CN101678148A - 基于聚合物体系的植入材料及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于由至少两种成分组成的聚合物体系的植入材料以及涉及这种植入材料作为骨水泥、骨替代材料或者有效物质载体的应用。根据本发明的、基于聚合物体系的植入材料由至少两种成分组成,所述这两种成分在混合时彼此发生反应并且形成聚合物基的固体物质,其中,所述聚合物体系的第一成分是膏体,所述膏体包含至少一种生物相容性的聚合物粉末和用于在混合时触发聚合反应的起始剂成分,其中,所述膏体借助载体液体形成,其中,在标准条件下在载体液体中,聚合物粉末不会溶解并且不会明显膨胀并且起始剂成分直至与聚合物体系的第二成分混合都保持稳定,并且其中,聚合物粉末的第二成分包含至少一种反应有机液体或者反应有机液体与聚合物的溶液或混悬液。
Description
技术领域
本发明涉及一种基于由至少两种成分组成的聚合物体系的植入材料以及该材料作为骨水泥、骨胶粘剂、组织替代材料或活性物质载体的应用。
背景技术
聚合物基的骨水泥在临床上主要被用于固定关节植入体。这种骨水泥在临床实践中已经被创制了大约50年,并且当今在世界范围内每年有大约五百万例的应用。骨水泥的化学组成在这段时间里在实践中是保持不变的。该骨水泥基本上由如下的粉末成分组成,该粉末成分包含如下的一种或多种聚合物,即,首要地由丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和苯乙烯组成或者包含由相应的均聚物和/或共聚物的单体或混合物组成(总称为PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯))。所述粉末成分的其它组分一般为X-射线造影剂和原子团起始剂。优选使用硫酸钡或二氧化锆作为X-射线造影剂。在所有市面上的骨水泥中,使用过氧化二苯甲酰(BPO)作为原子团起始剂。第二骨水泥成分是反应有机液体,该反应有机液体完全主要由甲基丙烯酸甲酯(MMA)的单体组成并且在很少的情况下同样包含丙烯酸的其它酯类或者甲基丙烯酸的其它酯类。其它组分是共起始剂(Co-Starter)(也称为活性剂或者共引发剂)和稳定剂或者抑制剂。在几乎所有的市面上骨水泥中使用二甲基对甲苯胺(DMPT)作为共起始剂,在非常少的情况下,使用其它叔胺。主要应用氢醌及其衍生物作为抑制剂。
骨水泥还可以附加地包含其它物质(抗生素、色素),但是在本文中,这些物质首先可以不在考虑范围内。
当在传统的骨水泥中,将粉末和液体相互混合时,那么引发剂(BPO)和共起始剂(DMPT)在形成原子团的情况下,彼此发生反应,所述原子团又键合到单体分子的双键上并且触发聚合(链)反应,直到绝大部分的单体反应生成聚合物链。与之并行地,所述单体对聚合物的一部分增溶或溶解,这首先可以导致水泥物料的粘度快速提高并且由此实现粉末与完成聚合的液体的紧密连接。混合物的直至满足载荷能力的完全固化反应对于市面上的PMMA-骨水泥来说,在大约10-30分钟内结束。尽管长期经验,用途很广泛,但是PMMA-骨水泥仍然具有一系列缺点:
■混合:水泥粉末是非常细的粉末的混合物,这些粉末在其一方面具有非常不同的特性(颗粒尺寸、密度差异:PMMA为1.18并且ZrO2为5.85)并且因此仅能非常难于均质地混合并且需要相应的制造开支。水泥粉末与单体液体的混合同样是有问题的,这是因为液体的粘度非常快地攀升并且于是使得均质的混合变得困难。最大程度上无孔的水泥物料在实践上仅在应用费力而昂贵的混合体系的情况下才得以实现。
■收缩:在聚合反应期间,在从单体过渡到聚合物时,密度增加了多于20%,相应地,体积则减少。因为骨水泥大部分已经包含聚合完成的材料(PMMA-份额),所以在该体系里收缩明显更低并且以大约2-5%给出(Kühn,Bone Cements,Springer Verlag,2000,ISBN3-540-67207-9)。除了高聚合热之外,所述收缩可以被视为传统骨水泥的主要的、临床上重大的缺点,该缺点在重要的临床适用场合限制了使用可行性。在所需的层厚度很大时(例如对于假肢更换),该收缩可能导致:在水泥与骨之间形成明显的缝隙并且不再能够进行生理上的力传递。
■聚合热:从MMA到PMMA的聚合反应强烈的放热。根据ISO5833所获得的峰值温度在大约80℃并且主要基本依赖于单体相对于总的水泥物料的数量比例以及较小部分地依赖于聚合动力学。当周围的组织不能足够快速地将所出现的热量导出时,则特别是在要引入的水泥数量很大时,高聚合热在临床上是重要的,以避免组织坏死。
■机械:对于大多数当今常见的应用,PMMA-骨水泥具有足够的机械特性。对于一些新型应用,特别是椎体成形术或者通常松质骨的加固,高刚度却屡次被视为缺点。降低的刚度同样有可能在很多其它(还有传统的)应用领域中带来临床上的优点。
■有效物质释放:大量骨水泥的应用现今在很多国家集中于含抗生素的方案,用于预防与外来体相关的感染。为了实现足够的释放,必须将非常高的配量混入水泥中,其中,绝大部分在非常长的时间段内以非常低的浓度(或者完全不)释放。这一事实屡次与有抵抗力菌株的发展与扩散相联系。因此,力求在配量低得非常多的情况下,获得足够的有效水平,所述配量在比较短的时间段内完全释放。
■组织相容性:PMMA是足够组织相容性的并且满足对植入材料的生物相容性的标准化要求。但PMMA并非骨化地整合而是被疤痕组织裹起来。这不仅具有生化的原因,还具有结构的原因。固态的骨水泥不能使周围的骨生长进入外部的多孔体系并且不能实现继发联锁,如同对于现代非水泥化的永久的金属植入体的情况那样。
由WO 2005/009481A1公知一种由液态和固态成分组成的、含有表面活性剂的骨水泥。粉末成分相对于传统的骨水泥不改变,仅是液态成分除了单体之外还包含表面活性剂和加速剂。在使用前才混合所述成分。WO 2005/009481A1的目标在于,赋予传统的骨水泥以抗生素有效物质的改善的释放。
WO 2004/071543A1公开了一种可注射的骨替代混合物,该骨替代混合物由a)双成分粉末液体骨水泥、b)另一种成分,其不能与水泥膏混合、c)X-射线造影剂组成。在混合所述成分之后,应当形成自硬化的、多孔的骨替代材料,其中,成分b在硬化之后可以被洗除。根据WO2004/071543A1的教导限制于传统的粉末液体体系,在传统的成分混合之后,才向该体系添加不可混合的液体用于多孔结构构成。
DE 3245956A1涉及一种手术材料,该手术材料基于液态单体的和固态粉末的聚合物丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯、催化剂、加速剂以及必要时的添加剂,其中,液态的成分不是水性乳液,而是具有特殊有机液体的溶液,该溶液不参与聚合反应并且在混合及使用手术材料时,引起热量产生的减少。
US 4,093,576公开一种骨水泥混合物,其由聚合物粉末和与之相容的、高粘性的、水溶性的凝胶(粘度大于200000厘泊)组成。在该成分混合之后,产生多孔的骨替代材料。
DE 10 2004 049 A1的主题是含有一种或多种抗生素的PMMA-骨水泥,其具有粉末成分和液态成分。在此,由于所添加的抗生素的特殊组成,显著地提高了抗生素的释放。
水泥类型的组成首要地长期以来由牙科实践为人所知,该组成由两种膏体构成并且利用双室注射器来提供并且借助静态混合机来混合并发生反应。由此生产的产品(Orthovita公司的Cortoss)在过去几年同样发展用于矫形外科学领域。牙科填充材料还有产品Cortoss由于其在第一膏体中的玻璃陶瓷填充材料的份额而明显区别于传统的骨水泥。将BPO/DMPT用作起始剂体系,其中,DMPT包含在第一膏体中并且BPO溶解地存在于第二膏体中并且仅在冷却的情况下是存放稳定的。足够的存放稳定性在该产品中仅在连续冷却的情况下得以保证并且以高浓度添加的矿物填料尽管有高粘度但是易于发生沉淀。根据本发明的植入材料明显与诸如Cortoss的产品及牙科填料划分开来,方法是:根据本发明的材料总是包含在载体液体中聚合物粉末的混悬液,在载体液体中聚合物粉末既不溶解也不能显著膨胀。此外,存在明显的物质分化,方法是:诸如Cortoss的产品作为两种水泥成分中的单体主要包含具有多于一个双键的大单体,而单体液体在根据本发明的材料中主要由一价的MMA和溶解于其中的聚合物组成。
