CN101677925B - 包含α-红没药醇作为活性成分的改善皮肤状况的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含α-红没药醇作为活性成分的改善皮肤状况的组合物。α-红没药醇通过抑制细胞内酪氨酸酶的活性来抑制黑色素的合成，相比于用作现有皮肤增白剂的熊果苷，其作为活性成分具有更大的皮肤增白效果。另外，α-红没药醇还在分子水平上显示出对胶原酶活性的抑制作用和对胶原生物合成的促进作用，对改善皮肤皱纹有极好的功效。同时，α-红没药醇显示了对紫外线引起的皮肤损伤的改善效果和皮肤生长促进或脱发预防。因此，α-红没药醇对皮肤状况具有极好的改善效果。此外，α-红没药醇具有极好的抗肥胖和抗氧化效果。本发明所述的组合物不具有细胞毒性和副作用，能够安全地应用于化妆品、药物以及食品组合物。

Description

包含α-红没药醇作为活性成分的改善皮肤状况的组合物
发明领域
本发明涉及一种包含α-红没药醇作为活性成分的组合物，该组合物表现出对皮肤状况极好的改善作用，免疫调节作用和抗肥胖作用，并具有稳定性和安全性。
背景技术
人皮肤的颜色主要归因于黑色素的浓度和分布。黑色素是一种基于酚的高分子量生物物质，在预防紫外线引起的皮肤损伤上起到重要作用。据报道，存在于黑素细胞中的酪氨酸酶的活性是黑色素生物合成的关键因素，酪氨酸酶在通过将酪氨酸转化为多巴(DOPA)和多巴醌使皮肤变黑的过程中起到关键作用，多巴和多巴醌是产生黑色素聚合物的中间产物。
通常，在几个复杂的成因中，例如皮肤的含水量、胶原含量以及对外部环境的免疫反应性，形成皱纹的主要因素包括胶原酶的表达和活性，胶原酶是减少胶原合成和含量的一种胶原降解酶。
环境污染和汽车尾气使激素失衡日益严重。因此，脱发的发病率有所增高，而发病年龄却降低了，并且由于皮肤免疫***失调诱导发生了各种皮肤疾病，例如遗传性过敏症和牛皮癣。另外，由于次食生活的变化，例如肉类和速食为主的饮食，年轻人中肥胖症患者的数量急剧增加。
因此，已经进行了深入研究以开发能够有效地解决已成为严重社会问题的若干现象(即，黄褐斑或雀斑、紫外线引发的皱纹的出现、肥胖症、免疫失衡或脱发)的物质。
本申请中，涉及几个专利和出版物，它们被列在括号内。这些专利和出版物公开的内容地合并入本申请，以更完整地描述本发明和本发明所属领域的技术发展水平。
发明详述
本发明人在对皮肤增白、皱纹、紫外线引发的皮肤损伤有改善活性，以及对脱发、氧化和肥胖症有预防活性的，具有高稳定性和安全性、对皮肤无副作用的活性物质的开发上进行了深入的研究。结果，本发明人发现包含α-红没药醇作为活性成分的组合物可以用于提供改善皮肤状况、抗氧化和抗肥胖，具有极好效果和安全性的组合物。
因此，本发明的目的在于提供了一种改善皮肤状况的组合物，其中皮肤状况是指增白、皱纹、紫外线引发的皮肤损伤或毛发生长。
本发明另一个目的在于提供一种抗氧化的组合物。
本发明还有一个目的在于提供一种抗肥胖的组合物。
本发明另一个目的在于提供一种改善皮肤状况的方法。
本发明还有一个目的在于提供一种抗氧化的方法。
本发明另一个目的在于提供一种抑制肥胖的方法。
本发明的其他目的和优势将从后面的详细描述中连同所附的权利要求有所显现。
本发明的一个方面，提供了一种包含α-红没药醇作为活性成分的改善皮肤状况的组合物，其中皮肤状况是指皱纹、增白、紫外线引发的皮肤损伤或毛发生长。
本发明的另一个方面，提供了一种改善皮肤状况的方法，其包含给予受试者包含α-红没药醇作为活性成分的组合物。
本发明还有另一个方面，提供了α-红没药醇在制备改善皮肤状况的组合物中的应用。
本发明的另一个方面，提供了一种包含α-红没药醇作为活性成分的抗氧化组合物。
本发明还有另一个方面，提供了一种防止氧化的方法，其包括给予受试者包含α-红没药醇作为活性成分的组合物。
本发明的另一个方面，提供了α-红没药醇在制备抗氧化组合物中的应用。
本发明还有另一个方面，提供了一种包含α-红没药醇作为活性成分的抗肥胖组合物。
