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～12mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。抽气至恒重即得0.34g白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.37(s，3H)，3.47(dd，4H)，7.14-7.21(m，5H)，7.22-7.44(m，3H)，8.88(s，1H)，12.46(s，1H)。 
LC/MS m/z＝328。 
实施例192 
2-[(2-甲基亚磺酰基苯甲酰)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(192)：
在含有一搅拌棒、2-(甲基亚磺酰基)苯甲酸(0.449g，2.44mmol)的40mL烧瓶中加入无水DCM(7mL)。开始搅拌。加入HBTU(922mg，2.43mmol)。 加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯([500mg，2.44mmol)，然后加入DIPEA(0.95mL，8.0mmol)。将反应物搅拌94小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物用EtOAc(50mL)稀释并转移至分液漏斗内。依次用稀NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.2g黄色泡沫。将此物质溶于10mL DCM并用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化。梯度为先用3倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在8倍柱体积洗脱过程中增至100％EtOAc，再维持5倍柱体积。收集25mL馏分。将馏分9至18合并，真空蒸发至恒重，即得0.75g无定形灰白色固体。 
实施例193 
2-[(2-甲基亚磺酰基苯甲酰)-氨基]-茚满-2-羧酸(193)：
在含有2-(2-甲基亚磺酰基苯甲酰-氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(0.50g，1.34mmol)的50mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(5mL)和MeOH(5mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2.5mL)，然后加入LiOH(141mg，3.36mmol)。39小时后，tlc分析(硅胶，5％i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～12mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至恒重即得0.39g白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.35(s，3H)，3.48(dd，4H)，7.16-7.27(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.67-7.84，(m，2H)，8.07(d，1H)，9.22(s，1H)，12.63(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝344。 
实施例194 
2-[(2-甲基苯并呋喃-7-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(194)：
在含有一搅拌棒、2-甲基苯并呋喃-7-羧酸(0.343g，1.95mmol)的25mL烧瓶中加入无水DCM(6mL)。开始搅拌。加入HBTU(738mg，1.95mmol)。加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(400mg，1.95mmol)，然后加入DIPEA(0.75mL，4.31mmol)。将反应物搅拌16小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，10％EtOH/二氯甲烷)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物用EtOAc(50mL)稀释并转移至分液漏斗内。依次用稀HCl水溶液(3％，25mL)、饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得0.97g黄色油。将此物质溶于10mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用3倍柱体积的15％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在15倍柱体积洗脱过程中增至90％溶液，然后再用2倍柱体积的100％EtOAc，两段之间的过渡为1倍柱体积。收集25mL馏分。将馏分2至7合并，真空蒸发至恒重，即得0.63g无定形白色固体。 
实施例195 
2-[(2-甲基苯并呋喃-7-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(195)：
在含有2-[(2-甲基苯并呋喃-7-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(0.40g，1.10mmol)的50mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(4mL)和MeOH(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2mL)，然后加入LiOH(115mg，2.75mmol)。18小时后，tlc分析(硅胶，5％i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～12mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至恒重，即得0.37g白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.42，(s，3H)，3.47(dd，4H)，6.68，(s，1H)，7.17-7.27(m，5H)7.57(dd，1H)，7.67(dd，1H)，8.68(s，1H)，12.63(s，1H)。 
LC/MS m/z＝336。 
实施例196 
2-环丁氧基-N-(2-甲磺酰氨基甲酰基茚满-2-基)-3-甲基苯甲酰胺(196)：
在30mL烧瓶中加入2-[(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰)-氨基]-茚满-2-羧酸(245mg，0.67mmol)和无水DCM(5.0mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。加入甲磺酰胺(89mg，0.936mmol)。在生成的悬浮液中，加入(N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(120mg，0.624mmol)和4-二甲基氨基吡啶(76mg，0.62mmol)。6天后，tlc分析(硅胶，10％MeOH的DCM溶液)表明原料酸已耗尽。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，转移至分液漏斗内并用稀HCl水溶液(3N，3×20mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤 并抽气蒸发至恒重，即得0.26g无定形白色泡沫。将此物质溶于DCM(5mL)并装入ISCO Companion上的硅胶柱(12g)。用3倍柱体积的1％ iPrOH的DCM溶液洗脱该柱，然后以线性梯度在15倍柱体积洗脱过程中增至30％iPrOH的DCM溶液。收集UV活性洗脱液馏分12mL。将馏分4至9合并，蒸发至恒重，即得0.2g白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.01-1.31(m，2H)，1.45-1.68(m，2H)，1.72-1.83(m，2H)，2.21(s，3H)，3.18(s，3H)，3.42(m，4H)，4.18(m，1H)，7.16(t，1H)，7.19-7.22(m，2H)，7.27-7.36(m，2H)，7.38(d，1H)，7.62(d，1H)，8.43(s，1H)，11.59(s，1H)。 
LC/MS m-/z＝441。 
实施例197 
2-环丁氧基-3-甲基-N-(2-三氟甲磺酰氨基甲酰基茚满-2-基)-苯甲酰胺(197)：
在30mL烧瓶中加入2-[(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰)-氨基]-茚满-2-羧酸(323mg，0.884mmol)和无水DCM(7.0mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌，然后加入三氟甲磺酰胺(198mg，1.33mmol)。在生成的悬浮液中，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(170mg，0.88mmol)和4-二甲基氨基吡啶(108mg，0.88mmol)。8天后，tlc分析(硅胶，10％MeOH的DCM溶液)表明原料酸已耗尽。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，转移至分液漏斗内并用稀HCl水溶液(3N，2×20mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至恒重，即得0.51g白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.21-1.38(m，1H)，1.41-1.56(m，1H)，1.91-2.04(m，4H)，2.23(s，3H)，3.42(m，4H)，4.37(m，1H)，7.04(t， 1H)，7.14-7.21(m，4H)，7.31(d，1H)，7.51(d，1H)，8.66(s，1H)，8.95(s，1H)。 
LC/MS m/z＝497。 
实施例198 
2-环戊烯-1-基-3-甲基-N-(2-三氟甲磺酰氨基甲酰基茚满-2-基)-苯甲酰胺(198)：
在50mL烧瓶中加入2-(2-环戊烯-1-基-3-甲基苯甲酰l氨基)-茚满-2-羧酸(323mg，0.884mmol)和无水DCM(7.0mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。加入三氟甲磺酰胺(198mg，1.33mmol)。在生成的悬浮液中，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二酰亚胺盐酸盐170mg，0.88mmol)和4-二甲基氨基吡啶([MFCD00006418]，108mg，0.88mmol)。80小时后，tlc分析(硅胶，10％MeOH的DCM溶液)表明原料酸已耗尽。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，转移至分液漏斗内并用稀HCl水溶液(3N，2×20mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至恒重，即得0.50g白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.76(m，2H)，2.17(s，3H)，2.22-2.42(m，4H)，3.38(dd，4H)，5.39，(s，1H)，7.04-7.29(m，7H)，8.02(s，1H)，8.94(s，1H)。 
LC/MS m/z＝493。 
实施例199 
2-(2-乙酰氧基-3-甲基苯甲酰-氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(199)：
在含有一搅拌棒的40mL烧瓶中加入2-乙酰氧基-3-甲基苯甲酸(1g，4.87mmol)和无水DCM(14mL)，开始搅拌。溶解完全之后，加入HBTU(1.85g，4.87mmoles)。5分钟之后，加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(1g，4.87mmol)，然后加入DIPEA(2.1mL，12.18mmol)。将反应物搅拌110小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，5％iPrOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(100mL)稀释。依次用稀HCl水溶液(3％，40mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得3g淡橙色固体。将此物质溶于15mL DCM。用ISCO Companion和80g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用3倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在12倍柱体积洗脱过程中增至50％EtOAc。将馏分19至27合并，真空蒸发，即得1.38g白色固体。 
实施例200 
2-(3-甲基-2-丙-2-炔基氧苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(200)：
在含有2-(羟基-3-甲基苯甲酰)-茚满-2-羧酸乙酯(3)(0.29g 0.855mmol) 的100mL圆底烧瓶中加入DMF(4mL)并加入一搅拌棒。原料溶解之后，加入K2SO4(0.3g，2.17mmol)，然后加入炔丙基溴的甲苯溶液(11.59M，240μL，2.78mmol)。搅拌62小时后，tlc分析(硅胶，1∶1 EtOAc/庚烷)表明原料已耗尽。此物质彻底转化为一种Rf值略低的UV阳性斑点。将反应物用EtOAc(80mL)稀释并通过硅藻土滤垫过滤。将滤液转移至分液漏斗内。用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)反复洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空蒸发，即生成2.09g浅棕色油。纯化此油(硅胶，40g ISCO柱，3倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％EtOAc的庚烷溶液)。收集UV阳性洗脱液馏分17mL。将馏分4至10合并，真空蒸发并抽气至恒重，即得0.21g白色固体。 
实施例201 
2-(3-甲基-2-丙-2-炔基氧苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(201)：
在含有2-(3-甲基-2-丙-2-炔基氧苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(0.20g，0.53mmol)的50mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(3mL)和MeOH(3mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(1.5mL)，然后加入LiOH(56mg，1.35mmol)。108小时后，tlc分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～10mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至恒重，即得0.2g灰白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.26(s，3H)，3.43(dd，4H)，4.52(s，2H)，7.08(dd，1H)，7.12-7.38(m，6H)，8.79(s，1H)，12.53(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝350。 
实施例202 
2-(3-甲基-2-丁-2-炔基氧基-苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(202)：
在含有2-(羟基-3-甲基苯甲酰)-茚满-2-羧酸乙酯(0.62g，1.87mmol)的100mL圆底烧瓶中加入DMF(3mL)并加入一搅拌棒。原料溶解之后，加入K2SO4(0.791g，5.95mmol)，然后加入1-溴-2-丁炔溶液(537μL，5.95mmol)。搅拌110小时后，tlc分析(硅胶，1∶1 EtOAc/庚烷)表明原料已耗尽。此物质彻底转化为一种Rf值略低的UV阳性斑点。用EtOAc(80mL)稀释反应物并通过硅藻土滤垫过滤。将滤液转移至分液漏斗内。反复用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即生成0.75g浅棕色油。纯化此物质(硅胶，40g ISCO柱，3倍柱体积的10％ EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％ EtOAc的庚烷溶液)。收集UV阳性洗脱液馏分17mL。将馏分2至8合并，真空蒸发并抽气至干即生成0.79g白色固体。 
实施例203 
2-(3-甲基-2-丁-2-炔基氧基-苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(203)：
在含有2-(3-甲基-2-丁-2-炔基氧基-苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(0.30g，0.77mmol)的100mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(4mL)和MeOH(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2mL)，然后加入LiOH(81mg，1.93mmol)。14小时后，tlc分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～6mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并以抽气至恒重的方式浓缩，即得0.25g灰白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.77(s，3H)，2.24(s，3H)，3.44(dd，4H)，4.42(s，2H)，7.08(dd，1H)，7.14-7.23(m，4H)，7.31(d，2H)，8.75(s，1H)，12.52(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝364。 
实施例204 
茚满-2，2-二羧酸叔丁酯乙酯(204)：
在含有一搅拌棒的3颈烧瓶上装上一加料漏斗并用氮气置换。在此烧 瓶中加入NaH(60％油分散剂，3.38g，84.48mmol)和无水THF(50mL)，然后开始搅拌。在一段5分钟时间内，经针筒滴加丙二酸叔丁乙酯(8mL，42.24mmol)。1/2小时后，在加料漏斗中加入二溴邻二甲苯(11.15g，42.24mmol)的无水四氢呋喃溶液(THF，50mL)。在一段30分钟的时间内，将该溶液加入反应混合物。在这段时间末，用无水THF(10mL)洗涤加料漏斗。将洗涤液也加入反应混合物。将反应混合物搅拌6天。然后将反应混合物转移至圆底烧瓶内并减压除去溶剂。将生成的白色半固体溶于EtOAc(200mL)和水(150mL)的混合物，然后转移至分液漏斗内。分层。用EtOAc(150mL)萃取水相。将有机萃取液合并，用盐水(150mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至恒重，即得12.44g粘性油。用庚烷(30mL)稀释此物质并装入硅胶柱(300g)。用EtOAc/庚烷(5％，5倍柱体积)洗脱此物质，梯度为在7倍柱体积洗脱过程中增至75％EtOAc的庚烷溶液。收集UV阳性洗脱液馏分43mL。将馏分11-20合并，抽气蒸发至恒重，即得9.82g透明粘性油。 
实施例205 
茚满-2，2-二羧酸乙酯(205)：
在200mL圆底烧瓶中加入茚满-2，2-二羧酸叔丁酯乙酯(8.69g，29.93mmol)和DCM(40mL)并加入一搅拌棒。开始搅拌。加入三氟乙酸(20.0mL，269mmol)。20小时后，tlc分析(硅胶，1∶1乙酸乙酯∶庚烷)，表明原料已完全耗尽。用DCM(50mL)稀释反应混合物并减压蒸发。用DCM(55mL)稀释生成的油并减压蒸发。用甲苯(50mL)稀释生成的油并以抽气至恒重的方式减压蒸发，即得6.78g白色固体材料。 
实施例206 
2-(5，6，7，8-四氢化萘-1-基氨基甲酰基)-茚满-2-羧酸乙酯(206)：
在含有一搅拌棒的25mL反应烧瓶中加入茚满-2-羧酸乙酯(0.48g，1.79mmol)和无水DCM(7mL)。开始搅拌。溶解完全之后，加入HBTU(0.68g，1.79mmol)。5分钟之后，加入5，6，7，8-四氢-1-萘胺(0.26mL，1.79mmol，然后加入DIPEA(0.72mL，4.12mmol)。将反应物搅拌68小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料酸已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(40mL)稀释。依次用稀HCl水溶液(3％，20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得0.50g淡紫色固体。将此物质溶于10mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。用4倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液进行梯度洗脱，然后以线性梯度在12倍柱体积洗脱过程中增至50％EtOAc。收集洗脱液馏分17mL。将馏分11至16合并，以抽气至恒重的方式真空蒸发，即得0.41g白色固体材料。 
实施例207 
2-(5，6，7，8-四氢化萘-1-基氨基甲酰基)-茚满-2-羧酸(207)：
在含有2-(5，6，7，8-四氢化萘-1-基氨基甲酰基)-茚满-2-羧酸乙酯(0.23g，0.63mmol)的100mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(4mL)和MeOH(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2mL)，然后加入LiOH(67mg，1.58mmol)。14小时后，tlc分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～6mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并以抽气至恒重的方式浓缩，即得0.18g白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.58-1.78(m，4H)，2.43-2.58(m，2H)，2.63-2.78(m，2H)，3.57(dd，4H)，6.96(dd，1H)，6.98-7.08(m，2H)，7.09-7.19(m，2H)，7.20-7.28(m，2H)，9.15(s，1H)，12.82(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝336。 
实施例208 
2-羟基-3-甲基-5-氯苯甲酸甲酯(208)：
在250mL三颈圆底烧瓶中加入2-羟基-3-甲基-5-苯甲酸甲酯(5g，30.1mmol)和无水DCM(50mL)。加入一搅拌棒并将烧瓶浸入冰水浴。10分钟之后，在一段5分钟时间内，经针筒滴加硫酰氯(2.9mL，36.1mmol)。0.5小时后，移去冰水浴。再过2小时后，tlc分析(硅胶，40％EtOAc-庚烷)表明无反应发生。 
27天后，tlc分析(硅胶，40％EtOAc-庚烷)仍然表明无反应发生。将 MeOH(50mL)加入反应混合物。白色晶状固体开始沉淀。以吸滤收集沉淀，即得2.1g白色固体。从滤液收集第2批白色固体1.25g。 
实施例209 
5-氯-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(209)：
在100mL圆底烧瓶中加入5-氯-2-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.92g，4.59mmol)和干N，N-二甲基甲酰胺(DMF，15mL)并加入一搅拌棒。开始搅拌。溶解之后，加入K2SO4(1.90g，13.76mmol)和溴环丁烷(0.65mL，6.88mmol)。12天后，tlc分析(硅胶，25％EtOAc/庚烷)表明原料略有消耗并有一个Rf值略高的UV单点出现。此反应烧瓶设有一种暖至37℃的加热套。再过3天后，tlc分析(硅胶，25％EtOAc/庚烷)表明原料略有消耗并完全转化为一个Rf值略高的UV阳性斑点。将反应混合物通过硅藻土滤垫过滤。用EtOAc(100mL)稀释滤液并转移至分液漏斗内。用饱和NaHCO3(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤该EtOAc溶液，用MgSO4干燥，过滤并抽气蒸发至恒重，即得0.79g半固体物。 
实施例210 
5-氯-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(210)：
在含有5-氯-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.57g，2.23mmol)的100mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(4mL)和MeOH(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2mL)，然后加入LiOH(237mg，5.65mmol)。39小时后，tlc分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～6mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并以抽气至恒重的方式浓缩，即得0.53g白色固体。 
实施例211 
2-(5-氯-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(211)：
在含有一搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入2-环丁氧基l-3-甲基-5-氯苯甲酸(0.36g，1.5mmol)和无水DCM(7mL)。开始搅拌。溶解完全之后，加入HBTU(567mg，1.5mmol)。5分钟之后，加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(307mg，1.50mmol)，然后加入DIPEA(0.74mL，3.74mmol)。将反应物搅拌39小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，5％iPrOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(100mL)稀释。依次用稀HCl水溶液(3％，40mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得0.8g淡橙色固体。将此物质溶于10mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。用4倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液进行梯度洗脱，然后 以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至70％EtOAc的庚烷溶液。收集UV活性洗脱液馏分17mL。将馏分8至11合并，以抽气至恒重的方式真空蒸发，即得0.48g白色固体。 
实施例212 
2-(5-氯-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(212)：
在含有2-(5-氯-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(0.3g，0.7mmol)的100mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(4mL)和MeOH(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2mL)，然后加入LiOH(74mg，1.77mmol)。20小时后，tlc分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～6mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。抽气至恒重即得0.21g白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.17-1.28(m，1H)，1.49(m，1H)，1.78-1.95(m，2H)，1.96-2.04(m，2H)，3.46(dd，4H)，4.28(m，1H)，7.15-7.26(m，5H)，7.39(d，1H)，8.78(s，1H)，12.62(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝400。 
实施例213 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(1H-四唑-5-基)-酰胺(213)：
在40mL反应管中加入2-[(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰)-氨基]-茚满-2-羧酸(323mg，0.884mmol)和无水DCM(7mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。加入5-氨基-1H-四唑(113mg，1.33mmol)。在生成的悬浮液中，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(170mg，0.88mmol)和4-二甲基氨基吡啶(108mg，0.88mmol)。111/2天之后，tlc分析(硅胶，10％MeOH的DCM溶液)表明原料酸已耗尽。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，转移至含有饱和氯化铵水溶液(50mL)的锥形烧瓶。搅拌此混合物。搅拌16小时后，此混合物中出现一种白色固体，用吸滤收集并用水(2×25mL)洗涤。空气干燥即得0.26g白色粉末。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.01-1.31(m，2H)，1.62(m，2H)，1.73-1.93(m，2H)，2.22(s，3H)，3.39(dd，4H)，4.19(m，1H)，7.08(t，1H)，7.19-7.51(m，5H)，7.57(dd，1H)，8.61(s，1H)，12.01(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝433。 
实施例214 
2-(2-羟基-3-异丙基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(214)：
向2-羟基-3-异丙基苯甲酸(539mg，2.99mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(737mg，3.59mmol)、HATU(1.36g，3.59mmol)的无水DMF(30mL)溶液中加入DIPEA(0.59mL，3.59mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(150mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(222)为白色固体(920mg，84％)。 
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.21(d，6H)，1.24(t，3H)，3.32-3.44(m，1H)，3.41(d，2H)，3.74(d，2H)，4.25(q，2H)，6.74-6.81(m，2H)，7.16(d，1H)，7.18-7.25(m，3H)，7.32(d，1H)，12.26(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝368.17。 
实施例215A和215B 
2-(2-环丁氧基-3-异丙基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(215A)和2-(2-乙氧基-3-异丙基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(215B)：
向2-(2-羟基-3-异丙基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(214)(1当量，0.82mmol)，无水Cs2CO3(2当量，1.64mmol)以及KI(0.2当量，0.16mmol)在DMF(15mL)中的悬浮液加入RBr(4当量，3.28mmol)。在微波容器中加 热生成的反应悬浮液(215A：130℃，2小时；215B：50℃，30分钟)。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(30mL)并用水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120g硅胶，梯度洗脱：10-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(215)为白色固体(215A：340mg，98％；215B：300mg，93％)。 
215A：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.19(d，6H)，1.26(t，3H)，1.16-1.57(m，2H)，1.87-2.07(m，4H)，3.24-3.38(m，1H)，3.36(d，2H)，3.78(d，2H)，4.26(q，2H)，4.15-4.30(m，1H)，7.12-7.26(m，5H)，7.35(dd，1H)，7.83(dd，1H)，8.20(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝422.24。 
215B：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.13(t，3H)，1.20(d，6H)，1.26(t，3H)，3.24(m，1H)，3.35(d，2H)，3.72(q，2H)，3.78(d，2H)，4.26(q，2H)，7.14-7.26(m，5H)，7.36(dd，1H)，7.82(dd，1H)，8.36(s，1H)LC/MS(ES+)m/z＝396.22。 
实施例216A和216B 
2-(2-环丁氧基-3-异丙基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(216A)和2-(2-乙氧基-3-异丙基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(216B)：
在水浴中将(215)(1当量，0.69mmol)和KOH(13当量，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(10mL)和水(0.5mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌4小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(216)为白色固体(216A：190mg，70％；216B：220mg，91％)。 