在科学文献中,在过去几年同样发表了关于2-膏体-PMMA-水泥的出版物,所述2-膏体-PMMA-水泥基于传统的骨水泥(Li et al.,Bioactiveand osteoporotic bone cement,US 6,593,394 B1;Gilbert JL,HasenwinkelJM,Wixson RL,Lautenschlager EP;J Biomed Mater Res.2000 Oct;52(1):210-8)。在这些情况中,仅涉及具有高含量矿物填料的MMA中的PMMA共聚物的高粘性溶液,其中,一种膏体包含BPO而其中另一种膏体包含DMPT。因此,所述组成在存放稳定性和沉淀方面具有与Cortoss一样的技术缺点。缺点在这里同样在于聚合时非常高的热量产生,该热量产生是由膏体制剂很高的必需的MMA含量引起的。
在20世纪80年代早期,由拜尔斯多夫(Beiersdorf)公司研发了一种骨水泥并且投放市场,这种骨水泥在粉末成分中具有传统的组成,但是作为单体液体在MMA中具有由大约10%的水组成的乳液。首要地,目标在于降低聚合温度。除了在总体配方中应用乳化剂和水性成分之外,与根据本发明组成无基本共性。
受到与对用于椎体成形术的骨水泥的要求相关联的临床问题的启发,在过去几年中,进行了一系列实验,来把骨水泥与水性聚合物溶液,特别是与透明质酸相混合,以便削减水泥的刚度。
根据Boger A.,Verrier S.,Bohner M.,Heini P.,Schneider E.,-InjizierbarerKnochenzement für die Vertebroplastik mitphysiologisch angepassten mechanischen Eigenschaften,Bern;DGU,2005,首先混合传统的骨水泥并且接着与透明质酸相混合。这种做法不同于根据本发明的做法地引起很少可重现的结果并且已经在透明质酸的数量相对较低的情况下导致强度的大大减少。对于这种不令人满意的结果的基本原因是在实验室条件下并且凭借那里提供的手段,实际上不能实现水性溶液在已经混合的骨水泥中均匀的分散。所获得的水泥物料相应地是非均质的,从而这种方法对于临床应用是不能实行的。因此,所援引的著作决不是本发明的预期,这是因为既未介绍具体规范,也没有实现想要的结果。
总体上,所述的著作表明:对于改善传统的骨水泥存在急迫的兴趣并且迄今付诸实践的解决途径却还与令人满意的解决方案相去甚远。
发明内容
本发明以传统的PMMA骨水泥的弱点为出发点,方法是:本发明遵循对于骨水泥制剂和物质组成的新配方,而本发明却仍构建于已创制的起始材料的基础上。按照这种途径,植入材料应当实现特别用于骨水泥,用于不透射线树脂材料和假肢修正范畴内的充填骨缺损以及用于对骨质疏松的骨进行增强,但同样也开拓了用于非医学应用领域的材料。
根据本发明,该任务通过具有依照权利要求1的特征的植入材料来解决。权利要求2至22包含植入材料的构造方案和应用方案。
根据本发明的、基于生物相容性的聚合物体系的植入材料由至少两种成分组成,所述这两种成分在混合时彼此反应并形成聚合物基的固体材料,其中,至少所述聚合物体系的第一成分是如下的膏体,所述膏体由至少一种生物相容性的聚合物粉末和起始剂成分或者起始剂组成,用于在混合时触发聚合反应。
根据本发明,聚合物体系的第一成分是存放稳定的膏体,该膏体由至少一种生物相容性的聚合物粉末和起始剂成分或者起始剂以及载体液体组成,其中载体液体以如下方式选择,即,在标准条件下,聚合物粉末不溶解或者不显著膨胀并且起始剂成分直至聚合物体系的成分混合都保持稳定。
聚合物体系的第二成分包含至少一种反应有机液体或者溶液或者反应有机液体及聚合物的混悬液。
根据本发明,聚合物体系的第一成分实施为膏体,其中,该膏体的组成优选借鉴传统骨水泥的粉末成分的组成,也就是含有聚合物粉末和原子团起始剂(优选为BPO)以及选择性地X-射线造影剂以及在必要时的有效物质。所述成分与载体液体以如下方式组合,即,聚合物粉末和起始剂成分不溶解于载体液体中,而是悬浮着。混悬液以根据本发明的方式作为膏体存在。依据定义,膏体是具有高固体含量的、固体在液体中的混悬液。膏体通常是不能流动的但却能轻易地变形。在本发明的范围内,膏体概念以描述性方式来应用,这是因为关于粘度不存在确切的限制。因而,将半固体物料视为膏体,所述半固体物料大致涵盖如下区域,即,其常见于牙膏。但膏体概念应当仅用于如下所述,即,将聚合物体系的第一成分与粉末的、颗粒的、或者其它固态物料划清界限。
本发明的核心在于:很大程度上由传统材料组成的骨水泥的粉末成分的新型配方,如其例如在Kühn,Bone Cements,Springer Verlag 2000中介绍的那样。对此,将常见的粉末组分-聚合物粉末、X-射线造影剂(只要包含)以及起始剂成分以及必要时的其它添加剂作为载体液体中的膏体或混悬液配料,其中,所述组分(特别是起始剂成分)在标准条件下是稳定的。标准条件定义为25℃和101.3kPa。
聚合物体系的第一成分的生物相容性的聚合物粉末选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、苯乙烯衍生物、乙烯衍生物或者它们的混合物的均聚物或者共聚物。
基于自硬化/冷硬化的聚合物体系的、根据本发明的植入材料在其优选实施方式中构建于市面上常见的骨水泥及其产品要求的基础上,以便能够与所述材料长期经验想结合。关于产品组的综合概述在专著骨水泥(Bone Cement)(Kühn,Springer Verlag,2000,ISBN3-540-67207-9)中给出。根据本发明的技术首次开辟了如下可能性,在组成和特性范畴方面,超越了迄今的、由粉末/液体体系实现的骨水泥的界限。
适当的聚合物的选择仅由其与根据本发明使用的单体体系的相容性来获得。聚合物彼此的相容性受到其化学结构非常强烈地影响和限制。这一事实一方面妨碍研发和制造聚合物共混物时的选择可能性,另一方面有针对性地利用这一事实,以便通过分离过程以及针对性地掺入非均质性而影响到机械特性、断裂表现、摩擦特性或者其它表面特性。同样本发明中,关于所述材料作为骨水泥的优选应用方面,尤其关注基于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯、苯乙烯衍生物、乙烯衍生物和/或它们的混合物的均聚物或共聚物的聚合物体系,在这里清楚表明,所有聚合物适于并被要求如下,即,所有聚合物在可聚合的单体或大单体中增溶或溶解,或者所有聚合物牢固地结合在由可聚合的单体或单体溶液组成的基体中。
为了制造作为膏体的第一成分,至少一种聚合物(粉末)和起始剂(其可以已经包含在聚合物中)悬浮在载体液体中。载体液体优选为水或者水性溶液(如上面实施地,但原则上也考虑所有其它液体,所述液体既不作为溶剂用于起始剂,又不作为溶剂用于聚合物)。关于作为骨水泥的优选应用方案,生物相容的并且作为制药助剂引入的液体被特别优选,特别是除了水和水性溶液、还有甘油、甘油酯、丙二醇、低分子的聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇-聚丙二醇(PEG-PPG)共聚物、二甲基亚砜(DMSO)、甲基吡咯烷酮、生物相容性的油、它们彼此之间以及带有其它物质的混合物。
作为起始剂成分或者起始剂优选应用过氧化物,优选为BPO。BPO在传统骨水泥中的应用数十年前就创制了。在这种情况下,BPO存在于粉末成分中并且以水来减敏(在特殊情况下,BPO聚合地存在于聚合物成分中,这也导致了减敏)。BPO以减敏的方式在延伸的时间段内是存放稳定的-市面上常见的骨水泥具有最长至5年的存放稳定性。
在市面上常见的2成分膏体体系(Cortoss或牙科填料)中,BPO在这两种成分之一中以溶解的形式存在。依照这种形式,BPO未减敏化并且依赖于温度自发地分解。因此,BPO的稳定性限制了产品的存放性。因此,为了提高存放性,相应的产品必须被冷却,这处于物流原因是不愿见到的。
在根据本发明的植入材料中,起始剂成分在载体液体中以不溶解的形式存在。在应用过氧化物的情况下,过氧化物优选为BPO,如在传统的骨水泥中一样,优选以水来减敏。因此不会有对于存放稳定性的不利的作用。作为载体液体可以考虑所有生物相容性的液体,其中,起始剂成分是稳定的,并且其中,聚合物粉末不溶解或者不显著(<5%)膨胀。特别优选的是,水和水性溶液、甘油、甘油酯、丙二醇、低分子的聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇-聚丙二醇(PEG-PPG)共聚物、二甲基亚砜(DMSO)、甲基吡咯烷酮、生物相容性的油、它们彼此之间以及带有其它物质的混合物。载体液体可以混进不同的物质,这些物质具有如下功能,即,一方面将粉末组分有效地悬浮在液体中,并且另一方面影响到骨水泥的生物特性、机械特性以及结构特性。