本发明的另一个方面，提供了一种抑制肥胖的方法，其包括给予受试者包含α-红没药醇作为活性成分的组合物。
本发明还有另一个方面，提供了α-红没药醇在制备抗肥胖组合物中的应用。
本发明人在对皮肤增白、皱纹、紫外线引发的皮肤损伤有改善活性，以及对脱发、氧化和肥胖症有预防活性的，具有高稳定性和安全性、对皮肤无副作用的活性物质的开发上进行了深入的研究。结果，本发明发现包含α-红没药醇作为活性成分的组合物可以用于提供改善皮肤状况、抗氧化和抗肥胖，具有极好效果和安全性的组合物。
在本发明中用作活性成分的α-红没药醇是黄春菊精油的一种主要活性成分，是一种单环倍半萜醇。α-红没药醇的IUPAC命名为(2S)-6-甲基-2-[(1R)-4-甲基-1-环己-3-烯基]庚-5-烯-2醇，是一种来源于植物的化合物，如下式I所示。众所周知，黄春菊具有抗炎作用、镇静活性以及缓解疼痛的作用。另外，红没药醇是无色和透明的液体，作为化妆品配方的主要成分具有抗炎、伤口愈合和抗微生物的作用，并已经应用于多种皮肤护理产品中。
Figure G2008800061597D00031
本发明组合物中用作活性成分的α-红没药醇可以提取自天然来源，黄春菊属例如Satureja punctata L，或化学合成来源。详细地，α-红没药醇可通过常规的多种提取方法获得。优选地，可以采用多种溶剂进行提取而获得α-红没药醇，提取溶剂例如，在0℃到50℃的提取温度下，(a)水、(b)无水或低水含量的具有1-4个碳原子的醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)、(c)低级醇和水的混合物、(d)丙酮、(e)乙酸乙酯、(f)氯仿或(g)1，3-丁二醇。
必要的话，本发明中使用的α-红没药醇除了通过提取获得之外还可以使用本领域公知的方法进一步纯化而得。例如，应当理解，本发明可以采用多种进一步的纯化方法来获得α-红没药醇，例如限定截留分子量的超滤和各种色谱法(依赖于尺寸、电荷、疏水性、亲和力设计的纯化)。
本发明所述组合物具有新的皮肤增白作用。在这里使用的术语“增白”指的是改善皮肤问题，阻止由黑色素沉淀导致的皮肤黑化。
在本发明的用于皮肤增白组合物中，α-红没药醇通过抑制细胞内酪氨酸酶的活性表现出对黑色素合成的抑制，与现有作为增白试剂使用的熊果苷相比，结果显示了极好的皮肤增白功效。α-红没药醇显示出高稳定性和没有或很少的副作用，例如皮肤应激性诱导。此外，组合物中α-红没药醇的含量是维持不变的。以下的实施例证明了这样的作用和功效。
另外，本发明的用于改善皮肤状况的组合物具有新的改善皮肤皱纹的作用。本发明的组合物在分子水平上表观出对胶原酶活性的抑制作用，以及对胶原生物合成的促进作用，因此在改善皮肤皱纹上有极好的功效。以下的实施例证明了这样的作用和功效。应当意识到，对皮肤皱纹的改善涵盖了皮肤保护的一般用途(例如，预防皮肤皱纹、去除皮肤皱纹和防止皮肤衰老)。
此外，本发明的用于改善皮肤状况的组合物对紫外线诱发的皮肤损伤具有减轻、改善、预防或治疗效果。
本发明的用于改善皮肤状况的组合物在预防脱发和促进毛发生长上也具有显著的贡献。此处使用的术语“预防脱发”和“促进毛发生长”具有相同的意义。
本发明组合物中作为活性成分的α-红没药醇通过有效消除自由基表现出抗氧化作用。
本发明的用于抗氧化的组合物通过抑制或消除氧化状态可以应用于预防或治疗多种疾病、障碍或异常状态。欲通过本发明的组合物治疗的与抗氧化相关的疾病包括神经变性疾病，例如但不限于动脉硬化、冠心病、再狭窄、再灌注损伤、帕金森病或阿茨海默症、中风、癌症、衰老、心血管病、骨质疏松症、中枢神经***障碍、外周血管疾病和呼吸困难。最优选地，本发明的抗氧化组合物还用于防止和补救衰老。不同疾病和自由基损伤之间的相关性常有报道，含有酶、离子通道、结构蛋白和膜脂的不同细胞是防御活性自由基的潜在靶点(Rice-Evans C，Mol Aspects of Med 13(1)：1-111(1992))。潜在靶点和自由基的反应损害了特定范围细胞的功能，诱导了病理学变化并最终导致了细胞的死亡。美国专利US5750351、US5773209、US5773231和US5846959公开了由生理学氧化反应引起的多种疾病。