216A：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.17(d，6H)，1.13-1.30(m，1H)，1.41(m，1H)，1.78-2.02(m，4H)，3.27(m，1H)，3.38(d，2H)，3.81(d，2H)，4.13(m，1H)，7.09(t，1H)，7.13-7.23(m，4H)，7.34(dd，1H)，7.81(dd，1H)，8.37(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝394.19。 
216B：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.08(t，3H)，1.19(d，6H)，3.20(m，1H)，3.46(d，2H)，3.55(q，2H)，3.88(d，2H)，7.18-7.27(m，5H)，7.42(dd，1H)，7.89(dd，1H)，8.63(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝368.19。 
实施例217 
8-(2-乙氧基羰基茚满-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(217)：
向3，4-二氢-1H-异喹啉-2，8-二羧酸2-叔丁酯(2.0g，7.2mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(1.5g，7.2mmol)、HATU(3.3g，8.6mmol)的无水DMF(70mL)溶液加入DIPEA(1.4mL，8.6mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(150mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(200g硅胶，梯度洗脱：5-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(217)为白色固体(3.3g，99％)。 
实施例218 
8-(2-羧基茚满-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(218)：
在水浴中将产物(217)(2.46g，5.3mmol)和KOH(2.5g，45mmol)溶于EtOH(20mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌3小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(50mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(218)为白色固体(1.4g，61％)。 
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.40(s，9H)，2.79(t，2H)，3.34(d，2H)，3.52(t，2H)，3.57(d，2H)，4.59(s，2H)，7.10-7.31(m，7H)，8.88(s，1H)，11.56-12.92(br s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝437.26。 
实施例219 
2-[(1，2，3，4-四氢异喹啉-8-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(219)：
向8-(2-羧基茚满-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(226)(128mg，0.29mmol)的二噁烷溶液(6ml)滴加4N HCl二噁烷/水溶液(0.72mL)并将生成的溶液于室温下搅拌4小时。浓缩后即得(219)的HCl盐为白色固体(246mg，100％)。 
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.04(t，3H)，3.28-3.41(m，4H)，3.58(d，2H)，4.31(s，2H)，7.13-7.27(m，4H)，7.32(s，3H)，9.05(s，1H)，9.30-9.57(brs，1H)，12.46-12.77(br s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝337.18。 
实施例220 
2-[2-(3-甲氧基丙烯基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(220)：
向2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(400mg，0.89mmol)和3-甲氧基-1-丙烯基硼酸(206mg，1.78mmol)在10mL EtOH/10mL二噁烷的溶液中加入钯锚定均相催化剂，FibreCatPd(0)，(4.84％Pd，195mg，0.089mmol)和2M K2SO4水溶液(1.78mL，3.56mmol)。用氩气保护生成的反应混合物并进行微波反应：110℃，4小时。真空浓缩后，以HPLC纯化残余物，即得产物(220)为淡黄色油。 
实施例221 
2-[2-(3-甲氧基丙烯基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(221)：
在水浴中将产物(220)和KOH(1.0g，18mmol)溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌3小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至不再继续形成白色沉淀。过滤之后，以HPLC纯化得到的棕色固体，即得纯产物(221)为白色固体(200mg，62％)。 
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ2.28(s，3H)，3.31(s，1H)，3.37(s，4H)，3.78(d，2H)，3.93(dd，2H)，5.83(dt，1H)，6.44(s，1H)，6.64(d，1H)，7.10-7.35(m，7H) 
LC/MS(ES+)m/z＝366.15。 
实施例222 
2-[2-(3-甲氧基丙基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(222)：
在氩气保护下向2-[2-(3-甲氧基丙烯基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(229)(120mg，0.34mmol)的无水EtOH(15mL)溶液加入催化剂，Pd-C(5wt.％Pd，93mg，4.4％mmol)。将生成的反应混合物移至帕尔反应器进行氢化反应：55psi，50℃，过夜。通过一前置柱(10g硅胶)过滤除去催化剂并用EtOH洗涤。真空浓缩合并的有机溶液。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(222)为白色固体(80mg，49％)。 
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.64(m，2H)，2.27(s，3H)，2.59-2.69(m，2H)，3.16-3.40(m，7H)，3.56(d，2H)，6.97-7.24(m，7H)，8.84(s，1H)，12.48(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝368.18 
实施例223 
2-[6-乙酰氨基-3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(223)：
向6-氨基-2-溴-3-甲基苯甲酸(688mg，2.99mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(737mg，3.59mmol)、HATU(1.36g，3.59mmol)的无水DMF(30mL)溶液加入DIPEA(0.59mL，3.59mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(150mL)并用水(1×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以HPLC纯化残余物，即得278mg棕色油(223)。 
实施例224 
2-[6-氨基-3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(224)
向(223)(278mg，0.67mmol)和2，2-二甲基乙烯基硼酸(134mg，1.34mmol)的EtOH(10ml)溶液加入钯锚定均相催化剂，FibreCatPd(0)，(4.84％Pd，195mg，0.089mmol)和2M K2SO4水溶液(1.78mL，3.56mmol)。用氩气保护生成的反应混合物并进行微波反应：110℃，5小时。真空浓缩后，以HPLC纯化残余物，即得380mg棕色半固体(224)。 
实施例225 
2-[6-氨基-3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(225)
在水浴中将混合物(224)和KOH(500mg，8.9mmol)溶于EtOH(8mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并将生成的反应溶液于室温下搅拌4小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化，直至不再继续形成白色沉淀。过滤之后，以HPLC纯化该粗制固体，即得48mg棕色固体(225)。 
实施例226 
2-[6-乙酰氨基-3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(226)
在氩气保护下向(225)(48mg，0.1mmol)的乙酸(10mL)溶液加入催化剂，Pd-C(5wt.％Pd，21mg，1％mmol)。将生成的反应混合物移至帕尔反应器进行氢化反应：55psi，90℃，过夜。通过一前置柱(10g硅胶)过滤除去催化剂并用EtOH洗涤。真空浓缩合并的有机溶液。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(226)为白色固体(35mg，86％)。 
1HNMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ1.17(s，3H)，1.70(s，3H)，2.08(d，3H)，2.16(d，3H)，3.26(d，2H)，3.72(d，2H)，5.89(s，1H)，7.12-7.25(m，5H)，7.48(s，1H)，7.74(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝407.18 
实施例227 
2-异丁酰基-3-甲基苯甲酸(227)：
在氩气保护下，于-15℃用1M Bu2Mg/庚烷处理2-溴-3-甲基苯甲酸(1.5g，6.98mmol)的THF(10mL)溶液。搅拌30分钟后，于-15℃滴加1.6Mn-BuLi/己烷，让混合物静止1小时。然后滴加丁酰氯(2.95ml，27.9mmol)。再搅拌30分钟后，用2N HCl水溶液(2ml)终止反应。浓缩后，以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(227)为白色固体(840mg，58％)。 
1HNMR(CDCl3+数滴CD3OD，300MHz)：δ0.62(d，3H)，1.31(d，3H)，2.51(s，3H)，2.61(s，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.68(m，1H) 
LC/MS(ES-)m/z＝205.06 
实施例228 
2-(2-异丁酰基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(228)：
向2-异丁酰基-3-甲基苯甲酸(227)(200mg，0.97mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(220mg，1.07mmol)、HATU(441mg，1.16mmol)的无水DMF(10mL)溶液加入DIPEA(192μL，1.16mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于DCM(50mL)并用水(1×5mL)和盐水(1×5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(228)为淡黄色固体(340mg，89％)。 
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.06(d，6H)，1.25(t，3H)，2.24(s，3H)，2.86(m，1H)，3.30(d，2H)，3.72(d，2H)，4.23(q，2H)，6.47(s，1H)，7.14-7.43(m，7H) 
LC/MS(ES+)m/z＝394.23 
实施例229 
2-(2-异丁酰基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(229)：
在水浴中将2-(2-异丁酰基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(228)(170mg，0.43mmol)和KOH(500mg，8.9mmol)的混合物溶于EtOH(20mL)和水(1mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液搅拌8小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化直至水中不再继续出现沉淀。滤出沉淀，即得一纯产物(229)为白色固体(140mg，89％)。 
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.07(d，6H)，2.25(s，3H)，2.87(m，1H)，3.35(d，2H)，3.74(d，2H)，7.16-7.42(m，7H) 
LC/MS(ES+)m/z＝366.16 
实施例230 
N-(2-羟甲基茚满-2-基)-3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰胺(230)：
在氩气保护下，在室温下向2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(80mg，0.21mmol)的无水THF(1mL)溶液滴加2MLiBH4/THF(0.84mL，1.68mmol)。将生成的溶液于100℃微波加热20分钟。冷却至室温后，将反应溶液倒入冰水和NH4Cl饱和水溶液以达到pH7。用EtOAc(50mL×3)萃取该溶液。用盐水(10ml×2)洗涤合并的EtOAc相，用Na2SO4干燥和浓缩。以HPLC纯化残余物，即得一纯产物(230)为白色固体(58mg，82％)。 
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.38(s，3H)，1.80(s，1H)，2.16(s，1H)，3.11(d，2H)，3.33(d，2H)，3.88(s，2H)，6.11(s，1H)，6.71(br s，1H)，7.13-7.33(m，6H)，7.60(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝336.21 
实施例231和232 
将实施例150手性分离为实施例231和232
1.实验条件： 
仪器：Americhrom Global Technologies VERSAPrep 100(检测器组件，馏分收集和循环及注射阀门组件，泵组件，样品注射泵组件) 
软件：Chiralpak AD，20mmID×250mm，10微米 
洗脱剂：    EtOH/庚烷(20/80)与0.1TFA(预混合) 
流量：      15mL/分钟 
检测：      UV214nm 
柱温度：    室温 
注入体积：  1mL 
浓度：      ～10mg/mL 
2.结果： 
馏分1(-)(231)： 
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ0.76(d，6H)，1.74(m，1H)，2.27(s，3H)，2.62(d，2H)，3.24-3.38(m，2H)，3.43-3.62(m，2H)，6.90-7.28(m，6H)，8.83(s，1H)，12.51(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝370.18 
馏分2(+)(232)： 
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ0.76(d，6H)，1.74(m，1H)，2.27(s，3H)，2.62(d，2H)，3.24-3.38(m，2H)，3.43-3.62(m，2H)，6.90-7.28(m，6H)，8.83(s，1H)，12.51(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝370.18 
对映异构体结构如下： 
但是，该结构未指定给任一特定洗脱馏分。 
实施例233 
2-[(6-叔丁基-1，1-二甲基茚满-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸甲酯(233)：
向6-叔丁基-1，1-二甲基茚满-4-羧酸(1g，4.1mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸甲酯HCl盐(924mg，4.1mmol)、HATU(1.85g，4.9mmol)的无水DMF(15mL)溶液加入DIPEA(2.5mL，14.4mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(100mL)并用水(1×100mL)、1N HCl(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。用无水MgSO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(60g硅胶，梯度洗脱：10-60％EtOAc的庚烷溶液)，即得纯产物为白色固体(660mg，39％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.20(s，6H)，1.27(s，9H)，1.80(t，2H)，2.87(t，2H)，3.37(s，2H)，3.57(s，2H)，3.63(s，1H)，3.64(s，3H)，7.15-7.29(m，6H)，8.78(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝420.24 
实施例234 
2-[(6-叔丁基-1，1-二甲基茚满-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(234)：
在水浴中将2-[(6-叔丁基-1，1-二甲基茚满-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸甲酯(600mg，1.4mmol)和KOH(1.8g，30.8mmol)的混合物溶于EtOH(25mL)和水(2mL)。当KOH完全溶解时即移去水浴并于室温下将生成的反应溶液 搅拌8小时。真空浓缩后，用1N HCl中和残余物并用EtOAc(3×150mL)萃取，合并有机洗出液，真空浓缩。以制备型HPLC纯化残余物[C18柱10微米，梯度洗脱：20-100％ACN(0.1％TFA)的H2O溶液(0.1％TFA)]收集的馏分静置后结晶出产物。过滤和干燥即得纯产物为白色固体(454mg，78％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.20(s，6H)，1.27(s，9H)，1.79(t，2H)，2.87(t，2H)，3.37(s，2H)，3.55(s，2H)，3.61(s，1H)，7.12-7.29(m，6H)，8.62(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝406.22 
实施例235 
2-(2，3-二甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(235)：
将2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(250mg，1.2mmol)、2，3-二甲基苯甲酸(183mg，1.2mmol)和HATU(555mg，1.46mmol)加入烧瓶，抽空后再充入氮气。加入无水DMF(2mL)并开始搅拌。几分钟之后，加入DIPEA(0.302mL，1.82mmol)并在室温下搅拌过夜。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料胺已完全耗尽。加水(10mL)，用EtOAc(3×5mL)萃取，用Na2SO4干燥，浓缩，将粗产物在25g硅胶柱上色谱分离，用20-50％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，即得2-(2，3-二甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(350mg，87％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz，)：δ1.3(t，3H)，2.26(s，3H)，2.29(s，3H)，3.55(dd，4H)，4.28(q，2H)，6.19(s，1H)，7.04-7.22(m，7H)。 
LC/MS m/z＝338.17。 
实施例236 
2-(2，3-二甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(236)：
于50℃将2-(2，3-二甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(235)(290mg，0.86mmol)、KOH(50％水溶液，1.92g，17.2mmol)、EtOH(10mL)和水(1mL)的混合物在20mL烧瓶中搅拌30分钟。真空浓缩后，将残余物溶于水(5mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。过滤后即得2-(2，3-二甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(236)为白色固体(240mg，90％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.22(s，3H)，2.25(s，3H)，3.61(dd，4H)，6.24(s，1H)，7.06(m，2H)，7.18-7.23(m，5H)。 
LC/MS m/z＝310.13。 
实施例237 
2-(3-氰基-2-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(237)：
将2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(250mg，1.2mmol)、3-氰基-2-甲基苯甲酸(196mg，1.2mmol)和HATU(555mg，1.46mmol)加入烧瓶，抽空后再充入氮气。加入无水DMF(2mL)并开始搅拌。几分钟之后，加入DIPEA(0.302mL，1.82mmol)并在室温下搅拌过夜。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料胺已完全耗尽。加水(10mL)，用EtOAc(3×5mL)萃取，用Na2SO4干燥，浓缩，将粗产物在25g硅胶柱上色谱分离，用20-50％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，即得2-(3-氰基-2-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(373mg，89％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz，)：δ1.3(t，3H)，2。6(s，3H)，3.57(dd，4H)，4.29(q，2H)，6.23(s，1H)，7.23-7.30(m，5H)，7.51(d，1H)，7.64(d，1H)。 
LC/MS m/z＝349.16。 
实施例238 
2-(3-氰基-2-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(238)：
于50℃将2-(3-氰基-2-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(3)(310mg，0.89mmol)、KOH(50％水溶液，2g，17.8mmol)、EtOH(10mL)和水(1mL)的混合物在20mL烧瓶中搅拌30分钟。真空浓缩后，将残余物溶于水(5mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。过滤后即得2-(3-氰基-2-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(238)为白色固体(270mg，95％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.56(s，3H)，3.62(dd，4H)，6.30(s，1H)，7.22-7.31(m，5H)，7.51(d，1H)，7.65(d，1H)。 
LC/MS m/z＝321.12。 
实施例239 
2-苄基-4-溴-苯甲酸(239)：
步骤1 
3，5-二溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(B3)：将5-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(A3)(51.5g，242mmol)与溴苯(100mL)的混合物加热至158℃。在一段2小时时间内向混合物滴加溴(18.8mL，363mmol)。于158℃将该混合物再搅拌30分钟。真空蒸馏除去溴苯。于120℃将残余物真空干燥1小时， 即生成一种黑色晶状残余物。再结晶：将残余物溶于热的异丙醚(300mL)。加入活性炭(1g)，搅拌并趁热过滤。将滤液在冰水浴(0℃)中冷却过夜。过滤固体并用冷异丙醚(2×10mL)淋洗，在KOH(KOH)上真空干燥，即生成3，5-二溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(B3)(38g，54％，熔点：100℃)。 
步骤2 
4-溴-2-甲酰基-苯甲酸(C3)：将3，5-二溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(B3)(38g，130mmol)在10N NaOH(28.6mL，286mmol)的水(240mL)溶液中的混合物于80℃加热2小时。加入活性炭(2g)并将混合物再回流1小时。将混合物热过滤并用2N甲磺酸(100mL)酸化。将生成的混合物在冰水浴中冷却1小时。过滤固体并用水(4×25mL)洗涤，用KOH真空干燥，即生成4-溴-2-甲酰基-苯甲酸(C3)(26.5g，89％，熔点：202℃)。再结晶：将4-溴-2-甲酰基-苯甲酸(C3)溶于热EtOH(220mL)并将该混合物在冰水浴中冷却4小时。过滤固体并用冷EtOH(3×20mL)淋洗。然后用KOH真空干燥该固体，即得4-溴-2-甲酰基-苯甲酸(16.8g，63％，熔点：204-205℃)。 
步骤3 
5-溴-3-苯基-3H-异苯并呋喃-1-酮(D3)：用N2吹扫配有冷凝器和加料漏斗的1L三颈烧瓶并加入镁屑(5g，206mmol)和四氢呋喃(80mL)。滴加溴苯(32g，206mmol)四氢呋喃(80mL)溶液11/4小时，将混合物温度维持在30℃。将生成的混合物于30℃搅拌45分钟。滴加4-溴-2-甲酰基苯甲酸(C3)(18.9g，83mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液45分钟。于30℃将此混合物搅拌2小时。将此混合物在冰水浴中冷却并加水(120mL)和5N HCl溶液(80mL)。搅拌此混合物过夜。在真空中除去THF并用DCM(3×100mL)萃取。用水(2×100mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，即生成5-溴-3-苯基-3H-异苯并呋喃-1-酮(22.5g，94％)。再结晶：将5-溴-3-苯基-3H-异苯并呋喃-1-酮溶于热丙酮(250mL)并将该混合物在冰水浴中冷却过夜。过滤生成的固体，用冷ACN(2×15mL)淋洗，然后用KOH真空干燥，即生成5-溴-3-苯基-3H-异苯并呋喃-1-酮(D3)(14.4g，61％，熔点：189℃)。 
步骤4 
2-苄基-4-溴-苯甲酸(239)：将5-溴-3-苯基-3H-异苯并呋喃-1-酮(D3)(14.4g，50mmol)、碘(9g，70mmol)、无定形红磷(7.8g，250mmol)、乙酸(125mL)和蒸馏水(15mL)依此次序加入配有机械搅拌器和冷凝器的三颈烧瓶。于50℃搅拌过夜后(90％产物和10％原料)，加水(500mL)终止反应，加入***(200mL)并滤去磷。用***(3×100mL)萃取水层并将合并的有机层用亚硫酸氢钠溶液(100mL)和水(2×100mL)洗涤。用1N NaOH水溶液(4×100mL)萃取有机相，再次用水(4×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发即得中性馏分(2g，熔点180℃)。用5N HCl(150mL)酸化碱相并用DCM(4×100mL)萃取。用水(3×100mL)洗涤合并的萃取液，用Na2SO4干燥和蒸发即得产物(12g，熔点137℃)。从沸腾的ACN(50mL)再结晶此产物，即得2-苄基-4-溴-苯甲酸(239)(10g，83％，熔点145℃)。 
实施例240 
2-(2-苄基-4-溴-苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(240)：
将2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(2)(250mg，1.2mmol)、2-苄基-4-溴-苯甲酸(239)(354mg，1.2mmol)和HATU(555mg，1.46mmol)加入烧瓶，抽空后再充入氮气。加入无水DMF(2mL)并开始搅拌。几分钟之后，加入DIPEA(0.302mL，1.82mmol)并在室温下过搅拌夜。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料胺已完全耗尽。加水(10mL)，用EtOAc(3×5mL)萃取，用Na2SO4干燥，浓缩，将粗产物在25g硅胶柱上色谱分离，用20-50％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，即得2-(2-苄基-4-溴-苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(495mg，86％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz，)：δ1.26(t，3H)，3.35(dd，4H)，4.14(s，3H)， 4.24(q，2H)，6.12(s，1H)，7.05-7.39(m，12H)。 
LC/MS m/z＝478.13。 
实施例241 
2-(2-苄基-4-溴-苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(241)：
将20mL烧瓶中的2-(2-苄基-4-溴-苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(240)(339mg，0.71mmol)、KOH(50％水溶液，1.58g，14.14mmol)、EtOH(10mL)和水(1mL)的混合物于50℃搅拌30分钟。真空浓缩后，将残余物溶于水(5mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。过滤后即得2-(2-苄基-4-溴-苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(241)为白色固体(310mg，97％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.37(dd，4H)，4.10(s，2H)，6.23(s，1H)，7.01-7.38(m，12H)。 
LC/MS m/z＝450.06。 
实施例242 
4-二氟甲氧基-2-甲基-苯甲酸(242)：
步骤1 
1-(4-二氟甲氧基-2-甲基苯基)-乙酮(A4)：向搅拌中的1-(4-羟基-2-甲基苯基)-乙酮(15g，100mmol)在二噁烷(30mL)中的悬浮液加水(25mL)，然后加入NaOH(20g，500mmol)。将反应物加热至65℃，通过浸在溶液液面下的玻璃管通入气态氯二氟甲烷(30g，150mmol)达75分钟。搅拌30分钟以上并于室温下放置过周末。转移至分液漏斗后，加水(100mL)和***(40mL)。过些时间，有半凝胶状物质沉降至水层底部。放出底部水层并 用***(2×40mL)萃取。将合并的***层用水(5×25mL)洗涤，用固体K2SO4干燥，蒸发并蒸馏(0.04mm Hg，61-64℃)，即得1-(4-二氟甲氧基-2-甲基苯基)-乙酮(A4)(16.2g，81％)。使用***的tlc分析Rf值为0.60。 
步骤2 
4-二氟甲氧基-2-甲基苯甲酸(242)：将搅拌中的氯化钠溶液(5.25％水溶液，204mL，143mmol)和2N KOH水溶液(22mL，44mmol)加热至50并加入1-(4-二氟甲氧基-2-甲基苯基)-乙酮(A4)(5.8g，29mm0l)。温度维持在50-70℃达3小时并保持在室温过夜，将反应物再加热至50并分3批加入偏亚硫酸氢钠(4.5g)。然后用12N HCl酸化反应物并充分搅拌。滤出白色固体沉淀，用少许水淋洗并空气干燥，即得4-二氟甲氧基-2-甲基苯甲酸(242)(5.4g，92％)。从1∶1 ACN和水的混合物重结晶产物。熔点：117-119℃。元素分析：实际值C(53.23)、H(3.88)、F(18.66)；理论值C(53.47)、H(3.99)、F(18.80)。 
实施例243 
2-(4-二氟甲氧基-2-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(243)：
将2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(2)(250mg，1.2mmol)、4-二氟甲氧基-2-甲基苯甲酸(242)(246mg，1.2mmol)和HATU(555mg，1.46mmol)加入烧瓶，抽空后再充入氮气。加入无水DMF(2mL)并开始搅拌。几分钟之后，加入DIPEA(0.302mL，1.82mmol)并在室温下搅拌过夜。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料胺已完全耗尽。加水(10mL)，用EtOAc(3×5mL)萃取，用Na2SO4干燥，浓缩，将粗产物在25g硅胶柱上色谱分离，用20-50％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，即得2-(4-二氟甲氧基 -2-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(415mg，89％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz，)：δ1.29(t，3H)，2.42(s，3H)，3.56(dd，4H)，4.27(q，2H)，6.21(s，1H)，6.91(m，2H)，7.22(m，4H)，7.33(d，1H)。 
LC/MS m/z＝390.16。 
实施例244 
2-(4-二氟甲氧基-2-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(244)：
