CN101668865A - 与心血管疾病相关联的遗传易感性变体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及诊断对心血管疾病易感性的方法，所述心血管疾病包括冠状动脉疾病、MI、腹主动脉动脉瘤、颅内动脉瘤再狭窄和外周动脉疾病，这通过评估发现与心血管疾病相关的某些多态标记的等位基因的存在或不存在进行。本发明进一步涉及包括用于评估这些标记的试剂的试剂盒，以及用于评估对治疗剂应答的可能性的方法和使用这些标记的方法。

Description

与心血管疾病相关联的遗传易感性变体
背景技术
冠状动脉疾病和心肌梗塞
【0001】冠状动脉疾病的主要并发症，即心肌梗塞(MI)和急性冠状动脉综合征(ACS)，是工业化国家入院的主要原因。心血管疾病持续成为美国、欧洲和日本的主要死亡原因。就发病率和死亡率而言，以及就对卫生保健***的财政负担而言，该疾病的代价是巨大的。
【0002】一般而言，当动脉粥样硬化早先损伤的冠状动脉的血栓性闭塞后(即在患有冠状动脉疾病的对象中)，冠状动脉血流量突然降低时，心肌梗塞发生。在大多数病例中，当粥样硬化斑块裂开、破裂或溃烂时以及当条件利于血栓形成时，梗塞发生。在少见的病例中，梗塞可能是由于冠状栓子、先天性异常、冠状动脉痉挛和多种***疾病特别是炎性疾病引起的冠状动脉闭塞。MI的医学风险因素包括吸烟、糖尿病、高血压和血清总胆固醇水平＞200mg/dL、升高的血清LDL胆固醇和低血清HDL胆固醇。在没有早先心血管疾病的个体中，事件发生率(event rates)为大约1％。在曾经患有第一次MI或ACS的个体中，纵然进行了包括血管成形术和支架放置在内的最大限度的医学治疗，在下一年重复MI的风险为10-14％。
【0003】在许多大动脉和中等动脉中，动脉粥样硬化可影响血管床。心肌梗塞和不稳定心绞痛(急性冠状动脉综合征(ACS))源自冠状动脉粥样硬化(冠状动脉疾病)，而缺血性中风最经常为颈动脉或大脑动脉粥样硬化的结果。外周动脉阻塞性疾病(PAOD)引起的四肢局部缺血可作为髂骨、股骨和腘动脉粥样硬化的结果发生。尽管广泛使用下列药物：抑制血栓形成(阿斯匹林)或治疗医学风险因素例如血液中胆固醇水平升高(他汀类药物)、糖尿病或高血压(利尿药和抗高血压药)，动脉粥样硬化疾病仍很普遍。
【0004】动脉粥样硬化疾病由动脉壁内的脂质积聚，特别是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇积聚引发。捕集的LDL被氧化并被巨噬细胞内化。这引起形成包含胆固醇充盈的巨噬细胞积聚的粥样硬化病变，所述巨噬细胞被称为“泡沫细胞”。随着疾病进展，平滑肌细胞增殖，并成长为动脉壁，所述动脉壁形成包围富含脂质的、坏死的核的细胞外基质的“纤维帽”。在大多数人一生中，在动脉壁中存在的纤维性粥样硬化斑块是相对稳定的。这样的纤维性病变引起广泛的动脉壁重塑，向外转移外部弹性膜，而没有减少腔直径或严重影响对心脏的供氧。因此，患者可以形成大的纤维性粥样硬化病变，而没有狭窄腔，直到疾病过程的后期。然而，冠状动脉腔可以随时间逐渐地狭窄，并且在一些情况中，危害到心脏的血流量，特别是在高度需求状态例如锻炼中。这可以导致可逆的局部缺血引起的胸痛，其通过休息得以缓解，所述胸痛被称为稳定型心绞痛。
【0005】与纤维性粥样硬化病变的相对稳定性相反，与心肌梗塞和不稳定心绞痛(每个属于急性冠状动脉综合征)相关的“罪犯”病变(culprit lesions)的特征为薄纤维帽、大脂质核和炎性细胞例如T-淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞的浸润。无创成像技术已经表明大多数MI在具有低或中等级狭窄的位置发生，这表明冠状动脉闭塞最经常是由于罪犯病变破裂并随后形成血栓或血块，而不是单独地由于狭窄引起的腔变窄。斑块破裂可能是由于纤维帽的侵蚀或不均匀变薄，这通常在巨噬细胞进入、积聚和被局部炎性过程激活处的病变边缘发生。纤维帽变薄的原因可能在于激活的巨噬细胞释放的蛋白酶降解细胞外基质。产生斑块不稳定性和MI风险的这些变化可能被组织因子前凝血剂和增加血栓形成可能性的其他因子的产生所加强。
【0006】在急性冠状动脉综合征中，显示破裂或侵蚀的、具有局部血栓形成的罪犯病变一般通过血管成形术或通过气囊膨胀并放置支架来维持腔开放进行治疗。经历ACS的患者处于形成第二冠状事件的高风险中，这是因为在第一个事件之后，在12个月内，冠状动脉疾病的多种血管种类的事件发生率接近10-14％。
【0007】MI的新兴观点(emerging view)是作为早先存在的慢性粥样硬化病变上的动脉血管壁的炎性疾病，有时触发罪犯病变的破裂，并导致局部血栓形成和后来的心肌梗塞。触发和支撑导致斑块不稳定性的动脉壁炎症的过程是未知的，然而，其导致肿瘤坏死因子α和白细胞介素-6释放到循环。这些和其他从受损的血管壁释放的细胞因子或生物学介质在肝脏中刺激炎性应答，这引起包括C反应蛋白在内的多个非特异性的一般性炎性标记升高。尽管对粥样硬化不是特异性的，但是升高的C反应蛋白(CRP)和血清淀粉状蛋白A似乎预测MI的风险，其或许作为血管壁炎症的替代品。许多一般性炎性标记预测冠心病的风险，尽管这些标记对粥样硬化不是特异性的。例如，Stein(Stein，S.，AmJ Cardiol，87(suppl)：21A-26A(2001))论述应用下列血清炎性标记的任一个作为预测冠心病风险的替代品，其包括C反应蛋白(CRP)、血清淀粉状蛋白A、纤维蛋白原、白细胞介素-6、组织坏死因子-α、可溶性血管细胞粘附分子(sVCAM)、可溶性血管间粘附分子(sICAM)、E-选择蛋白、基质金属蛋白酶-1型、基质金属蛋白酶-2型、基质金属蛋白酶-3型和基质金属蛋白酶-9型。这些血清炎性标记的一种或多种的升高对冠心病不是特异性的，但是也随着年龄发生，或者与脑血管疾病、外周血管疾病、非胰岛素依赖型糖尿病、骨关节炎、细菌感染和脓毒症相关联发生。
【0008】升高的CRP或其他血清炎性标记在早先患有心肌梗塞的患者中也预示第二次心肌梗塞的风险增加(Retterstol，L. et al.，Atheroscler.，160：433-440(2002))。
【0009】尽管典型的风险因素例如抽烟、高脂血症、高血压和糖尿病与许多冠心病(CHD)和MI的病例相关，但是许多患者没有涉及这些风险因素。事实上，显示一个或多个这些风险因素的许多患者没有形成MI。家族史很长时间以来被认为是主要风险因素之一。尽管一些MI的家族群反映对其他常规的风险因素的遗传贡献，但是许多研究表明除了已知的风险因素以外，还有重要的遗传易感性因素(FriedlanderY，et al.，Br.Heart J.1985；53：382-7，Shea S.et al.，J. Am.Coll.Cardiol.1984；4：793-801，和 Hopkins P.N.，et al.，Am.J.Cardiol.1988；62：703-7)。仅仅对于稀少的Mendelian形式的高脂血症例如家族性高胆固醇血症，鉴定了主要的遗传易感性因素。
【0010】在群体中个体之中基因的细微差异赋予遗传风险。在个体之间的基因差异最经常是由于单核苷酸多态性(SNP)，尽管其他的变异同样重要。在人类基因组中，平均每1000个碱基对上，存在SNP。因此，包含250,000个碱基对的典型的人基因可包含250个不同的SNP。仅少数的SNP位于外显子中病改变由该基因编码的蛋白质的氨基酸序列。大多数SNP可对基因功能具有很小或没有影响，而其他SNP可改变基因编码的mRNA的转录、剪接、翻译或稳定性。人类基因组中另外的遗传多态性由短的或长的DNA序列的***、缺失、易位或倒位引起。因此，赋予疾病风险的遗传多态性可直接地改变蛋白质的氨基酸序列，可增加从基因产生的蛋白质的数量，或可减少基因产生的蛋白质的数量。
【0011】因为揭示了赋予疾病风险的遗传多态性，对这样的风险因素的遗传检测对于临床医学变得重要。实例是载脂蛋白E检测以在痴呆患者中鉴定apoE4多态性的遗传载体以鉴别诊断阿尔茨海默病，和凝血因子V Leiden(Factor V Leiden)检测，以检测深静脉血栓形成的诱因。更重要地，在癌治疗中，肿瘤细胞中遗传性变型的诊断用于对个体患者最适当的治疗方案的选择。在乳腺癌中，***受体表达或heregulin 2型(Her2)受体酪氨酸激酶表达的遗传变异确定是否抗***药(三苯氧胺)或抗Her2抗体(赫赛汀)将被并入治疗计划。在融合编码Bcr和Abl受体酪氨酸激酶的基因的费城染色体遗传易位的慢性髓细胞样白血病(CML)诊断中，Bcr-Abl激酶的特异性抑制剂应该被用来治疗该癌。对于具有这样的遗传改变的CML患者，Bcr-Abl激酶的抑制导致迅速消除肿瘤细胞和免除白血病。
再狭窄
【0012】在二十世纪七十年代晚期，对于冠状动脉疾病患者的血管形成术，冠状动脉气囊血管成形术作为比冠状动脉旁路旁道移植(CABG)手术更少侵入性的方法被引入。从那以后，在新的对有限血流量的区域再造血管化经皮装置的开发中，已经缺的了快速的进展。然而，扩大的血管成形术的应用已经表明动脉通过增殖过程对血管成形术做出反应，这限制该治疗的成功。这些过程被称为再狭窄。
【0013】再狭窄被定义为治疗部分的再次狭窄，其等于或超过邻近动脉正常部分中的腔的50％。根据研究的患者人群，再狭窄率的范围为通过气囊膨胀治疗的病变的30％到44％。该问题促使寻找介入技术，该介入技术最小化再狭窄的风险。数个临床试验已经显示使用血管内支架，再狭窄率明显减少。支架的目的是通过提供径向支撑的下支架过程来维持动脉腔。通常由不锈钢制造的支架通过自扩张机构或使用气囊膨胀被置于动脉内。然而，支架内(in-stent)再狭窄仍然是经皮经腔的冠状动脉血管成形术(PTCA)领域中的主要问题，其需要患者经历重复的过程和手术。再狭窄是新内膜形成的结果，所述新内膜是胶原基质中平滑肌样细胞的组分。支架内再狭窄当前的治疗方式包括重复的气囊血管成形术、重复的下支架、切割气囊血管成形术、定向的冠状动脉经皮腔内斑块旋切术、转动的冠状动脉经皮腔内斑块旋切术、近距离放射治疗和药物洗脱支架(DES)。通过局部血管内辐射(冠状动脉内近距离放射治疗)和通过引入DES可以最小化该再狭窄问题，并且这些治疗已经表明在支架植入或血管成形术后，成功地预防细胞增殖。
【0014】冠状动脉内近距离放射治疗是如此治疗，其中密封的放射性物质源被用于通过将它们置于粥样硬化病变位置处的动脉腔在非常短距离内递送辐射。近距离放射治疗的身体益处是辐射量可被几乎直接地递送到靶，而非常迅速减少的剂量递送到周围正常的组织。该方式的原理基于电离辐射抑制细胞增殖的能力，在这种情况下，基于抑制倾向形成新内膜的平滑肌细胞增生的能力。将来，能根据具有支架内再狭窄的风险分类患者是重要的。该分类可以基于遗传风险因素有效地进行。分类的结果可确定哪个治疗是最适当的，并且也确定在冠状动脉旁路手术必须被考虑的位置。
动脉瘤
【0015】动脉壁的退化性变化可引起该动脉的局部膨胀或动脉瘤，其包括腹主动脉动脉瘤(AAA)和颅内动脉瘤(IA)。在大多数AAA中，发现血管壁的动脉粥样硬化变化，通过导致主动脉壁显著变弱的慢性炎症、弹性介质的破坏重塑和中间平滑肌细胞耗尽来在组织病理学上表征AAA。与之相反，颅内动脉的浆果动脉瘤不与动脉粥样硬化相关。而且，IA的组织病理学特征是不同的。典型的颅内动脉的浆果动脉瘤位于动脉分歧处，其具有薄的或没有介质，并且内部的弹性薄片不存在或严重地破碎。
【0016】AAA和IA都表现导致动脉增大的动脉退化过程，其通常是无症状的，其自然历史终结于治疗学介入或破裂。IA的破裂导致蛛网膜下出血，IA和AAA的破裂都具有高的发病率和死亡率。在AAA的情况下，破裂风险随动脉瘤的生长速率以及动脉瘤的大小而增加。
【0017】颅内动脉瘤(IA)，也称为大脑动脉瘤或脑动脉瘤，其是脑血管紊乱，其中大脑动脉或静脉墙的变弱引起血管的局部扩张或膨胀。
【0018】大脑动脉瘤的常见位置在被称为大脑动脉环(Circle ofWillis)的脑底部的动脉上。大约85％的大脑动脉瘤在大脑动脉环的前部形成，并且包括内颈动脉和它们主要的支脉，它们供应脑的前面和中间部分。认为动脉瘤可源于先天性缺陷、早先存在病症例如高血压和动脉粥样硬化、或头部创伤。大脑动脉瘤更通常发生在成人而非儿童中，但是大脑动脉瘤可在任何年龄发生。
【0019】大脑动脉瘤按大小和形状分类。小的动脉瘤的直径为15mm以下。更大的动脉瘤包括分类为大(15到25mm)、巨型(25到50mm)和超巨型(超过50mm)的那些。囊状动脉瘤是具有囊状外翻的那些，并且其是最常见形式的大脑动脉瘤。浆果动脉瘤是颈或茎类似浆果的囊状动脉瘤。梭形动脉瘤是没有茎的动脉瘤。
【0020】小的、不变的动脉瘤不会产生症状。在更大动脉瘤破裂以前，个体可能经历症状如突然的和不寻常的剧烈头痛、恶心、视力障碍、呕吐、和意识丧失，或者个体可能是无症状的，其根本没有经历症状。开始通常是突然的并且没有警示的。大脑动脉瘤的破裂是危险的，并通常导致出血，进入脑膜或脑本身，这导致蛛网膜下出血(SAH)或颅内血肿(ICH)，蛛网膜下出血(SAH)或颅内血肿(ICH)的任一个构成中风。再次出血、脑积水(脑脊液的过度积聚)、血管痉挛(血管的痉挛或狭窄)或者多个动脉瘤可同时发生。从未破裂的大脑动脉瘤破裂风险根据动脉瘤的大小而变化，随着动脉瘤大小增加，该风险上升。动脉瘤破裂的总发生率估计为每年1.3％。在动脉瘤出血之后，短期再次破裂的风险急剧增加，尽管在大约6周之后，该风险回到基线。
【0021】对于具有破裂的大脑动脉瘤的个体的急救治疗通常包括恢复变差的呼吸，并降低颅内压。当前，对于脑动脉瘤有两种治疗选择：手术修剪或血管内卷取(endovascular coiling)。手术修剪或者血管内卷取通常在前三天内进行，以闭塞该破裂的动脉瘤，并降低再次出血的风险。
【0022】具有破裂的大脑动脉瘤的患者的预后取决于动脉瘤的程度和位置、人的年龄、全面健康状态和神经性状况。一些具有破裂的大脑动脉瘤的个体死于最初的出血。其他的具有大脑动脉瘤的个体得以恢复而很少或没有神经性缺乏。确定结果的最重要因素是动脉瘤的严重性和年龄。
【0023】腹主动脉动脉瘤(AAA)是腹主动脉的局部膨胀，其超过正常直径的50％。肾下主动脉的正常直径是2厘米。其由主动脉壁的衰退过程所引起。动脉瘤最经常位于肾下(90％)，其他的可能位置是肾上和肾旁。动脉瘤可以延伸以包括髂骨动脉的一根或两根。主动脉动脉瘤也可在胸部发生。
【0024】AAA在非洲人、非洲裔美洲人、亚洲人和拉丁美洲人血统的个体中不常见。该频率在男性和女性之间非常不同。峰发病率是在大约70岁的男性之中，在超过60岁的男性之中的发病率总计为2-6％。吸烟者比不吸烟者的频率高很多(8∶1)。其他的风险因素包括高血压和男性。在美国，成年群体中，AAA的发病率是2-4％。在65或以上的男人中，AAA破裂的发生率为1-3％，死亡率是70-95％。
【0025】衰退过程的精确原因还不清楚。已知的风险因素包括遗传因素、血液动力学影响、动脉粥样硬化和各种其他因素例如感染、创伤、***紊乱、动脉炎等。通常依照它们的大小和症状学，区分AAA。如果测量的主动脉外径超过3厘米(主动脉的正常直径为大约2厘米)，那么通常认为动脉瘤存在。自然历史是直径随着时间增加，然后最终形成症状(通常破裂)。如果外径超过5厘米，那么考虑该动脉瘤是大的。对于5厘米以下的动脉瘤，破裂的风险较低，所以手术风险通常超过破裂的风险。因此，小于5cm的动脉瘤通常被保持监视，直到它们变得足够大以认为修复合理或形成症状的时刻。大多数的动脉瘤是无症状的。有症状的动脉瘤的破裂风险是高的，因此考虑有症状为手术的指征。可能的症状包括腰痛、侧腹痛、腹痛、腹股沟痛或搏动的腹部块。并发症包括破裂、外周栓塞形成、急性主动脉闭塞、主动脉-腔静脉瘘或主动脉十二指肠瘘。一旦体格检查，可触知的腹部块可以被注意。在肾或内脏动脉狭窄的情况中，可存在杂音。
【0026】无症状AAA的主要治疗选择是直接的修复和监视，意在最终修复。在小的动脉瘤中，指示进行监视，在那里修复的风险超过破裂的风险。随着AAA的直径增加，破裂的风险增加。尽管在全世界存在一些论争，但是大多数血管外科医生不考虑进行修复，直到动脉瘤直径到达5cm。修复的阈值在个体与个体之间有轻微地变化，取决于当考虑修复还是继续监视时风险和收益的平衡。个体的天生主动脉的大小连同增加手术危险性或降低预期寿命的同病(comorbitities)的存在可对此产生影响。当前，有效用于AAA的主要修复模式是开放式动脉瘤修复(OR)和血管内动脉瘤修复(EVAR)。在年轻的患者中，指定开放式修复作为所选择的程序，或者在生长或大的、有症状的或破裂的动脉瘤中指定开放式修复。从二十世纪五十年代到近来，开放式修复已经成为介入的主流方式。在二十世纪九十年代，血管内修复第一次进行实践，尽管其现在是开放式修复的确立的替代选择，但是其作用仍然有待清楚地限定。通常地，在年老的、高风险患者或不适宜开放式修复的患者内，指定进行血管内修复。然而血管内修复仅对于一定比例的AAA是可行的，这取决于动脉瘤的形态。优于开放式修复的主要优点是整个手术期间对患者有较少的影响。
中风
【0027】中风是一组多样的紊乱，其包括数种病理生理学机制。中风临床表型是复杂的，但是大致地分成：缺血性中风和出血性中风。大多数中风事件——约80％，归因于局部缺血(大脑梗塞)，其当大脑动脉变得完全闭塞并且到一部分脑的血液供给被完全地或部分地阻塞(由于血栓形成或栓塞)时发生。缺血性中风进一步被再分成大动脉疾病(LAA)(也称为大血管疾病，LVD)、心因性中风(cardioembolic stroke)和小血管疾病。大约25％的缺血性中风事件归因于颈动脉和脊椎动脉的大动脉疾病，这两对大动脉给脑供应血液。大动脉疾病的最常见原因是动脉粥样硬化。心因性中风由起源于心脏内部的栓塞所引起。心脏源栓塞是大约1/4缺血性中风的原因。由于心源性脑栓塞(cardioembolism)引起的中风普遍是严重的，并易于早期和长期复发。缺血性心脏病、风湿性二尖瓣狭窄和人造心脏瓣膜是心因性中风的主要来源，但是心房颤动是最常见的原因。