本发明的用于抗氧化的组合物因对消除自由基的极好的作用而保护DNA、蛋白质(包括脂蛋白)和膜脂不受氧化损伤。
此外，本发明中作为活性成分的α-红没药醇具有极好的抗肥胖作用。
以式I表示的α-红没药醇还包括通过本领域技术人员惯用的使用取代基化学方法得到的衍生物，这对本领域技术人员来说是显而易见的。这些衍生物显示出通过抑制黑色素合成和/或酪氨酸酶活性的皮肤增白效果，或对皱纹以及紫外线诱导的皮肤损伤的改善作用，对毛发生长的促进或对脱发的预防，抗氧化和抗肥胖作用。更特别地，在本发明中用作活性成分的α-红没药醇包括式I所示的化合物以及其衍生物。以式I结构为母核的衍生物可以使用本领域公知的各种取代基通过化学方法获得。例如，可以预期通过连接羟基、卤素、硝基或C1-3的烷基到式I上形成的衍生物可能发挥与α-红没药醇相同或相似的作用。这些取代的衍生物也可落入本发明的范围。
根据一个优选的实施方案，组合物中的α-红没药醇活性成分的存在量为以组合物总重量计0.00001-15.0wt％，更优选0.0001-10wt％，最优选0.0001-5wt％。如果α-红没药醇活性成分的量低于0.00001wt％，则组合物的作用可以忽略不计，如果超过15.0wt％，很可能会发生一些不利作用，诸如皮肤刺激和配方不稳定。
根据优选的实施方案，本发明的组合物是化妆品组合物。
本发明的化妆品组合物除了含有α-红没药醇作为活性成分以外，还可以含有例如助剂和载体。助剂的非限制性实例包括抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素、着色剂、气味改良剂或这些成分的混合物。另外，化妆品组合物可以进一步含有促进皮肤吸收的材料以增强效果。
本发明的化妆品组合物可以配制为广泛多样的形式，非限制性实例包括溶液、混悬液、乳液、糊状、凝胶、霜、化妆水、粉末、皂、含有表面活性剂的清洁剂、油、粉状粉底、乳液状粉底、蜡状粉底和喷雾剂。详细地，本发明的化妆品组合物可以以柔肤剂(skin softener)(皮肤化妆水(skin lotion))、营养乳液(乳液(milk lotion))、营养霜、按摩霜、精华、眼霜、清洁霜、清洁泡沫、清洁水、面膜、喷雾剂和粉末的形式提供。
本发明的化妆品组合物中包含的化妆品可接受的载体，可以基于制剂形式的不同而变化。例如，糊状、霜状、凝胶状的制剂可以含有动物或植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、二氧化硅、滑石、氧化锌或这些成分的混合物。
在粉末或喷雾剂的制剂中，组合物可以含有乳糖、滑石、二氧化硅，氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末或这些成分的混合物。喷雾剂还可以另外含有推进剂，例如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚。
溶液和乳液制剂中可以含有溶剂、增溶剂或乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯或这些成分的混合物。
混悬液制剂中可以含有液体稀释剂，例如水、乙醇或丙二醇，悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些成分的组合物。
含有表面活性剂的清洁组合物制剂中可以含有脂肪醇硫酸盐、脂肪醇醚硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、isothinate、咪唑鎓衍生物、甲基牛磺酸盐、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、烷基酰胺甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油、羊毛脂衍生物、乙氧基化甘油脂肪酸酯或这些成分的混合物。