将20mL烧瓶中的2-(4-二氟甲氧基-2-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(243)(301mg，0.77mmol)、KOH(50％水溶液，1.73g，15.5mmol)、EtOH(10mL)和水(1mL)的混合物于50℃搅拌30分钟。真空浓缩后，将残余物溶于水(10mL)并用浓HCl酸化，直至水中不再继续出现白色沉淀。过滤后即得2-(4-二氟甲氧基-2-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(244)，为白色固体(245mg，88％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.37(s，3H)，3.62(dd，4H)，6.23(s，1H)，6.92(m，2H)，7.24(m，5H)。 
LC/MS m/z＝362.10。 
实施例245 
2-[(联苯基-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(245)：
向联苯基-2-羧酸(289mg，1.46mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(300mg，1.46mmol)、HATU(666mg，1.75mmol)的无水DMF(1.8mL)溶液加入DIPEA(381μL，2.19mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。将反应物倒入水(10mL)中并用EtOAc(3×5mL)萃取。真空浓缩合并的有机层并以快速柱色谱法纯化残余物(12g硅胶，梯度洗脱：0-30％EtOAc的庚烷溶液)， 即得产物(245)为灰白色固体(525mg，93％)。 
实施例246 
2-[(联苯基-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(246)：
将2-[(联苯基-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(525mg，1.36mmol)溶于EtOH(15mL)，并加入固体KOH(1.42g，24.7mmol)和水(1.5mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟后真空浓缩。将残余物溶于水(10mL)并用浓HCl酸化直至不再继续出现白色沉淀。以真空过滤法收集固体，即得产物(246)为白色固体(453mg，93％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.92(d，2H)，3.63(d，2H)，5.84(s，1H)，7.08-7.12(m，2H)，7.15-7.19(m，2H)，7.24(s，4H)，7.30(dd，2H)，7.40-7.54(m，2H)，7.85(dd，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝358.14 
实施例247 
2-[2-(1，1-二甲基丙基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(247)：
向2-(1，1-二甲基丙基)-苯甲酸(140mg，0.73mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(150mg，0.73mmol)、HATU(333mg，0.87mmol)的无水DMF(1mL)溶液加入DIPEA(190μL，1.1mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。然后将水(10mL)倒入反应混合物，并用EtOAc(3×5mL)萃取反应混合物。真空浓缩合并的有机层。以快速柱色谱法纯化残余物(12g硅胶，梯度洗脱：0-30％EtOAc的庚烷溶液)，即得产物(247)为黄色油(220mg，89％)。 
实施例248 
2-[2-(1，1-二甲基丙基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(248)：
将2-[2-(1，1-二甲基丙基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(220mg，0.58mmol)溶于EtOH(8mL)，并加入固体KOH(600mg，10mmol)和水(0.8mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟后真空浓缩。将残余物溶于水(10mL)并用浓HCl酸化直至不再继续出现白色固体沉淀。以真空过滤法收集固体，即得产物(248)为白色固体(158mg，78％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.53(t，3H)，1.29(s，6H)，1.66-1.73(q，2H)，3.44(d，2H)，3.80(d，2H)，6.14(s，1H)，7.13-7.14(m，1H)，7.15(d，1H)，7.22(d，4H)，7.32(d，1H)，7.34(t，1H)，7.37(dd，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝352.17 
实施例249 
2-(2，4-二异丙基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(249)：
向2，4-二异丙基苯甲酸(150mg，0.73mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(150mg，0.73mmol)、HATU(333mg，0.87mmol)的无水DMF(1mL)溶液加入DIPEA(190μL，1.10mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。将反应物倒入水(10mL)中并用EtOAc(3×5mL)萃取。真空浓缩合并的有机层。以快速柱色谱法纯化残余物(12g硅胶，梯度洗脱：0-30％EtOAc的庚烷溶液)，即得产物(249)为灰白色固体(211mg，73％)。 
实施例250 
2-(2，4-二异丙基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(250)：
将2-(2，4-二异丙基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(211mg，0.54mmol)溶于EtOH(8mL)，并加入固体KOH(823mg，14mmol)水(0.8mL)。将混 合物在室温下搅拌30分钟后真空浓缩。将残余物溶于水(10mL)并用浓HCl酸化直至不再继续出现白色固体沉淀。以真空过滤法收集固体，即得产物(250)为白色固体(188mg，95％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.12(d，6H)，1.21(d，6H)，2.83-2.92(m，1H)，3.10-3.19(m，1H)，3.41(d，2H)，3.82(d，2H)，6.18(s，1H)，7.00-7.10(m，2H)，7.16(s，1H)，7.22-7.31(m，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝366.20 
实施例251 
4，5-二氯邻苯二甲酸二甲酯(A5)：
在室温下向磁力搅拌的4，5-二氯邻苯二甲酸(110.43g，469.8mmol)的MeOH溶液(1L)滴加亚硫酰氯(150mL，2.05mol)2小时。搅拌过夜后，在旋转蒸发器上真空除去MeOH。将残余物溶于EtOAc(750mL)并用水(1×500mL)和饱和NaHCO3水溶液(1×500mL)萃取。分离出有机层，用MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上真空浓缩，即得A5(122.8g)为淡黄色液体。[A.Rosowsky，C.M.Vaidya，h.Bader，J.E.Wright，B.A.Teicher，J.Med.Chem.40，286-299(1997)；E.J.Hennessy，S.L.Buchwald，J.Org.Chem.，70，7371-7375(2005)] 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.92(s，3H)，7.82(s，1H) 
4，5-二氯-1，2-双(羟甲基)苯(251)：
向机械搅拌的LAH(20.8g，548.1mmol)在四氢呋喃(1.5L)中的悬浮液 滴加4，5-二氯邻苯二甲酸二甲酯A5(98.86g，375.78mmol)的四氢呋喃溶液(150mL)1小时。滴加期间，在冰水浴中冷却反应物。滴加完成后，在室温下搅拌反应物过夜。通过小心地加水(20mL)、10％NaOH水溶液(40mL)和水(20mL)使过量的LAH分解。通过硅藻土滤垫过滤除去固体并用四氢呋喃洗涤。将合并的滤液和洗涤液在旋转蒸发器上真空浓缩，即得粗制251为白色固体，再在丙酮(150mL)-庚烷(150mL)中结晶纯化。以过滤收集结晶，用庚烷洗涤并干燥，即得4，5-二氯-1，2-双(羟甲基)苯(37.2g)。合并滤液和洗涤液即得第二批产物251(18.8g，24.1％)。[L.A.Levy，Synth.Commun.，13，639-648(1983)；O.Farooq，Synthesis，1035-1036(1994)] 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ4.49(d，2H)，5.32(t，1H)，7.57(s，1H)EI-MS m/z 209，207 
C8H8Cl2O2的分析计算值：C，46.41；H，3.89。实际值：C，46.50；H，3.83 
实施例252 
1，2-双(溴甲基)-4，5-二氯苯(252)：
将4，5-二氯-1，2-双(羟甲基)苯(251，32.87g，158.75mmol)和48％氢溴酸水溶液(160mL)的混合物于回流温度加热6小时。将反应物冷却并用二***(1×450mL+2×200mL)萃取。用水(1×200mL)和盐水(1×200mL)反洗合并的有机萃取液。分离出有机层，用MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上真空浓缩，即得淡黄色固体，再加热溶于庚烷-0.5％EtOAc，置于庚烷-0.5％EtOAc淋洗过的硅胶柱上(7.2cm×23cm)并进行快速色谱分离，取500mL馏分并用庚烷-0.5％EtOAc(1.6L)和庚烷-1％EtOAc(4L)洗脱。将含有馏分(5-14)的产物合并，在旋转蒸发器上真空浓缩，即得1，2-双(溴甲基)-4，5-二氯苯(252，50.01g)为无色液体。[L.A.Levy，Synth.Commun.，13，639-648(1983)] 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.55(s，2H)，7.46(s，1H) 
EI-MS m/z 330，332，334，336 
C8H6Br2Cl2的分析计算值：C，28.87；H，1.82。实际值：C，28.84；H，1.68 
实施例253 
4，5-二氯-异氰基茚满-2-羧酸乙酯(253)：
向异氰基乙酸乙酯(3.85mL，35mmol)的无水ACN(300mL)溶液加入无水K2CO3粉末(29g，210mmol)、TBAHS(四丁基硫酸氢铵，2.34g，7mmol)以及1，2-双(溴甲基)-4，5-二氯苯(11.6g，35mmol)。将生成的多相混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤以除去不需要的盐。真空浓缩滤液。以快速柱色谱法纯化残余物(200g硅胶；梯度洗脱：0-25％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物为白色粉末(6.63g，66％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.35(t，3H)，3.47(d，2H)，3.71(d，2H)，4.32(q，2H)，7.46(s，2H) 
LC/MS(ES+)m/z＝286.14 
实施例254 
2-氨基-4，5-二氯茚满-2-羧酸乙酯(254)：
向4，5-二氯-异氰基茚满-2-羧酸乙酯(253)(6.63g，23.2mmol)的无水EtOH(200mL)溶液滴加浓HCl(10mL)。将生成的溶液于室温下搅拌24小时。在真空中除去EtOH之后，将残留的盐酸盐溶于水(100mL)并用***(3×50mL)萃取以除去不需要的有机杂质。加入饱和NaHCO3溶液将水层调节至pH 9，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的EtOAc层。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩，即得一纯产物为白色固体(5.2g，82％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.29(t，3H)，2.88(d，2H)，3.57(d，2H)， 4.23(q，2H)，7.46(s，2H) 
LC/MS(EZ+)m/z＝275.18 
实施例255 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-4，5-二氯茚满-2-羧酸乙酯(255)：
向2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(225mg，1.1mmol)、2-氨基-4，5-二氯茚满-2-羧酸乙酯(254)(360mg，1.31mmol)、HATU 622mg，1.64mmol)的无水DMF(10mL)溶液加入DIPEA(360μL，2.20mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物悬浮在H2O(50mL)中并用EtOAc(3×50mL)洗涤。将有机层合并相继用NaHCO3和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(12g硅胶，梯度洗脱：0％-20％ EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(255)为白色粉末(460mg，90％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.21-1.36(m，4H)，1.50-1.56(m，1H)，1.96-2.09(m，4H)，2.27(s，3H)，3.44(t，2H)，3.73(dd，2H)，4.21-4.33(m，3H)，6.85-6.94(m，2H)，7.08(t，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.27(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.37(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝428.93 
实施例256 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-4，5-二氯茚满-2-羧酸(256)：
将2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-4，5-二氯茚满-2-羧酸乙酯(255)(460mg，0.99mmol)溶于EtOH(50mL)并在室温下搅拌。在此溶液中加入5M KOH(3ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化至pH 2。将生成的混合物用EtOAc(3×100ml)洗涤。合并有机层，用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。即得所需产物(256)为白色固体(405mg，94％)。 
1H NMR(d-DMSO-d6，300MHz)：δ1.21-1.36(m，1H)，1.50(m，1H)，1.92-2.14(m，4H)，2.26(s，3H)，3.38(t，2H)，3.73(dd，2H)，4.29(m，1H)，6.86-6.95(m，2H)，7.11(t，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.29(d，1H)，7.83(dd，1H)，8.51(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝434.32 
实施例257 
4-氯-1，2-双(羟甲基)苯(257)：
向机械搅拌的LAH(8.72g，229.78mmol)在四氢呋喃(500mL)中的悬浮液滴加4-氯邻苯二甲酸酐(24.83g，136.01mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液。于室温搅拌过夜后，通过小心地加水(8.5mL)、10％NaOH水溶液(17mL)和水(8.5mL)使过量的LAH分解。用四氢呋喃(300mL)稀释反应物，通过硅藻土滤垫过滤除去固体并用四氢呋喃洗涤。将合并的滤液和洗涤液在旋转蒸发器上真空浓缩，即得二醇257为无色液体(22.16g)，再在苯中静置结晶。[O.Farooq，Synthesis，1035-1036(1994)；R.F.Bird，E.E.Turner，J.Chem.Soc.5050-5051(1952)；J.Tirouflet，Compt.rend.，238，2246-2247(1954)] 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ4.48(t，2H)，4.52(t，2H)，5.15(t，1H)，5.24(t，1H)，7.27(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.41(t，1H) 
实施例258 
1，2-双(溴甲基)-4-氯苯(258)：
将4-氯-1，2-双(羟甲基)苯(257，20.57g，119.17mmol)和48％氢溴酸水溶液(140mL)的混合物于137℃加热4.5小时。将反应冷却至室温，然后用冷水(250mL)稀释并用二***(1×400mL+2×200mL)萃取。用水(1×200mL)、盐水(1×200mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上真空浓缩，即得粗制二溴化物258为黄色液体。将此物质溶于庚烷-0.5％EtOAc，置于硅胶柱上(7.2cm×22cm)并进行快速色谱分离，取400mL馏分并用庚烷-0.5％EtOAc(1.6L)和庚烷-1％EtOAc(3L)洗脱。将含有馏分(5-9)的产物合并，在旋转蒸发器上真空浓缩，即得二溴化物258为无色液体(34.46g)。[D.R.Lyon，F.G.Mann，G.H..Cookson，J.Chem.Soc.，662-670(1947)] 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.58+4.61(s+s，4H)，7.28-7.32(m，2H)，7.36(d，1H) 
EI-MS 298，300 
C8H7Br2Cl的分析计算值：C，32.20；H，2.36。实际值：C，32.30；H，2.22 
替代途径：
将磁力搅拌的4-氯-邻二甲苯(5g，35.56mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(12.65g，71.07mmol)、AIBN(0.55g)和CCl4(150mL)的混合物于回流温度加热3.5小时，然后冷却至室温。以过滤除去固体物并用CCl4洗涤。将合并的滤液和洗涤液在旋转蒸发器上真空浓缩，即得粗制二溴化物10为无色液体，再溶于庚烷-1％EtOAc，置于庚烷-1％EtOAc淋洗过的硅胶柱上(7.2cm×18cm)并进行快速色谱分离，取200mL馏分并用庚烷-1％EtOAc 洗脱。将含有馏分(7-11)产物合并，在旋转蒸发器上真空浓缩即得粗制258为无色液体。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.46(s，0.3H)，4.51(s，0.6H)，4.58+4.61(prs，4H)，7.26-7.29(m，2.5H)，7.36(d，1.2H)。 
实施例259 
4-氯-异氰基茚满-2-羧酸乙酯(259)：
向异氰基乙酸乙酯(3.85mL，35.0mmol)的无水ACN(300mL)溶液加入无水K2CO3粉末(29g，210mmol)、TBAHS(四丁基硫酸氢铵，2.34g，7mmol)以及1，2-双(溴甲基)-4-氯苯(10.4g，35mmol)。将生成的多相混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤以除去不需要的盐。真空浓缩滤液。以快速柱色谱法纯化残余物(200g硅胶；梯度洗脱：0-25％ EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物为无色油(5.06g，58％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.35(t，3H)，3.47(d，2H)，3.71(d，2H)，4.32(q，2H)，7.28-7.32(m，2H)，7.36(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝250.56 
实施例260 
2-氨基-4-氯茚满-2-羧酸乙酯(260)：
向4-氯-异氰基茚满-2-羧酸乙酯(259)(5.06g，20.2mmol)的无水EtOH(200mL)溶液滴加浓HCl(10mL)。将生成的溶液于室温下搅拌24小时。在真空中除去EtOH之后，将残留的盐酸盐溶于水(100mL)并用***(3×50mL)萃取以除去不需要的有机杂质。加入饱和NaHCO3溶液将水层调节至pH 9，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的EtOAc层用盐水(100mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩，即得一纯产物为白色固 体(4.2g，87％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.29(t，3H)，2.88(d，2H)，3.57(d，2H)，4.23(q，2H)，7.28-7.32(m，2H)，7.36(d，1H) 
LC/MS(EZ+)m/z＝239.58 
实施例261 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氯茚满-2-羧酸乙酯(261)：
向2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(213mg，1.04mmol)、2-氨基-4-氯茚满-2-羧酸乙酯(260)(298mg，1.24mmol)、HATU(591mg，1.55mmol)的无水DMF(10mL)溶液加入DIPEA(345μL，2.07mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物悬浮在H2O(50mL)中并用EtOAc(3×50mL)洗涤。将有机层合并，相继用NaHCO3和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(12g硅胶，梯度洗脱：0％-20％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(261)为白色粉末(370mg，83％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.21-1.36(m，4H)，1.50-1.56(m，1H)，1.96-2.09(m，4H)，2.27(s，3H)，3.44(t，2H)，3.73(dd，2H)，4.21-4.33(m，3H)，6.85-6.94(m，2H)，7.08(t，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.27(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.37(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝428.93 
实施例262 
2-(2-环丁氢基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氯茚满-2-羧酸(262)：
将2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氯茚满-2-羧酸乙酯(261)(370mg，0.86mmol)溶于EtOH(50mL)并在室温下搅拌。在此溶液中加入5M KOH(3ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化至pH 2。将生成的混合物用EtOAc(3×100ml)洗涤。合并有机层，用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。即得所需产物(262)为白色固体(320mg，93％)。 
1H NMR(d-DMSO-d6，300MHz)：δ1.21-1.36(m，1H)，1.50(m，1H)，1.92-2.14(m，4H)，2.26(s，3H)，3.38(t，2H)，3.73(dd，2H)，4.29(m，1H)，6.86-6.95(m，2H)，7.11(t，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.29(d，1H)，7.83(dd，1H)，8.51(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝399.93 
实施例263 
1，2-双(溴甲基)-3-氟苯(263)：
将磁力搅拌的3-氟-邻二甲苯(5.05g，40.67mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(15.23g，85.56mmol)、AIBN(78mg)和CCl4(75mL)的混合物于回流温度加热1.75小时，然后冷却至室温。以过滤除去固体物并用CCl4洗涤。将合并的滤液和洗涤液在旋转蒸发器上真空浓缩，即得粗制二溴化物263为黄色液体，再溶于庚烷-0.5％ EtOAc，置于庚烷-0.5％ EtOAc淋洗过的硅胶柱上(7.2cm×18cm)并进行快速色谱分离，取200mL馏分并用庚烷-0.5％EtOAc洗脱。将含有馏分产物的合并，在旋转蒸发器上真空浓缩即得无色 液体。静置后液体中形成结晶。用移液管分离液体。再次重复此过程。生成的液体是纯1，2双(溴甲基)-3-氟苯。[J.E.Rice，A.Czech，N.Hussain，E.J.La Voie，J.Org.Chem.，53，1775-1779(1988)；R.A.Aitken，P.K.G.Hodgson，M.J.Morrison，A.O.Oyewale，J.Chem.Soc.(Perkin 1)，402-415(2002)] 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.63(s，3H)，4.70(s，3H)，7.05(ddd，1H)，7.17(d，1H)，7.29(ddd，1H) 
F NMR(CDCl3，300MHz)：δ115.26(d) 
LC-MS 3.23(无母体离子) 
C8H7Br2F的分析计算值：C，34.08；H，2.50；F，6.74。实际值：C，34.11；H，2.28；F，6.88 
实施例264 
3-氟-异氰基茚满-2-羧酸乙酯(264)：
向异氰基乙酸乙酯(3.85mL，35.0mmol)的无水ACN(300mL)溶液加入无水K2CO3粉末(K2SO4，29.0g，210mmol)、TBAHS(四丁基硫酸氢铵，2.34g，7.0mmol)以及1，2-双(溴甲基)-3-氟苯(9.87g，35mmol)。将生成的多相混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤以除去不需要的盐。真空浓缩滤液。以快速柱色谱法纯化残余物(200g硅胶；梯度洗脱：0-25％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物为无色油(4.5g，55％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.35(t，3H)，3.47(d，2H)，3.71(d，2H)，4.32(q，2H)，7.05(ddd，1H)，7.17(d，1H)，7.29(ddd，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝234.26 
实施例265 
2-氨基-3-氟茚满-2-羧酸乙酯(265)：
向2-异氰基茚满-2-羧酸乙酯(264)(4.5g，19.3mmol)的无水EtOH(200mL)溶液滴加浓HCl(10mL)。将生成的溶液于室温下搅拌24小时。在真空中除去EtOH之后，将残留的盐酸盐溶于水(100mL)并用***(3×50mL)萃取以除去不需要的有机杂质。加入饱和NaHCO3溶液将水层调节至pH 9，然后用EtOAc 3×100mL)萃取。将合并的EtOAc层用盐水(100mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩，即得一纯产物为白色固体(2.3g，53％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.29(t，3H)，2.88(d，2H)，3.57(d，2H)，4.23(q，2H)，7.05(ddd，1H)，7.17(d，1H)，7.29(ddd，1H) 
LC/MS(EZ+)m/z＝223.08 
实施例266 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-4-氟茚满-2-羧酸乙酯(266)：
向2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(127mg，0.61mmol)、2-氨基-3-氟茚满-2-羧酸乙酯(265)(165mg，0.74mmol)、HATU 352mg，0.93mmol)的无水DMF(10mL)溶液加入DIPEA(204μL，1.23mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物悬浮在H2O(50mL)中并用EtOAc(3×50mL)洗涤。将有机层合并相继用NaHCO3和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(12g硅胶，梯度洗脱：0％-20％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(266)为无 色油(210mg，84％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.21-1.36(m，4H)，1.50-1.56(m，1H)，1.96-2.09(m，4H)，2.27(s，3H)，3.44(t，2H)，3.73(dd，2H)，4.21-4.33(m，3H)，6.85-6.94(m，2H)，7.08(t，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.27(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.37(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝412.19 
实施例267 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-4-氟茚满-2-羧酸(267)：
将2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-4-氟茚满-2-羧酸乙酯(7)(210mg，0.51mmol)溶于EtOH(50mL)并在室温下搅拌。在此溶液中加入5MKOH(3ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用浓HCl酸化至pH 2。将生成的混合物用EtOAc(3×100ml)洗涤。合并有机层，用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。即得所需产物(267)为白色固体(168mg，86％)。 
1H NMR(d-DMSO-d6，300MHz)：δ1.21-1.36(m，1H)，1.50(m，1H)，1.92-2.14(m，4H)，2.26(s，3H)，3.38(t，2H)，3.73(dd，2H)，4.29(m，1H)，6.86-6.95(m，2H)，7.11(t，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.29(d，1H)，7.83(dd，1H)，8.51(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝384.15 
实施例268 
2-(2-环戊基-2-苯基乙酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(268)：
向α-苯基环戊基乙酸(2.04g，10mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(2.05g，10mmol)、HATU(7.60g，20mmol)的无水DMF(50mL)溶液加入DIPEA(3.30mL，20mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(100mL)并用饱和NaHCO3(1×100mL)、水(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(115g硅胶，梯度洗脱：0％-20％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(268)为固体(3.16g，82％)。 
1H NMR(d-DMSO-d6，300MHz)：δ0.91(m，1H)，1.23(m，2H)，1.29(t，3H)，1.35-1.64(m，4H)，1.65-1.81(m，1H)，2.34-2.49(m，1H)，2.78(d，2H)，2.89-3.03(d，1H)，3.13-3.23(m，2H)，3.42-3.52(m，2H)，7.1-7.35(m，9H) 
LC/MS(ES+)m/z＝392.19 
实施例269 
2-(2-环戊基-2-苯基乙酰氨基)-茚满-2-羧酸(269)：
将2-(2-环戊基-2-苯基乙酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(268)(1g，2.56mmol)溶于EtOH(50mL)并在室温下搅拌。在此溶液中加入5M KOH(3ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩后，将残余物溶于水(20mL)并用EtOAc(20mL)洗涤。相分离并将水相用浓HCl酸化至pH 2。以过滤收集 固体沉淀并在真空中干燥。即得所需产物(269)为白色固体(710mg，71％)。 
1H NMR(d-DMSO-d6，300MHz)：δ0.91(m，1H)，1.23(m，2H)，1.35-1.64(m，4H)，1.65-1.81(m，1H)，2.34-2.49(m，1H)，2.89-3.03(d，1H)，3.13-3.23(m，2H)，3.42-3.52(m，2H)，7.1-7.35(m，9H)，8.57(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝364.46 
实施例270 
2-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(270)：
向金刚烷-1-羧酸(131mg，0.73mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(150mg，0.73mmol)、HATU(333mg，0.87mmol)的无水DMF(1mL)溶液加入DIPEA(190μL，1.1mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。将反应物倒入水(10mL)中并用EtOAc(3×5mL)萃取。真空浓缩合并的有机层。以快速柱色谱法纯化残余物(12g硅胶，梯度洗脱：0-30％ EtOAc的庚烷溶液)，即得产物(270)为白色固体(261mg，97％)。 
实施例271 