聚合物体系的第二成分包含至少一种反应有机液体或者溶液或者反应有机液体和聚合物的混悬液。在此,反应有机液体选自甲基丙烯酸甲酯或者甲基丙烯酸的同系的酯或者它们的混合物。
根据本发明的聚合物体系的第二成分相对于传统的骨水泥改变不大。在这里,修改方案主要关于影响粘度和润湿表现的措施,使得两种成分能够彼此相互协调并且能够容易地以所希望的方式彼此混合。
该协调的目标一方面可以在于,两种成分彼此能均质地混合,并且另一方面在于,在混合时可以出现预料到的并受控制的非均质性。在第一种情况下,改性的单体液体和膏体或粉末混悬液的载体液体彼此混合,使得在所应用的液体之间不形成相界的情况下产生分子分布。在这种情况下,聚合的类型和方式相应于溶液聚合,其中,溶剂在结束聚合之后要么持久地保留在水泥物料中,要么稍后部分地或全部地释放到周围的介质中。
在第二和优选情况下,聚合物体系的第一和第二成分(膏体或粉末混悬液和改性的单体液体)在混合时以乳液的形式形成物理混合物,其中,膏体的载体液体和单体液体形成分开的相。通过应用适当的乳化剂/表面活性剂或者它们的混合物而有利于该物理混合物并且如果需要,得到稳定剂的支持,并且至少在混合直至结束聚合反应期间得以稳定化。在这种情况下,聚合的类型和方式相应于混悬液聚合或乳液聚合,其中,在两种成分紧密混合之后,改性的单体液体和粉末膏体的组分形成连续的相,而悬浮相基本上由原粉末膏体的载体液体形成。在这种情况下,固有的聚合实际上仅在连续相中发生。两种成分能够以如下方式彼此协调,即,悬浮相在完成聚合的连续相中形成孤立的小液滴或者以液体填充的孔隙,或者悬浮相形成与连续相相互贯通的网络,即形成与外部介质相连的、很大程度上内部互连的多孔体系。
实验令人惊讶地表明:由传统骨水泥(例如Biomet-Merck公司或Heraeus Medical公司的)的粉末成分、水性聚合物溶液(例如羧甲基淀粉)和适当的生物相容性的表面活性剂(例如80)可以制造出存放稳定的膏体。该膏体能够以出色的方式与传统的单体溶液(例如用于Biomet-Merck公司或Heraeus Medical公司的的MMA-溶液)相混合,在单体溶液中可以溶解少量的PMMA-聚丙烯酸甲酯(PMA)-共聚物(例如Degussa公司的),其中,在充分混合之后,在短时间内形成宏观上均质的乳液,该乳液同样在短时间内(<10分钟)自发地聚合并且形成固态多孔的水泥物料。
预先决定的选择:在固化反应期间是形成实心结构还是形成多孔结构,可以特别通过选择聚合物体系的第一成分的载体液体来实现。当第一成分的载体液体能够与聚合物体系的第二成分的单体液体相混合时,则主要获得实心的固体材料,而当应用不能与单体液体混合的载体液体时,获得多孔的固体材料。在区分这两种情况时,可混性这一概念十分重要。对于充分的可混性和化学混合的情况,所混合的物质以分子分布的方式存在,也就是,混合物直至分子范围都是均质的并且在所混合的物质之间不存在相界;示例是物质的溶液彼此相溶。在该情况下,这适用丙二醇作为载体液体,载体液体可以与MMA-单体混合。于是,聚合获得固体材料,该固体材料几乎是无孔的。引入的丙二醇在聚合物之后以(分子)分布在聚合物基体中的方式存在。
当物质不存在可混性或者不存在充分的可混性时,在物质之间形成相界,方法是,可以形成混悬液(固体在液体中)或者乳液(液体在液体中)。在该情况下,当聚合物体系的第一成分的载体液体和单体液体彼此不能充分混合时,适用于此。优选的情况是应用水性溶液作为聚合物体系的第一成分的载体液体以及应用MMA中的PMMA共聚物溶液作为聚合物体系的第二成分。MMA仅微溶于水并因此在混合两种成分时不能形成均质的化学混合物。两种液体的表面张力及其极性差异导致了分离,但是这种分离可以通过应用适当的表面活性物质(表面活性剂)来控制。聚合物体系的两种成分的混合在这种情况下,具有如下结果,即,第一成分的悬浮的聚合物粉末由于其相似的极性而与MMA-液体结合并且BPO(同样悬浮在第一成分中)由于其在MMA中良好的溶解度同样进入MMA。于是,在MMA相中,可以进行聚合,这是因为这时BPO和DMPT二者存在于相同的相中并且能够彼此发生反应。与两种成分提高的粘度相联系的、聚合物粉末与表面活性剂的存在阻止了两个相的完全合并,而是导致相关联的多孔体系的形成,在该多孔体系中,载体液体的水性溶液填充该多孔体系。
在这种关系中,令人惊讶的特别是如下几点:
■传统骨水泥粉末、水性聚合物溶液以及生物相容性的表面活性剂的混合获得了具备宏观均质性和出色的操作特性的、存放稳定的膏体,例如可以在通过市面上常见的注射器获得可挤出性的同时,可以调定非常高的固体物质含量。未发现粉末成分的组分(特别是二氧化锆)的沉淀。
■膏体能够与配合于粘度的传统单体容易地利用简单的混合杯或已知的双室注射器(在瑞士的公司的这种情况下)来混合,从而获得宏观均质的水泥物料。同样在没有特别措施的情况下,对于开放混合,不会如同对于粉末/液体-混合物的情况下通常情况那样将大孔隙引入水泥物料中。
■特别令人惊讶的是,根据本发明的配料的两种成分之间混合物比例的宽范围,在该宽范围内,水泥反应以可以预见的特性发生。特别地,与对于粉末/液体-混合物的情况可以实现的相比,粉末膏体可以与非常少量的单体液体相混合。
■放热可以依赖于单体数量明显减低。
■尽管已硬化的水泥具有微孔隙的结构,仍可以实现令人惊讶地高的强度。
■微孔隙根据对根据本发明的水泥配料的调整而形成内部互连的多孔体系。这种特性迄今不可以利用自硬化的植入材料来实现,所述自硬化的植入材料具有显著的结构强度。
本发明的特征在于,实现由至少两种成分组成的自硬化的聚合物体系,其中,第一成分包含聚合物在载体液体中的分散体或混悬液并且载体液体既不可以溶解聚合物,聚合物在载体液体中也不发生显著膨胀。由此,可以在实践中考虑所有液体作为载体液体,在所述液体中,适用于制造自硬化的合成材料体系的聚合物是稳定的。其它特征和前提是,起始剂体系与载体液体同样是相兼容的。在这一点上,本发明在根本上区别于已知的两种膏体-体系,该两种膏体-体系始终要么包含多价的可交联的大单体要么包含聚合物在低分子的大多为一价的单体的溶液中。起始剂和共起始剂或引发剂以分别溶解于分开的相之一中的方式存在并且在膏体混合时发生反应,由此,触发聚合反应。一般来说,该两种膏体-体系还包含不同的不发生反应的填料。
载体液体的基本组分是如下物质,该物质改善了聚合物的可分散性。此外,重要的是如下物质,所述物质能够被用来调整载体液体的粘度。如下聚合物包括在所述物质中,即,可溶于载体液体的聚合物和/或能与载体液体相混合的粘性液体。另外,还包括如下的物质,即,所述物质作为非常精细的分散体可以对液体的粘度和流变性进行改性,如同特别是高分散性的硅酸盐或磷酸盐。用于调整第一膏体的粘度或者总体上的粘稠度的特别优选的聚合物是生物相容性的水溶性的聚合物,诸如可溶的淀粉和淀粉衍生物、纤维素衍生物、胶原蛋白、明胶、PEG或PEO(聚环氧乙烷)、PEG-PPG共聚物、水溶性的改性的聚丙烯酸酯/聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)等。
特别地对于水基的聚合物膏体,添加适当的表面活性物质是有利的。
加入第一成分的其它添加剂依赖于所设置的应用领域并且特别包括对于骨水泥所介绍的X-射线造影剂、抗生素、其它有效物质、燃料以及填料。
第二成分在简单的情况下由作为反应有机液体的(骨水泥)单体、共起始剂或引发剂以及阻止提前聚合的抑制剂组成。所述共起始剂可以在需要时预先加入第一成分中。因为在本发明中作为反应有机液体可以考虑各种适用于聚合的液体,所以在这里同样可以包括如下的物质,即,所述物质这时已经应用在两种膏体-体系(例如牙科填料)中,即大多是多价的大单体,诸如双酚A双甲基丙烯酸缩水甘油酯(Bis-GMA)和(二、三、…、聚)乙二醇二(甲基丙烯酸)酯、多价的PEG-正-(甲基-)丙烯酸酯以及类似的丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯及它们的混合物。所述大单体已经具有相对高的粘度或者可以通过有针对性地混进大单体而调整到所力求的粘度。其它调整可能性通过混以无机和有机的填料来获得,如同这些调整可能性由牙科成型料或牙科填料技术所公知的那样。对于作为骨水泥的应用可以考虑具有生物活性特性的填料作为填料,即,特别是含钙的和/或含磷酸盐的化合物。
鉴于将根据本发明的材料作为骨水泥的优选应用方案,所述第二成分优选包含低分子单体甲基丙烯酸酯(MMA)。因为MMA具有非常低的粘度,所以本发明的优选实施方式在于:第二膏体包含溶于MMA中的聚合物并且通过溶解的聚合物的类型和数量将第二膏体的粘度调整到所希望的值。虽然基本上可以考虑所有可溶于MMA中的聚合物,但是如下类型的聚合物是优选的,即,聚丙烯酸的酯、聚甲基丙烯酸的酯、聚苯乙烯及它们的共聚物。特别优选的分别是如下的聚合物,所述聚合物在两种膏体-体系中很大程度上相应于(或者等于)第一膏体的分散的聚合物的相应化学组成并且充其量仅在共聚物份额和/或分子量上有所区别。