本发明的组合物可以制备为药物组合物，在这种药物组合物中含有活性成分和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是药物制剂中常用的，包括但不仅限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、耕种橡胶、磷酸钾、精氨酸盐、明胶、硅酸钾、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。基于本发明的药物组合物可以进一步包含润滑剂、保湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂和防腐剂。雷明登氏制药科学(Remington’s PharmaceuticalSciences)(第19版，1995)中可以找到药学上可接受的载体和制剂形式的详细记载。
本发明的药物组合物可以通过多种给药途径给予哺乳动物例如大鼠、小鼠、家畜和人，例如口服给药、直肠给药或静脉注射、肌肉注射、皮下注射、子宫内注射或侧脑室注射，优选皮下注射，更优选局部施用。
本发明药物组合物的合适剂量与药物制剂方法、给药方法、患者的年龄、体重、性别、病况、饮食、给药时间、给药途径、清除率以及对已用的药物组合物的灵敏度非常相关，具有本领域普通技术的医师能够根据想要达到的治疗效果确定药物组合物的有效用量。如果是口服剂型，基于成人的合适剂量单元为0.001-100mg/kg，可以每天给药一次到数次。如果是外用制剂，基于成人的合适剂量单元为1.0-3.0ml，可以每天使用一次到五次，并且最好使用超过1个月。然而剂量单元并不限制本发明的范围。
基于本领域技术人员公知的常规技术，本发明的药物组合物可以与前述的药学上可接受的载体和/或赋形剂配制，最终以多种单剂量和多剂量形式提供。剂型的非限定性实例包括，口服制剂例如粉末、颗粒、片剂、胶囊、混悬液、乳液、糖浆和气雾剂，外用制剂例如油膏和霜，栓剂和无菌注射液，更进一步的还包含分散剂或稳定剂。
本发明的组合物可以制备为食品组合物。本发明的食品组合物可以包含食品组合物常用的添加剂，例如，蛋白质、碳水化合物、油脂、营养物质和香料。
上述的碳水化合物的非限定性实例包括，单糖(例如葡萄糖和果糖)；二糖(例如麦芽糖、蔗糖和寡糖)；多糖(例如糊精和环糊精)；和糖醇(例如木糖醇、山梨糖醇和赤藻糖醇(erithritol))。香料的非限定性实例包括，天然香料[奇异果甜蛋白(thaumatin)和甜叶菊(stevia)提取物(例如甜菊糖A和甘草甜素(glycyrrhizin))]和合成香精(例如糖精和天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯)。
例如，本发明的食品组合物以饮料的形式提供时，其可以进一步包含柠檬酸、液体果糖、蔗糖(sugar)、葡萄糖、乙酸、苹果酸、果汁、杜仲提取物、枣提取物或甘草提取物。
同时，皮肤累积刺激性(cumulative skin irritation)试验的结果表明，α-红没药醇作为一种天然产物，在本发明的具体实例中对人体无害。因此，由于其没有或很小的毒性和副作用，本发明的α-红没药醇可以放心地长期使用，尤其可以安全地应用于上述化妆品、药物和食品组合物。
本发明的特点和优点概括如下：
(i)本发明的组合物包含α-红没药醇作为活性成分。
(ii)α-红没药醇通过细胞内酪氨酸酶活性来抑制黑色素合成，相比于现有用作皮肤增白剂的熊果苷，具有更好的皮肤增白功效。另外，α-红没药醇还在分子水平上显示出对胶原酶活性的抑制作用和对胶原生物合成的促进作用，对改善皮肤皱纹有极好的功效。同时，α-红没药醇显示了对紫外线引起的皮肤损伤的改善功效，并促进皮肤生长或预防脱发。因此，α-红没药醇对皮肤状况具有极好的改善功效。
