CN101671373A - 蔗糖铁原料药及注射液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种蔗糖铁原料药的制备方法，其步骤为：(1)结晶：用醋酸将蔗糖溶液的pH值调至1～4，将铁盐溶液加入到蔗糖溶液中形成混合液，用Na₂CO₃溶液将该混合液的pH值调至1～3，搅拌，继续加入Na₂CO₃溶液至混合液中出现浑浊且混合液的pH值调至4～7，过滤，加水得到铁饼溶液；(2)络合：将蔗糖溶液加热，加入碱液进行碱化，向碱化后的蔗糖溶液中加入铁饼溶液，静止过夜，得到络合液；(3)精制：将静止过夜后的络合液过滤，滤液用2～3倍的95％乙醇沉淀，过滤，即为蔗糖铁原料药。本发明工艺步骤简单、反应过程易控制、产品质量好、收率高，生产成本较低，是一种创新性较高的蔗糖铁原料药及注射液的制备方法。

Description

蔗糖铁原料药及注射液的制备方法

技术领域

本发明属于畜牧养殖业中仔猪补铁剂领域，尤其是一种蔗糖铁原料药及注射液的制备方法。

背景技术

在仔猪的饲养过程中，铁元素的摄取是非常重要的，铁元素是机体所必须的一种微量元素，是机体合成血红蛋白必不可少的成分，同样也是肌红蛋白、细胞色素、细胞色素酶、过氧化物酶等组成成分。原发性缺铁可以引起新生仔猪贫血，具资料统计约30％的仔猪死亡是由于缺铁引起的，患贫血症的仔猪主要发生在2～4周龄，而且仔猪生长越快，铁元素贮量消耗的越快，贫血的发病率也就越高。若不及时补充铁元素，会给仔猪带来如下不利因素：(1)不能形成血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素酶及多种过氧化物酶，从而影响体内营养物质的输送；(2)血红蛋白含量低，携氧、供氧能力低，容易造成机体器官衰竭；(3)下痢、水肿、白肌病等发病率升高，生长缓慢，背毛粗乱，皮肤及粘膜苍白，食欲不振；(4)生理机能下降，免疫力低下，易感染发生继发性疾病。

目前应用于临床的仔猪补铁药物主要为右旋糖酐铁，虽然该药物能够对仔猪缺铁性贫血有疗效，但是对于长期应用存在如下问题：右旋糖酐铁的合成是一个非常复杂的过程，一般用三价铁氢氧化物与葡聚糖分子进行络合反应制得，该络合反应非常不稳定，受反应体系的PH值和FeCl₃溶液浓度的影响较大，产品收率较低、质量较差，而且右旋糖酐原材料成本较高，导致成品药价格居高不下，在一定程度上影响了其临床应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种蔗糖铁原料药的制备方法，该制备方法得到的产品质量好、收率高，生产成本较低，反应过程易控制。

本发明的另一个目的在于提供一种蔗糖铁注射液的制备方法

一种蔗糖铁原料药的制备方法，其步骤为：

(1)结晶：用醋酸将浓度为50％～80％的蔗糖溶液的PH值调至1～4，将浓度为0.1mol/L～10mol/L的铁盐溶液加入到蔗糖溶液中形成混合液，用浓度为30％～50％的Na₂CO₃溶液将该混合液的PH值调至1～3，搅拌20～40分钟，继续加入浓度为20％～50％的Na₂CO₃溶液至混合液中出现浑浊且混合液的PH值调至4～7，过滤，向过滤得到的结晶中加入水将结晶溶解即可，得到铁饼溶液；

(2)络合：将浓度为50％～80％的蔗糖溶液加热，温度控制在90～120℃，然后加入浓度为20～40％碱液进行碱化，PH值控制在10～14，碱化10～30分钟，向碱化后的蔗糖溶液中加入铁饼溶液，络合1～3小时后，在半小时内降温至30～60℃以下，静止过夜，得到络合液；

(3)精制：将静止过夜后的络合液过滤，滤液用2～3倍的95％乙醇沉淀，过滤，得到的沉淀物溶于水中，再用乙醇沉淀，将沉淀物在50～70℃条件下烘干，即为蔗糖铁原料药。