聚合物体系的第二成分同样可以作为膏体存在,但同样可以作为粘度优选小于200Pa*s的液体(溶液)存在。
根据本发明的优选实施方式,起始剂(起始剂和共起始剂一起也是可行的)同样以在载体液体中的形式存在,在载体液体中,起始剂是稳定的。典型地,起始剂作为载体液体中的分散体存在或者起始剂包含在分散的聚合物中。包含在所有市面上常见的骨水泥中的原子团起始剂BPO以这两种形式加入并且根据本发明的技术在这两种情况下能以同样的方式执行。原子团起始剂(诸如BPO)在水性分散体中的稳定性是在技术上相对于公知的两种膏体-体系的重大优点,公知的两种膏体-体系利用溶解的BPO来工作,这是因为其它惯用的呈溶解形式的过氧化物倾向于自发分解并且仅受限制地存放稳定。因此,如Orthovita的的相应的骨水泥必须冷却地存放,以便限制BPO的提前分解。在本发明中,优选应用水性溶液作为载体液体并且其中分散的BPO是不受限地存放稳定的。类似情况适于其它相关的过氧化物。
根据依照权利要求6的有利构造方案,聚合物体系的成分包含起始剂体系,该起始剂体系由具有起始剂成分和共起始剂的两种成分原子团起始剂、作为第二原子团起始剂成分的聚合加速剂或引发剂组成。在此,聚合物体系的第一成分中的起始剂成分以不溶解的形式存在并且第二原子团起始剂成分包含在聚合物体系的第二成分中。
起始剂成分优选为过氧化物并且第二原子团起始剂成分为叔胺。起始剂体系的各成分在聚合物体系的相应成分中在标准条件下直至混合所述成分时,基本上是稳定的并且是能存放的。
只要聚合物体系为了反应而需要共起始剂或引发剂,所述共起始剂或引发剂优选以溶解的方式存在于第二成分中,但也可以是第一成分的悬浮的或溶解的组分,只要起始剂体系的两种成分在聚合物体系的第一成分的载体液体中彼此不能发生反应,因为例如起始剂体系的两种成分之一或者两者都不可溶于载体液体中。叔胺优选作为共起始剂,如同其那时用在市面上常见的骨水泥中那样。但基本上在这里同样适用所有的共起始剂,所述共起始剂在医用聚合物体系和技术聚合物体系中都是实际可行的。在此,起始剂体系的选择依照根据本发明的聚合物体系的应用目的。
根据本发明的聚合物体系包含处于载体液体中的呈细粒形式的起始剂(其中,该起始剂既可以自由分散地存在,还可以包含在聚合物中,还可以被吸附到聚合物表面)。附加地,共起始剂同样可以已经包含在载体液体中,只要保证:两种物质例如由于在载体液体中溶解度不足而在这种环境中是稳定的并且既不能提前分解,也不能彼此发生反应。因此,在根据本发明的聚合物体系中,两种成分以及包含于其中的起始剂成分直至彼此混合时为止都是稳定的。这虽然也适用于传统的两种膏体-聚合物体系,但是在那里仅起始剂的反应速度下降,以便通过起始剂相对于抑制剂的精确协调的比例(与冷却的情况下的存放相关地)来实现对于实际应用可接受的可存放性。因此,本发明的基本方面在于,起始剂分散在载体介质(第一成分的载体液体)中,在其中,起始剂可以充分地存放。在将第一成分与第二成分混合时,起始剂从第一成分到第二成分的过渡在起始剂成分溶解的情况下进行。一旦起始剂溶于聚合物体系的第二成分中,则起始剂自发地与共起始剂发生反应(只要需要)并且引发单体或大单体的聚合。根据本发明地,所应用的起始剂不溶于第一成分并且可溶于第二成分并且两种膏体的混合导致起始剂和共起始剂溶解在相同的相中,从而两种物质能彼此发生反应(如果起始剂在反应单体溶液中的溶解不会单独引起足够的反应性)。
由两种成分组成的根据本发明的植入材料能够以如下方式来配料,即,第一成分的载体液体和第二成分的单体溶液能部分地或完全地彼此相溶,从而在两种液体之间形成化学意义上的溶液或者混合物。这在有机液体(如丙二醇)用作用于第一膏体的载体液体并且第二膏体的单体溶液基于MMA时,是这种情况。首先通过另一机械性能而使该实施方式具有优点,这是因为在这种情况下,形成均质的基体并且不形成多孔体系。另一重要方面在于,如果应将根据本发明的植入材料作为有效物质载体。在这种情况下,可以通过在其密度方面可以非常好地调整的这样稠密的基体来在宽范围的要求下匹配有效物质释放。
本发明的特别优选的实施方式在于,第一成分的载体液体和第二成分的单体溶液在化学意义上彼此不能混合和/或者不彼此相溶或仅彼此微溶并且因此在混合所述成分时,基本上产生具有至少两个分开的相的形成的物理混合物。当第一成分的载体液体是水性溶液和当第二成分基于单体溶液时,则特别给出并特别优选这种情况,其中,所应用的单体在水中具有很小的溶解度。当使用MMA或者丙烯酸或甲基丙烯酸的其它非极性的酯(例如甲基丙烯酸丁酯)或苯乙烯或它们的混合物作为单体时,特别给出后一种情况。在此,尤其强调的是,不可混合性或低溶解度仅涉及载体液体和单体液体,并且溶解或者特别是悬浮于两种液体中的物质当然能溶解于相应其它液体中。
根据本发明的聚合物体系一般包含一种或多种物质,所述物质以悬浮于相应的载体液体中的方式存在并且所述物质的表面特性可以阻碍稳定的分散。这例如适用于悬浮在水性溶液中的非极性聚合物粉末,或者悬浮在单体液体中的极性物质。因此,本发明的部分是,分散通过适当的表面活性物质来支持并得以稳定化。在作为骨水泥或者更普遍地作为植入材料的应用中,为此目的而使用生物相容性的表面活性剂,更确切的地说,特别是使用那些被允许和/或被证明可以作为制药有效助剂的表面活性剂。
此外,本发明的优选的根据本发明的方面在于,向根据本发明的聚合物体系的一种或两种(或所有)成分中有针对性地添加表面活性物质,其在成分的液体不能在化学意义上彼此混合或者彼此之间仅具有很低的溶解度的时候,对两种膏体的物理混合物的形成提供支持并且至少如此时长地使该混合物稳定,直至聚合进行到如下程度,即,所述成分不再能够发生明显的或不利的分离。原则上,可以考虑所有对于根据本发明的聚合物体系的各应用领域适当的和允许的物质作为表面活性物质,特别是在作为植入材料应用的情况下,考虑所有如下的生物相容性的表面活性剂,该表面活性剂同样迄今已经用于药品、化妆品、食品或者医用产品和/或允许用于这样的应用。类似情况适用于技术应用。
由制药技术和化妆品而公知,在很多情况下,用于实现所希望的作用的多种表面活性剂的组合是必需的,或者通过不同表面活性物质的组合能够实现利用单个物质不能实现的作用。因此,本发明的优选方面在于聚合物体系的至少一种成分或所有成分包含至少一种生物相容性的表面活性剂,该表面活性剂对所述成分的物理混合物的形成提供支持。
从大量可行的表面活性添加物中首先优选生物相容性的、阴离子的或非离子的表面活性剂。一方面,这两组物质原则上更好相容,另一方面,在这两组物质中得到几乎任意多的同系衍生物,利用这些衍生物可以对特性范围进行有针对性地调整。在植入材料的情况下,特别优选如下的配料,在该配料中,至少一种成分包含生物相容性的阴离子的表面活性剂,该表面活性剂包含至少一种碳酸根基团、硫酸根基团或磷酸根基团,这是因为该表面活性剂同时可以用作骨矿物的结晶晶种。
同样优选的是,应用皂样类型的阴离子表面活性剂,即,脂肪酸及其碱金属盐或碱土金属盐。其中特别优选的是应用油酸及其钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、锌盐以及镁盐。
此外,特别优选的是如下的配料,该配料包含多于一种的表面活性剂,其中,表面活性剂中的至少一种是阴离子的并且至少一种第二表面活性剂是非离子的。在上下文中,如下的表面活性物质同样应视为非离子的表面活性剂,其在技术术语中被称为共表面活性剂并且例如包括脂肪醇类。相当特别优选的是,如下的表面活性剂组合,凭借该表面活性剂组合的帮助,根据本发明的聚合物体系的成分在混合时(自发地)形成微乳液。微乳液具有如下重大优点,微乳液可以自发地形成,形成可重现的结构以及在热力学上是稳定的。因此,该微乳液的形成导致完成聚合的单体溶液的特别均质的基体。
根据本发明的优选实施方式,聚合物体系的至少一种成分包含至少一种生物相容性的非离子的表面活性剂,其选自如下的组:脂肪醇聚氧乙烯醚(Brij-型)、聚氧乙烯失水山梨醇酐脂肪酸酯(Tween-型)、烷基芳基聚醚醇(Triton-型)、聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物(无规或嵌段;Pluroic-型)。根据另一优选实施方式,聚合物体系的至少一种成分包含至少一种生物相容性的阴离子表面活性剂,其选自如下的组:脂肪醇硫酸酯、脂肪醇磺酸酯、它们的乙氧基化合物、它们的相应的碱金属盐,选自如下的组:脂肪醇磷酸酯(Amphisol-型)、脂肪醇膦酸酯和它们的乙氧基化合物和/或它们的碱金属盐。