(iii)此外，α-红没药醇具有极好的抗肥胖和抗氧化功效。
(iv)本发明所述的组合物不具有细胞毒性和副作用，能够安全地应用于化妆品、药物以及食品组合物。
本发明通过实施例进一步详细描述。本领于技术人员可知，这些实施例是为了更具体地阐述，如所附权利要求中所述的本发明的范围不限于这些实施例或不受这些实施例的限制。
实施例
实施例1：α-红没药醇对黑色素生成抑制作用的评价
在使用B16小鼠黑色素瘤细胞(韩国细胞系库(Korean Cell Line Bank))评价α-红没药醇对黑色素生成抑制作用后，将评价结果与已知黑色素生成抑制剂熊果苷对黑色素生成的抑制作用相比较。
将B16小鼠黑色素瘤细胞F10(韩国细胞系库)接种到6孔板的每个板孔中(1×105细胞/孔)，其中含有10％FBS(胎牛血清)的DMEM培养基(Dulbecco′s改良的Eagle′s培养基)，细胞在CO2培养箱中，在37℃和5.0％CO2条件下孵育，培养到约大于80％的粘附。在培养后，除去培养基，样品被置换到稀释为合适浓度的培养基中，随后在37℃和5.0％CO2条件下孵育3天。α-红没药醇的浓度确定为不具有细胞毒性的1ppm、5ppm和10ppm。除去培养基的细胞用PBS(磷酸盐缓冲液)洗涤，用胰蛋白酶收集细胞。使用细胞计数板(Tiefe DepthProfondeur 0.100mm，Paul Marienfeld GmbH & Co.KG，德国)计算收集到的细胞数量，在5,000到10,000转/分(rpm)下离心10分钟，除去上清液，即得颗粒。将细胞颗粒在60℃下干燥，向其中加入100μl含有10％DMSO的1M NaOH，即在60℃的培养箱中得到细胞内黑色素。接着，使用微板读数器(Bio-TekELx8081U，U.S)测定细胞溶液在490nm下的吸光度，评估每个细胞常数中黑色素的量。试验结果列于表1。
表1
Figure G2008800061597D00081
如表1所示，即使α-红没药醇的浓度低于熊果苷时，α-红没药醇也具有更高的黑色素生成抑制率。另外，还发现黑色素生成抑制率随着α-红没药醇浓度的增加而升高。
实施例2：α-红没药醇对酪氨酸酶活性的抑制作用
在使用B16小鼠黑色素瘤细胞(韩国细胞系库(Korean Cell Line Bank))评价α-红没药醇对黑色素生成抑制作用后，将评价结果与已知黑色素生成抑制剂熊果苷对细胞内酪氧酸酶活性的抑制作用相比较。
将小鼠黑色素瘤(B-16F1)细胞接种到6孔板的每个板孔中(1×105细胞/孔)，其中含有10％FBS(胎牛血清)的DMEM培养基，细胞在CO2培养箱中，在37℃和5.0％CO2条件下孵育，培养到约大于80％的粘附。在培养后，除去培养基，样品被置换到稀释为合适浓度的培养基中，随后在37℃和5.0％CO2条件下孵育3天。α-红没药醇的浓度确定为不具有细胞毒性的1ppm、5ppm和10ppm。除去培养基的细胞用PBS(磷酸盐缓冲液)洗涤，用胰蛋白酶收集细胞。使用细胞计数板计算收集到的细胞数量，在5,000到10,000转/分(rpm)下离心10分钟，除去上清液，即得颗粒。在裂解液中裂解细胞，在12,000转/分(rpm)下离心10分钟，收集上清液。接着，使用酶标仪测定细胞溶液在492nm下的吸光度，评估一个细胞中酪氨酸酶的活性。试验结果列于表2。
表2
Figure G2008800061597D00091
如表2所示，结果证明，α-红没药醇比熊果苷在细胞内酪氨酸酶活性抑制上具有更好的抑制效果。另外，α-红没药醇在对酪氨酸酶活性的抑制作用上表现出剂量依赖性。
实施例3：在动物中评价皮肤增白作用
褐色豚鼠(Charles River Laboratories，Inc.)已知和人一样暴露在紫外线下会引发色素沉着的增加，用它来评价α-红没药醇的皮肤增白作用。