而且，所述的步骤(1)中蔗糖溶液与铁盐溶液的体积比为：2∶1～10∶1。

而且，所述的步骤(2)中蔗糖溶液与铁饼溶液的体积为：2∶1～10∶1。

而且，所述的铁盐溶液为三氯化铁溶液、硝酸铁溶液、柠檬酸铁溶液、醋酸铁溶液、高氯酸铁溶液，柠檬酸铁铵溶液、硝酸铁铵溶液或者甘油磷酸铁溶液的其中一种。

而且，所述的碱液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化铵溶液或者碳酸钾溶液的其中一种。

一种蔗糖铁注射液的制备方法，其中把按照上述的蔗糖铁原料药的制备方法得到的蔗糖铁原料药加入到注射用水中配制成每毫升含铁元素100～300mg的溶液，加入20～40％的NaOH溶液进行碱化，PH值控制在11，加热温度控制在40～80℃，然后再加入1～3‰的活性炭，搅拌15～60分钟后过滤，将滤液除菌以及除不溶性颗粒后，进行滤液灭菌，即得蔗糖铁注射液成品。

而且，所述的除菌以及不溶性颗粒为用0.22um微滤膜过滤。

而且，所述的滤液灭菌为将滤液灌装到容器中，用蒸汽加热温度控制在110～120℃，保持30分钟。

而且，所述的注射用水为常规无菌去离子注射用水。

发明是通过以下技术方案实现的：

本发明的优点及有益效果是：

1、本蔗糖铁原料药及注射液的制备方法采用成本十分低廉的蔗糖为原料，生产中稳定性较好，水溶性较高，能以分子形式吸收，毒副作用小于传统的右旋糖酐铁，是符合国际标准的理想补铁剂。

2、本蔗糖铁注射液的制备方法以纳米技术为指导，以蔗糖和三价铁盐为主要原料，经过合成羟基氧化铁铁母核，进而与碱化的蔗糖配体络合、精制、配制及灭菌得到蔗糖铁注射液，该注射液能够有效提高仔猪血液血红蛋白含量，快速增加仔猪的体重，提高仔猪的存活率。

3、本蔗糖铁原料药的制备方法能够提高原料药中铁离子的含量，增强铁离子在原料药中的稳定性，减少注射剂量和注射次数，提高治疗效率和治疗效果。

4、本蔗糖铁注射液的制备方法能够提高针剂稳定性，利于吸收，可显著提高治疗效果。

5、本发明工艺步骤简单、反应过程易控制、产品质量好、收率高，生产成本较低，是一种创新性较高的蔗糖铁原料药及注射液的制备方法。

具体实施方式

本发明通过以下实施例进一步详述。需要说明的是：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。

实施例1

一种蔗糖铁原料药的制备方法，其步骤为：

(1)、结晶：用醋酸将浓度为60％的蔗糖溶液的PH值调至1.5，将浓度为1mol/L的铁盐溶液50ml加入到100ml蔗糖溶液中形成混合液，铁盐溶液为三氯化铁溶液、硝酸铁溶液、柠檬酸铁溶液、醋酸铁溶液、高氯酸铁溶液，柠檬酸铁铵溶液、硝酸铁铵溶液或者甘油磷酸铁溶液的其中一种，本实施例铁盐溶液采用三氯化铁溶液，用浓度为30％的Na₂CO₃溶液将混合液的PH值调至1.7，搅拌30分钟，继续加入浓度为30％的Na₂CO₃溶液至混合液中刚有浑浊且混合液的PH值调至4，过滤，向过滤得到结晶中加入水将结晶溶解即可，得到铁饼溶液；

(2)、络合：将浓度为60％100ml的蔗糖溶液加热，温度控制在100℃，然后加入浓度为20～40％碱液碱化，所述的碱液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化铵溶液、碳酸钾溶液的其中一种，本实施例采用浓度为20％的NaOH溶液进行碱化，PH值控调至11，碱化15分钟后加入铁饼溶液50ml，络合2小时后，在半小时内降温至50℃以下，静止过夜后，得到络合液；