2-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(271)：
将2-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(261mg，0.71mmol)溶于EtOH(8mL)，加入固体KOH(823mg，14mmol)和水(0.8mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟然后真空浓缩。将残余物溶于水(10mL)并用浓HCl酸化直至不再继续出现白色固体沉淀。以真空过滤法收集固体，即得产物(271)为白色固体(159mg，66％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.62-1.76(q，6H)，1.76(d，6H)，2.02(s，3H)，3.25(d，2H)，3.79(d，2H)，6.04(s，1H)，7.15(d，1H)，7.21(s，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝340.18 
实施例272 
2-[(双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(272)：
向双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(102mg，0.73mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(150mg，0.73mmol)、HATU(333mg，0.87mmol)的无水DMF(1mL)溶液加入DIPEA(190μL，1.10mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。将水(10mL)倒入反应混合物，然后用EtOAc(3×5mL)萃取。真空浓缩合并的有机层。以快速柱色谱法纯化残余物(12g硅胶，梯度洗脱：0-30％EtOAc的庚烷溶液)，即得产物(272)为黄色油(148mg，62％)。 
实施例273 
2-[(双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(273)：
将2-[(双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(148mg，0.45mmol)溶于EtOH(8mL)，并加入固体KOH(600mg，10mmol)和水(0.8mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟后真空浓缩。将残余物溶于水(10mL)并用浓HCl酸化直至不再继续出现白色固体沉淀。以真空过滤法收集固体，即得产物(273)为白色固体(105mg，77％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.14(d，1H)，1.26-1.40(m，4H)，1.44-1.54(q，2H)，1.57-1.67(m，1H)，2.27(d，2H)，2.58-2.64(m，1H)3.27(t，2H)，3.75(d，2H)，5.97(s，1H)，7.20(s，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝300.13 
实施例274 
2-(2，4-二甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(274)：
向2，4-二甲基苯甲酸(219mg，1.46mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(300mg，1.46mmol)、HATU(666mg，1.75mmol)的无水DMF(1.8mL)溶液加入DIPEA(381μL，2.19mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。将水(10mL)倒入反应混合物，然后用EtOAc(3×5mL)萃取。真空浓缩合并的有机层。以快速柱色谱法纯化残余物(12g硅胶，梯度洗脱：0-30％ EtOAc的庚烷溶液)，即得产物(274)为白色固体(414mg，84％)。 
实施例275 
2-(2，4-二甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(275)：
将2-(2，4-二甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(414mg，1.23mmol)溶于EtOH(15mL)，并加入固体KOH(1.42g，24.7mmol)和水(1.5mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟后真空浓缩。将残余物溶于水(10mL)并用浓HCl酸化直至不再继续出现白色固体沉淀。以真空过滤法收集固体，即得产物(275)为白色固体(350mg，92％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：2.30(s，6H)，3.41(d，2H)，3.84(d，2H)，6.20(s，1H)，6.96(d，1H)，7.00(s，1H)，7.13(d，1H)，7.24(d，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝310.14 
实施例276 
2-(2-溴-4-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(276)：
向2-溴-4-甲基苯甲酸(314mg，1.46mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯 (300mg，1.46mmol)、HATU(666mg，1.75mmol)的无水DMF(1.8mL)溶液加入DIPEA(381μL，2.19mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。将反应物倒入水(10mL)中并用EtOAc(3×5mL)萃取。真空浓缩合并的有机层。以快速柱色谱法纯化残余物(12g硅胶，梯度洗脱：0-30％EtOAc的庚烷溶液)，即得产物(276)为灰白色固体(445mg，76％)。 
实施例277 
2-(2-溴-4-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(277)：
将2-(2-溴-4-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(445mg，1.11mmol)溶于EtOH(15mL)，并加入固体KOH(1.42g，24.7mmol)和水(1.5mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟后真空浓缩。将残余物溶于水(10mL)并用浓HCl酸化直至不再继续出现白色固体沉淀。以真空过滤法收集固体，即得产物(277)为白色固体(415mg，100％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：2.33(s，3H)，3.45(d，2H)，3.83(d，2H)，6.70(s，1H)，7.15(d，1H)，7.19-7.25(m，4H)，7.35(s，1H)，7.51(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝374.04，376.04 
实施例278 
2-[4-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(278)：
将2-(2-溴-4-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(880mg，2.2mmol)、 4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基丙烯基)-[1，3，2]二噁硼烷(903μL，4.4mmol)和饱和NaHCO3溶液(4.4mL)在无水DMF(20mL)中的混合物用N2脱气。在N2下，加入四(三苯基膦)钯(196mg，10mol％)，将反应物在110℃油浴加热2小时。将反应物冷却至室温，倒入水(40mL)中并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)和盐水(20mL)洗涤然后真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(24g硅胶，梯度洗脱：0-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得产物(278)为红棕色粘性油(764mg，92％)。 
实施例279 
2-[4-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(279)：
将2-[4-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(764mg，2.02mmol)溶于EtOH(25mL)，并加入固体KOH(2.32g，40mmol)和水(2.5mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟后真空浓缩。将残余物溶于水(40mL)和EtOAc(20mL)的混合物并分离出有机层。用浓HCl将水层调节至大约pH 7，然后用EtOAc(2×15mL)萃取。真空浓缩合并的有机层即生成产物(279)，为灰白色固体(544mg，78％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.49(s，3H)。1.70(s，3H)，2.34(s，3H)，3.34(d，2H)，3.82(d，2H)，6.01(s，1H)，6.87(s，1H)，7.14(d，1H)，7.22(s，4H)，7.31(d，1H)，7.91(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝350.17 
实施例280 
2-(2-异丁基-4-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(280)：
在N2下，向2-[4-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(510mg，1.45mmol)的冰乙酸(65mL)溶液加入Pd/C(10％Pd，138mg，10mol％)。将反应物于60psi H2和90℃条件下氢化过夜。将反应物冷却至室温并通过硅藻土过滤，用水(2×15mL)和MeOH(2×15mL)洗涤滤饼；真空浓缩滤液。将残余物溶于水(75mL)并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并 的有机层5％NaHCO3溶液(3×20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。真空浓缩有机层，即得产物(280)为白色固体(350mg，69％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：0.78(d，6H)，1.72-1.81(m，1H)，2.30(s，3H)，2.55(d，2H)，3.38(d，2H)，3.77(d，2H)，6.30(s，1H)，6.94(d，1H)，6.95(s，1H)，7.16(d，1H)，7.20(s，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝352.22 
实施例281 
5-甲酰基-2-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(281)：
向HMTA(1，3，5，7-四氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷，8.43g，60.2mmol)的TFA(100mL)溶液加入2-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(5g，30.1mmol)，将反应物回流(78℃)过夜。将反应物冷却至50℃并边搅拌边加水(400mL)。于50℃将混合物搅拌2小时，然后冷却至室温并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化残余物(120硅胶，梯度洗脱：0-50％ EtOAc的庚烷溶液)，即得产物(281)为灰白色固体(5.05g，86％)。 
实施例282 
2-环丁氧基-5-甲酰基-3-甲基苯甲酸甲酯(282)：
向溴环丁烷(1.39g，10.3mmol)、碘化钾(43mg，5mol％)和CsCO3(3.84g，11.84mmol)在DMF(18mL)中的混合物加入5-甲酰基-2-羟基-3-甲基苯甲酸 甲酯(1.0g，5.15mmol)。将反应物置于微波反应器中并于110℃加热6小时。将水(50mL)加入反应物，用EtOAc(3×40mL)萃取溶液。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩，即得产物(282)为橙黄色油(1.20g，94％)。 
实施例283 
2-环丁氧基-5-羟甲基-3-甲基苯甲酸甲酯(283)：
将2-环丁氧基-5-甲酰基-3-甲基苯甲酸甲酯(676mg，2.7mmol)、硅胶(5.15g)和NaBH4(103mg，2.7mmol)在己烷(30mL)中的混合物于40℃加热过夜。将混合物冷却至室温并过滤，用EtOAc(15mL)和二***(15mL)洗涤固体。真空浓缩滤液，即得产物(283)为粘性黄色油(566mg，84％)。 
实施例284 
2-环丁氧基-5-羟甲基-3-甲基苯甲酸(284)：
将2-环丁氧基-5-羟甲基-3-甲基苯甲酸甲酯(410mg，1.64mmol)溶于EtOH(15mL)，并加入固体KOH(1.90g，32.8mmol)和水(1.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时后真空浓缩。将残余物溶于水(10mL)并用浓HCl酸化，然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩，即得产物(284)为粘性黄色油(387mg，100％)。 
实施例285 
2-(2-环丁氧基-5-羟甲基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(285)：
向2-环丁氧基-5-羟甲基-3-甲基苯甲酸(410mg，1.7mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(425mg，1.7mmol)、HATU(760mg，2mmol)的无水DMF(5mL)溶液加入DIPEA(435μL，2.5mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。将水(10mL)倒入反应混合物，然后用EtOAc(3×7mL)萃取。真空浓缩合并的有机层。以反相色谱纯化残余物(梯度洗脱：20-100％ACN in水)，即得产物(285)为无色油(70mg，10％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.14-1.24(m，1H)，1.34-1.44(q，1H)，1.80-1.86(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)，2.20(s，3H)，3.37(d，2H)，3.81(d，2H)，4.13-4.24(m，1H)，4.55(s，2H)7.17-7.24(m，4H)，7.26(d，1H)，7.78(d，1H)，8.45(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝396.16 
实施例286
2-(2-环丁氧基-5-羟甲基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(286)：
将2-(2-环丁氧基-5-羟甲基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(70mg，0.16mmol)溶于乙醇(1.5mL)，并加入固体KOH(191mg，3.3mmol)和水(150μL)。将混合物于室温搅拌30分钟后真空浓缩。将残余物溶于水(1.5mL)并用浓HCl酸化直至不再继续出现白色固体沉淀。用乙酸乙酯(2×8mL)萃取该混合物并真空浓缩合并的有机层，即得产物(286)为白色固体(60mg，95％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.14-1.24(m，1H)，1.34-1.44(q，1H)，1.80-1.86(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)，2.20(s，3H)，3.37(d，2H)，3.81(d，2H)，4.13-4.24(m，1H)，4.55(s，2H)7.17-7.24(m，4H)，7.26(d，1H)，7.78(d，1H)，8.45(s，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝396.16 
实施例287
2-氨基茚满-2-乙酸乙酯(A6)
此化合物是按照美国专利WDF2006/134111制备。 
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)茚满-2-乙酸乙酯(287)
向2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(210mg-1.02mmol)、2-氨基茚满-2-乙酸乙酯(A6)(260mg-1.02mmol)和HATU(470mg-1.224mmol-1.2当量)的无水DMF(10mL)溶液加入二异丙基乙基胺(0.36mL-2.24mmol-2.2当量)，并将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(60mL)并用水(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层并真空浓缩。以快速色谱纯化(120g硅胶，15％EtOAc的庚烷溶液)残余物，即得一纯产物为无色油(400mg，96％)。 
LC/MS(ES+)m/z 408 
实施例288
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)茚满-2-乙酸(288)
用NaOH丸(800mg-20mmol)处理2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)茚满-2-乙酸乙酯(288)(400mg-1mmol)在EtOH(15mL)/水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌24小时。真空浓缩后，将残余物溶于水(30mL)并用HCl酸化至pH 2-3。用EtOAc(3×20mL)萃取产物并将合并的萃取液用水(2×10mL)和盐水(2×15mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层并真空浓缩。用庚烷研磨残余物并以过滤分离出纯产物，即得白色固体(350mg，92％)。 
LC/MS(ES+)m/z 380 
实施例289
2-碘-3-甲基苯甲酸乙酯(289)
用浓HCl(20mL)处理2-碘-3-甲基苯甲酸(6g-0.023mol)的EtOH(150mL)溶液，并回流48小时。在真空中除去EtOH后，用水(125mL)稀释残余物并在冰浴中冷却至0℃。用固体NaOH丸将pH调节至1并用EtOAc(3×75mL)萃取。用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机萃取液并用MgSO4干燥。真空浓缩，即得产物为淡黄色油。(6g，90％)。 
LC/MS(ES+)m/z 291 
实施例290
3-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)苯甲酸乙酯(290)
将2-碘-3-甲基苯甲酸乙酯(289)(2.9g-0.01mol)和2-甲基-1-丙烯基硼酸频那醇酯(3.64g-0.02mol-2当量)在无水DMF(50mL)和饱和NaHCO3(10mL)中的悬浮液脱气10分钟，然后用四(三苯基膦)钯(0)(400mg)处理。将混合物于110℃搅拌过夜。冷却反应物并在真空中除去DMF，用水(120mL)稀释残余物。用硅藻土过滤水溶液并用EtOAc(3×75mL)萃取。将有机萃取液用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，并用MgSO4干燥。真空浓缩有机萃取液并以快速色谱纯化(400g硅胶，5％EtOAc的庚烷溶液)，即得产物为淡黄色油(1.85g，85％)。 
LC/MS(ES+)m/z 218 
实施例291
3-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)苯甲酸(291)
用2N NaOH(10mL)处理3-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)苯甲酸乙酯(290)(3g-0.014mol)的MeOH(50mL)溶液并回流6小时。在真空中除去溶剂并用水(75mL)稀释残余物。用EtOAc(30mL)萃取水相，然后分离并用浓HCl酸化至pH 2-3。用EtOAc(3×50mL)萃取沉淀的固体。用水(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤萃取液，用MgSO4干燥并真空浓缩，即得产物为白色固体(2.0g，75％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.43(s，3H)，1.91(s，3H)，2.24(s，3H)，6.35(s，1H)，7.2-7.27(t，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.79-7.81(d，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z 191 
实施例292
2-异丁基-3-甲基苯甲酸(292)
使用泰勒斯纳米技术公司(Thales nanotechnology)的H-cube加氢流动反应器，用10％钯/碳催化剂于40bar/30℃条件下，将3-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)苯甲酸(291)(2g，10.5mmol)的MeOH(40mL)溶液氢化48小时。真空浓缩MeOH，即得产物为无色油(1.85g，90％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：0.92(d，6H)，1.78-1.90(m，1H)，2.38(s，3H)，7.1-7.2(t，1H)，7.35-7.38(d，1H)，7.75-7.80(d，1H)。 
LC/MS(E/S+)m/z 193 
实施例293
2-(3-溴-2-甲基苯甲酰氨基)茚满-2-羧酸乙酯(293)
此化合物是以类似于实施例287的方式制备。以快速色谱纯化所得粗产物(120g硅胶，20％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物为白色固体(1.9g，91％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.20-1.25(t，3H)，3.30-3.40(d，2H)，3.40(s，3H)，3.70-3.80(d，2H)，4.25-4.40(m，2H)，6.30-6.40(s，1H)，6.95-7.05(t，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.55-7.60(d，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z 403 
实施例294
2-[2-甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)苯甲酰氨基]茚满-2-羧酸乙酯(294)
将2-(3-溴-2-甲基苯甲酰氨基)茚满-2-羧酸乙酯(293)(402mg-1mmol)和 2-甲基-1-丙烯基硼酸(200mg，2mmol，2当量)在无水DMF(20mL)和饱和NaHCO3(5mL)中的悬浮液脱气10分钟，然后用四(三苯基膦)钯(0)(400mg)处理。将混合物于110℃搅拌5小时。冷却反应物并在真空中除去DMF，用水(80mL)稀释残余物。通过硅藻土过滤水溶液并用EtOAc(3×50mL)萃取。用水(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤有机萃取液，并用MgSO4干燥。然后真空浓缩有机相并以快速色谱纯化(120g硅胶，30％EtOAc的庚烷溶液)，即得淡黄色油(350mg，92％)。 
LC/MS(E/S+)m/z 378 
实施例295
2-[2-甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)苯甲酰氨基]茚满-2-羧酸(295)
此化合物是以类似于实施例288的方式制备。以快速色谱纯化(120g硅胶，20％EtOAc的庚烷溶液)即得白色固体。(20mg，6％) 
LC/MS(E/S+)m/z 350 
实施例296
2-(2-甲基-3-异丁基苯甲酰氨基)茚满-2-羧酸乙酯(296)
在氮气保护下，用催化剂Pd-C(10wt.％Pd，360mg)处理2-[2-甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)苯甲酰氨基]茚满-2-羧酸乙酯(294)(700mg，1.86mmol)的冰AcOH(125mL)溶液。将生成的反应混合物移至帕尔反应器进行氢化反应：55psi，75℃，过夜。通过一前置柱(10g硅胶)过滤除去催化剂并用EtOH洗涤。真空浓缩合并的有机溶液。将残余物溶于EtOAc(75mL)并用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，留下产物为白色固体(660mg，94％)。 
LC/MS(E/S+)m/z 380 
实施例297
2-(2-甲基-3-异丁基苯甲酰氨基)茚满-2-羧酸(297)
此化合物是以类似于实施例288的方式制备。以快速色谱纯化(120g硅胶，50％EtOAc的庚烷溶液)即得产物为白色固体。(130mg，21％) 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：0.87-0.89(d，6H)，1.73-1.82(m，1H)，2.21(s，3H)，2.40-2.45(m，2H)，3.32-3，36(d，2H)，3.53-3.59(d，2H)，7.00-7.23(m，7H)，8.83(s，1H)，11.0(s，1H)。 
LC/MS(E/S+)m/z 353 
实施例298
2-(3-溴-2-甲基苯甲酰氨基)茚满-2-羧酸(298)
此化合物是以类似于实施例288的方式制备。真空蒸发有机萃取液，即得产物为白色固体(270mg，96％) 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.33(s，3H)，2.29-3.35(d，2H)，3.54-3.60(d，2H)，7.13-7.24(m，6H)，7.63-7.66(d，1H)，8.99(s，1H)，12.55-12.60(s，1H)。 
LC/MS(E/S+)m/z 376 
实施例299
2-[(1-羟基萘-2-羰基)氨基]茚满-2-羧酸乙酯(299)
此化合物是以类似于实施例287的方式制备。以快速色谱纯化(400g硅胶，30％EtOAc的庚烷溶液)即得橙色油。(1.75g，93％) 
LC/MS(E/S+)m/z 376 
实施例300
2-[(1-羟基萘-2-羰基)氨基]茚满-2-羧酸(300)
此化合物是以类似于实施例288的方式制备。真空蒸发有机萃取液，即得白色固体。(280mg，99％) 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：3.48-3.53(d，2H)，3.63-3.69(d，2H)，7.17-7.28(m，5H)，7.34-7.37(d，1H)，7.53-7.66(m，2H)，7.85-7.88(d，1H)，7.96-7.99(d，1h)，8.26-8.28(d，1H)，9.22(s，1H)。 
LC/MS(E/S+)m/z 376 
实施例301
2-[(1-环丁氧基萘-2-羰基)氨基]茚满-2-羧酸乙酯(301)
用NaH油分散剂(60％，100mg，2.25mmol，1.5当量)处理2-[(1-羟基萘-2-羰基)氨基]茚满-2-羧酸乙酯(289)(560mg，1.5mmol)的无水DMF溶液并搅拌10分钟。加入环丁基溴(405mg，3mmol，2当量)并于150℃将反应物在微波中加热并搅拌3小时。在真空中除去DMF之后，将残余物溶于EtOAc(75mL)并用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层并真空浓缩。以快速色谱纯化残余物(200g硅胶，10％EtOAc的庚烷溶液)，即得白色固体。(290mg，45％) 
LC/MS(E/S+)m/z 430 
实施例302
2-[(1-环丁氧基萘-2-羰基)氨基]茚满-2-羧酸(302)
此化合物是以类似于实施例288的方式制备。以快速色谱纯化(400g硅胶，梯度洗脱：25-60％EtOAc的庚烷溶液)即得产物为白色固体。(20mg，9％) 
LC/MS(E/S+)m/z 402 
实施例303
2-[(4-氟-1-羟基萘-2-羰基)氨基]茚满-2-羧酸乙酯(303)
此化合物是以类似于实施例287的方式制备。以快速色谱纯化(400g硅胶，30％EtOAc的庚烷溶液)即得橙色油。(1.67g，85％) 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.13-1.16(t，3H)，3.46-3.52(d，2H)，3.64-3.69(d，2H)，4.11-4.18(q，2H)，7.19-7.29(m，4H)，7.69-7.72(t，1H)，7.76-7.81(t，1H)，7.93-8.01(m，2H)，8.31-8.34(d，1H)，9.26(s，1H)，13.90(s，1H)。 
LC/MS(E/S+)m/z 394 
实施例304
2-[(4-氟-1-羟基萘-2-羰基)氨基]茚满-2-羧酸(304)
此化合物是以类似于实施例288的方式制备。真空蒸发有机萃取液，即得产物为白色固体。(270mg，97％) 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：3.47-3.58(d，2H)，3.64-3.75(d，2H)， 7.18-7.29(m，5H)，7.66-7.75(m，1H)，7.77-7.85(m，1H)，7.95-8.8.01[sic](m，1H)，8.31-8.34(d，1H)，9.16(s，1H)，12.75(s，1H)。 
LC/MS(E/S-)m/z 364 
实施例305
2-[(1-环丁氧基-4-氟萘-2-羰基)氨基]茚满-2-羧酸乙酯(305)
用环丁醇(44mg，0.6mmol，1.2当量)处理2-[(4-氟-1-羟基萘-2-羰基)氨基]茚满-2-羧酸乙酯(303)(197mg，0.5mmol)和3，3-二甲基-1，2，5-噻二唑烷-5三苯基膦-1，1-二氧化物(实施例307，245mg，0.6mmol，1.2当量)的DCM(6mL)溶液，并在室温下搅拌6天。以快速色谱纯化粗制反应混合物(100g硅胶，100％DCM)，即得无色油。(120mg，54％) 
LC/MS(E/S+)m/z 448 
实施例306
2-[(1-环丁氧基-4-氟萘-2-羰基)氨基]茚满-2-羧酸(306)
此化合物是以类似于实施例288的方式制备。真空蒸发有机萃取液，即得白色固体(95mg，84％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.20-1.33(m，1H)，1.44-1.54(m，1H)，3.42-3.47(d，2H)，3.58-3.63(d，2H)，4.49-4.57(m，1H)，7.17-7.36(m，6H)，7.69-7.75(m，2H)，8.03-8.06(m，1H)，8.17-8.19(m，1H)，8.88(s，1H)，12.70(s，1H)。 
LC/MS(E/S+)m/z 420 
实施例307
3，3-二甲基-1，2，5-噻二唑烷-5-三苯基膦-1，1-二氧化物(307)
用偶氮二羧酸二异丙酯(3.3g，0.016mol)处理三苯基膦(4.4g，0.016mol)和3，3-二甲基-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物(2.5g，0.016mol)的无水THF(50mL)溶液。在室温下继续搅拌沉淀的白色固体4小时。以过滤收集产物并用二***(5.7g，86％)洗涤。 
实施例308
2-氨基茚满-2-腈(308)
在250mL圆底烧瓶中加入2-茚满酮(2.64g，19.98mmol)和iPrOH(40mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加入氢氧化铵水溶液(29％，8.3M 16mL，132.3mmol)。加入氯化铵(2.14g，39.96mmol)和NaCN(1.96g，39.96mmol)。11天之后，tlc分析(硅胶，2∶1，庚烷∶EtOAc)表明原料二氢茚酮已耗尽。在真空中除去有机溶剂。将生成的物质转移至 分液漏斗内并在DCM(200mL)和水(100mL)之间分配。相分离。用DCM(100mL)萃取水相。合并有机萃取液，用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并抽气蒸发至恒重，即得2.6g深棕色固体。将此物质溶于DCM(15mL)。将此溶液装入配有硅胶柱(40g)的ISCO Companion。梯度为先用4倍柱体积的1％iPrOH的DCM溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至20％iPrOH的DCM溶液。收集洗脱液馏分17mL。将馏分15至32合并，抽气蒸发至恒重，即得淡米黄色固体(0.82g，26％)。 
实施例309
N-(2-氰基茚满-2-基)-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰胺(309)
在30mL烧瓶中加入2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(734mg，3.56mmol)和无水DCM(10mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。5分钟之后，加入HTBU(1.35g，3.56mmol)。再过5分钟之后，加入2-氨基茚满-2-腈(308，563mg，3.56mmol)，然后加入DIPEA(1.5mL，8.95mmol)。将反应物搅拌38小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，15％iPrOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(60mL)稀释。依次用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.2g粘稠状黑色油。将此物质溶于10mLDCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。用4倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液进行梯度洗脱，然后以线性梯度在8倍柱体积洗脱过程中增至50％EtOAc，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc的庚烷溶液。 收集UV活性洗脱液馏分17mL。将馏分27至30合并，真空蒸发，即得白色固体(0.51g，41％)。 
实施例310
2-环丁氧基-3-甲基-N-[2-(1H-四唑-5-基)-茚满-2-基]-苯甲酰胺(310)