用紫外线(UV)诱导褐色豚鼠的色素沉着，将具有3×3cm2方形窗口的铝箔粘附在豚鼠去除毛发的腹部皮肤上，然后用SE灯(290-320nm波长，东芝)(总辐射能＝1350mJ/cm2)进行紫外光照射。在紫外线照射后，除去铝箔，将样品(α-红没药醇或熊果苷)通过以下方法使用。在紫外线照射后2-3天里观察到色素沉着的增加，并在约两周后达到最大值。在显示为最大色素沉着的这段时间里，使用样品。
样品的使用为每天使用一次或两次，持续50天。将样品溶解或稀释在溶剂(丙二醇∶乙醇∶水＝5∶3∶2)中，用药签上药。对照仅将溶剂使用在其它部位。对累积刺激的情况也进行了研究。
通过色度仪(CR2002，美能达，日本)来检测皮肤的色素沉着程度，以此评估使用样品的功效。结果列于下表3。L*a*b色度***被用于将颜色分级。实施例中将L*值作为标准。L*通过白板标准进行修正，并在同一位置测量5次以上。色素沉着是均匀分散的。计算使用起始与使用结束时的皮肤颜色差异(ΔL*)，并以此评估样品的功效。结果列于表3。
公式1
ΔL*＝应用00天后的L*值-应用起始日的L*值
得到对照和使用样品的ΔL*，以评估增白作用。
表3
Figure G2008800061597D00101
如表3所示，α-红没药醇在增白作用上表现出剂量依赖性。另外，α-红没药醇显示了比熊果苷更好的增白作用，并且通过对累积刺激的观察显示了相当的安全性。
实施例4：α-红没药醇在人体皮肤上的安全性试验
实施例4-1：制备含有α-红没药醇的皮肤外用组合物
制备含有α-红没药醇和熊果苷的皮肤外用组合物，进行人体皮肤安全性试验以测定α-红没药醇在皮肤上是否安全。
按照表4的指示制备含有α-红没药醇和熊果苷的皮肤外用组合物。表4中的对照组是不含有酪氨酸酶抑制剂的皮肤外用组合物，试验组1和2是分别含有α-红没药醇和熊果苷的皮肤外用组合物。
制备皮肤外用组合物时，将蒸馏水、丝氨酸和丁二醇在70℃下混合和溶解(水相)，余下的组分在70℃下溶解(油相)。将油相加入到水相中，用均匀混合器(Tokushu Kika，日本)搅拌，第一次乳化，接着加入三羟甲基胺。混合溶液中产生的气泡使其乳化并冷却至室温，制备得到皮肤外用组合物。
表4
Figure G2008800061597D00111
实施例4-2：皮肤累积刺激试验
实施例4-1中制备的每种皮肤外用组合物，以斑贴的方式应用于30个健康成年人的上臂，每隔一无总计24小时应用一次，共9次。实施这个24小时累积斑点试验以确定α-红没药醇是否刺激皮肤。
斑片方法选择使用芬兰斑试器(finn chamber)(Epitest Ltd，芬兰)。将上述皮肤外用制剂滴入每个室，用量为15μl，贴上一个斑片。使用公式2记下每个试验的皮肤响应量级，结果列在表5。
公式2
平均响应量级＝[{(响应指数×响应量级)/受试者人数×最高分(4分)}×100]÷试验次数(9次)
按照响应量级打出分数，例如，±记1分，+记2分，++记4分。如果平均响应量级低于3分，则可以认为组合物是安全的。
表5
Figure G2008800061597D00121
在表5中，受试者的人数是3、0和1，分别对应试验组1和2中的±、+和++，并且没有显示进一步的响应。根据公式2计算的平均响应量级没有超过3(即0.37)，证明组合物是安全的。
如表5所示，同对照组和含有熊果苷的组合物一样，含有α-红没药醇的组合物(试验组1)没有显示出明显的累积刺激。因此，这说明了α-红没药醇是对人体皮肤安全的物质。
实施例5：抗氧化作用
超氧化物歧化酶(SOD)是已知的抗氧化催化酶，其将超氧阴离子转化为H2O2和O2。本实验通过观测黄嘌呤氧化酶产生的超氧阴离子的去除来评价样品的抗氧化功能。本实验是通过使用试剂盒(SOD测定试剂盒-WST)来进行的，该试剂盒是按照制造商的方案从同仁化学研究所(Dojindo)(日本)购买的。实验结果列于表6。
表6
Figure G2008800061597D00131
如表6所示，本发明的α-红没药醇在抗氧化作用上表现出剂量依赖性。
实施例6：抗炎作用的评价