根据权利要求13,在本发明的另一实施方式中,载体液体或者单体溶液包含水溶性单体或大单体,水溶性单体或大单体在聚合物体系的聚合反应期间或之后同样发生聚合。该水溶性单体或大单体优选在聚合物基体的分界面上或直接在水性溶液中发生聚合。由此,水溶性单体或大单体在水性相中产生水凝胶,该水凝胶要么沉积在聚合物基体上,要么或多或少均质地填充水相。依照这种方式,可以附加地影响到水相的组成、扩散表现、膨胀能力等。适当的水溶性单体的示例是甲基丙烯酸、HEMA、HPMA、HEMA-磷酸酯、甲基丙烯酸磺丙基酯、它们的同系物或上述物质的混合物。水溶性大单体的示例是PEG-单-甲基丙烯酸酯、PEG-二-甲基丙烯酸酯、分支链的PEG-正-甲基丙烯酸酯、它们的同系物和它们的混合物。所列举的仅为示例性的代表,包括可以通过其聚合产生水凝胶的、能聚合的、水溶性的所有单体。
根据本发明的植入材料的质量在特殊的应用情况下,完全基本依赖于两种成分的精细协调。实施例示出,利用相对简单的聚合物体系已经实现非常好的结果。但对于聚合物体系的要求可以按照应用领域而非常不同。如上述已经提及地,有意义的可以是,完成如下的聚合物体系,通过两相的相分离或不可混合性而构成多孔体系。此外,作为骨移植体,希望的是,这样的多孔体系大部分或完全是内部互连的,由此周围的骨可以生长进去。该任务对于两种成分的组成提出了高要求,从而通过粘度、结构粘度、表面活性物质、悬浮聚合物的微粒尺寸和助剂以及液体的极性可以对多孔体系的形成进行控制。用于有针对性地影响粉末/液体-混合物和乳液的性能的方法和助剂首先由制药技术和化妆品而公知。在本发明中,首次应用如下技术,以便实现新型的植入材料。因此,特别要求根据本发明的聚合物体系的如下实施方案,其中,各成分通过包含于其中溶解的聚合物或细粒悬浮的有机的、无机的或有机矿物的组分在其粘度方面进行调整并且可以通过其对混合表现和分离表现,在聚合前和聚合期间产生影响。这样的物质例如是水溶性的聚合物,诸如可溶的淀粉和淀粉衍生物、纤维素衍生物、胶原蛋白、明胶、PEG、PEG-PPG共聚物、水溶性的改性的聚丙烯酸酯/聚甲基丙烯酸酯、PVP、PVA等,这些物质既能以溶于水相中的方式存在,又能以溶于或悬浮于有机相(单体)中的方式存在。对于有机相粘度的调整,可以考虑所有如下聚合物,该聚合物可溶于相应的单体溶液中并且与聚合物组分相兼容。这特别适于第一成分的各选出的聚合物,但这些聚合物可以特别是在分子量方面与颗粒状使用的聚合物相区别。所述聚合物同样可以直接作为溶液在单体中加入或者作为特别精细地分散的粉末在水基的第一成分中加入,从而与单体溶液接触的、特别精细的颗粒非常快速地溶解并且导致单体溶液中的粘度快速攀升。附加于溶解的或可溶性的物质地,可以考虑如下添加物,该添加物不溶于两种成分或相,并且所述添加物首先影响到成分的结构粘度或者使得相界稳定,诸如细粒的硅酸盐或磷酸盐,它们在需要时可以被附加地改性。
本发明的主要方面在于聚合物体系的两种成分的良好的可混合性和可微创给予。实验得出:在手动混合时,而特别是在利用双室***和静态混合机进行混合时,混合时两成分的粘度不允许太高并且有利的是,在混合后才进一步显著的攀升。因此,聚合物体系的成分的粘度(混合前)有利地处于<200Pa*s的数值。在粘度较高的情况下,成分的充分混合变得困难或者通过静态混合机的出料受到妨碍。
特别是在应用根据本发明的聚合物体系作为骨移植材料的情况下,优选应用微晶的、纳晶的或无定形的磷酸钙作为矿物添加剂。该矿物添加剂一方面可以具有如上所述的功能:对膏体粘度进行改性和/或使水性相与有机相之间的相界变得稳定。而此外,该矿物添加剂可以附加地或主要地具有生物功能,途径是:所述矿物添加剂提高植入材料的生物活性并且促进骨生长进入必要时存在的多孔体系中。
根据本发明的聚合物体系作为用在骨领域的植入材料的生物活性特别优选以如下方式得到促进,即,至少一个成分包含如下物质,即,所述物质在将材料送到植入点之后促进植入材料的表面矿化。用于使骨水泥生物活化的方法由DE 10 2005 023 094 A1公知。
优选方案在于,悬浮于聚合物体系的第一成分中的聚合物完全或者部分地由共聚物组成,所述共聚物包含阴离子基团或者可以离解或水化生成阴离子基团。
特别优选的是这样的共聚物,其包含磷酸根基团、碳酸根基团、硫酸根基团或者硅酸根基团。同样特别优选的是如下的组成,该组成除了这样的阴离子共聚物之外还包含钙盐和/或缓冲物质,所述钙盐和/或缓冲物质在碱性范围内具有高缓冲能力。钙盐和缓冲物质可以包含在每个成分中。特别优选的同样有如下组成,该组成在聚合物体系的第二成分中包含阴离子单体和/或其中阴离子共聚物以溶解或悬浮于聚合物体系的第二成分中的方式存在。
在DE 10 2005 023 094 A1中所介绍的方法在这种情况下首次应用到根据本发明的植入材料中并且在该情况下具有相当特别的作用,即,骨不仅可以生长到所植入的骨水泥的表面,还同样可以生长进入所形成的多孔体系中。因此,特别优选的是,根据本发明的聚合物体系在只要应将其用作骨植入材料的情况下,就包含如下物质,例如甲基丙烯酸磷酸乙二醇酯或者甲基丙烯酸,它们可以作为用于沉积类骨矿物的矿化晶核。除了矿化晶核,至少一种成分自身可以包含如下添加物,特别是可溶的钙盐和缓冲物质,它们可以促进矿化。缓冲物质能够将处于邻接的水性介质中植入材料的直接环境中的pH值调整到中性直至碱性的范围或保持中性直至碱性的范围,pH值优选为7.4或者更高。
至少一种成分有利地包含至少一种生物相容性的物质,该物质在生物条件下,特别是在如其存在于骨中的条件下用作矿物沉积的结晶晶核和/或促进这种矿物沉积的形成。特别是,聚合物物质为此至少具有碳酸根基团、硫酸根基团和/或磷酸根基团或者硅氧烷基团,以作为取代基。
根据本发明的植入材料和用于制造由该植入材料组成的骨植入材料的方法允许有针对性的影响所形成的相的组分。特别是可以在两种成分混合以及其接下来的聚合时形成两个相,这两个相的组成可以被有针对性地控制。水基的相可以被视为处于连续的聚合的有机相中的多孔体系,其中,在对聚合物体系的组成以及加工参数进行相应选择时,水基的相同样可以形成连续体(Kontinuum)并且由此形成内部互连的多孔体系。对于生物性能,水基的相的组成具有决定性意义。水基的相的组成除了水性溶液的基本成分外,还可以包含各种助剂和有效物质,所述基本成分用作第一成分的聚合物混悬液的载体液体,各种助剂和有效物质一方面影响到在周围组织中的细胞活性,另一方面包含如下的有效物质,该有效物质应从多孔体系释放到植入材料的环境中,并且有效物质的释放动力学通过包含在水性相中的助剂而能够有效地控制。最重要的示例在这种情况下是大部分传统骨水泥与抗生素的组合,抗生素如上所提到地仅非常缓慢地并且仅以非常小的部分从水泥基体中释放出来。在根据本发明的多孔体系的情况下,可以根据希望快速释放还是希望缓慢释放来将抗生素(和/或其它适当有效物质)添加到两种膏体之一中(但由于很高的表面积,该释放无论如何都比所有传统骨水泥的情况要快得多)。主要相关的水溶性有效物质(诸如抗生素)优选添加到第一水基膏体中并且在植入材料发生聚合之后实际上仅位于水性相中,该水性相填充多孔体系。如果多孔体系很大程度上是内部互连的,那么有效物质可以通过扩散很快的从多孔体系中释放出来。依照这种方式,有效物质能够以比至今为止传统骨水泥低非常多的配量加入骨水泥。此外,排除了由于亚抑菌抗生素浓度引起的抗性产生的风险,该风险对于传统的含抗生素的骨水泥如从前一样仍然未被消除并且表现出明显的许可障碍(Zulassungshürde)。
此外,有效物质的释放可以在很宽的范围内受到控制,方法是:通过选择适当的盐来影响到有效物质的溶解度,例如,可以通过亲脂性和两亲性阴离子而明显减低首先用在骨水泥中的阳离子抗生素的溶解度,所述抗生素诸如是氨基糖苷(庆大霉素和妥布拉霉素)和糖肽(万古霉素)并且实现延长的释放。对释放另一非常有效的控制通过在水性相中应用助剂来进行,该助剂阻止溶解的有效物质的自由扩散,即实际上堵塞多孔体系。这特别可以是相同的助剂,它们作为水溶性聚合物如可溶的淀粉和淀粉衍生物、纤维素衍生物、胶原蛋白、明胶、PEG、PEG-PPG共聚物、水溶性的改性的聚丙烯酸酯/聚甲基丙烯酸酯、PVP、PVA等影响到水性相的粘度,但同样是颗粒状的和必要时可膨胀的物质,诸如淀粉衍生物、不可溶的胶原蛋白、明胶(不可溶)或矿物颗粒,诸如硅酸盐或磷酸钙,它们可以在必要时吸收并延迟地再次排出所添加的有效物质。