【0028】对于理解赋予心血管疾病风险(增加和降低)的遗传性变型，存在持续的和大的需要。本发明提供已经证明与包括MI、冠状动脉疾病(CAD)、颅内动脉瘤(IA)、腹主动脉动脉瘤(AAA)、外周动脉疾病(PAD)和再狭窄在内的心血管疾病的易感性相关的遗传性变型。这些变体可用于心血管疾病的治疗性介入的风险控制和方法。
发明内容
【0029】本发明涉及确定对包括冠状动脉疾病、心肌梗塞、外周动脉疾病、中风、再狭窄、颅内动脉瘤和腹主动脉动脉瘤在内的心血管疾病的易感性的方法。本发明也涉及基于某些多态标记和/或单元型的评估可用于确定对心血管疾病的易感性的各种应用、试剂盒、方法和装置，所述某些多态标记和/或单元型已被发现与心血管疾病易感性相关联。
【0030】在一个方面，本发明涉及在人类个体中确定对心血管疾病的易感性的方法，包括确定至少一个多态标记的至少一个等位基因在从该个体获得的核酸样品中存在或不存在，或在源自该个体的基因型数据集中存在或不存在，其中至少一个多态标记选自在表10中列出的多态标记，和与它们连锁不平衡的标记，并且其中至少一个等位基因的存在表示对心血管疾病的易感性。在一个实施方式中，该方法可涉及确定至少一个多态标记的至少一个等位基因在从该个体获得的核酸样品中存在或不存在。在另一个实施方式中，该方法涉及确定至少一个多态标记的至少一个等位基因在源自该个体的基因型数据集中存在或不存在。基因型数据集源自个体，其意思为涉及作为模板的特定核酸样品的信息涉及单一个体，从该个体获得遗传信息。
【0031】在另一方面，本发明涉及在人类个体中确定对心血管疾病的易感性的方法，包括确定至少一个多态标记的至少一个等位基因在从该个体获得的核酸样品中存在或不存在，其中至少一个多态标记选自与LD区段C09(SEQ ID NO：94)相关联的标记，其中确定至少一个等位基因的存在或不存在表示对心血管疾病的易感性。在一个实施方式中，至少一个多态标记选自在表3中列出的标记，和与它们连锁不平衡的标记。
【0032】在可选的方面中，本发明涉及在人类个体中诊断对心血管疾病的易感性的方法，该方法包括确定至少一个多态标记的至少一个等位基因在从该个体获得的核酸样品中存在或不存在，或在源自该个体的基因型数据集中存在或不存在，其中至少一个多态标记选自与LD区段C09关联的标记，其中至少一个等位基因的存在表示对心血管疾病的易感性。在一个实施方式中，连锁不平衡被用作特异性标记与LD区段C09关联程度的定量量度。
【0033】在另一方面，本发明涉及在人类个体中确定对心血管疾病的易感性的方法，包括确定是否至少一个多态标记中的至少一个风险等位基因存在于源自该个体的基因型数据集，其中至少一个多态标记选自与LD区段C09(SEQ ID NO：94)关联的标记，和与它们连锁不平衡的标记，并且其中确定至少一个风险等位基因的存在表示个体对心血管疾病的易感性增加。
【0034】在一个实施方式中，基因型数据集包含与标记特征和个体的等位基因状态相关的信息，即关于对于该标记个体携带的两个等位基因的特征的信息。基因型数据集可包括关于一个或多个标记的等位基因信息，一个或多个标记包括两个或更多个标记、三个或更多个标记、五个或更多个标记、一百个或更多个标记等。在一些实施方式中，基因型数据集包含来自个体全基因组评估的基因型信息，其包括数百或数千个标记，或甚至1百万或更多个标记。
【0035】在一个实施方式中，至少一个多态标记存在于基因组片段LD区段C09内，其核苷酸序列在SEQ ID NO：94中列出。在另一个实施方式中，至少一个多态标记包括选自rs7041637、rs2811712、rs3218018、rs3217992、rs2069426、rs2069422、rs1333034、rs1011970、rs10116277、rs1333040、rs2383207、rs1333050、D9S1814、rs10757278、rs10757274、rs1333049、D9S1870和与它们连锁不平衡的标记的至少一个标记。在另一个实施方式中，至少一个多态标记选自rs10757278、rs10757274和rs10333049，以及与它们连锁不平衡的标记。在另一个实施方式中，至少一个多态标记包括强连锁不平衡的至少一个标记，所述强连锁不平衡如通过|D’|的数值大于0.8和/或r2的数值大于0.2所限定的，其中一个或多个标记选自表3中列出的标记。
【0036】在一个实施方式中，确定心血管疾病的易感性或诊断心血管疾病的易感性的方法进一步包括评估至少一种单元型在个体中的频率。在一个这样的实施方式中，至少一种单元型选自包含基因组片段LD区段C09(SEQ ID NO：94)中至少一个多态标记的单元型。在另一个实施方式中，至少一种单元型选自与表3中列出的至少一个标记连锁不平衡的单元型。在另一个实施方式中，至少一种单元型选自包含至少一个标记的单元型，所述至少一个标记选自至少一个多态标记，所述至少一个多态标记选自rs7041637、rs2811712、rs3218018、rs3217992、rs2069426、rs2069422、rs1333034、rs1011970、rs10116277、rs1333040、rs2383207、rs1333050、D9S1814、rs10757278、rs10757274、rs1333049、D9S1870、和与它们连锁不平衡的标记。
【0037】在另一方面，本发明涉及在人类个体中确定对心血管疾病的易感性的方法，包括确定是否至少一个多态标记中的至少一个风险等位基因在源自该个体的基因型数据集中存在，其中至少一个多态标记选自表3中列出的标记，和与它连锁不平衡的标记，并且其中确定至少一个风险等位基因的存在表示个体对心血管疾病的易感性增加。在一个实施方式中，基因型数据集包含与标记特征和个体的等位基因状态相关的信息，即关于对于该标记个体携带的两个等位基因的特征的信息。基因型数据集可包括关于一个或多个标记的等位基因信息，一个或多个标记包括两个或更多个标记、三个或更多个标记、五个或更多个标记、一百个或更多个标记等。在一些实施方式中，基因型数据集包含来自个体全基因组评估的基因型信息，其包括数百或数千个标记，或甚至1百万或更多个标记。
【0038】在一个实施方式中，至少一个多态标记存在于SEQ IDNO：94中，如本文列出的。在另一个实施方式中，至少一个多态标记包括选自下列的至少一个标记：rs7041637、rs2811712、rs3218018、rs3217992、rs2069426、rs2069422、rs1333034、rs1011970、rs10116277、rs1333040、rs2383207、rs1333050、D9S1814、rs10757278、rs10757274、rs1333049、D9S1870、和与它们连锁不平衡的标记。在另一个实施方式中，至少一个多态标记包括强连锁不平衡的至少一个标记，所述强连锁不平衡如通过|D’|的数值大于0.8和/或r2的数值大于0.2所限定的，其中一个或多个标记选自表3中列出的标记。在一个优选的实施方式中，至少一个多态标记选自标记rs10757278、rs10757274、和rs1333049、和与它们连锁不平衡的标记。在另一个优选的实施方式中，至少一个多态标记选自标记rs10757278、rs10757274和rs1333049。在又一个实施方式中，至少一个多态标记选自与LD区段C09(SEQ ID NO：94)关联的标记。在一个这样的实施方式中，至少一个多态标记与LD区段C09(SEQ ID NO：94)中的至少一个多态标记连锁不平衡。
【0039】在一个实施方式中，确定心血管疾病的易感性或诊断心血管疾病的易感性的方法进一步包括评估至少一种单元型在个体中的频率。在一个这样的实施方式中，至少一种单元型选自包含表10中列出的至少一个多态标记和与它连锁不平衡的多态标记的单元型。在另一个实施方式中，至少一种单元型选自包含表3中列出的至少一个多态标记和与它连锁不平衡的多态标记的单元型。在另一个实施方式中，至少一种单元型选自包含选自下列至少一个多肽标记的单元型：rs7041637、rs2811712、rs3218018、rs3217992、rs2069426、rs2069422、rs1333034、rs1011970、rs10116277、rs1333040、rs2383207、rs1333050、D9S1814、rs10757278、rs10757274、rs10333049、D9S1870、和与它们连锁不平衡的标记。
【0040】在本发明的某些实施方式中，确定来自个体的核酸样品中存在至少一个多态标记的至少一个风险等位基因表示对心血管疾病的易感性增加。在一个实施方式中，易感性增加的特征为相对危险度(RR)或优势比(OR)为至少1.15。在另一个实施方式中，易感性增加的特征为相对危险度(RR)或优势比(OR)为至少1.20。在另一个实施方式中，易感性增加的特征为相对危险度(RR)或优势比(OR)为至少1.30。
【0041】在一些实施方式中，存在rs7041637等位基因A、rs2811712等位基因A、rs3218018等位基因A、rs3217992等位基因A、rs2069426等位基因C、rs2069422等位基因A、rs1333034等位基因A、rs1011970等位基因G、rs10116277等位基因T、rs1333040等位基因T、rs2383207等位基因G、rs1333050等位基因T、D9S1814等位基因0、rs10757278等位基因G、rs1333049等位基因C、rs10757274等位基因G、和/或D9S 1870等位基因X(小于2的所有等位基因的复等位基因)表示对心血管疾病的易感性增加。
【0042】在具体的实施方式中，在来自个体的核酸样品中存在至少一个保护性等位基因表示对心血管疾病的易感性降低。在另一个实施方式中，在来自个体的核酸样品中不存在至少一个风险等位基因表示对心血管疾病的易感性降低。
【0043】本发明的另一方面涉及在人类个体中评估对心血管疾病的易感性的方法，包括对来自个体的核酸在具有SEQ ID NO：94中列出的序列的基因组片段中筛选至少一个多态标记或单元型，其与人类群体中心血管疾病的发生增加相关，其中在核酸中存在在至少一个多态性中的风险标记等位基因或在核酸中存在风险单元型鉴定个体为对心血管疾病的易感性升高，并且其中在核酸中不存在至少一个风险标记等位基因或风险单元型鉴定个体为易感性不升高。
【0044】在一个这样的实施方式中，至少一个多态标记或单元型包括选自表10中列出的标记和与它们连锁不平衡的多态标记的至少一个多态标记。在另一个实施方式中，至少一个多态标记或单元型包括选自表3中列出的标记和与它们连锁不平衡的多态标记的至少一个多态标记。在另一个实施方式中，至少一个多态标记或单元型包括选自下列标记的至少一个多态标记：rs7041637、rs2811712、rs3218018、rs3217992、rs2069426、rs2069422、rs1333034、rs1011970、rs10116277、rs1333040、rs2383207、rs1333050、D9S1814、rs10757278、rs10757274、rs10333049、D9S1870和与它们连锁不平衡的标记。在某些实施方式中，连锁不平衡的特征为|D’|的数值大于0.8和/或r2的数值大于0.2。
【0045】本发明的某些实施方式进一步包括筛选核酸的步骤，所述核酸存在至少一个与LD区段C09(SEQ ID NO：94)不相关联的心血管疾病的风险遗传性变型。在特定实施方式中，这样另外的遗传性变型包括已被鉴定为心血管疾病易感性或风险变体的任何变体。
【0046】在本发明的另一方面，存在发现与心血管疾病关联并由此可用于确定对心血管疾病的易感性的标记或单元型表示对象对心血管疾病的具体治疗方案的不同应答率。
【0047】在另一方面，本发明涉及在人类个体中鉴定用于评估对心血管疾病的易感性的标记的方法，所述方法包括：
鉴定与LD区段C09(SEQ ID NO：94)中的至少一个标记连锁不平衡的至少一个多态标记；
确定诊断患有心血管疾病或对心血管疾病具有易感性的个体的样品的基因型状态；和
确定对照个体的样品的基因型状态；
其中与对照样品中至少一个等位基因的频率相比，在诊断患有心血管疾病或对心血管疾病具有易感性的个体中至少一个多态性中至少一个等位基因的频率的显著性(明显)差异表示所述至少一个多态性可用于评估对心血管疾病的易感性。
【0048】在一个实施方式中，“显著性”通过统计学方法确定，例如差异是统计学显著的。在一个这样的实施方式中，统计学显著性的特征为P-值小于0.05。在其他实施方式中，统计学显著性的特征为P-值小于0.01、小于0.001、小于0.0001、小于0.00001、小于0.000001、小于0.0000001、小于0.0000000001或小于0.00000001。
【0049】在一个实施方式中，至少一个多态标记与选自表21中列出的标记的至少一个标记的连锁不平衡，其特征为r2的数值大于0.2和/或|D’|的数值大于0.8。在另一个实施方式中，至少一个多态标记与选自标记rs10757278、rs10757274和rs1333049的至少一个标记连锁不平衡，其特征为r2的数值大于0.2和/或|D’|的数值大于0.8。
【0050】在一个实施方式中，与对照样品中至少一个等位基因的频率相比，在诊断患有心血管疾病或对心血管疾病具有易感性的个体中至少一个多态性中至少一个等位基因的频率增加表示所述至少一个多态性可用于评估对心血管疾病的易感性增加。在另一实施方式中，与对照样品中至少一个等位基因的频率相比，在诊断患有心血管疾病或对心血管疾病具有易感性的个体中至少一个多态性中至少一个等位基因的频率降低表示所述至少一个多态性可用于评估对心血管疾病的易感性降低或保护免受心血管疾病。
【0051】本发明另一方面涉及基因型分型从人类个体获得的核酸样品的方法，该方法包括确定在样品中存在或不存在至少一个多态标记的至少一个等位基因，其中至少一个标记选自表3和表21中列出的标记，和与它们连锁不平衡的标记，并且其中确定存在或不存在至少一个多态标记的至少一个等位基因可预测对心血管疾病的易感性。
【0052】在一个实施方式中，基因型分型包括通过聚合酶链式反应(PCR)，使用在所述至少一个多态标记侧翼的核苷酸引物对，扩增包含所述至少一个多态标记的核酸的片段。在另一实施方式中，使用选自等位基因-特异性探针杂交、等位基因-特异性引物延伸、等位基因-特异性扩增、核酸测序、5’-核酸外切酶消化、分子信标检测、寡核苷酸连接试验、粒度分析和单链构像分析的方法，进行基因型分型。在一个具体的实施方式中，该方法包括等位基因-特异性探针杂交。在另一实施方式中，该方法包括DNA测序。在优选的实施方式中，该方法包括：
1)将核酸拷贝与检测寡核苷酸探针和增强子寡核苷酸探针在寡核苷酸探针与核酸特异性杂交的条件下相接触；
其中
a)检测寡核苷酸探针的长度为5-100个核苷酸，并且与其核苷酸序列由SEQ ID NO：94给出的核酸的第一片段特异性杂交，其包含至少一个多态位点；
b)检测寡核苷酸探针在其3’端包含可检测标记，并且在其5’端包含猝灭部分(quenching moiety)；
c)增强子寡核苷酸的长度为5-100个核苷酸，并且与所述核苷酸序列的第二片段互补，所述第二片段相对于寡核苷酸探针位于5’端，以便当两个寡核苷酸都与所述核酸杂交时，增强子寡核苷酸相对于检测寡核苷酸探针位于3’端；和
d)在第一片段和第二片段之间存在单碱基缺口，以便当寡核苷酸探针和增强子寡核苷酸探针都与所述核酸杂交时，在寡核苷酸之间存在单碱基缺口；
2)当检测探针与核酸杂交时，用内切核酸酶处理核酸，所述内切核酸酶将可检测标记从检测探针的3′端切割，以释放游离的可检测标记；和
3)测量游离的可检测标记，其中存在该游离的可检测标记表明检测探针与核酸的第一片段特异性杂交，并且表明多态位点的序列为检测探针的互补体。
【0053】在具体的实施方式中，核酸拷贝通过聚合酶链式反应(PCR)扩增而提供。在另一个实施方式中，确定的易感性为增加的易感性。在另一个实施方式中，确定的易感性为降低的易感性。
【0054】本发明的另一方面涉及评估个体对用于预防和/或缓解与心血管疾病相关的症状的治疗剂应答的可能性的方法，包括：确定在从该个体获得的核酸样品中存在或不存在至少一个多态标记的至少一个等位基因，其中至少一个多态标记选自表21中列出的标记和与它们连锁不平衡的标记，其中确定存在至少一个标记的至少一个等位基因表示对心血管疾病治疗剂的阳性应答的可能性。在一个实施方式中，至少一个多态标记选自标记rs1333040、rs10116277、rs2383207和rs10757278以及与它们连锁不平衡的标记。在一个实施方式中，治疗剂选自β阻断剂、抗凝剂(包括肝素和/或低分子量肝素)、抗血小板剂(例如氯吡格雷)、阿斯匹林、β阻断剂(包括美托洛尔和卡维地洛)、ACE抑制剂、他汀类药物、醛固酮拮抗剂(包括依普利酮)、白细胞三烯合成抑制剂、在药剂表I、药剂表II中列出的药剂、(R)-(+)-α-环戊基-4-(2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸、阿曲留通、和4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酰胺，也称为DG-051。其他的实施方式包括本文描述的可用于治疗介入心血管疾病的治疗剂的任何一种或组合。
【0055】本发明的又一方面涉及预测诊断患有心血管疾病的个体的预后的方法，该方法包括确定在从该个体获得的核酸样品中存在或不存在至少一个多态标记的至少一个等位基因，其中至少一个多态标记选自rs1333040、rs10116277、rs2383207和rs10757278，和与它们连锁不平衡的标记，其中确定至少一个等位基因的存在表示在个体中心血管疾病的更差预后。在某些实施方式中，预后可涉及对复发MI事件、复发中风事件的易感性或对与心血管疾病有关的其他并发症的易感性。
【0056】本发明的进一步方面涉及监视经历心血管疾病治疗的个体的治疗进展的方法，该方法包括确定在从该个体获得的核酸样品中存在或不存在至少一个多态标记的至少一个等位基因，其中至少一个多态标记选自rs1333040、rs10116277、rs2383207和rs10757278，以及与它们连锁不平衡的标记，其中确定至少一个等位基因的存在表示该个体的治疗结果。在某些实施方式中，治疗可以是手术治疗。在其他实施方式中，治疗通过给予治疗剂进行，任选地包括生活方式的改变或暴露于心血管疾病的风险因素的环境改变，如本文进一步描述的。