为了确定α-红没药醇是否具有抗炎作用，进行了COX(环氧合酶)抑制能力的实验，其使用人体单核细胞，THP-1(韩国细胞系库)，通过常规方法进行。COX的活性根据F.J.Van de Ouderaaa和Muytenhek出版的“酶学方法(Methodsin Enzymology)”43：9(1994)进行测量。培养THP-1细胞系，并分入24孔板。每个板孔的接种量(incubation volume)调节为500μl，将溶于脂多糖1μg/ml，Sigma)的样品化合物2μl，和下表中描述的溶剂分别加入，在同样的条件下培养24-48小时。24-48小时后，向每个孔板中加入钙离子载体(Sigma)和[1-14C]花生四烯酸1μg(EtOH溶液，0.1μCi/ml，Sigma)，在同样条件下培养10分钟。在培养后，向每个孔板中加入柠檬酸调节pH值为3.5，振荡，从板中取出的每500μl培养溶液加入微量离心管，向其中加入700μl乙酸乙酯，溶液振摇萃取10分钟。将500μl乙酸乙酯层用高速真空干燥器浓缩20分钟，20μl的剩余物溶于乙酸乙酯，通过对照品标准T LC板评价得到结果。通过类二十烷酸对照品识别放射性条带，使用BAS 2000生物影像分析仪(富士，日本)测量识别条带的放射活性(表7)。
表7
  样品   COX活性(％)
  LPS(1μg/ml)   100
  LPS(1μg/ml)+α-红没药醇(1ppm)   95
  LPS(1μg/ml)+α-红没药醇(5ppm)   75
  LPS(1μg/ml)+α-红没药醇(10ppm)   67
如表7所示，结果显示α-红没药醇随着样品浓度的增加有效地抑制了COX的活性。这些结果显示了α-红没药醇具有抗炎作用。
实施例7：免疫抑制作用的评价
为了检验本实施例中的样品是否抑制了炎症引起的免疫应答，进行了白细胞介素-2萤光素酶报告基因活性实验。据报道白细胞介素-2促进剂在与炎症相关的细胞因子的产生中起到重要的作用。白细胞介素-2萤光素酶的活性通过以下方法检测：将人T淋巴细胞系，1×106Jurkat细胞(韩国细胞系库)分入6孔板的每个板孔中，使用superfect转染试剂(In vitrogen)使IL-2萤光素酶报告质粒DNA(Stratagene)转染。转染后24小时，使用PHA(植物学凝素(Phytohemaglutinin)，Sigma)(100ng/ml)激活Jurkat细胞，并且使用不同浓度处理每种样品。24小时后，收集细胞，使用光度计(Berthold TechnologiesGmbH&Co.KG，德国)测量萤光素酶的活性。结果列于表8。
表8
  样品   IL-2萤光素酶活性
  PHA(100ng/ml)   100
  PHA(100ng/ml)+α-红没药醇(1ppm)   92
  PHA(100ng/ml)+α-红没药醇(5ppm)   72
  PHA(100ng/ml)+α-红没药醇(10ppm)   58
如表8所示，结果显示α-红没药醇随着处理浓度的增加通过抑制IL-2的表达具有免疫抑制作用。
实施例8：α-红没药醇改善皱纹作用的评价
改善皱纹作用可以通过检测胶原生物合成能力和胶原酶降解抑制能力，以及人的临床试验来评价。
将人纤维原细胞(pacific市售)接种到6孔板中(2×105细胞/孔)，孔板在37℃下5％CO2的培养箱中孵育24小时。24小时后，除去每个板孔中的培养基，细胞在不同浓度的样品中孵育24小时。随后，收集细胞培养基作为样品使用。
胶原合成的潜力是通过检测细胞培养基中I型前胶原C-肽(PICP)的数量来测定的，使用了按照制造品协议的I型前胶原C-肽EIA试剂盒(MK101，Takara，京都，日本)。
使用胶原酶抗体检测胶原酶活性。使用I型胶原酶检测试剂盒(AmershamBiosciences，RPN2629)检测胶原酶活性，使用酶标仪(ELISA reader)(Bio-TekELx808TM Series Ultra Microplate Reader，英国)检测吸光度。检测的平均值描述为平均值±标准偏差。使用SPSS/PC+T检验法确定统计学意义，结果列于表9。