特别优选的是构成多孔体系的成分,所述多孔体系大部分或者全部是内部互连的。由此得到对于生物性能决定性的优点,方法是:周围的组织由此获得如下可能性,即,能如此深地生长进入多孔体系。对于有效物质释放获得其它优点。对于确定的应用和确定的配料(其不受限于作为植入材料的应用),同样获得生物机械的优点或技术上的优点。生物机械的优点就此在于,作为内部互连的多孔体系在弹性的聚合物基体中可以作为有效的液动力体系起作用,该液动力体系缓冲式地对加载进行反应,方法是,液体从多孔体系中挤压出来并且在去负载时再次回流。与至今所能提供的材料相比,这种材料在骨范围内首要地可以更好的模拟关节附近区域和脊椎的松质骨的生物机械功能。
当作为第一成分的载体液体应用不能与单体液体混合的物质时,在根据本发明的植入材料中多孔体系的形成自动地出现。在很多应用中,出于机械原因力求孔隙度的最小化,这如同在传统骨水泥中所寻求的那样。但恰是在骨质疏松的骨的使用区域内同样出于生物机械原因力求骨水泥的低刚度。对于这种应用,力求具有提高的孔隙度的配剂。实验表明,特别是在较高孔隙度的情况下,试样的抗压轻度虽然明显减低,但是总还是处于一定的水平,被视为对于充填骨质疏松的骨是特别有利的(参见:Boger A.,Verrier S.,Bohner M.,Heini P.,Schneider E.,InjizierbarerKnochenzement für die Vertebroplastikmit physiologisch angepassten mechanischen Eigenschaften,Bern;DGU,2005)。该实施例同样表明:在所引用的著作中提到的目标能够利用根据本发明的植入材料以特别好而可靠的方式来实现。因此,优选根据本发明的植入材料的如下组成,该组成获得孔隙度(该组成即包括载体液体和单体液体的不可混合的组合)。特别优选的是,如下的组成,该组成获得在硬化的植入材料中>10体积百分数的孔隙度并且相当特别优选的是如下的组成,该组成获得>15体积百分数的孔隙度。
根据本发明的植入材料与药理学有效物质或其它可以实施附加功能的物质的组合已经在不同地方进行了解释。并且关于这一点,权利要求基于其对于本发明的重要性而得以总结并且特别加以强调。所有对于根据本发明的聚合物体系的功能必需的有效物质添加物都被加以保护,所述聚合物体系有目的的应用作为医用产品或技术产品可以得以支持或者所述聚合物体系的应用可以扩展到更广泛的应用领域。在此,之前已经提到的示例以及后面的示例决不能理解为限制性的。
对于根据本发明的植入材料作为骨植入材料的应用,与如下物质的组合是特别重要的,即,该物质普遍地使得成像诊断变得容易或者首先变得可行。所述物质包括骨水泥的常规X射线造影剂(BaSO4、ZrO2),还有经常实验性地使用的金属粉末(Ta、W、Fe、Co或者这些元素的合金)。此外,还包括与非离子的X射线造影材料(大多为有机碘化合物)的组合或者含碘单体或聚合物的应用,同样还有诊断性有效物质,该有效物质在不同于X射线的其它成像方法中是重要的(Tc、Gd)。
抗菌的有效物质作为加入骨水泥的添加物已创制了很多年,这些抗菌的有效物质的有利使用以及与本发明对应局部应用的与有效物质的组合的优点已由其它上面提出的探讨给出。对于根据本发明的聚合物体系,与抗菌的有效物质的所有组合都得到保护,特别是与抗生素及其组合、防腐物质、抗菌的肽类和蛋白类、噬菌体、盐类-特别是银盐或铋盐、细粒状的金属银的所有组合、以及这些有效物质彼此以及与其它有效物质的起抗菌作用的组合。同样受到保护的是与起到抗增殖、细胞抑制性、免疫抑制或抗炎作用的物质的组合。
此外,特别优选的是与如下有效物质的组合,所述有效物质可以特定或非特定地影响到骨代谢。所述物质包括很多维生素、特别是维生素D、其它对破骨细胞和普遍对发炎细胞起抑制作用的物质,或者抑制破骨细胞和发炎细胞的特定代谢反应,如特别是酸的产生和分泌(例如质子泵抑制剂、二膦酸酯)。所述物质同样特别包括如下有效物质,该有效物质刺激破骨细胞由前体细胞分化,诸如来自转化生长因子(TGF)β-族的生长因子,特别是骨形态发生蛋白(BMP)2和BMP7;其它生长因子和分化因子;以及能普遍局部地提高代谢表现的有效物质(如甲状旁腺素(PTH)、PTH-片段、***(IGF)以及其它同化激素)还有那些在植入体环境内促进血管形成的物质(诸如成纤维细胞生长因子(FGF)或者血管内皮细胞生长因子(VEGF))。
多种所提到的和其它对于骨很重要的有效物质与迄今的骨水泥不能以有意义的方式组合,这是因为这些有效物质经受不住聚合条件,不能或不能以足够的数量进行释放,可能具有有风险的长期效果或者出于经济原因由于大部分不能释放的有效物质而不适于与传统骨水泥相组合。多种所述有效物质可以在与根据本发明的聚合物体系的组合下,主要首次以药理学上有意义的方式与植入材料和/或骨水泥相组合。
根据本发明的植入材料能够以简单的方式来制造。混料已能在简单的混合杯中以很好的结果进行。在简单的混料和混合结果可重现的质量方面,在预装填和预包装的容器和混合***中对聚合物体系的加工是一种特别优选的供给方式。同样在这里相对于传统的骨水泥存在很大的优点,传统的骨水泥在这种简单的、通常作为双室注射器实施的混合***不中可以被加工。对于根据本发明的聚合物体系合适的双室注射器例如可以从公司买到。但权利要求并不限制于该品牌,而是包括所有***,涵盖那些能被机械驱动的并且例如常见于牙医或牙科技术人员处的***并且在那里用于高粘度膏体(例如用于印模材料)的混合。常见的混合比例从1∶1超过1∶2、1∶4直至达到1∶10,但也可以依照其它关系来调整。对于根据本发明的聚合物体系,特别是1∶1、1∶2和1∶4的混合比例是适合并优选的。
骨移植材料的领域是根据本发明的植入材料的优选应用领域,其中,根据本发明的植入材料的主要优点是特别明显的并且特别明确地起到作用。如开头所提到地,传统的骨水泥尽管其广泛推广,但却具有在一些方面具有严重弱点,这些弱点利用根据本发明的植入材料至少能够部分得到克服。对此简要而集中地说明如下:
■与在传统骨水泥中对粉末进行费力混合相对地,膏体能以简单的方式并在成本低廉的机器(例如行星搅拌机)上提供。不存在不同密度和粒度的粉末分离的风险。膏体可以无气泡混入风险地毫无问题地彼此混合。不存在如下的重大缺陷,此重大缺陷在传统的骨水泥中表现为对于机械生产性能的明显问题。
■由传统的骨水泥公知的并特别有缺点的收缩在根据本发明的骨水泥中仅在明显更小的范围内出现并且可以根据配料几乎完全得到抑制。因为在传统骨水泥中,收缩量是单体含量的函数并且根据本发明的聚合物体系以非常少的单体便行得通,所以在这里收缩明显更低。
■与收缩一样地,放热量同样是单体含量的函数并且相应以相同的方式减少。此外,在水基膏体中,所引入的水以其高热容作为有效的手段支持,在聚合期间将温度攀升降低至可接受的水平。
■根据本发明的聚合物体系在很多情况下达不到传统骨水泥对于抗压强度和抗弯强度的绝对机械数值,但是根据本发明的聚合物体系的所述数值在很多情况下(依照配料)处于标准值之上。另一方面,根据本发明的聚合物体系表现出一定的机械性能并出于该原因根据本发明的聚合物体系首先在这里被推荐:根据本发明的聚合物体系特别是指定用于充填松质骨缺损。特别是根据本发明的聚合物体系的刚度明显降低了,从而根据本发明的聚合物体系作为植入体对于邻接的骨造成较小的损害。此外,特定的配料显示出出色的缓冲特性。但令人惊讶的是,一些测试配料同样显示出如下的静态强度数值,该强度数值不逊色于最好的传统骨水泥的强度数值。由此,同样给出对于固定关节植入体的适用性。
■有效物质优越的释放已经详细提及。
■在根据本发明的聚合物体系中,生物活性同样在众多方面是优越的。其一,通过与生物活性有效物质的多种多样的组合可能性,其二,通过促进骨治愈的生物机械诱导感应的较小硬度,其三,通过可行地引入生物活性矿物和与矿化晶核的组合,以及其四,通过可行地实现内部互连的多孔体系,多孔体系使得骨和血管生长直至深入水泥基体中。
基于所述优点,根据本发明的聚合物体系的、用于制造骨替代材料、骨水泥、骨粘合剂以及可植入的有效物质载体的应用是特别优选的。骨水泥相应于根据本发明的植入材料地构造,并且与特定的应用相匹配。骨替代材料是由根据本发明的植入材料组成的、例如用于充填骨缺损的制剂。在这种情况下,有利的可以是,根据本发明的植入材料制成的骨替代材料在植入身体之前呈硬化的固体部件的形式来成型并且接着引入/植入骨缺损处。