【0057】在一个实施方式中，所述方法进一步包括评估来自所述个体的样品中的至少一个生物标记。在某些实施方式中，生物标记是心脏病标记或炎性标记。在一个实施方式中，至少一个生物标记选自肌酸激酶、肌钙蛋白、糖原磷酸化酶、C反应蛋白(CRP)、血清淀粉状蛋白A、纤维蛋白原、白细胞介素-6、组织坏死因子-α、可溶性血管细胞粘附分子(sVCAM)、可溶性血管间粘附分子(sICAM)、E-选择蛋白、基质金属蛋白酶-1型、基质金属蛋白酶-2型、基质金属蛋白酶-3型、基质金属蛋白酶-9型、血清sCD40L、白细胞三烯、白细胞三烯代谢物、白细胞介素-6、组织坏死因子-α、髓过氧物酶(MPO)和N-酪氨酸。在一个实施方式中，白细胞三烯选自LTB4、LTC4、LTD4和LTE4。在另一个实施方式中，方法进一步包括分析非遗传信息，以进行个体的风险评估、诊断或预后。在一个实施方式中，非遗传信息选自年龄、性别、种族、社会经济状况、前疾病诊断、患者病史、心血管疾病家族史、生化测量和临床测量。在特别优选的实施方式中，使用包括计算综合风险的进一步步骤。
【0058】本发明的另一方面涉及分析包含来自人类个体的基因组DNA的样品或源自人类个体的基因型数据集中存在或不存在不与表10中列出的标记的任一个连锁不平衡的、心血管疾病的至少一个风险变体的至少一个风险等位基因。因此，本文描述的与心血管疾病相关联的变体可以与心血管疾病的其他遗传性变型组合，所述其他遗传性变型与在本文描述的标记不遗传关联(即不连锁不平衡)。这样的分析可以与本文描述的任一方法组合进行。此外，与心血管疾病关联的本文的任何两种标记或本文描述的标记和/或单元型的任何其他组合可被组合，来评估对心血管疾病的易感性的增加。
【0059】在本发明方法的一些实施方式中，分析非遗传信息，以进行个体的风险评估、诊断或预后。在某些实施方式中，非遗传信息选自年龄、性别、种族、社会经济状况、前疾病诊断、患者病史、心血管疾病家族史、生化测量和临床测量。组合的遗传因素和/或遗传因素和非遗传因素的组合可通过已知方法进行分析，以产生组合风险。
【0060】本发明也涉及用于在人类个体中评估对心血管疾病的易感性的试剂盒，该试剂盒包括用于在个体的基因组中选择性检测至少一个多态标记的至少一个等位基因存在或不存在的试剂，其中多态标记选自表10中列出的标记和与它们连锁不平衡的标记，并且其中至少一个等位基因的存在表示对心血管疾病的易感性。
【0061】在一个实施方式中，至少一个多态标记存在于具有SEQID NO：94中列出的序列的基因组片段中。在另一个实施方式中，至少一个多态标记选自在表21中列出的标记和与它们连锁不平衡的标记。在另一个实施方式中，至少一个多态标记选自rs1333040、rs10116277、rs2383207和rs10757278以及与它们连锁不平衡的标记。
【0062】在一个实施方式中，试剂包括至少一种相邻寡核苷酸、缓冲液和可检测标记，所述至少一种相邻寡核苷酸与包含所述至少一个多态标记的个体基因组的片段杂交。在一个实施方式中，所述试剂包括至少一对寡核苷酸，其与从对象获得的基因组核酸片段的相反链杂交，其中每个寡核苷酸引物对被设计以选择性扩增个体的包含一个多态标记的基因组片段，并且其中片段的大小为至少30个碱基对。在具体实施方式中，至少一种寡核苷酸与个体基因组完全互补。在另一个实施方式中，至少一种寡核苷酸可包括与个体基因组的至少一个错配。在一个实施方式中，所述寡核苷酸的长度为大约18到大约50个核苷酸。在另一实施方式中，寡核苷酸的长度为20-30个核苷酸。
【0063】在一个优选的实施方式中，试剂盒包括：
检测寡核苷酸探针，其长度为5-100个核苷酸；增强子寡核苷酸探针，其长度为5-100个核苷酸；和内切核酸酶；其中检测寡核苷酸探针与其核苷酸序列由SEQ ID NO：94给出的核酸的第一片段特异性杂交，SEQ ID NO：94包含至少一个多态位点；并且其中检测寡核苷酸探针在其3’端包含可检测标记，并且在其5’端包含猝灭部分；其中增强子寡核苷酸的长度为5-100个核苷酸，并且与所述核苷酸序列的第二片段互补，所述第二片段相对于寡核苷酸探针位于5’端，以便当两个寡核苷酸都与所述核酸杂交时，增强子寡核苷酸相对于检测寡核苷酸探针位于3’端；其中在第一片段和第二片段之间存在单碱基缺口，以便当寡核苷酸探针和增强子寡核苷酸探针都与所述核酸杂交时，在寡核苷酸之间存在单碱基缺口；和其中当检测探针与所述核酸杂交时，用内切核酸酶处理所述核酸，将可检测标记从检测探针的3′端切割，以释放游离的可检测标记。
【0064】本发明进一步的方面涉及寡核苷酸探针在制备用于在人类个体中诊断和/或评估对心血管疾病的易感性的诊断剂中的应用，其中所述探针与其核苷酸序列由SEQ ID NO：94给出的核酸的片段杂交，SEQ ID NO：94包含至少一个多态位点，其中所述片段的长度为15-500个核苷酸。在一个实施方式中，多态位点选自多态标记rs1333040、rs10116277、rs2383207和rs10757278以及与它们连锁不平衡的标记。
【0065】本发明又一方面涉及计算机可读介质，在其上储存：至少一个多态标记的标识符；诊断患有心血管疾病的多个个体中所述至少一个标记的至少一个等位基因的频率的指示物；和多个参考个体中所述至少一个多肽标记的至少一个等位基因的频率的指示物；其中所述至少一个多态标记选自在表10中列出的多肽标记和与它连锁不平衡的标记。在一个实施方式中，至少一个多态标记选自rs1333040、rs10116277、rs2383207和rs10757278以及与它们连锁不平衡的标记。
【0066】另一方面涉及用于确定人类个体中II型糖尿病的遗传指示物的装置，包括：计算机可读存储器；和储存在所述计算机可读存储器上的程序；其中其中所述程序适合在处理器上执行以针对选自表10中列出的标记和与它连锁不平衡的标记的至少一个多态标记，分析至少一个人类个体的标记和/或单元型信息，并基于所述标记或单元型信息产生输出，其中所述输出包括作为所述人类个体的心血管疾病的遗传指示物的至少一个标记或单元型的风险量度。
【0067】在一个实施方式中，程序进一步包括在诊断患有心血管疾病的多个个体中的至少一个多态标记的至少一个等位基因或至少一种单元型的频率的指示物，和在多个参考个体中的至少一个多态标记的至少一个等位基因或至少一种单元型的频率的指示物，并且其中风险量度基于人类个体的至少一个标记和/或单元型状态与诊断患有心血管疾病的多个个体的至少一个标记和/或单元型信息的频率的指示物的比较。
【0068】如本文所述的，本发明可以被减化成使用本文描述的、可用于确定心血管疾病的易感性的多肽标记的任何一种或组合进行实践。这包括本文示出的与心血管疾病关联的标记，也包括与这些变体连锁不平衡的标记。在一个实施方式中，至少一个标记选自表3、10、21和26中列出的标记。在另一个实施方式中，至少一个标记选自表10中列出的标记。在另一个实施方式中，至少一个标记选自表3和表21中列出的标记。在另一个实施方式中，至少一个标记选自表3列出的标记。在另一个实施方式中，至少一个标记选自表21中列出的标记。在另一个实施方式中，至少一个标记选自与CDKN2A和/或CDKN2B基因连锁不平衡的标记。在另一个实施方式中，至少一个标记选自标记rs10811650、rs10116277、rs1333040、rs10738607、rs4977574、rs6475608、D9S1870、rs2383207、rs1333045、rs1333046、rs10757278和rs1333048。在另一个实施方式中，至少一个标记选自标记rs1333040、rs10116277、rs2383207和rs10757278。在另一个实施方式中，至少一个标记是rs1333040(SEQ ID NO：59)。在另一个实施方式中，至少一个标记是rs10116277(SEQ ID NO：56)。在另一个实施方式中，至少一个标记是rs2383207(SEQ ID NO：82)。在另一个实施方式中，至少一个标记是rs10757278(SEQ ID NO：88)。在一些实施方式中，至少一个标记进一步任选地选自与上述标记的任一个或一个以上的组合连锁不平衡的标记。
【0069】在一些实施方式中，涉及方法、应用、装置或试剂盒的本发明的各个方面中的心血管疾病是动脉疾病。在一个这样的实施方式中，动脉疾病表型选自心肌梗塞、急性冠状动脉综合征(ACS)、冠状动脉疾病、中风、外周动脉疾病、再狭窄、颅内动脉瘤和腹主动脉动脉瘤、经腔的冠状动脉血管成形术(PTCA)和冠状动脉旁路手术(CABG)。在一个实施方式中，心血管疾病是心肌梗塞。在另一个实施方式中，心血管疾病是心肌梗塞或冠状动脉疾病。在又一个实施方式中，心血管疾病是心肌梗塞、冠状动脉疾病、腹主动脉动脉瘤或颅内动脉瘤。在另一个实施方式中，心血管疾病是心肌梗塞、冠状动脉疾病、再狭窄、腹主动脉动脉瘤或颅内动脉瘤。在一个实施方式中，中风表型是大动脉粥样硬化性中风和/或心因性中风(Cardiogenic stroke)。在一个实施方式中，再狭窄表型是冠状动脉支架内再狭窄。在某些实施方式中，支架内再狭窄是在金属裸支架(BMS)放置后再狭窄，或者是药物洗脱支架(DES)放置后再狭窄。
【0070】与本发明的标记和单元型连锁不平衡的变体(标记和/或包括多态标记的单元型)也可用于本发明的方法和试剂盒。因此，本发明也涉及与本发明的标记和单元型连锁不平衡的标记。在本发明的方法、应用、装置或试剂盒的某些实施方式中，连锁不平衡的特征为连锁不平衡的定量量度的特定截断值。在一个这样的实施方式中，连锁不平衡的特征为r2的特定截断值。在另一个这样的实施方式中，连锁不平衡的特征为|D’|的特定截断值。在又一个实施方式中，连锁不平衡的特征为r2和|D’|的特定截断值。在一个优选的实施方式中，连锁不平衡的特征为r2的值大于0.1。在另一个优选的实施方式中，连锁不平衡的特征为r2的值大于0.2。对于r2，也可能为其他截断值，其包括但不限于0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99。在另一个优选的实施方式中，连锁不平衡的特征为|D’|的值大于0.5。在另一个优选的实施方式中，连锁不平衡的特征为|D’|的值大于0.8。对|D’|，也可能为其他截断值，其包括但不限于0.2、0.3、0.4、0.6、0.7、0.8、0.9、0.95、0.96、0.97、0.98和0.99。在某些实施方式中，连锁不平衡的特征为|D’|和r2的数字截断值。在一个这样的实施方式中，连锁不平衡的特征为|D’|的数字截断值大于0.8和r2的数字截断值大于0.2，或两者。
【0071】在本发明的方法、应用、装置或试剂盒的某些其他实施方式中，个体是特定人类血统。在一个实施方式中，血统选自黑人非洲人血统、白种人血统和中国人血统。在另一个实施方式中，血统是黑人非洲人血统。在另一个实施方式中，血统是非洲裔美国人血统。在另一个实施方式中，血统是欧洲人血统。在另一个实施方式中，血统是白种人血统。在某些实施方式中，血统是经历遗传分析或基因型分型的个体自我报告的。在其他实施方式中，血统通过遗传性测定进行确定，其包括在来自个体的核酸样品中检测至少一个多态标记的至少一个等位基因，其中该等位基因的存在或不存在表示该个体的血统。
【0072】在本发明的方法、应用、装置或试剂盒的其他特定实施方式中，存在至少一个风险变体，即至少一个多态标记中的风险等位基因、或风险单元型，表示心血管疾病的早期发作。在一些实施方式中，早期发作被分类为在75岁以前的发作。在其他实施方式中，早期发作被分类为在70岁以前、65岁以前、60岁以前、55岁以前、50岁以前、45岁以前或40岁以前的发作。在发作时，年龄分类的其他值也被考虑，包括但不限于所有整数年龄值，并且这样的年龄分类也在本发明的范围内。在某些实施方式中，心血管疾病是心肌梗塞，并且对于男性发作年龄小于50岁，和/或对于女性发作年龄小于60岁。
附图描述
【0073】通过下列本发明的优选实施方式的更具体的描述，本发明的上述和其他目的、特征和优点将显而易见。
图1示出a)位于染色体9上1MB间隔(21.6-22.6Mb，Build 34)的127个SNP的关联结果。所绘制的是-log P，其中P是针对SNP的染色***置对于个体亲缘关系调节的P-值。b)对于CEU群体，在来自HapMap release 19的同一区域的1004个共有SNP之间的相应成对关联r2。c)基于限定LD-区段(NCBI Build 36中，位置21，920，147至21，149，982；SEQ ID NO：94，其包括最强的关联结果)的HapMap数据集(Nature 437，1299-1320(27October 2005))，两个重组热点的位置。d)对于与图b使用的相同SNP组，通过D’测量的区域中的成对关联结构。所有四张图使用与在图a中表示的水平Mb刻度相同的水平Mb刻度。
发明详述
本发明的优选的实施方式的描述如下。
定义
【0074】除非另有说明，核酸序列以5’到3’的方向从左到右书写。说明书中引用的数字范围包括限定该范围的数字，并且包括在该限定范围内的每一个整数或任何非整数分数。除非另有限定，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所涉及领域的普通技术人员的共同理解的具有相同的含义。
在本文的上下文中，下列术语具有所指出的意思：
【0075】“多态标记”，有时称为“标记”，如本文描述的，指基因组多态位点。每个多态标记具有至少两个序列变异，该变异的特征为在多态位点具有特定等位基因。因此，对多态标记的遗传关联暗示与该特定多态标记的至少一个特异性等位基因具有关联。标记可以包含在基因组中发现的任何变体类型的任何等位基因，包括SNP、微卫星、***、缺失、复制和易位。
【0076】“等位基因”指染色体上给定基因座(位置)的核苷酸序列。因此，多态标记等位基因指染色体上标记的组成(即序列)。对于任何给定的多态标记，来自个体的基因组DNA包含两个等位基因(例如，等位基因-特异性序列)，其代表每个染色体上的标记的每个拷贝。本文使用的核苷酸的序列密码是：A＝1、C＝2、G＝3、T＝4。对于微卫星等位基因，CEPH样品(Centre d’Etudes du Polymorphisme Humain，genomicsrepository，CEPH样品1347-02)被用作参考，该样品中每个微卫星的较短的等位基因被设定为0，并且其他样品中所有其他等位基因根据该参考进行编号。因此，例如等位基因1是比CEPH样品中较短的等位基因长1bp，等位基因2是比CEPH样品中较短的等位基因长2bp，等位基因3是比CEPH样品中较短的等位基因长3bp，等等，并且等位基因-1是比CEPH样品中较短的等位基因短1bp，等位基因-2是比CEPH样品中较短的等位基因短2bp，等等。
【0077】如本文描述的，序列conucleotide错读(Sequenceconucleotide ambiguity)如IUPAC-IUB所提出。这些密码与EMBL、GenBank和PIR数据库使用的密码一致。
  IUB密码   含义
  A   腺苷
  C   胞苷
  G   鸟嘌呤
  T   胸苷
  R   G或A
  Y   T或C
  K   G或T
  M   A或C
  S   G或C
  W   A或T
  B   CG或T
  D   AG或T
  H   AC或T
  V   AC或G
  N   ACG或T(任何碱基)
【0078】核苷酸位置——在该位置，在群体(自然群体或合成群体，例如合成分子文库)中一个以上序列是可能的——被称为“多态位点”。
【0079】“单核苷酸多态性”或“SNP”是当在基因组的特定位置的单核苷酸在物种的成员之间或个体中配对染色体之间不同时存在的DNA序列变异。多数SNP多态性具有两个等位基因。在这种情况中，每个个体对于该多态性的一个等位基因是纯合的(即个体的两个染色体拷贝在SNP位置具有相同的核苷酸)，或者该个体是杂合的(即所述个体的两个姐妹染色体包含不同的核苷酸)。如本文报告的SNP术语引用正式的参考SNP(rs)ID鉴定标签，如由National Center for BiotechnologicalInformation(NCBI)分配给每个独特的SNP。
【0080】如本文所述的“变体”指与参考DNA不同的DNA片段。如本文定义的“标记”或“多态标记”是变体。与参考不同的等位基因称为“变体”等位基因。
【0081】“微卫星”是在特定位点具有多个小的重复碱基的多态标记，所述小的重复碱基的长度为2-8个核苷酸(例如CA重复)，其中重复长度的数量在一般群体中具有差异。“***/缺失”是多态性的普通形式，其包括长度一般只有几个核苷酸的小的***或缺失。
【0082】如本文描述的“单元型”指基因组DNA的片段，其特征为沿着该片段排列的等位基因的特定组合。对于二倍体生物例如人，单元型包含每一多态标记或基因座的等位基因对的一个成员。在某一实施方式中，单元型可以包含两个或更多个等位基因、三个或更多个等位基因、四个或更多个等位基因、或者五个或更多个等位基因。单元型在本文中在标记名称和在该单元型中的标记的等位基因的背景下进行描述，例如“G rs10757278”指在单元型中的标记rs7758851的3个等位基因，并且其等价于“rs10757278等位基因G”。而且，对于各个标记，单元型中的等位密码是1＝A、2＝C、3＝G和4＝T。
【0083】如本文描述的，术语“易感性”指个体(或个体组)易于发生某一状态(例如某一性状、表型或疾病)或比平均个体更不能抵抗特定状态。该术语包括增加的易感性和降低的易感性。因此，如本文描述的本发明的多态标记和/或单元型处的特定等位基因可具有心血管疾病的易感性增加(即风险增加)的特征，如特征在于对于该特定的等位基因或单元型，相对危险度(RR)或优势比(OR)大于1。可选地，本发明的标记和/或单元型具有心血管疾病的易感性降低(即风险降低)的特征，如特征在于相对危险度小于1。