表9
检测项目   α-红没药醇(1ppm)   α-红没药醇(5ppm)   α-红没药醇(10ppm)
  胶原合成的增加(％)   23   43   76
  胶原酶的抑制(％)   12   28   43
如表9所示，α-红没药醇在增加胶原合成和抑制胶原酶活性上表现出剂量依赖性。因此，结果显示α-红没药醇对皱纹有显著的改善作用。
实施例9：抗肥胖作用
采用公知的试验动物通过下述方法进行肥胖抑制试验。结果列于表10。
检测肥胖抑制活性的步骤如下：
Crj：7周大的ICR雄性小鼠(从Charles River Japan Ltd获得)先经过一周的初步饲养，然后分组，每组7只动物，应用于试验中。在温度为23±1℃和温度为55±5％的受控条件下、每天照明12小时饲养动物。用饲料Labo MR(Nippon Nosan制造)饲养动物，允许随意喝水。α-红没药醇以脂质体(用5％的卵磷脂制备)的形式存在，其最终浓度为0.1％或1％。调节每个样品溶液的浓度，按小鼠每10g体重给予0.1ml的溶液。使用的剂量为1.5g/kg和1g/kg。给予对照组5％的卵磷脂乳液。对小鼠禁食后，在第二天强行给予样品一次。在2周的试验期间里，监控体重和一般状况。
表10
Figure G2008800061597D00161
如表10所示，α-红没药醇抑制了体重的增长。随着给药剂量的增加显示出极好的功效。
实施例10：防止脱发和促进毛发生长的作用
为了检测防止脱发和促进毛发生长的作用，制备了仅含有增粘剂和防腐剂的水凝胶基质形式的样品，并且进行了测试。将每3cc的用于促进毛发生长的外用液体施用于10位脱发患者的脱发部位，一天两次，持续3个月。结果显示，含有该样品的液体表现出极好的效果，例如8位脱发患者长出了发根。实验结果如下所示。对照组使用的是从Hanmi pharmaceutical.Co.Ltd购买的moxidil。
表11
  未处理组   moxidil   α-红没药醇
  -   ++   ++
如表11所示，结果显示本发明的α-红没药醇发挥了与商业购买的毛发生长剂moxidil相似的毛发生长功效。
基于以上的描述，本发明提供了一种改善皮肤状况的含有α-红没药醇作为活性成分的组合物。α-红没药醇通过细胞内酪氨酸酶活性来抑制黑色素合成，相比于现有用作皮肤增白剂的熊果苷，其作为活性成分具有更好的皮肤增白效果。另外，α-红没药醇还在分子水平上显示出对胶原酶活性的抑制作用和对胶原生物合成的促进作用，对改善皮肤皱纹有极好的功效。同时，α-红没药醇显示出对紫外线引起的皮肤损伤的改善作用，并促进皮肤生长或预防脱发。因此，α-红没药醇对皮肤状况具有极好的改善作用。此外，α-红没药醇具有极好的抗肥胖和抗氧化作用。本发明的细合物不具有细胞毒性和副作用，能够安全地应用于化妆品、药物以及食品组合物。
本发明描述了优选的实施方案，应当理解的是，其变化和改进也落在本发明精神的范围内，对本领域技术人员来说是显而易见的，本发明的范围将由所附权利要求和其同等替换范围确定。

Claims (6)

1.α-红没药醇在制备使皮肤增白的组合物中的用途。
2.根据权利要求1的α-红没药醇的用途，其中α-红没药醇的含量基于组合物总重为0.0001-10wt％。
3.根据权利要求1和2任一项的α-红没药醇的用途，其中组合物是化妆品组合物。
4.根据权利要求3的α-红没药醇的用途，其中组合物的形式选自由溶液、混悬液、糊剂、凝胶、霜剂、洗液、皂、含有表面活性剂的清洁剂、油、粉状粉底、乳液状粉底、蜡状粉底和喷雾剂组成的组。
5.根据权利要求1和2任一项的α-红没药醇的用途，其中组合物是药物组合物。
6.根据权利要求1和2任一项的α-红没药醇的用途，其中组合物是食品组合物。
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