(3)、精制：将静止过夜后的络合液过滤，滤液用2倍的95％乙醇沉淀，过滤，得到沉淀物溶于水中再用乙醇沉淀，将沉淀物在60℃条件下烘干，即为蔗糖铁原料药。

一种蔗糖铁注射液的制备方法，其中把按照上述蔗糖铁原料药的制备方法得到的蔗糖铁原料药加入到注射用水中配制成每毫升含铁元素150mg的溶液，所述的注射用水为常规无菌去离子注射用水，加入20％的NaOH溶液进行碱化，PH值调至11，加热温度控制在60℃，然后再加入2‰的活性炭，搅拌30分钟后过滤，将滤液除菌以及除不溶性颗粒，除菌以及不溶性颗粒为用0.22um微滤膜过滤，进行滤液灭菌，滤液灭菌为将滤液灌装到容器中，用蒸汽加热温度控制在115℃，保持30分钟，即得蔗糖铁注射液成品。

实施例2

一种蔗糖铁原料药的制备方法，其步骤为：

(1)、结晶：用醋酸将浓度为50％的蔗糖溶液的PH值调至1，将浓度为10mol/L的铁盐溶液30ml加入到300ml蔗糖溶液中形成混合液，铁盐溶液为三氯化铁溶液、硝酸铁溶液、柠檬酸铁溶液、醋酸铁溶液、高氯酸铁溶液，柠檬酸铁铵溶液、硝酸铁铵溶液或者甘油磷酸铁溶液的其中一种，本实施例采用硝酸铁溶液，用浓度为30％的Na₂CO₃溶液将混合液的PH值调至1，搅拌20分钟，继续加入浓度为20％的Na₂CO₃溶液至混合液中刚有浑浊且混合液的PH值调至4，过滤，向得到结晶中加入水将结晶溶解即可，得到铁饼溶液；

(2)、络合：将浓度为50％300ml的蔗糖溶液加热，温度控制在90℃，然后加入浓度为20％碱液碱化，所述的碱液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化铵溶液、碳酸钾溶液的其中一种，本实施例采用氢氧化钾溶液，PH值控制在10，碱化10分钟后加入铁饼溶液30ml，络合1小时后，在半小时内降温至30℃以下，静止过夜后，得到络合液；

(3)、精制：将静止过夜后的络合液过滤，滤液用2倍的95％乙醇沉淀，过滤，得到沉淀物溶于水中再用乙醇沉淀，将沉淀物在50℃条件下烘干，即为蔗糖铁原料药。

一种蔗糖铁注射液的制备方法，其中把按照上述蔗糖铁原料药的制备方法得到的蔗糖铁原料药加入到注射用水中配制成每毫升含铁元素100mg的溶液，注射用水为常规无菌去离子注射用水，加入20％的NaOH溶液进行碱化，PH值控制在11，加热温度控制在40℃，然后再加入1‰的活性炭，搅拌15分钟后过滤，将滤液除菌以及除不溶性颗粒，除菌以及不溶性颗粒为用0.22um微滤膜过滤，再进行滤液灭菌，滤液灭菌为将滤液灌装到容器中，用蒸汽加热温度控制在110℃，保持30分钟即得蔗糖铁注射液成品。

实施例3

一种蔗糖铁原料药的制备方法，其特征在于：该方法的步骤为：

(1)、结晶：用醋酸将浓度为80％的蔗糖溶液的PH值调至4，将浓度为1mol/L的铁盐溶液60ml加入到120ml蔗糖溶液中形成混合液，铁盐溶液为三氯化铁溶液、硝酸铁溶液、柠檬酸铁溶液、醋酸铁溶液、高氯酸铁溶液，柠檬酸铁铵溶液、硝酸铁铵溶液或者甘油磷酸铁溶液的其中一种，本实施例采用高氯酸铁溶液，用浓度为50％的Na₂CO₃溶液将混合液的PH值调至3，搅拌40分钟，继续加入浓度为50％的Na₂CO₃溶液至混合液中刚有浑浊且混合液的PH值调至7，过滤，向得到结晶中加入水将结晶溶解即可，得到铁饼溶液；