【0084】在本上下文中，术语“和/或”应该理解为表明，由其连接的项目的任一个或两个被包括在内。换言之，该术语在本文应该理解为指“一个或另一个或两个”。
【0085】如本文描述的术语“查阅表”是这样的表，其将一种形式的数据与另一形式相关联，或者将一种或多种形式的数据关联于与该数据相关的预测结果，例如表型或性状。例如，查阅表可以包含至少一个多态标记的等位数据和特定性状或表型例如特定的疾病诊断之间的相关性，包含该特定等位数据的个体可能显示所述相关性，或者比没有包含该特定等位数据的个体更可能显示所述相关性。查阅表可以是多维的，即它们可以同时包含关于单个标记的复等位基因的信息，或者它们可以包含关于多种标记的信息，并且它们也可包含其他的因素，例如关于疾病诊断、种族信息、生物标记、生化测量、治疗方法或药物等的详细资料。
【0086】“计算机可读介质”是信息存储介质，其可以通过计算机，使用商业上可获得的或定制的界面进行访问。示例性的计算机可读介质包括存储器(例如RAM、ROM、闪存等)、光存储介质(例如CD-ROM)、磁存储介质(例如计算机硬盘、软盘等)、穿孔卡、或其他的商业上可获得的介质。信息可以在目标***和介质之间转移、在计算机之间转移、或在计算机和用于存储信息的存储或访问的计算机可读介质之间转移。这样的转移可以通过电，或者通过其他的可利用的方法例如IR连接、无线连接等。
【0087】“核酸样品”是从个体获得的包含核酸的样品。在某些实施方式——即特异性多态标记和/或单元型的检测——中，核酸样品包含基因组DNA。这样的核酸样品可以从包含基因组DNA的任何来源获得，所述来源包括如血样；羊水样品；脑脊液样品；或来自皮肤、肌肉、口腔粘膜或结膜粘膜、胎盘、胃肠道或其他器官的组织样品。
【0088】如本文描述的，术语“心血管疾病治疗剂”指可用于改善或预防与心血管疾病相关的症状的药剂。
【0089】如本文描述的，术语“冠状动脉疾病治疗剂”指可用于改善或预防与冠状动脉疾病相关的症状的药剂。这样的药剂可以是，例如他汀类药物、β阻断剂、钙通道阻断剂、强心苷、抗高血压药、利尿剂、作用于肾素-血管紧张素***的药剂和阿斯匹林。
【0090】如本文描述的，术语“冠状动脉狭窄”或“冠状动脉狭窄治疗法”指可用于改善或预防与冠状动脉疾病相关的症状的方法。这样的方法可以是气囊血管成形术、下支架、切割气囊血管成形术、经皮经腔的冠状动脉血管成形术(PTCA)、定向的冠状动脉经皮腔内斑块旋切术、转动的冠状动脉经皮腔内斑块旋切术、近距离放射治疗、药物洗脱支架(DES)***、金属支架***或冠状动脉手术，例如冠状动脉旁路手术(CABG)。
【0091】如本文描述的，术语“心血管疾病-相关的核酸”指已被发现与心血管疾病相关的核酸。这包括但不限于本文描述的标记和单元型，以及与它们强连锁不平衡(LD)的标记和单元型。
【0092】如本文描述的，术语“LD区段C09”指NCBI(National Centerfor Biotechnology Information)Build 34、Build 35和Build 36的染色体9上的位置21，920，147和22，149，982碱基对之间的染色体9上的连锁不平衡(LD)区段。这些Build的LD区段区域的核苷酸序列在SEQ ID NO：94中被列出。
【0093】如本文描述的，术语“心血管疾病”指涉及包括心脏或血管(动脉和静脉)的疾病类型。在一个实施方式中，本发明涉及动脉疾病，其涉及动脉粥样硬化事件，其被认为具有相似的原因和机制。心血管疾病具有某些共有的风险因素(年龄、吸烟、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖、高血压、压力、抑郁症、心率升高、睡眠丧失、环境暴露)。
【0094】如本文描述的，缩写“PCTA”、“CABG”、“MI”、“PAD”、“CAD”、”LAA”、“IA”和“AAA”指下列：“PCTA”指经腔的冠状动脉血管成形术，“CABG”指冠状动脉旁路手术，“MI”指心肌梗塞，“PAD”指外周动脉疾病，“CAD”指冠状动脉疾病，“LAA中风”指大动脉粥样硬化性中风，“IA”指颅内动脉瘤和“AAA”指腹主动脉动脉瘤。
【0095】如本文描述的，术语“早期发作”指在低于典型观察的年龄下疾病发作。在本示例性的内容中，该术语当被运用到MI表型时，被定义为对于男性在50岁之前和对于女性在60岁之前发生MI事件。在本发明可选的实施方式中，该术语可被以技术人员已知的可选方式定义并在本文进一步详细描述。
遗传性变型与冠状动脉疾病的关联性
【0096】通过在含有大约317,000个这样的SNP的芯片上的SNP标记之间的相关性研究，本发明鉴定出染色体9上的某些标记与心血管疾病的关联性。当进行来自诊断患有心肌梗塞的病人的SNP数据分析时，得到最初的发现，如在表1和表12中说明的。发现本文所述的区域如LD区段C09中的数个标记与MI强关联，其RR值高达1.2。该区域之内的两个微卫星，D9S1814和D9S1870，也发现与MI表型相关。发现D9S1870的复等位基因X(小于2的所有等位基因(分别为等位基因-6、-4、-2和0)的复合)与MI强关联(表1)。进一步研究鉴定出接近90个另外的与提供和MI最强关联的五个标记(rs10116277、rs1333040、rs2383207、D9S1814和D9S1870；参见表3)强相关的标记。因此，这些标记可以作为这五个标记的任一个的替代品，并因此用于本发明的方法。
【0097】D9S1870标记随后在非常大的个体样品(超过70,000)中进行基因型分型，其包括另外的MI病例以及其他的心血管疾病，加上数以万计的另外的群体对照。也在来自美国的三个人群中进行重复研究，所有三个人群含有白种人血统的个体。对表型MI的这些研究的结果显示最初的发现的重复(表4和12-14)，并且组合p值为大约10-12。对于该变体，群体归因危险度为大约17％。
【0098】该变体的进一步研究显示在MI开始时与年龄显著相关。对于男性任意地限定50岁以前的MI为早期开始MI，对于女性任意地限定60岁以前的MI为早期开始MI，这显示早期开始组增加为1.33，与之相比，对所有MI病例为1.21。对于MI个体携带的X的每个拷贝，D9S1870的复合X等位基因的拷贝数和MI开始年龄的多重回归(Multipleregression)显示发作年龄的极显著降低(表8)。这显示不同于男性50岁的截止值和女性60岁的截止值的其他的MI开始年龄的限定也可被用于检测X等位基因的携带状况的发作年龄趋势。
【0099】使用D9S1870的X等位基因作为替代标记，本发明也已经鉴定出其他的心血管疾病和LD区段C09内的变体之间的相关性。因此，甚至在从PAD人群除去诊断患有MI的个体之后，发现与外周动脉疾病(PAD)的显著关联性。我们也观察到宽表型的中风以及中风亚表型大血管疾病(LVD)的风险增加(表5和表29)。我们也已经研究风险变体与相关的病症外周动脉疾病(PAD)和腹主动脉动脉瘤(AAA)的关联性。如在表29中可见的，这些标记与这些相关的病症关联。关联性对AAA而言特别引人注目，其中除对这三个标记之外还对许多标记观察到显著关联性，如在表30中所示。这些结果说明本发明的标记和单元型真正反映与冠状动脉疾病、MI和支架内再狭窄相关的病症，例如腹主动脉动脉瘤。
【0100】进一步分析进行支架内再狭窄诊断的个体(表9)。对轻度再狭窄(＜50％)和严重再狭窄(＞50％)，都检测到显著的关联性。这表明本发明可用于指出哪些个体在经历经腔冠状动脉血管成形术(PTCA)之后，支架内再狭窄风险增加。
【0101】位于LD区段C09内的已知基因被称为CDKN2A和CDKN2B。这些基因编码三种蛋白，其被称为ARF(也称为p19ARF和p14ARF)、p15INK4b和p16INK4a，所有这些编码肿瘤抑制蛋白。p15INK4b具有它自己的开放阅读框，但是p16INK4a和ARF具有不同的第一外显子，其被剪接到共有的第二和第三外显子。尽管在p16INK4a和ARF之间的外显子被共享，但是蛋白质在不同的阅读框内编码。因此，p16INK4a和ARF是没有共享同源性的蛋白质。这些基因的产物已被大量的研究，并且已知在肿瘤抑制中起广泛的作用。近来的数据已经表明ARF、p15INK4b和p16INK4a基因座也在细胞老化即自更新细胞的复制潜力下降方面起作用。几个组已经表明在啮齿动物和人的许多组织中p16INK4a的表达随老化而增加。已被提议p16INK4a的表达可被用作生理年龄而不是日历年龄的生物标记。
【0102】人癌症经常具有ARF、p15INK4b和p16INK4a基因座的纯合缺失，这伴随所有这三种蛋白的表达减少和肿瘤抑制子活性的降低。ARF、p15INK4b或p16INK4a缺陷型小鼠的敲除研究已经揭示这些变种比野生型小鼠更易于患癌症。此外，过表达ARF、p15INK4b或p16INK4a基因座的小鼠显示自发性癌症的发生率降低。因为在该背景中，癌症是小鼠死亡的主要原因，所以可以认为过表达ARF、p15INK4b或p16INK4a基因座的小鼠的肿瘤抗性也导致这些小鼠的更长的寿命。然而，这不是事实，因为这些小鼠表现了正常的寿命。这可能暗示ARF、p15INK4b或p16INK4a基因座功能的增加和肿瘤发生率的减小可能以与老化相关的非恶性原因的过量死亡率为代价而达到(Cell，127，Oct.20，2006)，例如动脉粥样硬化疾病。
【0103】使用表12中示出的引物，进行CDKN2A和CDKN2B区域——包括外显子、外显子-内含子连接和潜在的调节区——的外显子的测序，这导致大量SNP的鉴定，如在表13中所示。那些SNP的三个没有在公开的数据库中发现，并且那些SNP的侧翼序列在表14中表示。因为可能的是，在染色体9的该区域中，与被认为是和MI相关联的标记LD的SNP标记或其他多态性显示具有较高风险的关联性，所以我们通过测序对这些另外的标记进行基因型分型，如在表13中所示。数个标记示出与MI的关联性，其RR值高达1.7-1.8，特别是标记SG09S291和rs2069416。这些标记，和/或与如本文描述的本发明的标记LD的CDKN2A和CDKN2B基因内的其他标记，因此也在本发明的范围内，因为那些标记可能代表真实的引起疾病的变体，或者与潜在的成因变体(一种或多种)强LD的变体。
【0104】rs10757278变体和颅内动脉瘤的关联性研究显示最初在冰岛人群中与该表型的显著关联性，并且这种显著相关性在来自荷兰和芬兰的独立人群中得以重复(例如表32)。此外，与AAA的关联性的最初发现在来自比利时、加拿大、美国、荷兰、英国和新西兰的数个人群中得以重复(表32)。这些结果表明rs10757278标记和与它LD的标记是真正地与心血管病症显著关联的，所述心血管病症显包括非心肌梗塞型动脉疾病、外周动脉疾病、中风、颅内动脉瘤和腹主动脉动脉瘤。
【0105】本文所述的，染色体9p21上的变体和心血管疾病之间的关联性的最初发现(也参见Helgadottir，A.，et.al.，Science 316：1491-32007)已经在数个独立的研究中得以重复，所述研究包括患有CAD的对象和对照的研究。在白种人中，与CAD/MI的关联性已经在PROCARDIS Consortium的4,251个病例和4,443个对照中(Hum MolGenet.Epub 2007Nov 29.)、在包括416个MI病例和308个对照的意大利人群中(J Hum Genet.2008；53(2)：144-50.Epub 2007 Dec 8.)、在Framingham Heart Study的参与者中(BMC Med Genet.2007 Sep 19；8Suppl 1：S5.)和在Northwick Park Heart Study II中(Clin Chem.Epub 2008Feb 4)得以重复。rs10757278以及其他的相关SNP与CAD的关联性也已经在来自日本和韩国的亚洲人群中得以证实，其优势比比得上对于白种人公开的优势比(参见Arterioscler Thromb Vasc Biol.2008Feb；28(2)：360-5.Epub 2007 Nov 29，和J Hum Genet.Epub 2008 Feb 9)。这些研究连同本文示出的数据清楚地表明在所有人群中，染色体9p21上LD区段C09区域内的变体与心血管疾病相关联。
评估标记和单元型
【0106】当比较个体时，人群中的基因组序列是不同的。更确切地说，基因组在个体之间、在基因组中的多个位置显示出序列可变性。序列中的这类变异通常被称为多态性，并且在每个基因组内具有多个这样的位点。例如，人基因组显示平均每500个碱基对发生序列变异。最普通的序列变体由在基因组中单个碱基位置发生的碱基变异组成，并且这样的序列变体或多态性通常被称为单核苷酸多态性(“SNP”)。这些SNP被认为在单一突变事件中已经发生，因此通常在每个SNP位点具有两种可能的等位基因；最初的等位基因和突变的等位基因。由于自然的遗传漂变并且可能也由于选择压力，最初的突变导致多态性，其特征在于在任何给定的人群中其等位基因的特定频率。在人基因组中，发现许多其他类型的序列变体，包括微卫星、***、缺失、倒位和拷贝数变化。多态微卫星在特定位点具有多个小的重复碱基(例如CA重复，在互补链上的TG)，其中重复长度的数量在一般群体中具有差异。一般地说，对于多态位点，所述序列的每个版本代表多态位点的特异性等位基因。这些序列变体都可被称为多态性，其在所讨论的序列变体特有的特定多态位点发生。一般地说，多态性可以包含任何数量的特异性等位基因。因此，在本发明的一个实施方式中，多态性的特征为在任何给定的人群中存在两种或更多种等位基因。在另一实施方式中，多态性的特征为存在三种或更多种等位基因。在其他实施方式中，多态性的特征为四种或更多种等位基因、五种或更多种等位基因、六种或更多种等位基因、七种或更多种等位基因、九种或更多种等位基因、或者十种或更多种等位基因。所有这些多态性可以用于本发明的方法和试剂盒，并且因此在本发明的范围内。
【0107】在有些情况下，参考在多态位点的不同等位基因，而没有选择参考等位基因。可选地，对于特定的多态位点，参考序列可以被提及。有时，参考等位基因被称为“野生型”等位基因，并且其通常被选作第一测序的等位基因或选作来自“未受影响”的个体(例如没有显示性状或疾病表型的个体)的等位基因。
【0108】本文涉及的SNP标记的等位基因当它们在所使用的SNP分析中出现在多态位点时，涉及碱基A、C、G或T。本文使用的SNP的等位基因密码如下：1＝A、2＝C、3＝G、4＝T。然而，本领域普通技术人员将认识到通过分析或阅读相反DNA链，在所有情况下，可以测量互补的等位基因。因此，对于包含A/G多态性的多态位点(多态标记)，使用的分析可以测量两种可能的碱基——即A和G——的百分比或比率。可选地，通过设计在DNA模板上确定相反链的试验，可以测量互补碱基T/C的百分比或比率。定量上(例如，在相对危险度方面)，从任一DNA链(+链或-链)的测量将获得相同的结果。多态位点(多态标记)可允许序列中基于置换、***或缺失引起的差异。例如，多态微卫星在特定的位点具有多个小的重复碱基(例如CA重复)，其中重复长度的数量在一般群体中存在差异。对于多态位点，所述序列的每个版本代表多态位点的特异性等位基因。
【0109】一般地，对于特定序列，参考序列得以参照。与该参考不同的等位基因被称为“变体”等位基因。例如，NCBI Build 34(“LD区段C09”；SEQ ID NO：94)的染色体9上的从位置21，920，147到位置22，149，982碱基对的基因组DNA序列代表参考序列。如本文使用的变体序列指与参考序列不同但是基本上相似的序列。构成本文描述的单元型的多态遗传标记处的等位基因是变体。另外的变体可以包括影响多肽的改变。当与参考核苷酸序列比较时，序列差异可以包括导致移码的单核苷酸***或缺失、或一个以上核苷酸***或缺失；导致编码氨基酸改变的至少一个核苷酸的改变；导致过早终止密码子产生的至少一个核苷酸的改变；数个核苷酸的缺失，其导致由所述核苷酸编码的一个或多个氨基酸缺失；导致阅读框的编码序列中断的一个或数个核苷酸的***，例如通过不等重组或基因转变；所有或部分序列的复制；易位；或核苷酸序列的重排，如在本文详细描述的。这样的序列变化改变核酸编码的多肽。例如，如果核酸序列的改变引起移码，那么移码可以导致编码的氨基酸改变，和/或可以导致过早终止密码子的产生，这引起产生截短的多肽。可选地，与冠状动脉疾病和支架内再狭窄或对冠状动脉疾病和支架内再狭窄的易感性相关联的多态性可以是一个或多个核苷酸的同义改变(即不导致氨基酸序列改变的改变)。例如，这样的多态性可以改变剪接位点、影响mRNA的稳定性或转运、或者另外影响编码的多肽的转录或翻译。它也可改变DNA，以增加在体细胞水平下发生结构改变例如扩增或缺失的可能性。参考核苷酸序列编码的多肽是具有特定参考氨基酸序列的“参考”多肽，并且变体等位基因编码的多肽称为具有变体氨基酸序列的“变体”多肽。
【0110】单元型指DNA片段，其特征为沿着片段排列的等位基因的特定组合。对于二倍体生物例如人，单元型包含每个多态标记或基因座的等位基因对的一个成员。在某一实施方式中，单元型可以包含两种或多种等位基因、三种或多种等位基因、四种或多种等位基因或五种或多种等位基因，每个等位基因相应于沿着该片段的特定多态标记。单元型可以包含不同的多态标记的组合，例如SNP和微卫星，其在多态位点具有特定等位基因。因此，单元型包含在不同的遗传标记处的等位基因的组合。