在10mL微波反应烧瓶中加入N-2-(氰基茚满-2-基)-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰胺(309，300mg，0.87mmol)和无水四氢呋喃(THF，4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。1分钟之后，将叠氮三甲基硅烷(228μL，1.73mmol)和二正丁基氧化锡(22mg，0.087mmol)加入反应烧瓶。反应烧瓶加塞并***Emyrs Optimizer微波装置。将反应烧瓶预搅拌10秒钟。将温度设定为于150℃维持10分钟。在过程末，再将等量的叠氮三甲基硅烷(228μL，1.73mmol)和二正丁基氧化锡(22mg，0.087mmol)加入反应烧瓶。反应烧瓶加塞并***Emyrs Optimizer微波装置。将反应烧瓶预搅拌10秒钟。将温度设定为于150℃维持10分钟。tlc分析(硅胶，10％MeOH的DCM溶液)表明原料已完全耗尽。将反应烧瓶内容物再溶于DCM(8mL)和iPrOH(4mL)。将此溶液搅拌10分钟并通过硅藻土滤垫过滤。以抽气至恒重的方式减压蒸发滤液，即得0.4g淡黄色泡沫。将此泡沫溶于DCM(10mL)并装入ISCO Companion(硅胶，40g)柱。采用下列梯度：4倍柱体积的1％iPrOH的DCM溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％异丙醇的DCM溶液。收集UV活性洗脱液馏分14mL。将馏分2至6合并，抽气蒸发至恒重，即得白色固体(0.31g，92％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.08-1.25(m，2H)，1.38-1.51(m，1H)，1.71-1.96(m，4H)，2.22(s，3H)3.79-3.93(m，4H)，4.35(m，1H)，7.03(dd，1H)，7.1-7.37(m，6H)，8.98(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝390.16。 
实施例311
2-[(2-甲基硫烷基吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(311)
在40mL烧瓶中加入2-(甲基硫)-烟酸(0.37g，2.19mmol)和无水DCM(8mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后5分钟，加入HTBU(831mg，2.19mmol)。5分钟之后，加入2-氨基)-茚满-2-羧酸乙酯。(450mg，2.19mmol)，然后加入DIPEA(0.96mL，5.48mmol)。将反应物搅拌14天。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，15％iPrOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(50mL)稀释。用盐水(20mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.23g淡黄色泡沫。将泡沫溶于10mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此溶液。梯度为先用3倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％EtOAc的庚烷溶液。收集UV活性洗脱液馏分17mL。将馏分8至12合并，以抽气至恒重的方式真空蒸发，即得白色固体(0.47g，60％)。 
实施例312
2-[(2-甲基硫烷基吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(312)
在含有2-[(2-甲基硫烷基吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(311，490mg，1.38mmol)的100mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(5mL)和MeOH(5mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2.5mL)，然后加入LiOH(146mg，3.5mmol)。40小时后，tlc分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。将烧瓶内容物用iPrOH(30mL)稀释。加入Dowex强酸性离子交换树脂(10g)。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。7天后，再将部分iPrOH(35mL)加入反应烧瓶。将反应烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤并在减压条件下抽气蒸发至恒重，即得白色固体(0.44g，97％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.41(s，3H)，3.26-3.48(m，4H)，7.16-7.25(m，5H)，7.71(dd，1H)，8.51(dd，1H)，9.01(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝329.14。 
实施例313
2-[(2-乙氧基吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(313)
在40mL烧瓶中加入2-乙氧基烟酸(366mg，2.19mmol)和无水 DCM(7mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后5分钟，加入HTBU(831mg，2.19mmol)。5分钟之后，加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(450mg，2.19mmol)，然后加入DIPEA(0.96mL，5.48mmol)。将反应物搅拌17天。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，15％iPrOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(50mL)稀释。用盐水(20mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得2.38g淡黄色糖浆。将糖浆溶于10mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用4倍柱体积的1％iPrOH的DCM溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至30％iPrOH的DCM溶液。收集UV活性洗脱液馏分17mL。将馏分5至10合并，以抽气至恒重的方式真空蒸发，即生成白色固体(0.34g，44％)。 
实施例314
2-[(2-乙氧基吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(314)
在含有2-[(2-乙氧基吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯([313]，340mg，0.96mmol)的100mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(4mL)和MeOH(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2mL)，然后加入LiOH一水合物(102mg，2.42mmol)。13天后，tlc分析(硅胶，10％ MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。用iPrOH(30mL)稀释烧瓶内容物。加入Dowex强酸性离子交换树脂(2g)。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。18小时后，再将部分iPrOH(35mL)加入反应烧瓶。将反应烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过 滤并以抽气至恒重的方式减压浓缩即生成0.44g白色固体。将此物质溶于DCM(10mL)和iPrOH(3mL)的混合物。将硅藻土(15g)加入该烧瓶。减压除去溶剂。将剩余的物质转移至一个40mL装有烧结玻璃盘的塑料针筒。将针筒装入配有硅胶柱(40g)的ISCO Companion。采用下列梯度：4倍柱体积的1％iPrOH的DCM溶液。然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％iPrOH/DCM溶液。维持2倍柱体积的50％iPrOH/DCM。收集14mL馏分。将馏分39-41合并，抽气蒸发至恒重，即生成白色固体(0.28g，89％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.22(t，3H)，3.26-3.63(m，4H)，4.36(q，2H)，7.14-7.25(m，5H)，8.13(dd，1H)，8.28(dd，1H)，8.76(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝327.11。 
实施例315
2-[(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(315)
在100mL圆底烧瓶中加入2-氨基茚满-2-羧酸(340mg，1.66mmol)和无水DCM(6mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。加入DIPEA(0.46mL，2.65mmol)。加入2-[(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-羰基氯(438mg，1.99mmol)。加入4-二甲基氨基吡啶([MFCD0006418]，2mg，催化剂)。反应烧瓶加塞。18天后，tlc分析(硅胶，5％iPrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(60mL)稀释。用稀HCl水溶液(2×25mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并抽气蒸发至恒重即生成0.73g深棕色泡沫。用 DCM稀释此泡沫并装入ISCO Companion上的硅胶柱(40g)。用3倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液洗脱该柱，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％EtOAc的庚烷溶液，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc/庚烷。收集UV阳性洗脱液馏分17mL。将馏分8-10合并，抽气蒸发至恒重，即得淡橙色固体(0.57g，88％)。 
实施例316
2-[(2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(316)
在含有2-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(0.38g，0.98mmol)的100mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(6mL)和MeOH(6mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(3mL)，然后加入LiOH一水合物(103mg，2.46mmol)。70小时后，tlc分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～6mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并以抽气至恒重的方式浓缩，即得灰白色固体(0.33g，94％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.26-3.63(m，4H)，7.13-7.32(m，5H)，7.48(dd，1H)，7.55(dd，1H)，8.97(s，1H)，12.63(bs，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝362.05。 
实施例317
5-溴-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(317)
一250mL 3颈圆底烧瓶装有加料漏斗、N2入口和瓶塞。在烧瓶中加入溴(3.6mL 70.11mmol)和DCM(40mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。将反应烧瓶浸入冰水浴。搅拌15分钟后，在加料漏斗中加入2-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(10g，60.18mmol)的1，4-二噁烷(40mL)溶液。在30分钟时间内将此溶液滴加至搅拌中的反应混合物。然后用1，4-二噁烷(10mL)洗涤加料漏斗。这也加入反应混合物。然后任反应混合物缓慢地升温至环境温度。18天后，将反应烧瓶内容物转移至圆底烧瓶。以抽气至恒重的方式减压除去溶剂，即得17.66g淡黄色固体。用冰冷的MeOH(75mL)研磨固体。以吸滤收集生成的结晶。空气干燥即得白色固体(14.26g，97％)。 
在100mL圆底烧瓶中加入如上制备的5-溴-2-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯4.05g，16.53mmol)。加入无水DMF(20mL)和搅拌棒。开始搅拌。溶解之后，加入K2SO4(6.85g，49.59mmol)和溴环丁烷(2.35mL，24.8mmol)。此反应烧瓶设有一种加热套。将加热套温度设定为35℃。8天后，tlc分析(硅胶，25％EtOAc/庚烷)表明原料略有消耗并出现一种Rf值略高的UV阳性斑点。此反应烧瓶设有一种暖至37℃的加热套。再过3天，tlc分析(硅胶，25％EtOAc/庚烷)表明原料耗尽并完全转化为一种Rf值略高的UV阳性斑点。将反应混合物通过硅藻土滤垫过滤。用EtOAc(100mL)稀释滤液并转移至分液漏斗内。用饱和NaHCO3(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤该EtOAc溶液，用MgSO4干燥，过滤并抽气蒸发至恒重，即得半固体物(2.09g，42％)。此物质将用于下一步骤。 
在含有如上制备的5-溴-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(2.07g，7.25mmol)的100mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(12mL)和MeOH(12mL)。加入 一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(6mL)，然后加入LiOH(768mg，18.31mmol)。18小时后，tlc分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～11mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(50mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(40mL)萃取水层。将合并的有机相用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并以抽气至恒重的方式浓缩，即得一种白色固体(1.82g，88％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.16-1.25(m，2H)，1.38-1.51(m，1H)，1.71-2.12(m，3H)，2.23(s，3H)，4.37(m，1H)，7.53-7.62(m，2H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝390.16。 
实施例318
2-(5-溴-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(318)
在含有一搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入2-环丁氧基l-3-甲基-5-溴-苯甲酸317(695mg，2.44mmol)和无水DCM(8mL)。开始搅拌。溶解完全之后，加入HTBU(924mg，2.44mmol)。5分钟之后，加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(500mg，2.44mmol)，然后加入DIPEA(1.1mL，6.1mmol)。将反应物搅拌15天。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，5％iPrOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(50mL)稀释。将有机相依次用稀HCl水溶液(3％，25mL)、饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.42g淡橙色固体。将此固体溶于10mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用3倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至60％EtOAc的庚烷溶液。收集UV活性洗脱液馏分17mL。将馏分4至9合并，真空蒸发。即得白色固体物(0.8g，70％)。 
实施例319
2-(5-溴-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(319)
在30mL反应烧瓶中加入2-(5-溴-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(0.29g，0.61mmoles)、1，4-二噁烷(4mL)和MeOH(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2mL)，然后加入LiOH一水合物(65mg，1.55mmol)。38小时后，tlc分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～6mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并以抽气至恒重的方式浓缩，即得灰白色固体(0.26g，95％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.11-1.27(m，2H)，1.43-1.57(m，1H)，1.79-1.99(m，4H)，2.21(s，3H)3.55-3.84(m，4H)，4.37(m，1H)，7.18-7.33(m，4H)，7.35(d，1H)，7.51(d，1H)，8.78(s，1H)12.62(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝446.11。 
实施例320
2-(异喹啉-5-基氨基甲酰基)-茚满-2-羧酸乙酯(320)
在含有一搅拌棒的25mL反应烧瓶中加入茚满-2-羧酸乙酯(205，1.0g，4.27mmol)和无水DCM(15mL)。开始搅拌。溶解完全之后，加入HTBU(1.62g，4.27mmol)。5分钟之后，加入5，-氨基异喹啉(616mg，4.27mmol)，然后加入DIPEA(1.72mL，9.8mmol)。将反应物搅拌63小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料酸已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(40mL)稀释。将有机相依次用稀HCl水溶液(3％，20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得3.13g淡橙色固体。将此物质溶于15mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用4倍柱体积的10％EtOAc的DCM溶液，然后以线性梯度在12倍柱体积洗脱过程中增至90％EtOAc溶液。收集洗脱液馏分17mL。将馏分17至31合并，真空蒸发，即得白色固体(1.39g，90％)。 
实施例321
2-(异喹啉-5-基氨基甲酰基)-茚满-2-羧酸(321)
在30mL反应烧瓶中加入2-(异喹啉-5-基氨基甲酰基)-茚满-2-羧酸乙酯(320，354mg，0.98mmol)、1，4-二噁烷(6mL)和MeOH(6mL)。加入一搅 拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(3mL)，然后加入LiOH一水合物(104mg，252mmol)。20小时后，tlc分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(1g)加入此反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。64小时后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。以抽气至恒重的方式从滤液除去溶剂，即得0.29g灰白色固体。用DCM(15mL)研磨此物质。以吸滤收集固体并用DCM(20mL)洗涤。抽气干燥即得灰白色固体(280mg，86％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.55-3.76(m，4H)，4.37(m，1H)，7.02-7.19(m，4H)，7.61(dd，1H)，7.78(d，1H)，8.06(d，1H)，8.46(d，1H)，8.57(d，1H)，9.30(s，1H)13.77(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝333.11。 
实施例322
2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基氨基甲酰基)-茚满-2-羧酸乙酯(322)
在100mL帕尔反应容器中加入2-(异喹啉-5-基氨基甲酰基)-茚满-2-羧酸乙酯(320，500mg，1.39mmol)和EtOH(10mL)。以涡流搅拌反应容器直至反应物溶解。加入乙酸(10mL)和氧化铂(IV)(117mg，0.52mmol)。将反应容器装在帕尔氢化装置上，并用N2吹扫然后排空。反应容器充入氢气至50psi。搅拌该装置。4小时后，停止搅拌。排空反应容器并用氮气吹洗。重复此过程。反应容器内容物用iPrOH(50mL)稀释并通过硅藻土滤垫过滤。减压除去滤液中溶剂。将所得残余物再溶于iPrOH(15mL)和甲苯(15mL)。减压除去溶剂。重复此过程。抽气至恒重即得淡米黄色固体(0.5g，99％)。 
实施例323
2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基氨基甲酰基)-茚满-2-羧酸(323)
在含有2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基氨基甲酰基)-茚满-2-羧酸乙酯(322，440mg，1.21mmol)的250mL圆底烧瓶加入1，4-二噁烷(7mL)和MeOH(7mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(3.5mL)，然后加入LiOH一水合物(128mg，3.05mmol)。18小时后，tlc分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(1g)加入反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。24小时后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。从滤液中除去溶剂。将生成的残余物再溶于iPrOH/甲苯(1∶1，25mL)。在真空中除去溶剂。重复此过程两遍。抽气至恒重，即得一种灰白色固体(400mg，99％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.58(m，1H)，2.99(m，1H)，3.43-3.71(m，4H)，3.81(m，1H)，6.72(d，1H)，7.01(dd，1H)，7.04-7.18(m，4H)，7.84(d，1H)，11.82(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝337.15。 
实施例324
2-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(324)
在30mL烧瓶中加入2-氨基茚满-2-羧酸(450mg，2.19mmol)和无水DCM(5mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。加入DIPEA(0.61mL，3.51mmol)。加入2-(三氟甲基)-苯甲酰氯(388μL，2.63mmol)和DMAP(3mg，催化剂)。反应烧瓶加塞。38天后，tlc分析(硅胶，10％iPrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(60mL)稀释。用稀HCl水溶液(2×25mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)以及盐水(25mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并抽气蒸发至恒重，即得0.84g淡橙色固体。用DCM稀释此固体并装入ISCO Companion的硅胶柱(24g)。收集UV阳性洗脱液馏分14mL。将馏分4-10合并，抽气蒸发至恒重，即得淡黄色固体(0.76g，92％)。 
实施例325
22-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(325)
在含有2-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(324，0.57g，1.51mmol)的100mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(9mL)和MeOH(9mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(4.5mL)，然后加入LiOH一水合物 (160mg，3.81mmol)。110小时后，tlc分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～9mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(40mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并以抽气至恒重的方式浓缩，即得灰白色固体(0.51g，97％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.23-3.63(m，4H)，7.11-7.23(m，4H)，7.47(d，1H)，7.60-7.76(m，3H)，9.12(s，1H)，12.55(s，1H)。LC/MS(ES+)m/z＝350.11。 
实施例326
2-(2-异丙基硫烷基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(326)
在30mL反应烧瓶中加入2-异丙基硫烷基苯甲酸(430mg，2.19mmol)和无水DCM(7mL)。加入一搅拌棒。开始搅拌。溶解完全之后，加入HTBU(831mg，2.19mmol)。5分钟之后，加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(450mg，2.19mmol)，然后加入DIPEA(0.96mL，5.48mmol)。将反应物搅拌3天。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，5％iPrOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(50mL)稀释。依次用稀HCl水溶液(3％，25mL)、饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得0.87g淡黄色固体。将此物质溶于10mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用3倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％EtOAc的庚烷溶液。收集洗脱液 馏分17mL。将馏分32至40合并，真空蒸发。即得白色固体物(0.69g，82％)。 
实施例327
2-(2-异丙基硫烷基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(327)
在含有2-(2-异丙基硫烷基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(326，0.52g，1.45mmol)的100mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(8mL)和MeOH(8mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(4mL)，然后加入LiOH一水合物(145mg，3.46mmol)。20天后，tlc分析(硅胶，10％iPrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～9mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(40mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并以抽气至恒重的方式浓缩，即得灰白色固体(0.45g，93％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.14(d，6H)，3.24-3.623(m，5H)，7.12-7.44(m，8H)，8.85(s，1H)，12.92(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝356.15。 
实施例328
2-(5-氯-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸乙酯(328)
在40mL反应烧瓶中加入2-环丁氧基l-3-甲基-5-氯苯甲酸(221，0.40g，1.62mmol)和无水DCM(5mL)。加入一搅拌棒。开始搅拌。溶解完全之后，加入HBTU(630mg，1.66mmol)。5分钟之后，加入2-氨基-5-氟茚满-2-羧酸乙酯。(19，371mg，1.66mmol，然后加入DIPEA(0.74mL，4.16mmol)。将反应物搅拌5天。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，5％iPrOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(50mL)稀释。依次用稀HCl水溶液(3％，20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1g淡黄色油。将此物质溶于10mL DCM。用ISCO Companion和24g硅胶柱纯化此物质。用4倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液进行梯度洗脱，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至70％EtOAc的庚烷溶液。收集17mL馏分。将馏分22至28合并，以抽气至恒重的方式真空蒸发，即得白色固体(0.65g，88％)。 
实施例329
2-(5-氨-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸(329)
在含有2-(5-氯-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸乙酯(328，0.49g，1.09mmol)的100mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(3mL)和MeOH(3mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(1.5mL)，然后加入LiOH(117mg，2.78mmol)。1天后，tlc分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～8mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(25mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并以抽气至恒重的方式浓缩，即得白色固体(0.45g，98％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.22-1.37(m，1H)，1.43-1.57(m，1H)，1.78-1.95(m，4H)，2.03(s，3H)3.285-3.63(m，5H)，4.37(m，1H)，6.98(m，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.385(d，1H)，8.82(s，1H)12.67(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝418.18 
实施例330
2-(2-氰基甲氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(330)
在30mL反应烧瓶中加入2-(2-羟基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(3，400mg，1.18mmol)和无水DMF(5mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，依次加入K2SO4(326mg，2.36mmol)和溴乙腈(164μL，2.36mmol)。反应烧瓶加塞并置入回转式振荡器上的加热器。将加热器设定在55℃。16小时后，tlc分析(硅胶，1∶1 EtOAc的庚烷溶液)表明原料已完全耗尽。停止加热。于环境温度下静置1天后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。将滤液转移至含有EtOAc(40mL)的分液漏斗内。分层。用水(20mL)、饱和NaHCO3水溶液和盐水(20mL)洗涤有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并以抽气至恒重的方式浓缩，即得深棕色固体(0.42g)。将此物质溶于10mL DCM。用ISCO Companion和25g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用3倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％EtOAc的庚烷溶液。收集洗脱液馏分17mL。将馏分4至6合并，真空蒸发，即得白色固体(0.26g，58％)。 
实施例331
2-(2-氰基甲氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(331)