骨粘合剂是由根据本发明的植入材料组成的制剂,例如用于在骨折后连接和固定骨断裂段或者用于将例如金属的或陶瓷的或其它聚合物的植入材料固定到骨上或骨中。在该功能中,骨粘合剂除了根据本发明的植入材料外还包含促进粘合的物质,这些物质由牙科领域作为粘合增进剂来公知和/或如下的物质,诸如聚丙烯酯、阴离子单体以及由此制造的聚合物和/或共聚物。这些物质在牙科领域首先用于改善填料在牙材料上的粘附(牙材料与骨材料有极大相似性)。凭借根据本发明的植入材料,该植入材料特别有利并可多样组合,这是因为所述植入材料既能在很宽的浓度范围内与聚合物体系的第一成分组合,又能在很宽的浓度范围内与聚合物体系的第二成分组合。这使得根据本发明的植入材料与传统的制剂相区别,因为特别是在这里有效的、带电荷的或强极性的粘合增进剂在传统骨水泥(或其单体溶液)中不具有溶解度或仅具有很小的溶解度。特别优选的是与如下物质的组合,即,聚丙烯酸、丙烯酸和/或甲基丙烯酸的共聚物(特别是与马来酸的共聚物)及它们的盐类。在这里同样特别优选的是与含磷酸基团的(乙烯不饱和)单体和/或由此制造的聚合物或共聚物的组合。相当特别优选的是,以占植入材料总质量0.1%至50%的浓度混入前面提到的粘合增进剂。粘合增进剂的添加引起植入材料在骨组织上强度更大的粘附。
有效物质载体是由根据本发明的植入材料组成的制剂,所述制剂以如下浓度包含药理学上的有效物质,所述浓度可以在人或动物的机体内产生治疗功效。所述有效物质在植入后从植入材料中释放出来。因此,优选的是与如下有效物质的组合,所述有效物质发挥直接局部的作用,即所述有效物质直接作用于植入材料环境中的组织。优选的是与如下有效物质的组合,所述有效物质刺激骨代谢并抵抗局部发炎。特别优选的是基于根据本发明的植入材料的有效物质载体,所述植入材料包含抗菌有效物质,诸如抗生素。
根据本发明的聚合物体系的特别优选的应用在于充填骨缺损和对骨质疏松的骨进行增强。在大多数情况下,该应用通过微创手术技术来进行。
对此典型的示例是椎体成形术的各种方法,所述椎体成形术在近几年变得越来越流行并且椎体成形术的临床效果被越来越好地记录在案。所以有此出发,即,进一步地完善治疗技术并且被治疗的状况大大增加。椎体成形术的方法的进一步研发(包括所谓的后凸成形术)完全基本上依赖于改良的增强材料的可用性。迄今的骨水泥仅有条件地适用,即便一些产品是特定提供用于椎体成形术的,但是这些产品依旧还是具有轻微改进的粘度、硬化动力学以及提高含量的X-射线造影剂的传统骨水泥。根据本发明的聚合物体系原则上在该应用中是优越的,这是因为根据本发明的聚合物体系在其操作时明显更为简单,具有更低的收缩、更低的热量产生、更高的生物活性以及与骨更好的生物机械相容性。
为了临床上成功的应用,根据本发明的聚合物体系必须与适当的应用***相组合,用来将聚合物体系引入骨。为此,在最简单的情况下,可以应用简单的注射器***,如该注射器***当今还在椎体成形术中所使用的那样。但适当的是聚合物体系在双室注射器和静态混合机中的混合以及与注射插管或适当的管的组合,所述注射插管或适当的管直至达到植入部位。在这里,特别有利的是,聚合物体系在挤出时才被混合,即能够以简单的方式利用水泥料匣完成多个注射并且无需时间上协调的准备,这是因为该聚合物体系同样随时待用地从注射器中给料。
特别优选的应用是作为后凸成形术公知的方法,其中,首先将椎体的骨质疏松的骨利用气球来进行扩张并且在环境中受到压迫并且接着在所产生的空腔中引入骨水泥。就在该应用中,应用仪器与根据本发明的聚合物体系的组合是特别有利的,这是因为在这种情况下,有利的应用***可以与有利的填料相组合。因此,根据本发明的聚合物体系与应用***的所有组合都受到保护,这些应用***适用于将根据本发明的聚合物体系以微创的类型和方式引入骨缺损、断裂缝隙、骨质疏松的骨、骨肿瘤或者其它类型的变得稀疏的骨结构。同样地,所有的附件都受到保护,这些附件能构造在所述的双室注射器类型的混合***上或者为了如下目的与这样的***相连,即,借助该附件及混合***将根据本发明的聚合物体系应用到目标地点。
根据本发明的植入材料能够以特别有利的方式在术中进行操作,即,为了引入体内进行制备。这一点使得根据本发明的植入材料区别于由粉末与液体混合而成的传统骨水泥。同时,该材料特性允许通过插管进行简单而可靠的微创应用。聚合物体系的第一成分和第二成分以非常宽的混合比例(例如1∶1、1∶2、1∶4)自由的可组合性同样实现了根据本发明的组成除了骨水泥应用外,还用于制造骨粘合剂、骨替代材料以及可植入的有效物质载体的应用。
具体实施方式
借助下列实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
根据本发明的聚合物体系的原理性构成的示例:
a)成分1:30g聚合物粉末6658F(由PMMA和PMA(94∶6)组成的共聚物,包含1.5%的BPO,粒度大约为45μm);15ml水(去矿物化);0.45g表面活性剂(Twenn 80);0.3g羧甲基淀粉(PO型)。
b)成分2:10ml甲基丙烯酸甲酯(MMA),包含0.5%DMPT;
实施例1以简单设计的实验示出根据本发明的聚合物体系的功能原理。将Degussa公司的市面上常见的由牙科技术公知的聚合物(6658F)用作第一成分。该聚合物与表面活性剂(为了聚合物粉末与水性溶液更好的可混合性)的水性溶液混合,并且接着将膏体与单体液体和一种聚合物(羧甲基淀粉)(为了提高粘度)混合成宏观均质的膏体。这样获得的膏体表现出良好的存放特性,即,该膏体在保存在封闭的玻璃容器中后在在标准条件下在两个月内不显现出明显的改变。第二成分在该示例中由传统的骨水泥单体组成。所述起始剂体系由BPO/DMPT组成并且如同在传统骨水泥中一样分布到所述两种成分中。
成分1和成分2的混合在混合杯中利用刮板来进行。在1分钟的混合时长之后,获得均质的混合物,该混合物在5分钟内在加温下硬化。由混合物组成的、尺寸为直径10mm和高度20mm的圆柱形的成型体经过整夜在37℃的模拟体液中的培养而达到35-50MPa的抗压强度。
结果表明,在将由聚合物粉末组成的水基膏体与单体液体混合时(水基膏体与单体溶液分别由传统的骨水泥的组成成分衍生出来),触发了聚合反应,该聚合反应可以引起如下结果,即,悬浮于水中的聚合物粉末与单体溶液发生键合,聚合物粉末部分地溶解或增溶;包含在聚合物粉末中的BPO在此从中萃取出来,并且进入溶液中的单体中;在单体溶液中通过两种起始剂成分的相遇而触发聚合反应;并且通过该聚合在聚合物粉末与完成聚合的单体之间形成紧密键合。所获得的固体物质达到很高的抗压强度,虽然该抗压强度低于传统骨水泥的抗压强度,但是在这里考虑的是,所获得的固体物质具有>30%的孔隙率(同样参见示例3)。
实施例2
用于制造基于Palacos R(Heraeus-Kulzer)的根据本发明的骨水泥的示例。
成分1:将40g Heraeus-Kulzer公司的骨水泥的粉末R(包含由PMMA/PMA共聚物、X-射线造影剂(二氧化锆)以及过氧化二苯甲酰(BPO)组成的混合物)与15ml水性溶液(包含2.5%表面活性剂(80)和2%羧甲基淀粉(PO型))混合形成膏体。该膏体是宏观均质的并且在标准条件下不分离。
成分2:10ml甲基丙烯酸甲酯(MMA),包含0.5%DMPT;
成分1和成分2在混合杯中的混合。利用刮板在很短的混合时长之后,获得均质的混合物,该混合物在大约5分钟内在加温下硬化。由混合物组成的、尺寸为直径10mm和高度20mm的圆柱形的成型体经过整夜在37℃的模拟体液中的培养而达到>50MPa的抗压强度。
示例2表明:示例1的结果同样可以转嫁于市面上常见的传统骨水泥的配方。令人惊讶的是,与由粉末状骨水泥R组成的对照配方相比,该配方同样明显更快地硬化,粉末状骨水泥R与相同的单体混合并且直至硬化需要大约13分钟。
实施例3
植入材料,所述植入材料在硬化后获得具有内部互连的多孔体系的固体物质:
a)成分1:30g聚合物粉末6658F(由PMMA和PMA(94∶6)组成的共聚物,包含1.5%的BPO,粒度大约为45μm);15ml水(去矿物化);0.45g表面活性剂(Twenn 80);0.3g羧甲基淀粉(PO型)。
b)成分2:7ml甲基丙烯酸甲酯(MMA),包含0.5%DMPT;
成分1和成分2的混合在混合杯中利用刮板来进行。在1分钟的混合时长之后,获得均质的混合物,该混合物在大约5分钟内在加温下硬化。由混合物组成的、尺寸为直径10mm和高度20mm的圆柱形的成型体经过整夜在37℃的模拟体液中的培养而达到30-40MPa的抗压强度。
由混合物组成的、直径为20mm的球形的成型体在整夜处于模拟体液中充分硬化后在干燥箱中在37℃下进行干燥并且在此显示出大约35%的重量损失,这相应于计算出孔隙率。在紧接着重新在模拟体液中培养24小时后,成型体重新吸收相同的液体量。该结果证实了内部互连的孔隙率。对此,图1示出扫描电子显微镜下的照片。
实施例4
应用套件
该应用套件由公司的双室注射器和根据实施例1的两种成分组成。