【0111】检测特异性的多态标记和/或单元型可以通过本领域已知的检测多态位点处序列的方法完成。例如，可以使用对SNP和/或微卫星标记的存在进行基因型分型的标准技术，例如基于荧光的技术(例如，Chen，X.等，Genome Res.9(5)：492-98(1999)；Kutyavin等，Nucleic AcidRes.34：e128(2006))，其使用PCR、LCR、嵌套式PCR和其他用于核酸扩增的技术。可用于SNP基因型分型的具体方法包括但不限于TaqMan基因型分型分析和SNPlex平台(Applied Biosystems)、质谱法(例如，来自Sequenom的MassARRAY***)、微测序方法、实时PCR、Bio-Plex***(BioRad)、CEQ和SNPstream***(Beckman)、分子倒置探针排列技术(Molecular Inversion Probe array technology)(例如AffymetrixGeneChip)和珠排列技术(BeadArray Technologies)(例如IlluminaGoldenGate和Infinium分析)。通过本领域普通技术人员可用的这些或其他方法，可以鉴定在多态标记处的一种或多种等位基因，所述多态标记包括微卫星、SNP或其它类型的多态标记。
【0112】在本文描述的某些方法中，处于对心血管疾病易感性增加(即风险中)的个体是这样的个体，其中在赋予心血管疾病易感性增加的一个或多个多态标记处的至少一个特异性等位基因或单元型被鉴定(即风险标记等位基因或单元型)。在一个方面，风险标记或单元型是赋予心血管疾病风险(或易感性)显著增加的标记或单元型。在一个实施方式中，与标记或单元型相关的显著性通过相对危险度测量。在一个实施方式中，与标记或单元型关联的显著性通过相对危险度(RR)测量。在另一实施方式中，与标记或单元型关联的显著性通过优势比(OR)测量。在进一步的实施方式中，显著性通过百分比测量。在一个实施方式中，显著增加的风险被测量为至少1.2的风险(相对危险度和/或优势比)，其包括但不限于：至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少1.6、至少1.7、1.8、至少1.9、至少2.0、至少2.5、至少3.0、至少4.0和至少5.0。在具体的实施方式中，至少1.2的风险(相对危险度和/或优势比)是显著的。在另一具体的实施方式中，至少1.3的风险是显著的。在又一实施方式中，至少1.4的风险是显著的。在进一步的实施方式中，至少1.5的相对危险度是显著的。在另一进一步的实施方式中，风险显著增加至少1.7是显著的。然而，也考虑其他截断值，例如至少1.15、1.25、1.35等，并且这些截断值也在本发明的范围内。在其他实施方式中，显著的风险增加是至少大约20％，其包括但不限于大约25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、150％、200％、300％和500％。在一个具体实施方式中，显著的风险增加是至少20％。在其他实施方式中，显著的风险显著是至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％和至少100％。然而，也考虑本领域普通技术人员认为适合表征本发明的其它截断值或范围，并且那些截断值或范围也在本发明的范围内。在某些实施方式中，显著的风险增加由p值表征，例如小于0.05的p值、小于0.01的p值、小于0.001的p值、小于0.0001的p值、小于0.00001的p值、小于0.000001的p值、小于0.0000001的p值、小于0.00000001的p值、或小于0.000000001的p值。
【0113】本发明的风险多态标记或单元型是，其中至少一个标记的至少一个等位基因或单元型与在健康个体(对照)中其存在频率相比，在处于心血管疾病(受影响的)风险中的个体中以更高频率存在，并且其中所述标记或单元型的存在表示对心血管疾病的易感性。在一个实施方式中，对照组可以是群体样品，即来自一般群体的随机样品。在另一实施方式中，对照组由一组没有疾病的个体代表。在一个实施方式中，这类没有疾病的对照的特征是不存在一种或多种特异的疾病相关症状。在另一实施方式中，没有疾病的对照组的特征是不存在一种或多种疾病特异性风险因素。在一个实施方式中，这些风险因素是至少一个环境风险因素。代表性的环境因素是自然产物、矿物质或其他已知影响或考虑影响形成特异性疾病或性状的风险的化学品。其他环境风险因素是与生活方式相关的风险因素，其包括但不限于饮食习惯、主要居住地的地理位置和职业风险因素。在另一实施方式中，风险因素包括至少一种另外的遗传风险因素。
【0114】作为相关性简单检验的实例，将是在二乘二列表上进行的Fisher-精确检验。对于一组染色体，从包括两个标记或单元型、一个标记或单元型而不包括另一个、和不包括标记或单元型的染色体数目中构造出该二乘二列表。也考虑技术人员已知的其它相关性统计检验，并且其也在本发明的范围内。
【0115】在本发明的其他实施方式中，对疾病或性状易感性降低(即风险降低)的个体是这样的个体，其中在赋予疾病或性状易感性降低的一个或多个多态标记处的至少一个特异性等位基因或单元型被鉴定。赋予风险降低的标记等位基因和/或单元型也被认为是保护性的。在一个方面，保护性的标记或单元型是赋予疾病或性状风险(或易感性)显著降低的标记或单元型。在一个实施方式中，显著降低的风险被测量为小于0.9——包括但不限于小于0.9、小于0.8、小于0.7、小于0.6、小于0.5、小于0.4、小于0.3、小于0.2和小于0.1——的相对危险度(或优势比)。在一个具体实施方式中，显著降低的风险为小于0.7。在另一实施方式中，显著降低的风险为小于0.5。在又一实施方式中，显著降低的风险为小于0.3。在另一实施方式中，风险(或易感性)降低至少20％，包括但不限于至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％和至少98％。在一个具体实施方式中，风险显著降低为至少大约30％。在另一实施方式中，风险显著降低为至少大约50％。在另一实施方式中，风险降低为至少大约70％。然而，也考虑本领域普通技术人员认为适合表征本发明的其它截断值或范围，并且那些截断或范围在本发明的范围内。
【0116】本领域技术人员将理解，对于两个等位基因存在于研究群体中并且其中发现一个等位基因与对照相比在群体中具有性状或疾病的个体组中频率增加的标记(例如SNP)，发现所述标记的另一个等位基因与对照相比在具有性状或疾病的个体组中频率降低。在这样的情况下，该标记的一个等位基因(被发现在具有性状或疾病的个体中频率增加的等位基因)将为风险等位基因，而另一个等位基因将为保护性等位基因。
【0117】与疾病或性状(例如心血管疾病)相关的遗传性变型(遗传性变体)可被单独使用以预测给定基因型的疾病风险。对于双等位基因标记，例如SNP，有3种可能的基因型：风险变体的纯合子、杂合子和风险变体的非携带者。在多个基因座与变体相关的风险可用于评估综合风险。对于多个SNP变体，具有k种可能的基因型，k＝3n×2p；其中n是常染色体基因座的数量，而p是性染色体(gonosomal)(sexchromosomal(性染色体))基因座的数量。综合风险评估计算通常假设不同的遗传性变型的相对危险度相乘，即与特定基因型组合相关的综合风险(例如RR或OR)是每一基因座的基因型的风险值的乘积。与具有相匹配的性别和种族的参考群体相比，如果存在的风险是人的相对危险度或人的特异性基因型，那么组合风险是基因座特异性风险值的乘积，并且其也相应于与该群体比较的综合风险评估。如果对人的风险是基于与风险等位基因的非携带者进行比较，那么组合风险相应于这样的评估，其将在所有基因座处具有给的的基因型组合的人与一组在任何那些基因座处不携带风险变体的个体相比较。任何风险变体的非携带者组具有最低的评估风险并且与其本身(即非携带者)相比具有1.0的组合风险，但是与所述群体相比具有小于1.0的综合风险。应该注意到，非携带者组潜在地可以是非常小的，特别是对大量基因座而言，并且在那种情况下，其相关性相应地小。
【0118】乘积模型是简约模型(parsimonious model)，其通常拟合复杂特性的数据相当好。多重性偏差(Deviations from multiplicity)很少在常见疾病的常见变体的背景中描述，并且如果报道，通常仅仅是暗示性的，这是因为通常需要非常大的样品规模以能显示基因座之间的统计交互作用。
【0119】作为实例，让我们考虑已经描述成与***癌相关的总共8个变体(Gudmundsson，J.等，Nat Genet 39：631-7(2007)，Gudmundsson，J.等，Nat Genet 39：977-83(2007)；Yeager，M.等，NatGenet 39：645-49(2007)，Amundadottir，L.等.，Nat Genet 38：652-8(2006)；Haiman，C.A.等，Nat Genet 39：638-44(2007))。这些基因座的7个是在常染色体上，剩下的基因座在染色体X上。那么，理论上的基因型组合的总数是37×21＝4374。这些基因型类别中的一些是非常少见的，但是仍然是可能的，并且对于综合风险评估而言应该加以考虑。可能的是，在多遗传性变型的情况中运用的乘积模型与非遗传风险变体结合也是有效的，假设所述遗传性变型不明显与“环境”因素相关。换言之，遗传风险变体和非遗传风险变体可以在乘积模型中评估，以估计组合风险，假设非遗传风险因素和遗传风险因素没有相互作用。
【0120】使用相同的定量方法，可以评估如本文描述的与任何心血管疾病相关联的多个变体相关联的组合风险或综合风险，。
连锁不平衡
【0121】天然的重组现象——其对于每一染色体对在每个减数***事件期间平均发生一次——代表其中自然提供序列(和因此生物学功能)变化的一种方式。已经发现重组在基因组中不随机发生；相反地，在重组率的频率方面具有大的变化，这产生高重组频率的小的区域(也称为重组热点)和低重组频率的大的区域，其通常被称为连锁不平衡(LD)区段(Myers，S.等，Biochem Soc Trans 34：526-530(2006)；Jeffreys，A.J.，等，Nature Genet 29：217-222(2001)；May，C.A.，等，Nature Genet31：272-275(2002))。
【0122】连锁不平衡(LD)指两种遗传成分的非随机分配。例如，如果特定的遗传成分(例如多态标记的“等位基因”)在群体中以0.50的频率(50％)发生，并且另一种以0.50的频率(50％)发生，那么人具有两种成分的预计发生率为0.25(25％)，假设成分随机分布。然而，如果发现两种成分以高于0.25的频率共同发生，那么所述成分被认为处于连锁不平衡，这是因为它们倾向于以比它们的独立等位基因频率预计的更高的比率共同遗传。粗略地说，LD通常与两种成分之间的重组事件的频率相关。在群体中，等位基因或单元型频率可以通过基因型分型群体中的个体并确定每种等位基因或单元型在该群体中的发生频率来确定。对于二倍体群体，例如人类群体，对于每一遗传成分(例如标记、单元型或基因)，个体一般地具有两个等位基因或等位基因组合。
【0123】已经提出许多不同的量度来评估连锁不平衡(LD)强度。大多数捕获双等位基因位点对之间的关联强度。LD的两个重要成对量度是r2(有时候指Δ2)和|D’|。两个量度的范围都是从0(没有不平衡)到1(‘完全’不平衡)，但是它们的解释稍微不同。这样定义|D’|：如果仅仅存在可能单元型的两种或三种，那么其等于1，如果所有四种可能的单元型都存在，那么其＜1。所以，|D’|的值＜1表示在两个位点之间可能已经发生历史重组(频发突变也可能引起|D’|＜1，但是对于单核苷酸多态性(SNP)，通常认为这比重组可能性更小)。量度r2表示两个位点之间的统计相关性，并且如果仅存在两种单元型，那么取1的值。
【0124】r2量度可论证地是关联作图(association mapping)的最相关的量度，这是因为在r2与检测易感性基因座和SNP之间的相关性所需的样品大小之间存在简单的反比关系。对于位点对，定义这些量度，但是对于一些应用，确定强LD如何越过包含多个多态位点的完整区域可能是需要的(例如，检验LD的强度是否在基因座或整个种群中具有明显差异，或者，在一个区域中与在特定模型下预测的相比是否存在更多或更少的LD)。沿着一区域测量LD并不简单，但一个方法是应用量度r，其在群体遗传学中得以发展。大概说来，r测量在特定群体模型中，需要多少重组以产生在数据中见到的LD。这类方法也可潜在地为确定LD数据是否为重组热点的存在提供证据的问题提供统计上精确的方法。对于本文描述的方法，显著r2值可以是至少0.1，例如至少0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、或至少0.99。在一个优选的实施方式中，显著r2值可以是至少0.2。可选地，如本文描述的，连锁不平衡指这样的连锁不平衡，其特征为|D’|的值为至少0.2，例如0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.85、0.9、0.95、0.96、0.97、0.98、或至少0.99。因此，连锁不平衡表示不同标记的等位基因之间的相关性。通过相关系数或|D’|(r2可达1.0，而|D’|可达1.0)。在某些实施方式中，根据r2和|D’|两度的值定义连锁不平衡。在一个这样的实施方式中，显著连锁不平衡被定义为r2＞0.1和|D’|＞0.8。在另一实施方式中，显著连锁不平衡被定义为r2＞0.2和|D’|＞0.9。确定连锁不平衡的其它r2和|D’|值的组合和排列也被考虑，并且也在本发明的范围内。可以在单一人群中确定连锁不平衡，如本文定义的，或者可以在包括来自一个以上人群的个体的样品集合中确定连锁不平衡。在本发明的一个实施方式中，在来自一个或多个HapMap群体(白种人、非洲人、日本人、中国人)的样品中，确定LD，如所定义的(http://www.hapmap.org)。在一个这样的实施方式中，在HapMap样品的CEU群体中，确定LD。在另一实施方式中，在YRI群体中，确定LD。在又一实施方式中，在来自冰岛人群的样品中，确定LD。
【0125】在群体水平下，如果基因组中所有多态性是独立的(即没有LD)，那么他们中的每一个将需要在关联性研究中进行研究，以评估所有不同的多态状态。然而，由于多态性之间的连锁不平衡，紧密连锁的多态性是强相关的，这减少在关联性研究中为观察到显著关联性所需要研究的多态性的数量。LD的另一个结果是许多多态性可发出关联信号，这是由于这些多态性是强相关的这一事实。
【0126】基因组LD图谱已经在整个基因组范围内产生，并且这类LD图谱已被提出作为绘制疾病基因的构架(Risch，N.& Merkiangas，K，Science 273：1516-1517(1996)；Maniatis，N.，等，Proc Natl Acad SciUSA 99：2228-2233(2002)；Reich，DE等，Nature 411：199-204(2001))。现在也认为，人基因组的许多部分可以被打断为一系列不连续的单元型区段，其包含一些常见单元型；对于这些区段，连锁不平衡数据提供很少的表明重组的证据(参见例如，Wall.，J.D.and Pritchard，J.K.，Nature Reviews Genetics 4：587-597(2003)；Daly，M.等，Nature Genet.29：229-232(2001)；Gabriel，S.B.等，Science 296：2225-2229(2002)；Patil，N.等，Science 294：1719-1723(2001)；Dawson，E.等，Nature 418：544-548(2002)；Phillips，M.S.等，Nature Genet.33：382-387(2003))。有两个主要的定义这些单元型区段的方法：区段可被定义为具有有限单元型多样性的DNA的区域(参见例如，Daly，M.等，Nature Genet.29：229-232(2001)；Patil，N.等，Science 294：1719-1723(2001)；Dawson，E.等，Nature418：544-548(2002)；Zhang，K.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99：7335-7339(2002))，或定义为具有使用连锁不平衡鉴定的大量历史重组的过渡区之间的区域(参见例如，Gabriel，S.B.等，Science296：2225-2229(2002)；Phillips，M.S.等，Nature Genet.33：382-387(2003)；Wang，N.等，Am.J.Hum.Genet.71：1227-1234(2002)；Stumpf，M.P.，andGoldstein，D.B.，Curr.Biol.13：1-8(2003))。近来，在整个人基因组的范围中，已经产生重组率和相应热点的精密标度的图谱(Myers，S.，等，Science 310：321-32324(2005)；Myers，S.等，Biochem Soc Trans34：526530(2006))。该图谱显示，在整个基因组的范围内重组变化很大，其中重组率在热点高达10-60cM/Mb，而在间插区中，重组率接近0，因此，这代表具有有限的单元型多样性和高LD的区域。因此，该图谱可以被用于定义单元型区段/LD区段为重组热点侧翼的区域。如本文使用的，术语“单元型区段”或“LD区段”包括由上述特征的任一个定义的区段，或者由本领域普通技术人员使用来定义这样的区域的其它可选方法定义的区段。单元型区段(LD区段)可被用于使用包含多个标记在内的单一标记或单元型绘制表型和单元型状态之间的关联性。在每个单元型区段中，可鉴定主要的单元型，然后可鉴定一组“标签”SNP或标记(辨别单元型所需要的最小组的SNP或标记)。然后，这些标签SNP或标记可被用于评估来自个体组的样品，以鉴定表型和单元型之间的关联性。如果需要，可以同时评估相邻单元型区段，因为在单元型区段之间，也可能存在连锁不平衡。