在含有2-(2-氰基甲氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(330，0.25g，0.66mmol)的100mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(2mL)和MeOH(2mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(1mL)，然后加入LiOH一水合物(71mg，1.67mmol)。18小时后，tlc分析(硅胶，5％MeOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～8mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(25mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，然后用MgSO4干燥，过滤并以抽气至恒重的方式浓缩，即得白色固体(0.23g，99％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.26-3.63(m，4H)，3.43(s，3H)，4.56(s，2H)，7.07(dd，1H)，7.14-7.23(m，5H)，7.29(dd，1H)，8.81(s，1H)，12.55(bs，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝351.14。 
实施例332
2-[(3-丙氧基吡啶-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(332)
在含有一搅拌棒的40mL反应烧瓶中加入3-丙氧基吡啶甲酸(397mg，2.19mmol)和无水DCM(6mL)。开始搅拌。2分钟之后，加入HTBU(831mg，2.195mmol)。5分钟之后，加入2-氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(450mg，2.19mmol，然后加入DIPEA(0.96mL，5.48mmol)。于环境温度下搅拌反应物。20天后，用tlc对反应混合物的分析(硅胶，5％iPrOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(50mL)稀释。依次 用稀HCl水溶液(3％，25mL)、饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.23g淡橙色固体。将此物质溶于10mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用3倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至60％EtOAc的庚烷溶液。收集洗脱液馏分17mL。将馏分57至67合并，以抽气至恒重的方式真空蒸发，即得白色固体(0.8g，99％)。 
实施例333
2-[(3-丙氧基吡啶-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(333)
在含有2-[(3-丙氧基吡啶-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(332，620mg，1.68mmol)的100mL圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(6mL)和MeOH(6mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(3mL)，然后加入LiOH一水合物(178mg，4.25mmol)。22小时后，tlc分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(0.5g)加入此反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。125小时后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。从滤液除去溶剂。将残余物再溶于iPrOH/甲苯(20+10mL)并除去溶剂。重复此过程1遍。抽气至恒重即得0.58g白色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ0.76(t，3H)，1.71(dt，2H)，3.17-3.53(m，4H)，3.98(t，2H)，7.03-7.12(m，4H)，7.43(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.43(dd，1H)，8.12(dd，1H)，8.86(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝341.14 
实施例334
2-[(2-溴-吡啶基-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(334)
在含有一搅拌棒的40mL反应烧瓶中加入2-溴烟酸(1.18g，5.85mmol)和无水DCM(15mL)。开始搅拌。2分钟之后，加入HTBU(2.22g，5.85mmol)。5分钟之后，加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(1.2g，5.25mmol，然后加入DIPEA(2.55mL，14.62mmol)。将反应物搅拌32天。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，5％iPrOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(50mL)稀释。依次用水(3％，25mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得3.1g淡橙色固体。将此物质溶于15mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用4倍柱体积的5％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至60％EtOAc的庚烷溶液。收集洗脱液馏分17mL。将馏分30至43合并，真空蒸发即生成白色固体，(1.62g，72％)。 
实施例335
2-[(2-溴-吡啶基-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(335)
在含有2-[(2-溴-吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(335，356mg，0.92mmol)的50mL圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(4mL)和MeOH(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(1.5mL)，然后加入LiOH(97mg，2.31mmol)。18小时后，tlc分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(0.5g)加入此反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。6小时后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。从滤液除去溶剂。将残余物再溶于iPrOH/甲苯(20+20mL)并除去溶剂。重复此过程1遍。抽气至恒重即得白色固体(0.32g，97％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.23-3.53(m，4H)，7.03-7.18(m，4H)，7.49(dd，1H)，7.86(dd，1H)，8.40-8.51(m，2H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝361.02。 
实施例336
2-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(336)
在100mL圆底烧瓶中加入2-氨基茚满-2-羧酸(1.5g，7.31mmol)和无水DCM(15mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。加入DIPEA(2mL，11.69mmol)。加入2-[氯烟酰氯(1.54g，8.77mmol)和DMAP(8mg，催化剂)。反应烧瓶加塞。2天后，tlc分析(硅胶，10％iPrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(60mL)稀释。用水(2×25mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)以及盐水(25mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并抽气蒸发至恒重，即得2.15g灰白色固体。用DCM(20mL)溶解此固体并装入ISCO Companion的硅胶柱(80g)。用3倍柱体积的10％ EtOAc的庚烷溶液洗脱该柱，然后以线性梯度在12倍柱体积洗脱过程中增至75％EtOAc的庚烷溶液。收集UV阳性洗脱液馏分17mL。将馏分14-20合并，抽气蒸发至恒重，即得淡黄色固体(2g，79％)。 
实施例337
2-{[2-(乙基甲基氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸乙酯(337)
在25mL微波反应容器中加入2-[2-(氯-吡啶-3-羰基]-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(336，400mg，1.16mmol)和无水1，4-二噁烷(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。30秒钟后，加入DIPEA(2.1mL，11.6mmol)和N-甲基异丙基胺(1.2mL，11.6，mmole)。用一种卷边塞密封反应容器。将反应容器放入加热至80℃的油浴。6天后，tlc分析(硅胶，2∶1 EtOAc∶庚烷)表明原料已耗尽，如UV分析所显示。将反应烧瓶内容物转移至圆底烧瓶并以抽气至恒重的方式在真空中除去溶剂，即得0.78g粘性黄色油。将此物质溶于DCM(10mL)并装入ISCO色谱柱(硅胶，40g)。梯度为先用3倍柱体积的5％EtOAc庚烷溶液，然后以线性梯度在12倍柱体积洗脱过程中增至60％EtOAc庚烷溶液。收集UV活性洗脱液馏分14mL。将馏分4至13合并，抽气蒸发至恒重，即得灰白色固体(0.41g，93％)。 
实施例338
2-{[2-(乙基甲基氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸(338)
在含有2-{[2-(乙基甲基氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸乙酯(337，650mg，1.77mmol)的100mL圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(10mL)和MeOH(10mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(5mL)，然后加入LiOH一水合物(187mg，4.46mmol)。18小时后，tlc分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(1g)加入此反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。18小时后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。从滤液除去溶剂。将残余物再溶于iPrOH/甲苯(20+20mL)和减压除去溶剂。重复此过程1遍。抽气至恒重即得米黄色固体(0.58g，97％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.07(t，3H)，3.18-3.48(m，4H)，3.37(q，2H)，6.75(dd，1H)，7.03-7.13(m，4H)，7.63(dd，1H)，8.15(dd，1H)，8.77(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝340.17。 
实施例339
2-{[2-(烯丙基甲基氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸乙酯(339)
在25mL微波反应容器中加入2-[2-(氯-吡啶-3-羰基]-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(336，400mg，1.16mmol)和无水1，4-二噁烷(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。30秒钟后，加入DIPEA(2.1mL，11.6mmol)和N-烯丙基甲基胺(1.1mL，11.6，mmole)。用一种卷边塞密封反应容器。将反应容器放入加热至80℃的油浴。21天后，tlc分析(硅胶，(2∶1 EtOAc∶庚烷)表明原料已耗尽，如UV分析所显示。将反应烧瓶内容物转移至圆底烧瓶并以抽气至恒重的方式在真空中除去溶剂，即得0.85mg深棕色物质。将此物质溶于DCM并装入ISCO色谱柱(硅胶，25g)。梯度为先用3倍柱体积的5％EtOAc庚烷溶液，然后以线性梯度在12倍柱体积洗脱过程中增至60％EtOAc庚烷溶液。收集UV活性洗脱液馏分14mL。将馏分2至8合并，抽气蒸发至恒重，即得灰白色固体(0.43g，98)。 
实施例340
2-{[2-(烯丙基甲基氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸(340)
在含有2-{[2-(烯丙基甲基氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸乙酯(339，280mg，0.74mmol)的100mL圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(2mL)和MeOH(2mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(1mL)，然后加入LiOH一水合物(78mg，1.86mmol)。38小时后，tlc分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(0.5g)加入此反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。15天后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。从滤液除去溶剂。将残余物再溶于iPrOH/甲苯(20+20mL)并除去溶剂。重复此过程1遍。抽气至恒重即得白色固体(0.26g，100％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.82(s，3H)3.18-3.48(m，4H)，3.92(dd，2H)，5.04-5.22(m，2H)，5.86-6.02(m，1H)，6.79(dd，1H)，7.04-7.11(m，4H)，7.67(dd，1H)，8.16(dd，1H)，8.77(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝352.20。 
实施例341
2-{[2-(异丙基甲基氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸乙酯(341)
在25mL微波反应容器中加入2-[2-(氯-吡啶-3-羰基]-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(341，400mg，1.16mmol)和无水1，4-二噁烷(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。30秒钟后，加入DIPEA(2.1mL，11.6mmol)和N-甲基乙基胺(1.2mL，11.6，mmole)。用一种卷边塞密封反应容器。将反应容器放入加热至80℃的油浴。6天后，tlc分析(硅胶，2∶1 EtOAc∶庚烷)表明原料已耗尽，如UV分析所显示。将反应烧瓶内容物转移至圆底烧瓶并以抽气至恒重的方式在真空中除去溶剂，即得0.78g粘性黄色油。将此物质溶于DCM并装入ISCO色谱柱(硅胶，40g)。梯度为先用3倍柱体积的5％EtOAc庚烷溶液，然后以线性梯度在12倍柱体积洗脱过程中增至60％EtOAc庚烷溶液。收集UV活性洗脱液馏分14mL。将馏分4至13合并，抽气蒸发至恒重，即得0.41g灰白色固体. 
实施例342
2-{[2-(异丙基甲基氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸(342)
在含有2-{[2-(异丙基甲基氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸乙酯(341，220mg，0.58mmol)的100mL圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(2mL)和MeOH(2mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(1mL)，然后加入LiOH一水合物(61mg，1.46mmol)。16小时后，tlc分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(0.5g)加入此反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。4天之后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。从滤液除去溶剂。将残余物再溶于iPrOH/甲苯(20+20mL)并除去溶剂。重复此过程1遍。抽气至恒重即得白色固体(0.2g，98％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.15(d，6H)，2.48(s，3H)，3.18-3.42(m，4H)，4.18(七重峰，1H)，6.78(dd，1H)，7.05-7.12(m，4H)，7.67(dd，1H)，8.16(dd，1H)，8.81(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝354.17 
实施例343
2-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-3′-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(343)
在25mL微波反应容器中加入2-[2-(氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(336，400mg，1.16mmol)和无水1，4-二噁烷(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。30秒钟后，加入DIPEA(2.1mL，11.6mmol)和N-甲基异丙基胺(1.2mL，11.6，mmole)。用一种卷边塞密封反应容器。将反应容器放入加热至80℃的油浴。6天后，tlc分析(硅胶，2∶1 EtOAc∶庚烷)表明原料已耗尽，如UV分析所显示。将反应烧瓶内容物转移至圆底烧瓶并以抽气至恒重的方式在真空中除去溶剂，得0.78g粘性黄色油。将物质溶于DCM并装入ISCO色谱柱(硅胶，40g)。梯度为先用3倍柱体积的5％EtOAc庚烷溶液，然后以线性梯度在12倍柱体积洗脱过程中增至60％EtOAc庚烷溶液。收集UV活性洗脱液馏分14mL。将馏分4至13合并，抽气蒸发至恒重，即得灰白色固体(0.41g，90％)。 
实施例344
2-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-3′-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(344)
在含有2-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-3′-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(343，330mg，0.84mmol)的100mL圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(4mL)和MeOH(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(1.5mL)，然后加入LiOH一水合物(89mg，2.12mmol)。62小时后，tlc分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(0.5g)加入此反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。38小时后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。从滤液除去溶剂。将残余物再溶于iPrOH/甲苯(20+20mL)并除去溶剂。重复此过程1遍。抽气至恒重即得0.3g白色固体. 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.52(m，2H)，1.76(m，4H)，3.13(m，4H)， 3.18-3.43(m，4H)，3.92(dd，2H)，6.94(dd，1H)，7.05-7.12(m，4H)，7.81(dd，1H)，8.24(dd，1H)，9.35(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝366.17。 
实施例345
2-[(2-吡咯烷-1-基-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸甲酯(345)
在含有一搅拌棒的40mL反应烧瓶中加入2-(1-吡咯烷基)-烟酸(422mg，2.2mmol)和无水DCM(6mL)。开始搅拌。2分钟之后，加入HTBU(833mg，2.2mmol)。5分钟之后，加入2-氨基茚满-2-羧酸甲酯HCl盐(0.5g，2.2mmol)，然后加入DIPEA(1.17mL，6.7mmol)。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。18小时后，用tlc对反应混合物的分析(硅胶，5％iPrOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(50mL)稀释。依次用水(3％，25mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.05g淡黄色固体。将此物质溶于10mL DCM。用ISCO Companion和24g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用4倍柱体积的5％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至60％EtOAc的庚烷溶液。收集14mL UV活性洗脱液馏分。将馏分6至12合并，真空蒸发，即得白色固体(0.73g，91％)。 
实施例346
2-[(2-吡咯烷-1-基-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(346)
在含有2-[(2-吡咯烷-1-基-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸甲酯(345，440mg，1.20mmol)的100mL圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(5mL)和MeOH(5mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2.5mL)，然后加入LiOH一水合物(128mg，3.05mmol)。30小时后，tlc分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(0.5g)加入此反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。18小时后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。从滤液除去溶剂。将残余物再溶于iPrOH/甲苯(20+20mL)并除去溶剂。重复此过程1遍。抽气至恒重即得0.38g白色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.82(m，4H)，3.21-3.48(m，8H)，3.92(dd，2H)，6.59(dd，1H)，7.04-7.11(m，4H)，7.46(dd，1H)，8.08(dd，1H)，8.22(bs，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝352.14。 
实施例347
2-[(2-氯-4，6-二甲基吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(347)
在40mL烧瓶中加入2-氯-4，6-二甲基烟酸(497mg，2.68mmol)和无水DCM(9mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。2分钟之后，加入HTBU(1.02g， 2.68mmol)。5分钟之后，加入2-氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(550mg，2.68mmol)，然后加入DIPEA(1.2mL，6.74mmol)。将反应物搅拌14天。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，15％iPrOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(70mL)稀释。用稀HCl水溶液(3％，2×30mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发即得1.6g黄色泡沫。将此物质溶于15mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。用4倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液进行梯度洗脱，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％EtOAc溶液。收集UV活性洗脱液馏分27mL。将馏分32至40合并，真空蒸发，即得黄色半固体物(0.67g，67％)。 
实施例348
2-{[2-(乙基甲基氨基)-4，6-二甲基吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸乙酯(348)
在25mL微波反应容器中加入2-[2-(氯-4，6-二甲基吡啶-3-羰基]-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(347，480mg，1.29mmol)和无水1，4-二噁烷(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。30秒钟后，加入N-乙基甲基胺(2mL，23.28mmole)。用一种卷边塞密封反应容器。将反应容器置入Smith Optimizer微波装置。预搅拌20秒钟，然后加热至100℃。设定维持时间为18分钟。tlc分析(硅胶，2∶1 EtOAc∶庚烷)表明出现一种新的Rf值略高的斑点，如UV分析所显示。原料仍然存在。加入N-乙基甲基胺(506μL，5.89，mmole)。用一种卷边塞密封反应容器。将反应烧瓶浸入于80℃加热的油浴。5天后，tlc分析(硅胶，2∶1 EtOAc∶庚烷)表明原料已转化为一种较高的移动斑点， 如UV分析所显示。将反应烧瓶内容物转移至圆底烧瓶并以抽气至恒重的方式在真空中除去溶剂，即得1.3g粘性黄色油。将此物质溶于DCM(10mL)并装入ISCO色谱柱(硅胶，40g)。梯度为先用3倍柱体积的5％EtOAc庚烷溶液，然后以线性梯度在12倍柱体积洗脱过程中增至60％EtOAc庚烷溶液。收集UV活性洗脱液馏分14mL。将馏分4至9合并，抽气蒸发至恒重，即得白色固体(0.41g，83％)。 
实施例349
2-{[2-(乙基甲基氨基)-4，6-二甲基吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸(349)
在含有2-{[2-(乙基甲基氨基)-4，6-二甲基吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸乙酯(348，260mg，0.66mmol)的100mL圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(3mL)和MeOH(3mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(1.5mL)，然后加入LiOH一水合物(70mg，1.66mmol)。18小时后，tlc分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(0.5g)加入此反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。38小时后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。从滤液除去溶剂。将残余物再溶于iPrOH/甲苯(20+20mL)并除去溶剂。重复此过程1遍。抽气至恒重即得白色固体(0.18g，75％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.03(t，3H)，3.17-3.53(m，6H)，6.41(s，1H)，7.05-7.12(m，4H)，8.05(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝368.25。 
实施例350
2-[(2，5-二氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(350)
在30mL反应烧瓶中加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(1g，4.87mmol)和无水DCM(5mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。加入DIPEA(1.35mL，7.8mmol)。加入2，5-二氯-吡啶3-羰基氯(1.23g，5.85mmol)和DMAP(8mg，催化剂)。反应烧瓶加塞。57天后，tlc分析(硅胶，10％iPrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(60mL)稀释。用水(2×25mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)以及盐水(25mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并抽气蒸发至恒重，即得1.99g灰白色固体。用DCM(20mL)稀释此固体并装入ISCO Companion的硅胶柱(80g)。用3倍柱体积的5％EtOAc的庚烷溶液洗脱该柱，然后以线性梯度在12倍柱体积洗脱过程中增至75％EtOAc的庚烷溶液。收集UV阳性洗脱液馏分17mL。将馏分12-16合并，抽气蒸发至恒重，即得淡黄色固体(1.39g，75％)。 
实施例351
2-{[5-氯-2-(异丙基甲基氨基)-吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(351)
在40mL反应烧瓶中加入2-[2-(氯-吡啶-3-羰基]-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(350，400mg，1.16mmol)和无水1，4-二噁烷(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。30秒钟后，加入DIPEA(2.1mL，11.6mmol)和N-甲基异丙基胺(1.2mL，11.6，mmole)。用涂覆Teflon的塞子密封反应烧瓶。将反应容器放入加热至80℃的油浴。7天后，tlc分析(硅胶，2∶1 EtOAc∶庚烷)表明原料已耗尽，如UV分析所显示。将反应烧瓶内容物转移至圆底烧瓶并以抽气至恒重的方式在真空中除去溶剂，即得0.84g粘性黄色油。将此物质溶于DCM并装入ISCO色谱柱(硅胶，40g)。梯度为先用3倍柱体积的5％EtOAc庚烷溶液，然后以线性梯度在12倍柱体积洗脱过程中增至60％EtOAc庚烷溶液。收集UV活性洗脱液馏分14mL。将馏分2至5合并，抽气蒸发至恒重，即得一种淡黄色固体(0.42g，85％)。 
实施例352
2-{[5-氯-2-(异丙基甲基氨基)-吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(352)
在含有2-{[5-氯-2-(异丙基甲基氨基)-吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(351，270mg，0.58mmol)的100mL圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(3mL)和MeOH(3mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(1.5mL)，然后加入LiOH(62mg，1.48mmol)。18小时后，tlc分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(0.5g)加入此反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。20小时后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。从滤液除去溶剂。将残余物再溶于iPrOH/甲苯(20+20mL)并除去溶剂。重复此过程1遍。抽气至恒重即得白色固体(0.21g，94％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.09(t，3H)，2.71(s，3H)，3.22-3.48(m，4H)，4.18(七重峰，1H)，7.04-7.11(m，4H)，7.65(s，1H)，8.17(s，1H)，8.48(s，1H)，8.72(bs，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝390.10。 
实施例353
2-[2-(异丙氧基吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(353)
在10mL微波反应烧瓶中加入iPrOH(4mL，51.9mmol)。加入一搅拌棒并开始搅拌。加入NaH的油悬浮液(104mg，2.61mmol)。2分钟之后，加入2-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(336，450mg，1.31mmol)。给反应烧瓶松松地塞上塞子并于环境温度下搅拌。7天后，tlc分析(硅胶，2∶1，EtOAc/庚烷)表明原料已耗尽。将Dowex强酸性离子交换树脂(0.5g)加入反应烧瓶。于环境温度下搅拌此烧瓶。1星期后，用iPrOH(20mL)稀释反应混合物并通过硅藻土滤垫过滤。将滤液转移至圆底烧瓶并减压蒸发。将残余物再溶于iPrOH(10mL)和甲苯(10mL)。减压除去溶剂。重复重组和蒸发步骤。抽气至恒重即得无定形白色固体(0.40g)。将此物质溶于DCM(5mL)。将此溶液装入配有12g柱(硅胶)的ISCOCompanion。用5倍柱体积的5％ACN/DCM溶液洗脱该柱，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至90％ACN的DCM溶液。收集UV活性洗脱液馏分14mL。将馏分6-9合并，抽气蒸发至恒重，即得白色固体(0.1g，12％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.21(d，6H)，3.23-3.58(m，4H)，5.33(七 重峰，1H)，7.13(dd，1H)，7.20-7.26(m，4H)，8.17(dd，1H)，8.29(dd，1H)，8.77(s，1H)13.77(bs，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝341.10。 
实施例354
2-[(2-氟吡啶-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(354)