(2)、络合：将浓度为80％200ml的蔗糖溶液加热，温度控制在120℃，然后加入浓度为40％碱液碱化，碱液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化铵溶液或者碳酸钾溶液的其中一种，本实施例采用氢氧化铵溶液，PH值控制在14，碱化30分钟后加入铁饼溶液40ml，络合3小时后，在半小时内降温至60℃以下，静止过夜后，得到络合液；

(3)、精制：将静止过夜后的络合液过滤，滤液用3倍的95％乙醇沉淀，过滤，得到沉淀物溶于水中再用乙醇沉淀，将沉淀物在70℃条件下烘干，即为蔗糖铁原料药。

一种蔗糖铁注射液的制备方法，其中把按照上述蔗糖铁原料药的制备方法得到的蔗糖铁原料药加入到注射用水中配制成每毫升含铁元素300mg的溶液，注射用水为常规无菌去离子注射用水，加入40％的NaOH溶液进行碱化，PH值控制在11，加热温度控制在80℃，然后再加入3‰的活性炭，搅拌60分钟后过滤，将滤液除菌以及除不溶性颗粒后，除菌以及不溶性颗粒为用0.22um微滤膜过滤，进行滤液灭菌，滤液灭菌为将滤液灌装到容器中，用蒸汽加热温度控制在120℃，保持30分钟，即得蔗糖铁注射液成品。

本发明蔗糖铁原料药的相对分子质量检测：利用凝胶渗透色谱法(gelpermeation chromatography，GPC)检测，用7个标准相对分子质量右旋糖酐作出标准曲线，重均相对分子质量从4,000～430,000，色谱分析流动相为纯水，样品质量浓度1g/L，流速0.16mL/min，检测器温度40℃，凝胶色谱柱温度60℃。根据美国药典要求，蔗糖铁的表观分子量要求为34,000Da～60,000Da，重均分子量与数均分子量的比值小于1.7。

本发明蔗糖铁原料药中铁元素含量测定采用ICP方法：仪器为美国Perkin～Elmer公司产Optima 3300DV，也可以按照2005年兽药典的检测方法，采用氧化～还原滴定法通过比较，这两种方法检测，铁元素含量基本一致。同样，氯离子检测方法也可按药典标准，检测均得到标准要求。

本发明蔗糖铁注射液的应用实验：

将出生2～3天后的仔猪，随机每窝仔猪分为两组。一组做实验，一组对照，试验组每头注射蔗糖铁注射液1毫升，对照组不注射。各组均于试验后两周采血测定其血液血红蛋白含量(g/dl)；各组仔猪均于试验时和21日龄断奶时分别称重，并统计其增重和存活情况。其结果如下表所示：

表1仔猪注射蔗糖铁注射液后血液血红蛋白含量表：

从上表可以看出，注射本发明所研制的蔗糖铁注射液与对照组进行比较，血红蛋白增加80.9％。

表2仔猪注射蔗糖铁注射液后增重情况表

组别	用药量(ml)	试验天数	组头数(头)	药前体重(kg)	断奶重(kg)	总增重(kg)	平均增重(kg)	增减	对比％
										蔗糖铁	1	20	78	120.4	900.8	790.4	10.13	+3.08	143.6
对照组	0	20	70	106.6	600.2	493.6	7.05	0	100

从表2可知，仔猪注射蔗糖铁注射液后日增重增加43.6％。

表3仔猪注射蔗糖铁注射液后存活情况表

组别	用药量(ml)	试验天数	组头数(头)	存活头数(头)	存活率(％)	增减	对比％
								蔗糖铁	1	20	86	82	95.3	+5.1	105.6
对照组	0	20	82	74	90.2	0	100

从表3可知，仔猪注射蔗糖铁注射液后存活率增加5.6％。

本发明制得蔗糖铁注射液与国产补铁剂“牲血素”(右旋糖酐铁注射液)实验对照如下：

表1注射不同铁制剂仔猪血液血红蛋白含量表：

由上表可知，仔猪肌肉注射蔗糖铁注射液后血液血红蛋白含量较牲血素组高12.8％。

表2仔猪注射不同补铁剂增重表：

组别	含铁量mg/ml	用药量ml	试验天数	组头数(头)	药前体重(kg)	断奶重(kg)	总增重(kg)	平均增重(kg)	增减	对比％
											蔗糖铁	150	1	20	80	126.8	925.6	798.8	9.99	+0.4	104
牲血素	150	1	20	72	110.4	801.5	691.1	9.59	0	100