【0127】从而明显的是，对于任何给定的观察到的与基因组中多肽标记的关联性而言，基因组中另外的标记也可能显示关联性。这是LD在整个基因组内不均匀分布的自然结果，如通过重组率大量变化所观察到的。因此，用于检测关联性的标记在某种意义上代表与给定的疾病或性状关联的基因组区域(即区段或LD区段；例如C09LD区段)的“标签”，并且如此可用于本发明该方法和试剂盒。一种或多种致病(功能的)变体或突变可存在于被发现与疾病或性状相关联的区域内。这样的变体可赋予比用来检测关联性的标签标记所观察到的更高的相对危险度(RR)或优势比(OR)。因此，本发明涉及用来检测与疾病的关联性的标记，如本文所述的，以及与所述标记连锁不平衡的标记。因此，在本发明的某些实施方式中，与本发明的标记和/或单元型LD的标记——如本文所述的，可被用作替代标记。在一个实施方式中，所述替代标记的相对危险度(RR)和/或优势比(OR)的值小于如本文所述的最初被发现与所述疾病相关联的标记或单元型的相对危险度(RR)和/或优势比(OR)。在其他实施方式中，替代标记的相对危险度(RR)和/或优势比(OR)的值大于如本文所述的最初被发现与疾病相关联的标记或单元型的相对危险度(RR)和/或优势比(OR)。这样的实施方式的实例是与最初发现与疾病相关的更常见变体(＞10％群体频率)连锁不平衡(LD)的稀少的或相对稀少的(例如＜10％的等位群体频率)变体，例如本文描述的变体。如本文所述，鉴定和使用这样的由本发明人发现的、用于检测关联性的标记可以通过本领域普通技术人员熟知的常规方法进行，并且因此在本发明的范围内。
确定单元型频率
【0128】使用期望最大化算法可以估计患者组和对照组中单元型的频率(Dempster A.等，J.R.Stat.Soc.B，39：1-38(1977))。可以处理缺失基因型和阶段不确定性的该算法的执行工具可被使用。在零假设下，患者和对照被假设具有相同的频率。使用可能性方法，检验可选假设，其中可包含本文描述的标记的候选风险单元型被允许在患者中比在对照中具有更高频率，而其他单元型的频率的比率被假设为在两组中相同。在两个假设中分别最大化似然性，并且使用相应的1-df似然比率统计来评价统计显著性。
【0129】例如，为了在连锁区域内寻找风险性和保护性标记和单元型，研究基因型标记的所有可能组合的关联性，条件是那些标记跨越实质性区域。组合的患者和对照组可以被随机地分成两组，其大小与原始的患者组和对照组的大小相等。然后，重复标记和单元型分析，并且确定所记录的最显著的p值。可以重复该随机化方案，例如，超过100次，以构造p值的经验分布。在优选的实施方式中，小于0.05的p值表示显著的标记和/或单元型关联性。
单元型分析
【0130】进行单元型分析的一个一般方法包括使用应用于NEstedModels的、基于似然性的推理(Gretarsdottir S.，等，Nat.Genet.35：131-38(2003))。在程序NEMO中，实行该方法，其考虑许多多态标记、SNP和微卫星。该方法和软件被明确地设计用于病例-对照研究，其中目的是鉴定赋予不同风险的单元型组。它也是研究LD结构的工具。在NEMO中，在EM算法的帮助下，对于观测数据，直接计算最大似然估计值、似然比和p值，处理其漏失数据的问题。
【0131】尽管可以依赖基于对于观测数据直接计算的似然性的似然比检验——其已经捕获由于阶段不确定性和缺失基因型造成的信息丢失——以给出有效的p值，但是仍然有兴趣知道多少信息由于信息不完全而丢失。单元型分析的信息量度在Nicolae和Kong(TechnicalReport 537，Department of Statistics，University of Statistics，Universityof Chicago；Biometrics，60(2)：368-75(2004))中描述为连锁分析定义的信息量度的天然延伸，并且在NEMO中执行。
【0132】对于与疾病的单一标记关联性，Fisher精确检验可用于计算每个个体等位基因的双侧p值。通常，对于多重比较，除非明确地表明，所有的p值都在未调整的情况下给出。给出的频率(对于微卫星、SNP和单元型而言)是等位频率，其与携带者频率相反。为了最小化由于被招募为进行连锁分析的家族的患者的亲缘关系引起的任何偏差，一级和二级亲属可以从患者名单中除去。而且，对患者中的任何剩余的亲缘关系，可重复该检验以进行关联性修正，这通过延伸在Risch，N.&Teng，J.(Genome Res.，8：1273-1288(1998))中描述的用于血缘关系的差异调整程序——DNA池(DNA pooling(出处同上))——进行，以便它可以被用于一般的家族关系，并且给出调整和未调整的p值，用于比较。一般而言，如所期望的，差异非常小。为了评估对于多个检验修正的单一标记关联性的显著性，我们可以使用同一基因型数据进行随机性检验。患者和对照组群可以被随机化，并且重新进行关联性分析多次(例如，可达500,000次)，并且p值是产生某一标记等位基因的p值的重复的分数，所述某一标记等位基因的p值小于或等于我们使用最初的患者和对照组群观察到的p值。
【0133】对于单一标记和单元型分析，可基于乘积模型(单元型相对危险度模型)(Terwilliger，J.D.&Ott，J.，Hum.Hered.42：337-46(1992)and Falk，C.T.&Rubinstein，P，Ann.Hum.Genet.51(Pt3)：227-33(1987))，即人携带的两个等位基因/单元型的风险相乘，计算相对危险度(RR)和人群归因危险度(PAR)。例如，如果RR是A相对于a的风险，那么人纯合子AA的风险将为杂合子Aa的风险的RR倍和纯合子aa的风险的RR2倍。在受影响群体内以及对照群体内，乘积模型具有简化分析和计算的良好性质——单元型是独立的，即在哈迪-温伯格平衡中。因此，受影响的和对照的单元型计数每个具有多项分布，但是在可选假设下，具有不同的单元型频率。具体而言，对于两个单元型，hi和hj，风险(hi)/风险(hj)＝(fj/pi)/(fj/pj)，其中f和p分别指受影响的群体和对照群体中的频率。尽管如果真实模型不是乘积的，那么具有一些幂损失(power loss)，但是该损失除了极端情况，往往轻微。最重要地，因为p值相对于零假设计算，所以p值总是有效的。
使用NEMO的连锁不平衡
【0134】可以使用D’和r2的标准定义，计算标记对之间的LD(Lewontin，R.，Genetics 49：49-67(1964)；Hill，W.G.& Robertson，A.Theor.Appl.Genet.22：226-231(1968))。使用NEMO，两个标记等位基因组合的频率通过最大似然进行估计，并且与连锁平衡的偏差通过似然比检验进行评估。通过平均由边缘等位基因概率(marginal alleleprobabilities)加权的两个标记的所有可能等位基因的组合的值，将D’和r2的定义延伸至包括微卫星。
风险评估和诊断
【0135】在任何给定的群体内，具有形成疾病或性状的绝对危险度，其被定义为人在给定时间周期内形成特定疾病或性状的机会。例如，女性一生乳腺癌的绝对危险度是1/9。也就是说，每九个女性中的一个在她们的生命的一些时刻将形成乳腺癌。一般地，通过观察非常大量的人而不是特定个体，来测量风险。风险通常以绝对危险度(AR)和相对危险度(RR)给出。使用相对危险度来比较与两个变体相关联的风险或两个不同组的人的风险。例如，它可用于比较具有某一基因型的一组人与具有不同基因型的另一组。对于一种疾病，相对危险度2指一组形成疾病的机会是另一组的两倍。通常地，对于人或人的特异性基因型，给出的风险是与匹配的性别和种族的群体相比的相对危险度。相同性别和种族的两个个体的风险可以以简单的方式进行比较。例如，如果与群体比较，第一个个体具有相对危险度1.5，而第二个具有相对危险度0.5，则与第二个个体相比，第一个个体的风险是1.5/0.5＝3。
【0136】如本文描述的，某些多态标记和包含这样的标记的单元型被发现可用于心血管疾病的风险评估，所述心血管疾病，例如动脉疾病，例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、再狭窄、外周动脉疾病、中风、颅内动脉瘤和腹主动脉动脉瘤。风险评估可以包括应用用于诊断对心血管疾病的易感性的标记。发现多态标记的特定等位基因在患有心血管疾病的个体中比在没有诊断出心血管疾病的个体中频率更高。因此，这些标记等位基因在个体中具有检测心血管疾病或对心血管疾病的易感性的预测价值。包含风险标记(例如本发明的标记)的单元型区段或LD区段内的标签标记，可被用作单元型区段或LD区段内其他标记和/或单元型的替代物。具有r2值等于1的标记是风险变体的完美替代物，即，一个标记的基因型完美地预测另一个标记的基因型。具有r2值小于1的标记也可以是风险变体的替代物，或者可选地，表示其相对危险度值与风险变体同样高或可能甚至更高的变体。鉴定的风险变体本身可以不是功能性变体，但是在这种情况中，其与其真正的功能性变体连锁不平衡。本发明包括评估如本文公开的标记的这类替代标记。这类标记在公共数据库中被注释、作图和列出，如本领域普通技术人员所熟知的，或者可以可选地在一组个体中通过对由本发明的标记鉴定的区域或一部分区域进行测序，容易地加以鉴定，并且在所形成的序列组中，鉴定多态性。因此，本领域普通技术人员可以容易地并且无需过多试验，对与本文描述的标记和/或单元型连锁不平衡的替代标记进行基因型分型。与所检测的风险变体LD的标签标记或替代标记也具有在个体中检测与心血管疾病的关联性或对心血管疾病的易感性的预测价值。与本发明的标记LD的这些标签标记或替代标记也可包含区别单元型的其他标记，因为这些类似地具有检测心血管疾病易感性的预测价值。
【0137】在某些实施方式中，可以通过对包含来自个体的基因组DNA的样品评估本文描述的与心血管疾病关联的变体的存在，来实践本发明。这样的评估包括检测至少一个多态标记的至少一个等位基因的存在或不存在，其使用本领域普通技术人员公知的和本文进一步描述的方法进行，并且基于这样的评估的结果，确定样品来源的个体是否处于增加或降低的心血管疾病风险(增加或降低的易感性)中。可选地，本发明可以利用这样的数据集进行实践，所述数据集包含关于本文描述的、与心血管疾病关联的至少一个多态标记(或与本文所示的、与心血管疾病关联的至少一个标记连锁不平衡的标记)的基因型状态的信息。换言之，包含关于这样的遗传状态的信息的数据集可以被用来查询某些风险等位基因在本发明人示出的、与心血管疾病关联的某些多态标记处存在或不存在，所述信息例如以某个多态标记或多个标记处的基因型计数(例如指示某些风险等位基因的存在或不存在)的形式、或一个或多个标记的真实基因型的形式。与心血管疾病关联的变体(例如标记等位基因)的阳性结果，如本文所示，表示数据集来源的个体处于至少一种心血管疾病(例如动脉疾病，例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、再狭窄、外周动脉疾病、中风、颅内动脉瘤和腹主动脉动脉瘤)的易感性增加(风险增加)。
【0138】在本发明的某些实施方式中，通过将多态标记的基因型数据与查阅表——其包括多态性的至少一个等位基因和该疾病之间的相关性——进行比较，将多态标记与心血管疾病相关联。在一些实施方式中，该表包括一个多态性的相关性。在其他实施方式中，该表包括多个多态性的相关性。在两种情况中，通过参看给出标记和心血管疾病之间相关性指示的查阅表，可以在样品来源的个体中，鉴定心血管疾病的风险，或对心血管疾病的易感性。在一些实施方式中，以统计学量度报道相关性。统计学量度可被报告为风险量度，例如相对危险度(RR)、绝对危险度(AR)或优势比(OR)。
【0139】本发明的标记和单元型，例如在本文表1-36中给出的标记，例如表3、10和21中的标记，单独或联合，可用于心血管疾病(例如动脉疾病，例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、再狭窄、外周动脉疾病、中风、颅内动脉瘤和腹主动脉动脉瘤)的风险评估和诊断目的。因此，甚至在由个体标记导致的风险增加相对有限(即10-30％数量级)的情况下，关联性也可具有显著的牵连(implication)。因此，相对常见的变体可对综合风险具有显著的贡献作用(群体归因危险度高)，或者标记的组合可用于限定个体组，所述个体组基于标记的组合风险处于形成心血管疾病的显著联合风险中。
生物标记
【0140】心血管疾病已知具有数个共有生物标记，其被认为与形成心血管疾病的风险增加相关。这些包括升高的纤维蛋白原、PAI-1、高半胱氨酸、不对称的二甲基精氨酸、C反应蛋白和B型利尿钠肽(BNP)。这些共有的生物标记强调心血管疾病的共有病因学。近来，尿肽(urinary peptide)已经证明是心血管疾病特别是冠状动脉疾病(CAD)的有希望的生物标记(Zimmerli，L.U.，et al.，Mol Cell Proteomics 7：290-8(2008))。这具有无创的优点，仅需要来自待被评估的个体的尿样品。在一个应用中，尿样品中的多肽模式是CAD风险增加的特征。
【0141】许多一般性炎性标记预测包括CAD和MI在内的冠心病的风险，尽管这些标记对动脉粥样硬化不是特异性的。例如，Stein(Stein，S.，Am J Cardiol，87(suppl)：21A-26A(2001))讨论使用下列血清炎性标记的任一种作为预测冠心病风险的替代品，其包括C反应蛋白(CRP)、血清淀粉状蛋白A、纤维蛋白原、白细胞介素-6、组织坏死因子-α、可溶性血管细胞粘附分子(sVCAM)、可溶性血管间粘附分子(sICAM)、E-选择蛋白、基质金属蛋白酶-1型、基质金属蛋白酶-2型、基质金属蛋白酶-3型和基质金属蛋白酶-9型。
【0142】血清中CRP水平和冠心病风险增加之间的显著关联性在女性健康研究(Women’s Health Study)中发现，其中在血清CRP最高的五分之一女性中，可见的最高的相对危险度为4.5(Ridker，P.M.et al.，New England.J.Med.，347：1557-1565(2001))。在女性中，在血清CRP增加和冠心病风险增加之间的相似相关性已被报道(Ridker，P.M et al.，New Engld.J.Med.，342：836-843(2000)；Bermudez，E.A.et.al.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，22：1668-1673(2002))。对于男性，在血清炎性标记例如CRP增加和冠心病风险增加之间的相似相关性已被报道(Doggen，C.J.M.et al.，J..Internal Med.，248：406-414(2000)andRidker，P.M.et al.，New England.J.Med.，336：973-979(1997))。CRP或其他血清炎性标记的升高也预示早先患有心肌梗塞的患者的第二次心肌梗塞风险增加(Retterstol，L.et al.，Atheroscler.，160：433-440(2002))。新出现的证据也表明CRP升高是不利临床结果的独立风险因素。参见例如Ridker et al.，N.Engl.J.Med.352：1(January 6，2005)。
【0143】白细胞三烯通路的最终产物是来源于花生四烯酸的有效炎性脂质介质。它们可以通过脂质氧化和/或促炎作用潜在地有助于动脉粥样硬化的形成和粥样硬化斑块的不稳定，并且已知LTC4、LTD4和LTE4诱发血管收缩。另一方面，LTB4是强促炎剂。因此，白细胞三烯通路的这些最终产物的产生增加可以作为MI和动脉粥样硬化的风险因素，而炎症和血管收缩/血管痉挛都在MI和动脉粥样硬化的发病机理中具有充分确定的作用。
【0144】在本发明的某些实施方式中，心血管疾病例如MI、CAD、AAA、IA、中风和/或PAD的遗传风险变体与至少一种生物标记组合进行评估。例如，可以测量适当检测样品(例如血清、血浆或尿)中的炎性标记的水平，并且相对于对照(正常的无疾病对照或来自群体的随即样品)进行样品中生物标记水平的检测。分析的结果可以结合本文描述的变体赋予的遗传风险进行分析，以检测综合风险。代表性的炎性标记包括：C反应蛋白(CRP)、血清淀粉状蛋白A、纤维蛋白原、血清sCD40L、白细胞三烯(例如LTB4、LTC4、LTD4、LTE4)、白细胞三烯代谢物、白细胞介素-6、组织坏死因子-α、可溶性血管细胞粘附分子(sVCAM)、可溶性血管间粘附分子(sICAM)、E-选择蛋白、基质金属蛋白酶-1型、基质金属蛋白酶-2型、基质金属蛋白酶-3型、基质金属蛋白酶-9型、髓过氧物酶(MPO)和N-酪氨酸。在一个优选的实施方式中，标记是CRP、sCD40L或MPO。可以通过技术人员已知的标准方法进行生物标记的测定。例如，在一个实施方式中，使用钙离子载体，在来自个体得第一检测样品中刺激白细胞三烯代谢物的产生。将产生水平与对照水平进行比较。对照水平是在对照个体(一个或多个)例如没有MI、CAD、AAA、IA、中风或PAD风险的个体中通常发现的水平；可选地，对照水平是通过比较与最低的测量人群(band)(例如在平均数或中位数以下，最低的四分之一或最低的五分之一)相关联的群体中的疾病风险与较高的测量人群(例如，平均数或中位数以上，第二、第三或第四四分位数；第二、第三、第四或第五五分位数)相关联的群体中的疾病风险，发现的水平。
【0145】如上所述，人基因组的单元型区段结构具有如此效果：在与疾病或性状最初相关联的变体连锁不平衡的大量变体(标记和/或单元型)可被用作评估与疾病或性状关联性的替代标记。这样的替代标记的数量将取决于因素例如区域中的历史重组率、区域中的突变频率(即区域中多态位点或标记的数量)和区域中LD的程度(LD区段的大小)。这些标记通常位于如使用本文描述的方法或本领域普通技术人员已知的其他的方法所定义的、正被讨论的LD区段或单元型区段的物理边界内。然而，有时标记和单元型关联性被发现延伸超过所定义的单元型区段的物理边界。在那些情况中，这样的标记和/或单元型也可用作物理上位于定义的单元型区段内的标记和/或单元型的替代标记和/或单元型。因此，与本发明的标记和单元型LD(通常特征在于r2大于0.1，例如r2大于0.2，包括r2大约0.3，也包括r2大于0.4)的标记和单元型也在本发明的范围内，即使它们物理上位于本文限定的单元型区段的边界外。这包括本文描述的标记(例如，表1-36；例如，表3、10和21)，但是也可包括与在表1-35中列出的一种或多种标记——包括表3、10和21中列出的标记——强LD(例如特征为r2大于0.1或0.2和/或|D’|＞0.8)的其他标记。