在含有一搅拌棒40mL的反应烧瓶中加入3-氟异烟酸(825mg，5.85mmol)和无水DCM(15mL)。开始搅拌。2分钟之后，加入HTBU(2.22g，5.85mmol)。5分钟之后，加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(1.2g，5.25mmol)，然后加入DIPEA(2.55mL，14.62mmol)。将反应物搅拌7天。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，5％ iPrOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(75mL)稀释。依次用盐水(25mL)、饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得3.93g淡黄色固体。将此物质溶于15mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用4倍柱体积的5％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至65％EtOAc的庚烷溶液。收集UV活性洗脱液馏分14mL。将馏分4至9合并，真空蒸发。这将产生白色固体(1.5g，94％)。 
实施例355
2-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-4′-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(355)
在10mL微波反应容器中加入2-[(3-氟吡啶-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(354，500mg，1.52mmol)、1，4-二噁烷(1.5mL)和哌啶(1.51mL，15.23mmol)。加入一搅拌棒。用一种卷边塞密封反应烧瓶。将反应烧瓶置入Smith微波反应装置。设定温度为150℃，固定的维持时间为10分钟。设定预搅拌时间为20秒钟。从该装置移去反应烧瓶。取出搅拌棒。将烧瓶内容物转移至圆底烧瓶并减压除去溶剂。抽气至恒重即得1.2g黄色半固体。将残余物溶于DCM(10mL)并装入配有40g柱(硅胶)的ISCO Companion。用4倍柱体积的EtOAc/庚烷(5％)洗脱该柱，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至65％EtOAc的庚烷溶液，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc的庚烷溶液。收集14mL馏分。将馏分42-50合并，抽气蒸发至恒重，即得白色固体(0.56g，93％)。 
实施例356
2-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-4′-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(356)
在含有2-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-4′-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(355，370mg，0.94mmol)的100mL圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(4mL) 和MeOH(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2mL)，然后加入LiOH一水合物(100mg，2.38mmol)。68小时后，tlc分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(0.5g)加入此反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。20小时后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。从滤液除去溶剂。将残余物再溶于iPrOH/甲苯(20+20mL)并除去溶剂。重复此过程1遍。抽气至恒重即得白色固体(0.35g，96％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.43(m，2H)，1.78(m，4H)2.96(m，4H)，3.22-3.46(m，4H)，7.05-7.12(m，4H)，7.46(d，1H)，8.28(d，1H)，8.40(s，1H)，9.83(bs，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝366.16。 
实施例357
2-{[3-(异丙基甲基氨基)-吡啶-4-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸乙酯(357)
在10mL微波反应容器中加入2-[(3-氟吡啶-4-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(354，500mg，1.52mmol)、1，4-二噁烷(2mL)和哌啶2mL，29.5mmol)。加入一搅拌棒。用一种卷边塞密封反应烧瓶。将反应烧瓶置入Smith微波反应装置。设定温度为150℃，固定的维持时间为10分钟。设定预搅拌时间为20秒钟。此步骤完成后，从该装置移去反应烧瓶。抽出搅拌棒。将烧瓶内容物转移至圆底烧瓶并减压除去溶剂。抽气至恒重即得0.71g棕色糖浆。将其溶于DCM(10mL)并装入配有40g柱(硅胶)的ISCO Companion。用4倍柱体积的5％EtOAc的庚烷溶液洗脱该柱，然后以线性梯度在10 倍柱体积洗脱过程中增至65％ EtOAc的庚烷溶液，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc的庚烷溶液。收集UV活性洗脱液馏分14mL。将馏分5-11合并，抽气蒸发至恒重，即得0.29g无定形白色固体(0.29g，51％)。 
实施例358
2-{[3-(异丙基甲基氨基)-吡啶-4-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸(358)
在2-{[3-(异丙基甲基氨基)-吡啶-4′-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸乙酯(357，270mg，0.71mmol)中加入1，4-二噁烷(3mL)和MeOH(3mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(1.5mL)，然后加入LiOH一水合物(75mg，1.94mmol)。4天之后，tlc分析(硅胶，50％ EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(0.5g)加入此反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。3小时后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。从滤液除去溶剂。将残余物再溶于iPrOH/甲苯(20+20mL)并除去溶剂。重复此过程1遍。抽气至恒重即得白色固体(0.22g，88％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.03(d，6H)，2.69(s，3H)，3.77(七重峰，1H)，7.05-7.12(m，4H)，7.43(d，1H)，8.21(d，1H)，8.39(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝354.19。 
实施例359
2-[(3-氟吡啶-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(359)
在含有一搅拌棒的40mL反应烧瓶中加入3-氟吡啶-2-羧酸(997mg，7.07mmol)和无水DCM(15mL)。开始搅拌。2分钟之后，加入HTBU(2.7g，7.07mmol)。5分钟之后，加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(1.45g，7.07mmol)，然后加入DIPEA(2.50mL，14.5mmol)。将反应物搅拌18小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，5％ iPrOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物转移至分液漏斗内并用EtOAc(50mL)稀释。依次用水(3％，25mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得4.15g淡橙色固体。将此物质溶于20mL DCM。用ISCO Companion和80g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用4倍柱体积的5％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至60％EtOAc的庚烷溶液。收集UV活性洗脱液馏分14mL。将馏分6至14合并，真空蒸发。这将产生2.04g白色固体(2.04g，88％)。 
实施例360
2-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-2′-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(360)
在10mL微波反应容器中加入2-[(3-氟吡啶-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧 酸乙酯(359，488mg，1.49mmol)、1，4-二噁烷(1.5mL)和哌啶(1.51mL，15.23mmol)。加入一搅拌棒。用一种卷边塞密封反应烧瓶。将反应烧瓶置入Smith微波反应装置。设定温度为150℃，固定的维持时间为10分钟。设定预搅拌时间为20秒钟。从该装置移去反应烧瓶。抽出搅拌棒。将烧瓶内容物转移至圆底烧瓶并减压除去溶剂。抽气至恒重即得1.02g灰白色固体。将其溶于DCM(10mL)并装入配有40g柱(硅胶)的ISCO Companion。用4倍柱体积的5％EtOAc的庚烷溶液洗脱该柱，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至65％EtOAc的庚烷溶液，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc的庚烷溶液。收集UV活性洗脱液馏分14mL。将馏分2-10合并，抽气蒸发至恒重，即得白色固体(0.5g，86％)。 
实施例361
2-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-2′-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸(361)
在含有2-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-2′-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(360，370mg，0.94mmol)的100mL圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(4mL)和MeOH(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2mL)然后加入LiOH一水合物(100mg，2.38mmol)。38小时后，tlc分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(0.5g)加入此反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。4小时后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。从滤液除去溶剂。将残余物再溶于iPrOH/甲苯(20+20mL)并除去溶剂。重复此过程1遍。抽气至恒重即得白色固体(0.29，84％)。 
1H NMR 300MHz)：δ1.43(m，2HH)，1.78(m，4H)，2.96(m，4H)，3.22-3.46(m，4H)，7.05-7.12(m，4H)，7.46(d，1H)，8.28(d，1H)，8.40(s，1H)，9.83(bs，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝366.16。 
实施例362
2-{[[3-异丙基甲基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸乙酯(362)
在10mL微波反应容器中加入2-[(3-氟吡啶-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(359，492mg，1.5mmol)、1，4-二噁烷(1.5mL)和N-甲基异丙胺(2mL，19.25mmol)。加入DIPEA(2mL，11.48mmol)。加入一搅拌棒。用一种卷边塞密封反应烧瓶。将反应烧瓶置入Smith微波反应装置。设定温度为155℃，固定的维持时间为90分钟。设定预搅拌时间为20秒钟。从该装置移去反应烧瓶。取出搅棒。将烧瓶内容物转移至圆底烧瓶并减压除去溶剂。抽气至恒重即得0.75g棕色糖浆。将其溶于DCM(10mL)并装入配有40g柱(硅胶)的ISCO Companion。用4倍柱体积的5％EtOAc的庚烷溶液洗脱该柱，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至65％EtOAc的庚烷溶液，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc的庚烷溶液。收集UV活性洗脱液馏分14mL。将馏分7-15合并，抽气蒸发至恒重，即得无定形白色固体(0.38g，67％)。 
实施例363
2-{[3-异丙基甲基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸(363)
在含有2-{[[3-异丙基甲基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸乙酯(362，370mg，0.97mmol)的100mL圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(4mL)和MeOH(4mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2mL)然后加入LiOH一水合物(103mg，2.46mmol)。62小时后，tlc分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(0.7g)加入此反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。4小时后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。从滤液除去溶剂。将残余物再溶于iPrOH/甲苯(20+20mL)并除去溶剂。重复此过程1遍。抽气至恒重，即得一种白色固体(0.33，96％)。 
1H NMR 300MHz)：δ1.04(d，6H)，2.39(s，3H)，3.18-3.53(m，4H)，3.64(七重峰，1H)，7.02-7.12(m，4H)，7.28(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.98(dd，1H)，8.84(s，1H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝354.17。 
实施例364
2-(2-羟基-3-甲基苄氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(364)
在10mL微波反应容器中加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(500mg，2.44mmol)和无水四氢呋喃(THF，5mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加入2-羟基-3-甲基苯甲醛(0.3mL，2.43mmol)。继续搅拌。加入苯基硅烷(0.61mL，4.87mmol)和二丁基二氯化锡(53μL，244μM)。用一种卷边塞密封反应烧瓶并置入Smith微波装置。将预搅拌时间设定为10秒钟。设定于100℃加热10分钟。将反应烧瓶内容物转移至圆底烧瓶并抽气蒸发至恒重，即得1.67g淡黄色固体。将此物质溶于DCM(10mL)并装入配有40g柱(硅胶)的ISCO Companion。用3倍柱体积的5％EtOAc的庚烷溶液洗脱该柱，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％EtOAc的庚烷溶液，然后再用2倍柱体积的90％ EtOAc溶液。收集UV活性洗脱液馏分14mL。将馏分5至8合并，抽气蒸发至恒重，即得0.59g白色固体物(0.59g，74％)。 
实施例365
2-(2-异丙氧基-3-甲基苄氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(365)
在含有2-(2-羟基-3-甲基苄氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(364，1.01g，3.10mmol)的100mL圆底烧瓶中加入无水四氢呋喃(THF，10mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，依次加入iPrOH([67-63-0]，0.47mL，6.21mmol)和三苯基膦([603-35-0]，1.63g，6.21mmol)。三苯基膦溶解之后，加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.20mL，6.21mmol)。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌过夜。24小时后，tlc分析(硅胶，1∶2 EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽并转化为一种较高的移动斑点，如UV分析所显示。从反应烧瓶 除去搅拌棒并减压除去溶剂。抽气至恒重即得2.06g粘性黄色油。将其溶于DCM(10mL)并装入配有40g柱(硅胶)的ISCO Companion。用4倍柱体积的5％EtOAc的庚烷溶液洗脱该柱，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至60％EtOAc的庚烷溶液，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc的庚烷溶液。收集UV活性洗脱液馏分17mL。将馏分5-14合并，抽气蒸发至恒重，即得粘性残余物(0.42g，37％)。 
1H NMR 300MHz)：δ1.18(d，6H)，1.22(t，3H)，2.18(s，3H)，2.98-3.41(m，4H)，3.61(d，2H)，4.16(q，1H)，6.90(dd，1H)，7.04(dd，1H)，7.11-7.20(m，4H) 
LC/MS(ES+)m/z＝368.24。 
实施例366
2-(2-异丙氧基-3-甲基苄氨基)-茚满-2-羧酸(366)
在含有2-(2-异丙氧基-3-甲基苄氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(365，360mg，0.98mmol)的100mL圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(3mL)和MeOH(3mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(1.5mL)，然后加入LiOH一水合物(104mg，2.47mmol)。39小时后，tlc分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(0.5g)加入此反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。15天后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。从滤液除去溶剂。将残余物再溶于iPrOH/甲苯(20+20mL)并除去溶剂。重复此过程1遍。抽气至恒重即得白色固体(0.24g，72％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.12(d，6H)，2.17(s，3H)，2.77-3.68(m， 6H)，4.16(七重峰，1H)，6.84(dd，1H)，6.97-7.22(m，6H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝340.20。 
实施例367
2-[(2，3-二氢苯并呋喃-7-基甲基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(367)
在10mL微波反应容器加入2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(500mg，2.44mmol)和无水四氢呋喃(THF，5mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加入2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛(361mg，2.43mmol)。继续搅拌。加入苯基硅烷([694-18-1]，0.61mL，4.87mmol)和二丁基二氯化锡(53μL，244μM)。用一种卷边塞密封反应烧瓶并置入Smith微波装置。将预搅拌时间设定为10秒钟。设定于100℃加热10分钟。将反应烧瓶内容物转移至圆底烧瓶并抽气蒸发至恒重，即得1.56g淡黄色油。将此物质溶于DCM(10mL)并装入配有40g柱(硅胶)的ISCO Companion。用3倍柱体积的5％EtOAc的庚烷溶液洗脱该柱，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％EtOAc的庚烷溶液，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc溶液。收集UV活性洗脱液馏分14mL。将馏分7至11合并，抽气蒸发至恒重，即得0.59g白色固体物(0.52g，63％)。 
实施例368
2-[(2，3-二氢苯并呋喃-7-基甲基)-氨基]-茚满-2-羧酸(368)
在含有2-[(2，3-二氢苯并呋喃-7-基甲基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(367，350mg，1.037mmol)的100mL圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(3mL)和MeOH(3mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(1.5mL)，然后加入LiOH一水合物(110mg，2.52mmol)。16小时后，tlc分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料已完全耗尽。将Amberlyst强酸***换树脂(0.5g)加入此反应烧瓶。反应烧瓶加塞并于环境温度下搅拌。6小时后，将烧瓶内容物通过硅藻土滤垫过滤。从滤液除去溶剂。将残余物再溶于iPrOH/甲苯(20+20mL)并除去溶剂。重复此过程1遍。抽气至恒重即得白色固体(0.31g，99％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.77-3.58(m，6H)，3.11(t，2H)，4.45(t，2H)，6.70(dd，1H)，7.02-7.11(m，6H)。 
LC/MS(ES+)m/z＝310.14。 
按照欧洲专利申请书EP 82-304382的Michael Cox方法合成2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸乙酯369、370、371、372和373。 
实施例369
2-氨基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸乙酯盐酸盐(369)
LC/MS(ES+)m/z＝250.18。 
实施例370
实施例370
2-氨基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸甲酯；盐酸盐(370)
LC/MS(ES+)m/z＝336.16。 
实施例371
2-氨基-6-氯-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸甲酯盐酸盐(371)
LC/MS(ES+)m/z＝340.11。 
实施例372
2-氨基-6-溴-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸甲酯盐酸盐(372)
LC/MS(ES+)m/z＝340.11。 
实施例373
2-(2-羟基-3-甲基苯甲酰)-6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(373)
在含有一搅拌棒的40mL烧瓶中加入2-乙酰氧基-3-甲基苯甲酸([2386-93-4]，1.69g，8.7mmol)和无水DCM(10mL)。开始搅拌。溶解完全之后，加入HTBU(3.29g，8.7mmol)。5分钟之后，加入2-氨基-6-溴-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸盐酸盐(372，1.25g，3.9mmol，然后加入DIPEA(3.4mL，19.5mmol)。再加入部分无水DCM(4mL)。将反应物搅拌36小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，50％EtOAc/庚烷)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物用EtOAc(100mL)稀释并转移至分液漏斗内。依次用稀NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得5.2g粘稠状淡棕色粘胶。用ISCO Companion和120g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用4倍柱体积的2％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至30％EtOAc溶液，在12倍柱体积洗脱过程中增至100％EtOAc。收集UV活性洗脱液馏分170mL。将馏分13至23合并，真空蒸发。这将产生一种泡沫状物质(0.42g，26％)。 
实施例374
2-(2-丙氧基-3-甲基苯甲酰)-6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(374)
在含有6-溴-(2-羟基氧-3-甲基苯甲酰氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸甲酯(373，0.39g，0.932mmol)和搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入无水DMF(10mL)。开始搅拌。依次加入K2SO4(0.258g，1.86mmol)、KI(1mg，6μM)以及1-溴丙烷(0.2mL，2.24mmol)。将反应烧瓶浸入油浴并装上回流冷凝器。将油浴加热至79℃。将反应物于此温度搅拌2小时，然后停止加热油浴。于环境温度下放置16小时后，于53℃恢复加热一小时。tlc分析 (硅胶，1∶1 EtOAc∶庚烷)表明原料已耗尽并出现一种Rf值略低的斑点。再让反应物冷却至环境温度并通过硅藻土床过滤。生成的溶液用EtOAc(60mL)稀释并反复用盐水(4×40mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并抽气蒸发至恒重，即得淡黄色油(0.42g，98％)。 
实施例375
2-(2-丙氧基-3-甲基苯甲酰)-6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(375)
在含有6-溴-2-(2-丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸乙酯(374，0.34g，0.74mmol)的50mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(5mL)和MeOH(5mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2.5mL)，然后加入LiOH一水合物(77mg，1.44mmol)。16小时后，tlc分析(硅胶，5％i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～12mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。抽气至恒重即得灰白色固体(0.30g，91％)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.82(t，3H)，1.43(m，1H)，1.96-2.08(m，1H)，2.19(s，3H)，2.38-2.91(m，1H)，2.73-2.91(m，2H)，3.02-3.38(m，5H)，3.58-3.64(m，3H)，7.03-7.09(m，2H)，7.27-7.36(m，3H)，8.36(s，1H)，12.56(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝448.10。 
实施例376
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-6-溴-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-2-羧酸甲酯(376)
在含有一搅拌棒和2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(165，447mg，2.17mmol)的40mL烧瓶中加入无水DCM(6.5mL)。开始搅拌。加入HTBU(824mg，2.17mmol)。加入2-氨基-6-溴-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸甲酯、盐酸盐(372，590mg，2.17mmol)，然后加入DIPEA(1.1mL，6.35mmol)。将反应物搅拌18小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物用EtOAc(50mL)稀释并转移至分液漏斗内。依次用稀HCl水溶液(1N，25mL)、饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.18g灰白色固体。将此物质溶于10mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用3倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％溶液，再用2倍柱体积的90％EtOAc溶液，两段之间的过渡为1倍柱体积。收集25mL馏分。将馏分9至15合并，以抽气至恒重的方式真空蒸发，即得无定形白色固体(0.81g，79％)。 
实施例377
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-6-溴-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-2-羧酸(377)
在含有2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-6-溴-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-2-羧酸甲酯(376，0.44g，0.93mmol)的50mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(9mL)和MeOH(9mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(4.5mL)，然后加入LiOH一水合物(173mg，4.12mmol)。64小时后，tlc分析(硅胶，5％i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～10mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。抽气至恒重即得灰白色固体(0.40g，98％)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.17-1.34(m，1H)，1.39-1.57(m，1H)，1.78-2.16(m，4H)，2.21(s，3H)，2.37-2.42-(m，1H)，2.74-2.98(m，2H)，3.15-3.27(m，3H)，4.34(m，1H)，7.01-7.11(m，2H)，7.25-7.35(m，3H)，8.34(s，1H)，12.53(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝460.05 
实施例378
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-6-氯-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-2-羧酸甲酯(375)
在含有一搅拌棒和2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(165，447mg，2.17mmol)的40mL烧瓶中加入无水DCM(6.5mL)。开始搅拌。加入HTBU(824mg，2.17mmol)。加入2-氨基-6-氯-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸甲酯、盐酸盐(371，590mg，2.17mmol)，然后加入DIPEA(1.1mL，6.35mmol)。将反应物搅拌18小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物用EtOAc(50mL)稀释并转移至分液漏斗内。依次用稀HCl水溶液(1N，25mL)、饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.18g灰白色固体。将此物质溶于10mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此物质。梯度为先用3倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％溶液，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc溶液，两段之间的过渡为1倍柱体积。收集UV活性洗脱液馏分25mL。将馏分2至11合并，以抽气至恒重的方式真空蒸发，即得无定形白色固体(0.65g，70％)。 
实施例379
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-6-氯-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-2-羧酸(379)