从表2可知，仔猪注射蔗糖铁注射液与注射牲血素(右旋糖酐铁注射液)进行比较，日增重增加4％。

表3仔猪注射不同补铁剂存活情况表：

组别	铁含量mg/ml	用药量ml	试验天数	组头数(头)	存活头数(头)	存活率(％)	增减	对比％
									蔗糖铁	150	1	20	95	92	96.8	+2.5	102.6
牲血素	150	1	20	88	83	94.3	0	100

从表3可知，仔猪注射蔗糖铁注射液与注射牲血素(右旋糖酐铁注射液)进行比较，存活率增加2.6％。

蔗糖铁注射液为透明深褐色胶体溶液，用小白鼠肌肉注射蔗糖铁注射液，采用改良Karber法测定半数致死量(LD50)，结果为800.58mg/kg，按照急性毒性分级，属于实际无毒级。

Claims (9)

1、一种蔗糖铁原料药的制备方法，其特征在于：制备方法的步骤为：

(1)结晶：用醋酸将浓度为50％～80％的蔗糖溶液的PH值调至1～4，将浓度为0.1mol/L～10mol/L的铁盐溶液加入到蔗糖溶液中形成混合液，用浓度为30％～50％的Na₂CO₃溶液将该混合液的PH值调至1～3，搅拌20～40分钟，继续加入浓度为20％～50％的Na₂CO₃溶液至混合液中出现浑浊且混合液的PH值调至4～7，过滤，向过滤得到的结晶中加入水将结晶溶解即可，得到铁饼溶液；

(2)络合：将浓度为50％～80％的蔗糖溶液加热，温度控制在90～120℃，然后加入浓度为20～40％碱液进行碱化，PH值控制在10～14，碱化10～30分钟，向碱化后的蔗糖溶液中加入铁饼溶液，络合1～3小时后，在半小时内降温至30～60℃以下，静止过夜，得到络合液；

(3)精制：将静止过夜后的络合液过滤，滤液用2～3倍的95％乙醇沉淀，过滤，得到的沉淀物溶于水中，再用乙醇沉淀，将沉淀物在50～70℃条件下烘干，即为蔗糖铁原料药。

2、根据权利要求1所述的蔗糖铁原料药的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中蔗糖溶液与铁盐溶液的体积比为：2∶1～10∶1。

3、根据权利要求1所述的蔗糖铁原料药的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中蔗糖溶液与铁饼溶液的体积为：2∶1～10∶1。

4、根据权利要求1所述的蔗糖铁原料药的制备方法，其特征在于：所述的铁盐溶液为三氯化铁溶液、硝酸铁溶液、柠檬酸铁溶液、醋酸铁溶液、高氯酸铁溶液，柠檬酸铁铵溶液、硝酸铁铵溶液或者甘油磷酸铁溶液的其中一种。

5、根据权利要求1所述的蔗糖铁原料药的制备方法，其特征在于：所述的碱液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化铵溶液或者碳酸钾溶液的其中一种。

6、一种蔗糖铁注射液的制备方法，其特征在于：把按照权利要求1所述的蔗糖铁原料药的制备方法得到的蔗糖铁原料药加入到注射用水中配制成每毫升含铁元素100～300mg的溶液，加入20～40％的NaOH溶液进行碱化，PH值控制在11，加热温度控制在40～80℃，然后再加入1～3‰的活性炭，搅拌15～60分钟后过滤，将滤液除菌以及除不溶性颗粒后，进行滤液灭菌，即得蔗糖铁注射液成品。

7、根据权利要求6所述的蔗糖铁注射液的制备方法，其特征在于：所述的除菌以及不溶性颗粒为用0.22um微滤膜过滤。

8、根据权利要求6所述的蔗糖铁注射液的制备方法，其特征在于：所述的滤液灭菌为将滤液灌装到容器中，用蒸汽加热温度控制在110～120℃，保持30分钟。

9、根据权利要求6所述的蔗糖铁注射液的制备方法，其特征在于：所述的注射用水为常规无菌去离子注射用水。