【0146】对于本文描述的SNP标记，与在患者中发现过量的等位基因(风险等位基因)相对的等位基因被发现在心血管疾病中频率降低。这些标记和单元型，因此保护免于遭受心血管疾病，即它们赋予携带这些标记和/或单元型的个体形成心血管疾病的风险或易感性降低。
【0147】在一些情况中，包括某些单元型的本发明的某些变体包含多种遗传标记的组合，例如SNP和微卫星。通过本领域已知的方法和/或本文描述的用于检测多态位点处序列的方法，可进行检测单元型。而且，某些单元型或标记组和疾病表型之间的相关性可以使用标准技术进行检验。相关性的简单检验的代表性实例将是在二乘二列表上进行Fisher精确检验。
【0148】在特定实施方式中，与心血管疾病相关的标记等位基因或单元型(例如在表3、10和21中列出的标记等位基因)是其中标记等位基因或单元型与在健康个体(对照)中存在的频率相比，在处于心血管疾病(受影响)风险中的个体中以更高频率存在的标记等位基因或单元型，其中标记等位基因或单元型的存在表示心血管疾病或对心血管疾病的易感性。在其他实施方式中，发现与包括冠状动脉疾病和支架内再狭窄在内的心血管疾病关联的一种或多种标记(例如，在表3、10和21中列出的标记)连锁不平衡的风险标记是标签标记，其与在健康个体(对照)中存在的频率相比，在处于心血管疾病(受影响)的风险中的个体中以更高频率存在，其中标签标记的存在表示对心血管疾病的易感性增加。在进一步的实施方式中，与发现与心血管疾病关联的一种或多种标记(例如，在表3、10和21中列出的标记等位基因和与它们连锁不平衡的标记)连锁不平衡的风险标记等位基因(即赋予增加的易感性)是这样的标记，其包含一种或多种等位基因，所述等位基因与在健康个体(对照)中存在的频率相比，在处于心血管疾病风险中的个体中以更高频率存在，其中所述标记的存在表示对心血管疾病的易感性增加。
研究群体
【0149】在一般意义上，本发明的方法和试剂盒可以用于包含来自任何来源和任何个体的核酸材料(DNA或RNA)的样品。在优选的实施方式中，个体是人类个体。个体可以是成人、儿童或胎儿。核酸来源可以是包含核酸材料的任何样品，其包括生物样品；或包含源自其中的核酸材料的样品。本发明也提供在个体中评估标记和/或单元型，所述个体是目标群体的成员。在一个实施方式中，这样的目标群体是基于以下方面而处于形成该疾病的风险中的一群或一组个体：其他遗传因素、生物标记、生物物理参数(例如体重、BMD、血压)或一般性健康和/或生活方式参数(例如疾病或相关疾病的历史、前疾病诊断、疾病家族史)。
【0150】本发明提供实施方式，其包括来自特定年龄亚组的个体，例如那些超过40岁的；超过45岁的；或超过50、55、60、65、70、75、80或85岁的。本发明的其他实施方式涉及其他年龄组，例如年龄在85以下的个体，例如在80岁以下；在75岁以下；或在70、65、60、55、50、45、40、35或30岁以下。其他实施方式涉及个体，其疾病开始时的年龄在上面描述的任何年龄范围内。也考虑的是，在某些实施方式中，年龄范围可以是适中的，例如开始时年龄超过45岁但是小于60岁。然而，也考虑其他的年龄范围，包括上面列出的年龄值包括的年龄范围。而且，本发明涉及任一性别——男性或女性——的个体。
【0151】冰岛群体是北欧血统的白种人群体。报告在冰岛群体中遗传连锁和关联的许多研究已经在最近几年内出版。那些研究的许多显示在其他群体中变体的复制，所述变体最初在冰岛群体中鉴定为与特定的疾病相关(Stacey，S.N.，等，Nat Genet.May 272007(Epub aheadof print；Helgadottir，A.，等，Science 316：1491-93(2007)；Steinthorsdottir，V.，等，Nat Genet.39：770-75(2007)；Gudmundsson，J.，等，Nat Genet.39：631-37(2007)；Amundadottir，L.T.，等，Nat Genet.38：652-58(2006)；Grant，S.F.，等，Nat Genet.38：320-23(2006))。因此，一般而言，在冰岛群体中的遗传发现已经在包括来自非洲和亚洲的群体在内的其他群体中复制。
【0152】发现与心血管疾病相关的本发明的标记被认为在其他人类群体中显示相似的关联性。因此，也考虑包含各个人类群体的特定实施方式，并且其在本发明的范围内。这样的实施方式涉及来自一个或多个人类群体的人类对象，其包括但不限于白种人群体、欧洲人群体、美洲人群体、欧亚人群体、亚洲人群体、中亚人/南亚人群体、东亚人群体、中东人群体、非洲人群体、西班牙人群体和大洋洲人群体。欧洲人群体包括但不限于瑞典人、挪威人、芬兰人、俄国人、丹麦人、冰岛人、爱尔兰人、凯尔特人、英国人、苏格兰人、荷兰人、比利时人、法国人、德国人、西班牙人、葡萄牙人、意大利人、波兰人、保加利亚人、斯拉夫人、塞尔维亚人、波斯尼亚人、捷克人、希腊人和土尔其人群体。此外，在其他的实施方式中，本发明可以在特定的人类群体中实践，所述人类群体包括班图人、Mandenk、约鲁巴人、桑人、Mbuti Pygmy、奥克尼群岛人、Adygel、俄国人、撒丁岛人、托斯卡纳人、莫扎比特人(Mozabite)、贝多因人、德鲁兹人(Druze)、巴勒斯坦人、俾路支人(Balochi)、布拉灰人(Brahui)、莫克兰人(Makrani)、信德人、帕坦人、布鲁肖人(Burusho)、哈扎拉人、维吾尔人、卡拉什人、汉族人、傣族人、达斡尔人、赫哲族人(Hezhen)、拉枯族人、苗族人、鄂伦春人、畲族人、土家族人、土族人、锡伯族人、彝族人、蒙古族人、纳西族人、柬埔寨人、日本人、雅库特人、美拉尼西亚人、巴布亚人、Karitianan、Surui、Colmbian、玛雅人和比马人。
【0153】在一个优选的实施方式中，本发明涉及群体，其包括黑人非洲人血统，例如包含非洲人血统(descent)或系谱(lineage)的人的群体。黑人非洲人血统可通过自己报告确定为非洲人-美国人、非洲裔美国人、黑人美国人，其为黑色种族成员或为黑人种族成员。例如，非洲人美国人或黑人美国人是生活在北美洲并且起源于任何非洲黑色种族的那些人。在另一实例中，自己报告的黑人非洲人血统的人可具有至少一个黑人非洲人血统的父母或至少一个黑人非洲人血统的祖父母。在另一实施方式中，本发明涉及白种人起源的个体。
【0154】个体对象中种族的作用也可通过遗传分析确定。血统的遗传分析可使用未连锁的微卫星标记例如在Smith等中提出的那些(AmJ Hum Genet 74，1001-13(2004))进行。
【0155】在某些实施方式中，本发明涉及在如上所述的特定群体中鉴定的标记和/或单元型。本领域普通技术人员将理解，当运用到不同的群体中时，连锁不平衡(LD)的量度可给出不同的结果。这归因于不同的人类群体的不同的群体历史以及可能已经导致在特定的基因组区域中的LD差异的差示选择压。本领域普通技术人员也熟知的是，某些标记例如SNP标记，在不同的群体中具有不同的群体频率，或在一个群体中是多态的，而在另一个群体中不是多态的。然而，本领域普通技术人员将运用可利用的和本文考虑的方法在任何给定的人类群体中实践本发明。这可包括评估本发明的LD区域中的多态标记，以鉴定在特定的群体内给出最强关联性的那些标记。因此，本发明的风险变体可存在于不同的单元型背景上，并且以不同频率存在于各种人类群体中。然而，应用本领域已知的方法和本发明的标记，本发明可以在任何给定的人类群体中进行实践。
遗传检测的应用
【0156】本领域普通技术人员将明白和理解，一般而言，本文描述的变体本身没有提供形成心血管疾病的个体的绝对鉴定。然而，本文描述的变体确实表明携带本发明的风险性或保护性变体的个体形成与至少一种心血管疾病(例如MI、CAD、IA、AAA、再狭窄、中风PAD)相关的症状的可能性增加和/或降低。然而，该信息本身是极有价值的，如在下面更详细概述的，因为其可用于例如在早期开始预防措施、进行定期的身体和/或精神检查以监视症状的发展和/或出现，或者以定期间隔安排检查来鉴定早期症状，以能在早期运用治疗。
【0157】关于赋予形成心血管疾病风险的遗传性变型的知识提供这样的机会：运用遗传学检测来区分具有增加的形成疾病风险的个体(即风险变体的携带者)和那些具有降低的形成疾病风险的个体(即保护性变体的携带者)。对于属于上述的两个组的个体而言，遗传学检测的核心价值是能够在早期诊断疾病或疾病诱因，和给临床医师提供关于疾病的预后/攻击性的信息的可能性，以便能运用最适当的治疗。
【0158】具有心血管疾病家族史的个体和风险变体的携带者可受益于遗传检测，这是因为遗传风险因素存在的知识，或一个或多个风险因素携带者的风险增加的证据，可提供增加的进行健康生活方式(例如体重减轻、增加锻炼、放弃吸烟、减少压力等)的激励，其通过避免或最小化已知的心血管疾病的环境风险因素来实现所述健康生活方式。此外，患者的遗传检测可给出关于心血管疾病主因的有价值的信息，并且可以帮助临床医师对每个个体选择最好的治疗选择和药物。
【0159】因此，本发明可以用于心血管疾病的风险评估，其包括诊断个体是否处于形成心血管疾病例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、PAD、AAA、IA、中风或再狭窄的风险中。本发明的多态标记可被单独或组合使用，以及和其他因素包括已知的生物标记结合，进行个体心血管疾病的风险评估。许多已知影响个体向形成心血管疾病发展的风险诱因的因素是本领域技术人已知的，并且可用于这样的评估。这些包括但不限于年龄、性别、吸烟状况、身体活性、腰-髋圆周比、心血管疾病家族史、早先诊断的心血管疾病、肥胖、糖尿病的诊断、压力、抑郁症、心率升高、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇、高血压、升高的血压、胆固醇水平、HDL胆固醇、LDL胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白AI和B水平、纤维蛋白原、铁蛋白、C反应蛋白和白细胞三烯水平。本领域已知的方法可用于这样的评估，包括多变量分析或逻辑回归(罗吉斯回归，logistic regression)，如本文进一步描述的。
方法
【0160】心血管疾病的风险评估的方法在本文描述，并且由本发明所包括。本发明也包括评估个体应答心血管疾病治疗剂的概率的方法，预测心血管疾病治疗剂、核酸、多肽和抗体以及计算机执行功能的有效性的方法。本发明也包括分析来自对象的样品以检测对心血管疾病的易感性的试剂盒。
诊断方法
【0161】在某些实施方式中，本发明涉及通过检测遗传标记处特定等位基因来诊断或辅助诊断心血管疾病(例如MI、CAD、IA、AAA、中风、PAD、再狭窄)或对心血管疾病的易感性的方法，所述遗传标记处特定等位基因在患有至少一种心血管疾病的对象或易感心血管疾病的对象中以更高频率出现。在具体的实施方式中，本发明是通过检测至少一个多态标记(例如，本文描述的标记)的至少一个等位基因来诊断对心血管疾病的易感性的方法。本发明描述这样的方法，经由该方法，特定标记的特定等位基因或单元型的检测表示对心血管疾病的易感性。这样的预示或预测分析也可用于在心血管疾病症状开始前，确定对象的预防治疗。在一些实施方式中，本发明涉及诊断的临床应用的方法，例如通过医学专业人员进行的诊断。在其他实施方式中，本发明涉及由非专业人员进行诊断或确定易感性的方法。基因型分型技术中近来的技术的进步，包括SNP标记的高通量基因型分型，例如分子倒置探针阵列技术(例如Affymetrix GeneChip)和BeadArray技术(例如Illumina GoldenGate和Infinium分析)，已经使个体在相对低的成本下使他们自己的基因组同时得到高达一百万SNP的评估成为可能。个体可获得的所形成的基因型信息可以与关于不同SNP相关的疾病或性状风险相关的信息的公开文献进行比较。如本文描述的疾病相关等位基因的诊断运用，因此可由个体通过他的/她的基因型数据分析进行，或由健康专业人员基于临床检验的结果进行。换言之，基于遗传风险的易感性的诊断或评估可由健康专业人才、遗传顾问或非专业人员，基于他的/她的基因型和关于不同风险因素的***息而进行。在本文中，术语“诊断”、“易感性的诊断”和“确定易感性”旨在指任何可用的诊断方法，其包括上述的那些。
【0162】另外，在某些其他实施方式中，本发明涉及通过检测特定的遗传标记等位基因或单元型，诊断或辅助诊断对心血管疾病的易感性降低的方法，所述遗传标记等位基因或单元型在诊断患有心血管疾病的患者中比没有诊断出心血管疾病的个体中或一般群体中以更低频率出现。
【0163】如本文描述和示例的，特定标记等位基因或单元型(例如在表3、10和21中列出的标记和单元型，以及与它们连锁不平衡的标记)与心血管疾病相关联。在一个实施方式中，标记等位基因或单元型是赋予显著的心血管疾病风险或对心血管疾病的易感性的标记等位基因或单元型。在另一实施方式中，本发明涉及在人类个体中诊断对心血管疾病的易感性的方法，该方法包括确定至少一个多态标记的至少一个等位基因存在或不存在于从该个体获得的核酸样品中或存在或不存在于由个体获得的基因型数据集中，其中所述至少一个多态标记选自在表3、10和21中列出的多态标记，以及与它们连锁不平衡的标记。在另一实施方式中，本发明涉及在人类个体中诊断对心血管疾病的易感性的方法，其通过筛选如在表21中列出的至少一个标记等位基因或单元型以及与它连锁不平衡的标记而进行。在另一实施方式中，所述标记等位基因或单元型与在健康对象(对照，例如群体对照)中存在的频率相比，在患有或易感心血管疾病(受影响的)的对象中以更高频率存在。在某些实施方式中，至少一个标记等位基因或单元型的关联性的显著性的特征为p值＜0.05。在其他实施方式中，关联性的显著性的特征为较小的p值，例如＜0.01、＜0.001、＜0.0001、＜0.00001、＜0.000001、＜0.0000001、＜0.00000001或＜0.000000001。
【0164】在这些实施方式中，至少一个标记等位基因或单元型的存在表示对心血管疾病(例如MI、CAD、IA、中风、AAA、再狭窄、PAD)的易感性。这些诊断方法包括检测存在或不存在与心血管疾病相关的至少一个标记等位基因或单元型。本文描述的单元型包括不同遗传标记(例如SNP、微卫星)处的等位基因的组合。组成特定单元型的特定遗传标记等位基因的检测可以通过本文描述的和/或本领域已知的多种方法进行。例如，遗传标记可以在核酸水平(例如，通过直接核苷酸测序或通过本领域普通技术人员已知的其他方法)或在氨基酸水平——如果遗传标记影响心血管疾病包括冠状动脉疾病和支架内再狭窄相关的核酸编码的蛋白质的编码序列的话——(例如通过蛋白质测序或者通过使用识别这类蛋白质的免疫测定)进行检测。本发明的标记等位基因或单元型相应于与心血管疾病相关的基因组DNA序列的片段。这类片段包括正被讨论的多态标记或单元型的DNA序列，但是也可包括与所述标记或单元型强LD(连锁不平衡)的DNA片段(例如，通过r2和/或|D’|的特定值所确定的)。
【0165】在一个实施方式中，对心血管疾病的易感性的诊断可以使用杂交方法，其包括但不限于DNA分析、RNA分析和/或原位杂交进行(参见Current Protocols in Molecular Biology，Ausubel，F.等，eds.，John Wiley & Sons，包括所有的附录)。特异性标记等位基因的存在可以通过对特定等位基因特异性的核酸探针的序列特异性杂交来表示。一个以上特异性标记等位基因或特异性单元型的存在可以通过使用数种序列特异性核酸探针来表示，所述探针的每一个对特定的等位基因特异性。在一个实施方式中，单元型可以通过对特异性单元型特异性(即与包含所述单元型特有的特异性标记等位基因的DNA链特异性杂交)的单个核酸探针表示。序列特异性探针可以涉及与基因组DNA、RNA或cDNA杂交。如本文使用的“核酸探针”可以是DNA探针或RNA探针，其与互补序列杂交。本领域普通技术人员将明白如何设计这样的探针，以便序列特异性杂交将仅当特定等位基因存在于来自检测样品的基因组序列中时发生。
【0166】为了确定或诊断对心血管疾病的易感性，通过将含有心血管疾病相关核酸的检测样品(例如基因组DNA样品)与至少一种核酸探针接触，形成杂交样品。检测mRNA或基因组DNA的非限定性实例是标记的、能与本文描述的mRNA或基因组DNA序列杂交的核酸探针。核酸探针可以是例如，全长核酸分子或其一部分，例如至少15、30、50、100、250或500个核苷酸长度的寡核苷酸，其在严格条件下足以特异性地与适当的mRNA或基因组DNA杂交。例如，核酸探针可以包含如本文描述的LD区段C09(SEQ ID NO：94)的核苷酸序列的全部或一部分，任选地其包含本文描述的标记的至少一个等位基因或本文描述的至少一种单元型，或者探针可以是这类序列的互补序列。在具体的实施方式中，核酸探针是LD区段C09(SEQ ID NO：94)的核苷酸序列的一部分，任选地其包含本文描述的标记的至少一个等位基因，或至少一个多态标记的至少一个等位基因或单元型包括本文描述的至少一个多态标记，或者探针可以是这类序列的互补序列。用于本发明的诊断分析的其他适合的探针在本文描述。可以通过本领域普通技术人员已知的方法进行杂交(参见例如，Current Protocols in MolecularBiology，Ausubel，F.等，eds.，John Wiley & Sons，包括所有的附录)。在一个实施方式中，杂交指特异性杂交，即没有错配的杂交(精确杂交(exact hybridization))。在一个实施方式中，特异性杂交的杂交条件是高度严格的。
【0167】特异性杂交——如果存在，那么使用标准方法检测。如果特异性杂交在核酸探针与检测样品中冠状动脉疾病和支架内再狭窄关联核酸之间发生，那么该样品含有与在核酸探针中存在的核苷酸互补的等位基因。可对本发明的其他标记或组成本发明单元型的标记重复该过程，或者同时使用多个探针，以同时检测一个以上标记等位基因。也可能设计含有特定单元型的一个以上标记等位基因的单一探针(例如含有与组成特定单元型的2个、3个、4个、5个或全部标记互补的等位基因)。检测在样品中单元型中的特定标记表示所述样品的来源具有特定单元型(例如单元型)，因此是心血管疾病(例如MI、CAD、IA、中风、AAA、再狭窄、PAD)易感的。