将20ml的依照示例1的成分1填入Mixpac公司的双室料匣(4∶1)的较大的室内并且无气泡地利用柱塞来封闭。接着在将柱塞送入到与在较大室中的位置相同的位置之后,较小的室借助注射器以单体完全填充,在所述单体中事先均质地溶解有5%的PMMA-聚合物(分子量230000)。之后,双室料匣被以封闭塞封闭。出于混合和分送的目的,将料匣置入分送机并且移去封闭塞并由静态混合机替换。接着,室的柱塞均匀地由分送机向前推压并且膏体还有单体溶液被推压穿过静态混合机,其中,进行紧密混合。挤出物的头一毫升被视为是未足够均质混合的,进一步的挤出物是均质混合的并且如手动混合的材料那样在大约5分钟内硬化。借助双室注射器可以很好地应用材料。
实施例5
植入材料,所述植入材料在硬化后,依赖于聚合物体系的第一成分和第二成分的所选混合比例及在双室混合***中的制备来获得带有内部互连的多孔体系的固体物质:
c)成分1:20g聚合物粉末6658F(由PMMA和PMA(94∶6)组成的共聚物,包含1.5%的BPO,粒度大约为45μm);5g X-射线造影剂(二氧化锆);11ml水(去矿物化)包含2.5%表面活性剂(0.275g Tween 80);0.4g聚氧乙烯(Polyox 574);0.4g油酸纳,0.5g氯化钙。
d)成分2:包含0.5%DMPT的甲基丙烯酸甲酯(MMA),带有20%Degacryl M546和2%乳化剂(油酸);
成分1和成分2的混合在双室混合***中进行,其中,混合比例的说明代表成分1与成分2的比例。所述成分在双室混合机中的混合与分送选择性地借助分配器或者借助手动的推杆来进行。通过膏体材料经由静态混合机射出而获得均值的混合物,所述混合物在加温下大约5分钟内硬化。由混合物组成的、尺寸为直径6mm和高度12mm的圆柱形的成型体经过整夜在37℃的模拟体液中的培养而达到约30-50MPa的抗压强度,视相应的混合比例而定。
对于膏体粘度说明的图例
-膏体粘度●:水泥混合物的高粘度,所注射出的水泥混合物的高成型稳定性-水泥混合物的束在注射出后维持形状
-膏体粘度○:水泥混合物的低粘度,水泥混合物的束流动,各单束彼此粘连
在混合杯中试样制备后的机械特征值:
混合比例4∶1 | 混合比例2∶1 | 混合比例1∶1 |
抗压强度:34.17+/-1.55MPa | 抗压强度:47.17+/-4.84MPa | 抗压强度:53.78+/-3.26MPa |
缩写:
Bis-GMA 双酚A双甲基丙烯酸缩水甘油酯(Bis-GMA)
BMP 骨形态发生蛋白
BPO 过氧化二苯甲酰
DMPT 二甲基对甲苯胺
DMSO 二甲基亚砜
FGF 成纤维细胞生长因子
HEMA 甲基丙烯酸羟乙酯
HPMA 甲基丙烯酸羟丙酯
IGF ***
MMA 甲基丙烯酸甲酯
PEG 聚乙二醇
PEO 聚环氧乙烷
PPG 聚丙二醇
PVA 聚乙烯醇
PVP 聚乙烯吡咯烷酮
PMMA 聚甲基丙烯酸甲酯
PTH 甲状旁腺素
TGF 转化生长因子
VEGF 血管内皮细胞生长因子
Claims (23)
1.基于由至少两种成分组成的聚合物体系的植入材料,所述至少两种成分在混合时彼此发生反应并且形成聚合物基的固体物质,其中所述聚合物体系的第一成分是膏体,所述膏体包含至少一种生物相容性的聚合物粉末和用于在混合时触发聚合反应的起始剂成分,其中,所述膏体借助载体液体来形成,其中,在标准条件下,在载体液体中,所述聚合物粉末不会溶解或不会明显膨胀,并且所述起始剂成分直至与所述聚合物体系的所述第二成分混合时都保持稳定,并且其中,所述聚合物体系的所述第二成分包含至少一种反应有机液体或反应有机液体与聚合物的混悬液或溶液。
2.根据权利要求1所述的植入材料,其特征在于,所述生物相容性的聚合物成分选自如下物质的均聚物或共聚物,所述物质为丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、苯乙烯衍生物、乙烯衍生物或它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的植入材料,其特征在于,所述载体液体选自水、水性溶液、甘油、甘油酯、丙二醇、低分子的PEG、PEG-PPG共聚物、DMSO、甲基吡咯烷酮、生物相容性的油或者上述物质彼此之间的混合物或者上述物质彼此之间带有其它物质的混合物。
4.根据权利要求1至3之一所述的植入材料,其特征在于,所述第二成分作为反应有机液体包含甲基丙烯酸甲酯或者甲基丙烯酸的同系的酯或者上述物质的混合物。
5.根据权利要求1至4之一所述的植入材料,其特征在于,所述第二成分的所述聚合物是聚丙烯酸的酯或聚甲基丙烯酸的酯或聚苯乙烯或上述物质的共聚物。
6.根据权利要求1至5之一所述的植入材料,其特征在于,所述聚合物体系的所述成分包含由两种成分-原子团起始剂组成的起始剂体系,所述起始剂体系包括起始剂成分和具有共起始剂、聚合加速剂或抑制剂的第二原子团起始剂成分,其中,所述起始剂成分在所述聚合物体系的所述第一成分中以不溶解的形式存在,并且所述第二原子团起始剂成分包含在所述聚合物体系的所述第二成分中。
7.根据权利要求6所述的植入材料,其特征在于,所述起始剂成分是过氧化物,并且所述第二原子团起始剂成分是叔胺。
8.根据权利要求1至7之一所述的植入材料,其特征在于,所述聚合物体系的所述第一成分或所述第二成分或这两种所述成分包含助剂和/或有效物质。
9.根据权利要求1至8之一所述的植入材料,其特征在于,所述聚合物体系的所述第一成分的所述载体液体和所述聚合物体系的所述第二成分的所述反应有机液体在化学意义上不能彼此混合或不能彼此相溶或仅能彼此微溶,并且在混合所述成分时基本上产生物理混合物。
10.根据权利要求9所述的植入材料,其特征在于,所述聚合物体系的至少一种成分或所有成分包含至少一种生物相容性的表面活性剂,所述表面活性剂对所述成分的物理混合物的形成提供支持。
11.根据权利要求9或10所述的植入材料,其特征在于,所述聚合物体系的至少一种成分包含至少一种生物相容性的阴离子的和/或非离子的表面活性剂。
12.根据权利要求9至11之一所述的植入材料,其特征在于,所述聚合物体系的至少一种成分包含至少一种生物相容性的、阴离子的表面活性剂,并且所述聚合物体系的至少一种成分包含非离子的表面活性剂或共表面活性剂。
13.根据权利要求9至11之一所述的植入材料,其特征在于,所述聚合物体系的所述第一成分的所述载体液体和/或所述聚合物体系的所述第二成分的所述反应有机液体包含水溶性单体或大单体,所述水溶性单体或大单体能够在所述聚合物体系的聚合期间或之后在形成的聚合物基的固体物质的水性相中完成聚合。
14.根据权利要求13所述的植入材料,其特征在于,所述水溶性单体选自甲基丙烯酸、HEMA、HPMA、HEMA-磷酸酯、甲基丙烯酸磺丙基酯、它们的同系物或上述物质的混合物。
15.根据权利要求13所述的植入材料,其特征在于,所述水溶性大单体选自PEG-单-甲基丙烯酸酯、PEG-二-甲基丙烯酸酯、分支链的PEG-正-甲基丙烯酸酯、它们的同系物或上述物质的混合物。
16.根据权利要求1至15之一所述的植入材料,其特征在于,所述聚合物体系的所述成分包含溶解的聚合物或细粒状悬浮的有机的、无机的或有机矿物的组分,用于调整所述聚合物体系的所述成分的粘度,并且所述聚合物体系的所述成分的粘度不超过200Pa*s的数值。
17.根据权利要求1-16之一所述的植入材料,其中,所述聚合物体系的至少一种成分包含微晶的、纳晶的或无定形的骨矿物或合成的类骨矿物。
18.根据权利要求1-17之一所述的植入材料,其特征在于,所述聚合物体系的至少一种成分包含至少一种生物相容性的物质,所述生物相容性的物质用作用于矿物沉积的结晶晶核和/或促进这种矿物沉积的形成,并且所述物质包含至少一种羧基、硫酸酯基和/或磷酸酯基和/或硅氧烷基基团。
19.根据权利要求1-18之一所述的植入材料,其特征在于,在所述聚合过程中形成的所述固体物质具有多于10%的孔隙率。
20.根据权利要求19所述的植入材料,其特征在于,在所述聚合过程中形成的所述固体物质具有内部互连的多孔体系。
21.包括根据权利要求1至20之一所述的植入材料的应用套件,所述应用套件包括双室注射器和强制混合机/静态混合机或如下的组成部分,所述组成部分能连成双室注射器并能与强制混合机/静态混合机组合。
22.根据权利要求1至20之一所述的植入材料的应用,用来制造骨水泥、骨替代材料、骨粘合剂和/或能植入的有效物质载体。
23.根据权利要求1至20之一所述的植入材料与应用***组合的应用,用于对骨质疏松的骨区域或其它发生病变的骨区域增强并用于充填所有类型的骨缺损。
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