在含有2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-6-氯-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-2-羧酸甲酯(378，0.42g，0.98mmolg)的50mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(5mL)和MeOH(5mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2.5mL)，然后加入LiOH一水合物(103mg，2.45mmol)。260小时后，tlc分析(硅胶，5％i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～10mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。抽气至恒重即得灰白色固体(0.38g，93％)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.08-1.17(m，1H)，1.21-1.36(m，1H)，1.78-2.13(m，4H)，2.21(s，3H)，2.37-2.43-(m，1H)，2.77-2.98(m，2H)，3.17-3.37(m，3H)，4.34(m，1H)，7.02(dd，1H)，7.10-7.35(m，5H)，8.35(s，1H)，12.57(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝414.15 
实施例380和381
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-6-氯-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-2-羧酸甲酯(380)
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-6-氯-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-2-羧酸(381)
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-6-氯-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-2-羧酸(381)是按照以上产物379的步骤合成的，但在酰胺键形成步骤中，用2-异丙氧基-3-甲基苯甲酸取代2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸。步骤一产率＝94％。步骤2产生白色固体物(0.43g，81％)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.98(d，3H)，1.03(d，3H)，1.97-2.07(m，1H)，2.21(s，3H)，2.38-2.42-(m，1H)，2.76-2.93(m，2H)，3.08-3.41(m，3H)，4.19(m，1H)，7.03(dd，1H)，7.11-7.20(m，3H)，7.27-7.35(m，2H)，8.35(s，1H)，12.52(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝414.15 
实施例382和383
6-氯-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸(383)
6-氯-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸(383)是按照以上产物379的步骤合成的，但在酰胺键形成步骤中，用5，6，7，8-四氢化-1-萘羧酸取代2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸。步骤一产率＝83％。步骤2产生白色固体物(0.42g，99％)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.56-1.78(m，4H)，1.88-2.08(m，1H)，2.33-2.41-(m，1H)，2.48-3.07(m，8H)，6.92(dd，1H)，7.03-7.18(m，5H)，8.72(s，1H)，12.49(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝384.11 
实施例384
6-甲氧基-2-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-氨基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸甲酯(384)
在含有一搅拌棒和2-环丁氧基-3-甲基苯甲酸(165，447mg，2.17mmol)的40mL烧瓶中加入无水DCM(6.5mL)。开始搅拌。加入HTBU(824mg，2.17mmol)。2-氨基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸甲酯盐酸盐(370，590mg，2.17mmol)，然后加入DIPEA(1.1mL，6.35mmol)。将反应物搅拌18小时。用tlc对反应混合物的分析(硅胶，10％MeOH/DCM)表明原料胺已完全耗尽。将反应烧瓶内容物用EtOAc(50mL)稀释并转移至分液漏斗内。依次用稀HCl水溶液(1N，25mL)、饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，即得1.2g灰白色固体。将此物质溶于10mL DCM。用ISCO Companion和40g硅胶柱纯化此 物质。梯度为先用3倍柱体积的10％EtOAc的庚烷溶液，然后以线性梯度在10倍柱体积洗脱过程中增至50％溶液，然后再用2倍柱体积的90％EtOAc溶液，两段之间的过渡为1倍柱体积。收集UV活性洗脱液馏分25mL。将馏分9至15合并，以抽气至恒重的方式真空蒸发，即得无定形白色固体(0.86g，83％)。 
实施例385
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-6-甲氧基-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-2-羧酸(385)
在含有2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-6-甲氧基-[(5，6，7，8-四氢化萘-1-羰基)-2-羧酸甲酯(384，0.45g，1.06mmol)的50mL烧瓶中加入1，4-二噁烷(5mL)和MeOH(5mL)。加入一搅拌棒并开始搅拌。溶解之后，加水(2.5mL)，然后加入LiOH一水合物(111mg，2.65mmol)。37小时后，tlc分析(硅胶，5％ i-PrOH/DCM)表明原料已完全耗尽。缓慢地加入稀HCl水溶液(3％，～10mL)将反应混合物的pH值小心地调节至pH 2。将烧瓶内容物倒入含有EtOAc(30mL)的分液漏斗内。分层。用EtOAc(20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。抽气至恒重即得灰白色固体(0.43g，99％)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.18-1.33(m，1H)，1.41-1.57(m，1H)，1.79-2.11(m，4H)，2.21(s，3H)，2.37-2.43-(m，1H)，2.63-2.91(m，2H)，3.07-3.37(m，3H)，3.41(s，3H)，4.37(m，1H)，6.69-6.72(m，2H)，7.00-7.05(m，2H)，7.26-7.35(m，2H)，8.31(s，1H)，12.49(bs，1H)。 
LC/MS m/z＝410.15 
实施例386-389
(2，3-二氟-6-羟甲基苯基)-甲醇(A7) 
于0℃向LAH(6.2g，0.163mol)在无水THF(100ml)中的悬浮液滴加化合物3，4-二氟邻苯二甲酸(15g，0.074mol)的THF(75mL)溶液。将生成的混合物回流3小时。3小时后，冷却反应混合物并用饱和Na2SO4溶液终止反应。然后，使反应物通过硅藻土滤垫过滤并用MeOH彻底清洗滤床。将合并的滤液浓缩，即生成一粗产物，以柱色谱法纯化(硅胶，5％MeOH的DCM溶液)。合并适当馏分后除去溶剂，即得白色固体(7g，54.2％)。 
1，2-双溴甲基-3，4-二氟苯(B7) 
将(2，3-二氟-6-羟甲基苯基)-甲醇(8g，0.046mol)在80mL HBr(47％)水溶液中的悬浮液于80℃搅拌3小时。在原料完全耗尽之后，将反应混合物冷却至室温并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩，即得棕色固体(13g，94.2％)，未经纯化即可使用。 
4，5-二氟-2-异氰基茚满-2-羧酸乙酯：(C7) 
将化合物1，2-双溴甲基-3，4-二氟苯(8g，0.027mol)、异氰基乙酸乙酯(3.01g，0.0266mol)、K2CO3(22.07g，0.159mol)和四丁基硫酸氢铵(5.45g，0.016mol)在ACN(200ml)中的混合物回流过夜。在原料完全耗尽之后，将反应混合物冷却至室温并减压除去ACN。将水(300mL)加入粗制物，然后用EtOAc(3×250mL)萃取。用水洗涤合并的有机萃取液，干燥并浓缩，即得一粗产物。以柱色谱法纯化(硅胶，3％EtOAc in己烷)粗产物并除去溶剂，即得一种粘性液体(1.6g，23.7％)。 
4，5-二氟-2-氨基茚满-2-羧酸乙酯盐酸盐(D7) 
将搅拌中的4，5-二氟-2-异氰基茚满-2-羧酸乙酯(6g，0.0237mol)的EtOH(100mL)溶液浸入冰水浴冷却。冷却后，加入浓HCl(5ml)。从冰水浴移出该反应混合物，任其暖至环境温度并搅拌3小时。然后将反应混合物浓缩，用水稀释并用***(2×50mL)萃取。弃去有机层，冷却水层并用氨水溶液将pH调节至9-10。用EtOAc(3×100mL)萃取生成的溶液。用水洗涤合并的萃取液，干燥并浓缩，即得一种粘性物质(4.5g，78％)。立即将此粗制物冷却至5℃并用含甲醇HCl酸化后浓缩，即得4，5-二氟-2-氨基茚满-2-羧酸乙酯盐酸盐。 
4，5-二氟-2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(386)：
向2-碘-3-甲基苯甲酸(1.31g，5mmol)、2-氨基-4，5-二氟茚满-2-羧酸乙酯HCl盐(D7，1.38g，5mmol)、HATU[O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基氢化脲PF6，3.8g，10mmol)的无水DMF(20mL)溶液加入DIPEA(N，N-二异丙基乙基胺，3.3mL，15mmol)。将生成的溶液于室温搅拌两天。在真空中除去DMF之后，将所得残余物溶于乙酸乙酯(200mL)并用饱和NaHCO3(1×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化所得残余物(24g硅胶，梯度洗脱：0％-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(386)为白色固体(1.93g，79％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.15(t，3H)，1.20(s，3H)，3.24(d，2H)，3.48(d，2H)，4.25(m，2H)，7.13-7.30(m，3H)，7.52(m，2H) 
LC/MS(ES+)m/z＝486.1 
4，5-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(387)：
向6-(4，5-二氟-2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(386)(2.55g，5.25mmol)和2-甲基-1-丙烯基硼酸频那醇酯(364mg，10.5mmol)的二噁烷(100mL)溶液加入二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(350mg，8.2％mmol)和2M K2CO3水溶液(7.87mL，15.75mmol)。向生成的反应混合物充入N2，加热至100℃并连续搅拌6小时。过滤反应混合物并真空浓缩，以快速柱色谱法纯化所得残余物(12g硅胶，梯度洗脱：0％-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(387)为浅棕色固体(1.24g，57％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.10(t，3H)，1.16(s，3H)，1.66(s，3H)，2.12(s，3H)，3.24(d，2H)，3.48(d，2H)，4.25(m，2H)，6.06(s，1H)，7.13-7.30(m，3H)，7.52(m，2H) 
LC/MS(ES+)m/z＝414.47 
4，5-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(388)：
将4，5-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(387)(650mg，1.57mmol)溶于EtOH(50mL)并在室温下搅拌。在此溶液中加入5M KOH(4mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩后，将所得残余物溶于水(20mL)并用EtOAc(20mL)洗涤。相分离并用浓HCl将水相酸化至pH 2。过滤收集固体沉淀，在真空中干燥，然后以HPLC纯化。即得所需产物(388)为白色固体(440.0mg，73％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.16(s，3H)，1.66(s，3H)，2.12(s，3H)，3.24(d，2H)，3.48(d，2H)，6.06(s，1H)，7.08-7.36(m，5H) 
LC/MS(ES+)m/z＝386.3 
4，5-二氟-2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(389)
使用泰勒斯纳米技术公司(Thales nanotechnology)的H-cube加氢流动反应器，用10％钯/碳催化剂于40bar/30℃条件下，将4，5-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(388)(220mg，0.57mmol)的甲醇(40mL)溶液氢化24小时。将甲醇真空浓缩至干，即得产物(389)为白色固体粉末。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：0.77(d，6H)，1.74(m，1H)，2.27(s，3H)，2.62(d，2H)，3.31(d，2H)，3.48(d，2H)，7.00-7.39(m，5H) 
LC/MS(ES+)m/z＝388.3 
实施例390-393 
如上关于A7-D7的示意图所示，2-氨基-4，7-二氟茚满-2-羧酸乙酯HCl盐是按照与合成2-氨基-4，5-二氟茚满-2-羧酸乙酯HCl盐相同的步骤，从3，6-二氟邻苯二甲酸制备的。 
4，7-二氟-2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(390)：
向2-碘-3-甲基苯甲酸(1.31g，5mmol)、2-氨基-4，7-二氟茚满-2-羧酸乙 酯HCl盐(1.38g，5mmol)、HATU[O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基氢化脲PF6，3.80g，10mmol)的无水DMF(20mL)溶液加入DIPEA(N，N-二异丙基乙基胺，3.3mL，15mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌两天。在真空中除去DMF之后，将所得残余物溶于EtOAc(200mL)并用饱和NaHCO3(1×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化所得残余物(40g硅胶，梯度洗脱：0％-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(390)为白色固体(1.83g，75％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.15(t，3H)，1.20(s，3H)，3.24(d，2H)，3.48(d，2H)，4.25(m，2H)，7.13-7.30(m，5H) 
LC/MS(ES+)m/z＝486.1 
4，7-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(391)：
向4，7-二氟-2-(2-碘-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(390)(451mg，1mmol)和2-甲基-1-丙烯基硼酸频那醇酯(364mg，2mmol)的二噁烷(20mL)溶液加入二氯[1，1’-双(二苯基膦)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(65mg，8.2％mmol)和2M K2CO3水溶液(1.5mL，3mmol)。向生成的反应混合物充入N2，加热至100℃并连续搅拌4小时。过滤反应混合物并真空浓缩，以快速柱色谱法纯化所得残余物(12g硅胶，梯度洗脱：0％-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(391)为浅棕色油(150mg，36％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.10(t，3H)，1.16(s，3H)，1.66(s，3H)，2.12(s，3H)，3.24(d，2H)，3.48(d，2H)，4.25(m，2H)，6.06(s，1H)，7.13-7.30(m，5H) 
LC/MS(ES+)m/z＝414.47 
4，7-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(392)：
将4，7-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(391)(133mg，0.32mmol)溶于EtOH(20mL)并在室温下搅拌。在此溶液中 加入5M KOH(2ml)。在室温下搅拌反应混合物。真空浓缩后，将所得残余物溶于水(20mL)并用EtOAc(20mL)洗涤。相分离并用浓HCl将水相酸化至pH 2。用100mL EtOAc洗涤水相。收集有机相，浓缩至干，然后以HPLC纯化所得残余物。即得所需产物(392)为白色固体(38mg，28％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.21(s，3H)，1.66(s，3H)，2.12(s，3H)，3.24(d，2H)，3.48(d，2H)，6.06(s，1H)，7.08-7.36(m，5H) 
LC/MS(ES+)m/z＝386.3 
4，7-二氟-2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸(393)
使用泰勒斯纳米技术公司(Thales nanotechnology)的H-cube加氢流动反应器，用10％钯/碳催化剂于40bar/30℃条件下，将4，7-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(392)(82mg，0.21mmol)的MeOH(40mL)溶液氢化5小时。将MeOH真空浓缩至干，，即得产物(393)为白色固体粉末。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：0.76(d，6H)，1.72(m，1H)，2.28(s，3H)，2.61(d，2H)，3.42(d，2H)，3.51(d，2H)，6.93-7.30(m，5H)LC/MS(ES+)m/z＝388.3 
实施例394-395
5-氯-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(394)：
向3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酸(95mg，0.50mmol)、5-氯-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(120mg，0.5mmol)、HATU[O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基氢化脲PF6，380mg，1mmol)的无水DMF(10mL)溶液加入DIPEA(N，N-二异丙基乙基胺，0.25mL，1.5mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌18小时。在真空中除去DMF之后，将所得残余物溶于EtOAc(200mL)并用饱和NaHCO3(1×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化所得残余物(40g硅胶，梯度洗脱：0％-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(394)为白色固体(120mg，58％)。 
1H NMR(d-DMSO，300MHz)：1.10(t，3H)，1.16(s，3H)，1.66(s，3H)，2.12(s，3H)，3.24(d，2H)，3.48(d，2H)，4.25(m，2H)，6.06(s，1H)，7.13-7.30(m，6H) 
LC/MS(ES+)m/z＝411.93 
5-氯-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(395)：
将5-氯-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(394)(120mg，0.3mmol)溶于EtOH(20mL)并在室温下搅拌。在此溶液中加入5M KOH(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩后，将所得残余物溶于水(20mL)并用EtOAc(20mL)洗涤。相分离。用浓HCl将水相酸化至pH 2。用100mL EtOAc洗涤水相。收集有机相，浓缩至干，然后以HPLC纯化所得残余物。即得所需产物(395)为白色固体(73mg，63％)。 
1H NMR(d-DMSO，300MHz)：1.21(s，3H)，1.66(s，3H)，2.12(s，3H)，3.24(d，2H)，3.48(d，2H)，6.06(s，1H)，7.08-7.36(m，6H) 
LC/MS(ES+)m/z＝383.88 
实施例394-395
2-(2-碘-3-三氟甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(A8)：
向2-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(5g，18.59mmol)、2-氨基茚满-2-羧酸乙酯(3.82g，18.59mmol)、HATU(14.14g，37.19mmol)的无水DMF(75mL)溶液加入DIPEA(6.15mL，37.19mmol)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF之后，将所得残余物溶于EtOAc(100mL)并用饱和NaHCO3(1×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。以快速柱色谱法纯化所得残余物(115g硅胶，梯度洗脱：0％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，即得一纯产物(A8)为浅棕色固体(4.9g，58％)。 
1H NMR(d-DMSO，300MHz)：1.15(t，3H)，1.20(s，3H)，3.24(d，2H)，3.48(d，2H)，4.25(m，2H)，.12-7.28(m，4H)，7.55(m，2H)，7.75(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝455.1 
2-[2-(2-甲基丙烯基)-3-三氟甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(396)
向42-(2-碘-3-三氟甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸乙酯(A8)(500mg，1.10mmol)和2-甲基-1-丙烯基硼酸频那醇酯(400mg，2.20mmol)的二噁烷(20mL)溶液加入二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]-钯(II)DCM加合物(71.8mg，8.2％mmol)和2M K2CO3水溶液(1.65mL，3.30mmol)。向生成的反应混合物充入N2，加热至100℃并连续地搅拌过夜。将反应混合物过滤并真空浓缩，以快速柱色谱法纯化所得残余物(12g硅胶，梯度洗脱：0％-50％EtOAc的庚烷溶液)，即得一纯产物(396)为浅棕色油(100mg，21％)。 
1H NMR(d-DMSO，300MHz)：1.10(t，3H)，1.66(s，3H)，2.12(s，3H)，3.24(d，2H)，3.48(d，2H)，4.25(m，2H)，6.06(s，1H)，.12-7.28(m，4H)，7.55(m，2H)，7.75(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝431.27 
2-[2-(2-甲基丙烯基)-3-三氟甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸(397)：
将2-[2-(2-甲基丙烯基)-3-三氟甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(2)(100mg，0.32mmol)溶于EtOH(20mL)并在室温下搅拌。在此溶液中加入5M KOH(2mL)。将反应混合物加热至回流并搅拌1小时。真空浓缩后，将所得残余物溶于水(10mL)并用EtOAc(20mL)洗涤。相分离并用浓HCl酸化水相至pH 2。用50mL***(3X)洗涤水相。收集有机相，浓缩至干，以HPLC纯化所得残余物。即得所需产物(397)为白色固体(40.0mg，43％)。 
1H NMR(d-DMSO，300MHz)：1.21(s，3H)，1.66(s，3H)，2.12(s，3H)，3.24(d，2H)，3.48(d，2H)，6.06(s，1H)，7.12-7.28(m，4H)，7.55(m，2H)，7.75(d，1H) 
LC/MS(ES+)m/z＝403.13 

Claims (14)

1.一种结构式为Ia的化合物
其中：
A是CH＝CH或S；
R23是氢、卤基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基；
R24是氢或卤基，当A是CH＝CH时，或R24是氢、卤基或(C1-C4)-烷基，当A是S时；
X是N(H)C＝O；
Y是C(R12)＝C(R13)或C(R15)＝N；
R12是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-链烯基、(C4-C6)-环烷氧基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)-环烯基、(C3)-环烷基(C2)-烷基、(C3)-环烷基(C2)-链烯基、(C3)-环烷基(C1)-烷氧基、(C3-C4)-烷氧基、(C3)-链烯氧基、(C1-C3)-烷基-S-、(C3)-烷基羰基-或苯基；
R13是氢、卤基或(C1)-烷基；
R15是(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C3)-烷基((C1)-烷基)氨基或(C3)-链烯基((C1)-烷基)氨基；
R21是氢；
R22是氢、卤基、(C1)-烷基；
R51是COOH；
其中所有的苯基均可相互独立地被选自卤基、(C1-4)-烷基、(C1-4)-烷氧基、(C1-4)-烷基磺酰基和氰基的一个或多个相同或不同的取代基任意取代；
其中所有的烷基均可相互独立地被一个或多个氟原子任意取代；或
其立体异构形式或任何比例的立体异构形式混合物，或其生理上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A是CH＝CH。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Y是C(R12)＝C(R13)。
4.如权利要求1所述的化合物，其中Y是C(R15)＝N。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R22是氢或卤基、(C1)-烷基，当Y是C(R12)＝C(R13)时。
6.如权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物：
2-(2-烯丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-(2-环丙基甲氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-(2-仲丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-(3-氯-2-异丙氧基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-(2-烯丙氧基-3-氯苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-(3，5-二氯-2-环丁氧基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸，
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-甲氧基茚满-2-羧酸，
2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-三氟甲基茚满-2-羧酸，
5-氟-2-(2-异丙氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-三氟甲基茚满-2-羧酸，
5-溴-2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸，
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5，6-二氟茚满-2-羧酸，
2-[3-甲基-2-((Z)-戊烯-1-基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，
2-(3-甲基-2-戊基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-[2-(-1-乙基丁烯-1-基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，
2-[2-(1-乙基丁基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，
2-(2-环戊烯-1-基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-(2-环戊基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，
2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-[2-(-2-环丙基乙烯基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，
2-[2-(2-环丙基乙基)-3-甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，
2-(2-环己烯-1-基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-[3-甲基-2-(1-丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，
2-(3-甲基-2-丙基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-[3-甲基-2-((E)-戊烯-1-基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，
5-氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，
5-氟-2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-(2-环戊烯-1-基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸，
5-氟-2-[3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，
5，6-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，
5，6-二氟-2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
5，6-二氟-2-(3-甲基-2-丙烯基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
5，6-二氟-2-(3-甲基-2-丙基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
5-溴-2-[3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，
2-(5-氯-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-[2-(1，1-二甲基丙基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-4，5-二氯茚满-2-羧酸，
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氯茚满-2-羧酸，
2-(2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-4-氟茚满-2-羧酸，
2-(5-溴-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
2-(5-氯-2-环丁氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-氟茚满-2-羧酸，
4，5-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，
4，5-二氟-2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
4，7-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，
4，7-二氟-2-(2-异丁基-3-甲基苯甲酰氨基)-茚满-2-羧酸，
5-氯-2-[3-甲基-2-(2-甲基丙烯基)-苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，以及
2-[2-(2-甲基丙烯基)-3-三氟甲基苯甲酰氨基]-茚满-2-羧酸，或
其立体异构形式或任何比例的立体异构形式混合物，或其生理上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
8.如权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
9.一种含有药学上可接受量的如权利要求1所述的化合物以及至少一种药学上可接受赋形剂和药学上可接受载体的药物组合物。
10.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗患有或易患某种通过施用疗效量的CXCR5受体抑制剂可获得改善的生理病症的患者的药物中的用途。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述的生理病症是一种发炎性疾病。
12.如权利要求10所述的用途，其中所述的生理病症是类风湿性关节炎。
13.如权利要求10所述的用途，其中所述的生理病症是哮喘。
14.如权利要求10所述的用途，其中如权利要求1所述的化合物和另一种治疗剂是同时或依次施用的。
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