【0168】在一个优选的实施方式中，利用在其3’端包含荧光部分或基团并且在其5’端包含猝灭剂的检测寡核苷酸探针、以及增强子寡核苷酸的方法被使用，如Kutyavin等描述的(Nucleic Acid Res.34：e128(2006))。荧光部分可以是Gig Harbor Green或Yakima Yellow或其它适当的荧光部分。设计检测探针以与包含待检测的SNP多态性的短核苷酸序列杂交。优选地，SNP是在从末端残基至自检测探针的3’端开始的-6残基之间的任何地方。增强子是短的寡核苷酸探针，其与相对于检测探针的DNA模板3’端杂交。设计探针以致当检测探针和增强子核苷酸探针都结合到模板时，在检测探针和增强子核苷酸探针之间存在单核苷酸缺口。该缺口产生合成的、内切核酸酶例如内切核酸酶IV识别的脱碱基位点。该酶将染料从完全互补的检测探针切割开，但是不切割包含错配的检测探针。因此，通过测量释放的荧光部分的荧光，可以进行由检测探针的核苷酸序列限定的特定等位基因存在性的评估。
【0169】检测探针可以是任何适当的大小，但是优选地探针是相对短的。在一个实施方式中，探针的长度为5-100个核苷酸。在另一实施方式中，探针的长度为10-50个核苷酸，并且在另一实施方式中，探针的长度为12-30个核苷酸。其他长度的探针是可能的，并且在本领域普通技术人员的技术范围内。
【0170】在优选的实施方式中，在检测之前，包含SNP多态性的DNA模板通过聚合酶链式反应(PCR)被扩增。在这样一个实施方式中，扩增的DNA作为检测探针和增强子探针的模板。
【0171】检测探针、增强子探针和/或用来通过PCR扩增模板的引物的某些实施方式包括应用修饰碱基，其包括修饰的A和修饰的G。修饰碱基的应用可以被用于根据模板DNA调节核苷酸分子(探针和/或引物)的解链温度，例如用于在包含低百分比G或C碱基的区域中增加解链温度，其中可以使用具有与其互补的T形成三个氢键的能力的修饰的A，或者用语在包含高百分比的G或C碱基的区域中降低解链温度，例如通过使用修饰的G碱基，其在双链DNA分子中与其互补的C碱基仅形成两个氢键。在优选的实施方式中，修饰碱基被用于设计检测核苷酸探针。本领域技术人员已知的任何修饰碱基可在这些方法中被选择，并且基于本文的教导和从技术人员已知的商业来源可获得的已知碱基，适当碱基的选择在本领域普通技术人员的范围内。
【0172】在另一个杂交方法中，RNA分析(参见Current Protocols inMolecular Biology，Ausubel，F.等，eds.，John Wiley & Sons，出处同上)被用于鉴定与心血管疾病相关的多态性的存在。对于RNA分析，RNA检测样品通过适当方式从对象获得。如本文所述，核酸探针与来自对象的RNA的特异性杂交表示与探针互补的特定等位基因。对于核酸探针应用的代表性实例参见例如美国专利号5,288,611和4,851,330。
【0173】另外或可选地，除了核酸探针之外或者代替核酸探针，在本文描述的杂交方法中可以使用肽核酸(PNA)探针。PNA是具有肽样、无机骨架例如N-(2-氨乙基)甘氨酸单元的DNA模拟型，其中有机碱基(A、G、C、T或U)经由亚甲基羰基连接子连接到甘氨酸氮(参见例如，Nielsen，P.等，Bioconjug.Chem.5：3-7(1994))。PNA探针可以被设计，以与样品中的分子特异性杂交，该样品被怀疑含有一个或多个与心血管疾病相关的标记等位基因或单元型。因此，PNA探针的杂交对于心血管疾病是诊断性的。
【0174】在本发明的一个实施方式中，收集含有从对象中获得的基因组DNA的检测样品，并且使用聚合酶链式反应(PCR)扩增包含本发明的一个或多个标记或单元型的片段。如本文描述的，鉴定与心血管疾病相关的特定标记等位基因或单元型可以使用多种方法来实现(例如序列分析、通过限制性消化的分析、特异性杂交、单链构象多态性分析(SSCP)、电泳分析等)。在另一实施方式中，通过使用定量PCR(动力学热循环)的表达分析完成诊断。该技术可以例如利用商业可获得的技术例如
Figure A20088001190800781
(Applied B iosystems，Foster City CA)。该技术可以评估在由与心血管疾病关联的核酸编码的多肽或剪接变体(一种或多种)的表达或组成方面变化的存在。此外，变体(一种或多种)的表达可以被量化为物理上或功能上不同。
【0175】在本发明方法的另一实施方式中，通过限制性消化的分析可用于检测特定的等位基因，如果该等位基因导致相对于参考序列限制性位点产生或消除的话。从对象获得含有基因组DNA的检测样品。PCR可被用于扩增与来自检测对象的检测样品中与心血管疾病(例如表3、10或21的多态标记和单元型，和与它们连锁不平衡的标记)核酸相关的特定区域。可以进行限制性片段长度多态性(RFLP)分析，例如，如在出处同上的Current Protocols in Molecular Biology中描述的。相关DNA片段的消化模式表示该特定的等位基因在样品中存在或不存在。
【0176】序列分析也可以用于在与心血管疾病包括冠状动脉疾病和支架内再狭窄相关的多态位点(例如表3、10或21的多态标记和单元型，以及与它们连锁不平衡的标记)处检测特异性等位基因。因此，在一个实施方式中，确定特定标记等位基因或单元型存在或不存在包括序列分析。例如，DNA或RNA检测样品可从检测对象获得。PCR或其他适当的方法可用于扩增与心血管疾病-相关的核酸的一部分，并且然后可通过测序样品中基因组DNA的多态位点(或多个多态位点)而直接检测特异性等位基因的存在。
【0177】在另一实施方式中，与来自对象的靶核酸序列片段互补的寡核苷酸探针阵列可被用于鉴定与心血管疾病相关核酸中的多态性(例如表3、10和21的多态标记，以及与它们连锁不平衡的标记)。例如，可以使用寡核苷酸阵列。寡核苷酸阵列一般包括在不同的已知位置与基底表面连接的多个不同寡核苷酸探针。通常，这些阵列可以使用机械合成方法或光引导合成方法(light directed synthesis method)生产，所述方法合并照相平版印刷法和固相寡核苷酸合成法的组合，或通过本领域普通技术人员已知的其他方法生产(参见例如Fodor，S.等，Science，251：767-773(1991)；Pirrung等，美国专利号5,143,854(也参见出版的PCT申请WO 90/15070)；和Fodor.S.等，出版的PCT申请WO92/10092和美国专利号5,424,186，其每一篇的完整的教导被并入本文作为参考)。使用机械合成方法合成这些阵列的技术在例如美国专利号5,384,261中描述；其完整的教导被并入本文作为参考。在另一个实例中，可以使用线性阵列(线阵，linear arrays)。应用寡核苷酸阵列检测多态性的另外的描述可见于例如美国专利号5,858,659和5,837,832中，这两篇的完整的教导被并入本文作为参考。
【0178】本领域普通技术人员可用的核酸分析的其他方法可用于检测与心血管疾病关联的多态位点处的特定等位基因。代表性的方法包括例如，直接手动测序(Church and Gilbert，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81：1991-1995(1988)；Sanger，F.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，74：5463-5467(1977)；Beavis，等，美国专利号5,288,644)；自动荧光测序；单链构象多态性分析(SSCP)；夹固变性凝胶电泳(clamped denaturing gelelectrophoresis)(CDGE)；变性梯度凝胶电泳(DGGE)(Sheffield，V.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，86：232-236(1989))、迁移率变动分析(mobility shift analysis)(Orita，M.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，86：2766-2770(1989))、限制酶分析(Flavell，R.，等，Cell，15：25-41(1978)；Geever，R.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，78：5081-5085(1981))；异源双链分析；化学错配碱基裂解法(CMC)(Cotton，R.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85：4397-4401(1985))；RNase保护测定(Myers，R.，等，Science，230：1242-1246(1985)；识别核苷酸错配的多肽的应用，例如大肠杆菌(E.coli)mutS蛋白；和等位基因-特异性PCR。
【0179】在本发明的另一实施方式中，在本发明的遗传标记(一种或多种)或单元型(一种或多种)导致多肽的组成或表达改变的那些情况下，诊断心血管疾病或对心血管疾病的易感性可以通过检验与心血管疾病相关的核酸编码的多肽的表达和/或组成来进行。因此，在本发明的遗传标记或单元型导致多肽的组成或表达改变的那些情况下，诊断对心血管疾病的易感性可通过检验这些多肽之一、或与心血管疾病相关的核酸编码的另一多肽的表达和/或组成来进行。显示出与心血管疾病关联性的本发明的单元型和标记可通过它们对一个或多个这些附近的基因(例如CDKN2A和CDKN2B基因)的影响而发挥作用。影响这些基因的可能的机制包括例如影响转录、影响RNA剪接、mRNA的选择性剪接形式的相对数量的改变、影响RNA稳定性、影响从原子核到细胞质的转运和影响翻译的效率和准确度。
【0180】因此，在另一实施方式中，显示与心血管疾病关联性的本发明的变体(标记或单元型)影响附近基因(例如CDKN2A和/或CDKN2B)的表达。公知地，影响基因表达的调控元件可位于基因的启动子区域的远处，甚至远至间隔数十个或甚至数百个千碱基。通过分析本发明的至少一个多态标记的至少一个等位基因的存在或不存在，因此可能评估这样的附近基因的表达水平。因此考虑的是，检测本发明的标记或单元型可被用于评估一种或多种CDKN2A和/或CDKN2B基因的表达。
【0181】多种方法可用于检测蛋白质表达水平，包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、蛋白质印迹、免测沉淀法和免疫荧光法。评估来自对象的检测样品在由与心血管疾病相关的核酸编码的多肽的表达改变和/或组成改变的存在性。由与心血管疾病相关的核酸编码的多肽的表达的改变可以是例如定量的多肽表达(即产生多肽的量)方面的改变。由与心血管疾病相关的核酸编码的多肽的组成改变是定性的多肽表达(例如突变体多肽或不同剪接变体的表达)方面的改变。在一个实施方式中，诊断对心血管疾病的易感性通过检测由与心血管疾病相关的核酸编码的特定剪接变体或剪接变体的特定模式来进行。
【0182】这样的两种改变(定量的和定性的)也可都存在。如本文使用的，多肽表达或组成的“改变”指与对照样品中多肽的表达或组成相比，检测样品中表达或组成(例如CDKN2A和/或CDKN2B多肽)的改变。对照样品是相应于检测样品(例如来自同一类型的细胞)并且来自没有受心血管疾病影响和/或不对心血管疾病具有易感性的对象的样品。在一个实施方式中，对照样品来自不具有本文描述的与心血管疾病相关的标记等位基因或单元型的对象。类似地，与对照样品相比，在检测样品中存在一种或多种不同剪接变体，或者在检测样品中存在显著不同数量的不同剪接变体，可以表示对心血管疾病的易感性。在等位基因相对于对照样品中的参考改变剪接位点的那些情况中，与对照样品相比，检测样品中多肽的表达或组成的改变可以表示特异性等位基因。检查由核酸编码的多肽的表达或组成的不同方法是本领域普通技术人员已知的并且可以被使用，其包括光谱法、比色法、电泳、等电聚焦和免疫测定(例如David等美国专利号4,376,110)例如免疫印迹(参见例如，Current Protocols in Molecular Biology，特别是第10章，出处同上)。
【0183】例如，在一个实施方式中，能够与心血管疾病相关的核酸编码的多肽(例如CDKN2A和/或CDKN2B多肽)结合的抗体(例如，具有可检测标记的抗体)可被使用。抗体可以是多克隆的或单克隆的。完整的抗体或其片段(例如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2)可被使用。对于探针或抗体，术语“标记的”，意图包括通过将可检测的物质偶联(即物理连接)到探针或抗体而直接标记探针或抗体，以及通过与直接标记的另一试剂的反应而间接标记探针或抗体。间接标记的实例包括使用标记的二抗(例如荧光标记的二抗)检测一抗以及用生物素末端标记DNA探针，使得其可以用荧光标记的链霉抗生物素检测。
【0184】在该方法的一个实施方式中，将检测样品中由与心血管疾病相关的核酸编码的多肽的水平或数量与对照样品中所述多肽的水平或数量相比较。检测样品中多肽的水平或数量高于或低于对照样品中多肽的水平或数量——使得差异是统计学显著的——表示由所述核酸编码的多肽的表达的改变，并且对于对引起表达差异负责的特定等位基因或单元型而言是诊断性的。可选地，将检测样品中多肽的组成与对照样品中多肽的组成相比较。在另一实施方式中，在检测样品中和对照样品中，多肽的水平或数量和组成可以都被评估。
【0185】在另一实施方式中，诊断对心血管疾病的易感性通过检测本发明的至少一种标记或单元型(例如表3、10和/或21中列出的标记和与它们连锁不平衡的标记的关联等位基因)与另外的基于蛋白质、基于RNA或基于DNA的分析联合进行。
试剂盒
【0186】可用于本发明的方法的试剂盒包括可用于本文描述的任何方法的组分，包括例如，用于核酸扩增的引物、杂交探针、限制性内切酶(例如，用于RFLP分析)、等位基因-特异性寡核苷酸、与由与心血管疾病(例如MI、CAD、IA、中风、AAA、再狭窄、PAD)相关的核酸编码的改变的多肽结合的抗体(例如，与由LD区段C09(SEQ IDNO：94)或CDKN2A和/或CDKN2B基因或它们的片段，例如包含本发明的至少一个多态标记和/或单元型的基因组片段编码的多肽结合的抗体)或由与心血管疾病相关的核酸编码的未改变的(天然的)多肽；扩增与心血管疾病相关的核酸的工具；分析与心血管疾病相关的核酸的核酸序列的工具；分析由与心血管疾病相关的核酸编码的多肽的氨基酸序列的工具；等。例如，试剂盒可以包括必要的缓冲液、用于扩增本发明核酸(例如，包含本文描述的多态标记的一个或多个的核酸片段)的核酸引物和用于使用这样的引物和必要的酶(例如DNA聚合酶)扩增的片段的等位基因-特异性检测的试剂。另外，试剂盒可以提供用于与本发明的方法联合使用的分析试剂，例如用于其他诊断分析的试剂，如本文所述。
【0187】在一个实施方式中，本发明涉及用于分析来自对象的样品以检测心血管疾病或对心血管疾病的易感性的试剂盒，其中试剂盒包括在个体基因组中选择性检测本发明的至少一个多态性的至少一个等位基因所必需的试剂。在具体的实施方式中，试剂包括至少一种与包含本发明的至少一个多态性的个体基因组的片段杂交的相邻寡核苷酸。在另一实施方式中，试剂包含与从对象获得的基因组片段的相反链杂交的至少一对寡核苷酸，其中每个寡核苷酸引物对被设计以选择性扩增包括一个多态性的个体基因组的片段，其中所述多态性选自在表3、10和21的任何一个中列出的多态性和与它们连锁不平衡的多态标记。在又一个实施方式中，片段的大小为至少20个碱基对。这样的寡核苷酸或核酸(例如寡核苷酸引物)可以使用指示心血管疾病的多态性(例如SNP或微卫星)侧翼的核酸的一部分进行设计。在另一实施方式中，试剂盒包含能够检测一个或多个与心血管疾病相关的特异性多态标记或单元型的一种或多种标记的核酸，以及用于检测该标记的试剂。适合的标记包括例如放射性同位素、荧光标记、酶标记、酶辅因子标记、磁标记、自旋标记、表位标记。
【0188】在具体的实施方式中，待由所述试剂盒的试剂检测的多态标记或单元型包括选自本文表3、10和21中的标记和与它们连锁不平和的标记的一个或多个标记、两个或更多个标记、三个或更多个标记、四个或更多个标记或者五个或更多个标记。在另一个实施方式中，待被检测的标记或单元型包括在表3、10或21中列出的标记。在另一个实施方式中，待被检测的标记或单元型包括至少一个标记，其来自与选自标记rs10757278、rs10116277、rs1333040、D9S1814、D9S1870和rs2383207的至少一个强连锁不平衡的标记组，所述强连锁不平衡如由r2的值大于0.2所限定。在又一个实施方式中，待被检测的标记或单元型包括选自下列标记的至少一个标记：rs10757278、rs7041637、rs2811712、rs3218018、rs3217992、rs2069426、rs2069422、rs1333034、rs1011970、rs10116277、rs1333040、rs2383207、rs1333050、D9S1814和D9S1870。
【0189】在一个优选的实施方式中，检测本发明的标记的试剂盒包括检测寡核苷酸探针(其与包含待被检测SNP多态性的模板DNA的片段杂交)、增强子寡核苷酸探针和内切核酸酶。如上述解释的，检测寡核苷酸探针在3’端包含荧光部分或基团并且在其5’端包含猝灭剂，并且使用增强子寡核苷酸，如Kutyavin等描述的(Nuceic Acid Res.34：e128(2006))。设计检测探针以与包含待检测的SNP多态性的短核苷酸序列杂交。优选地，SNP是在从末端残基至自检测探针的3’端开始的-6残基之间的任何地方。增强子是短的寡核苷酸探针，其与相对于检测探针的DNA模板3’端杂交。设计探针以致当检测探针和增强子核苷酸探针都结合到模板时，在检测探针和增强子核苷酸探针之间存在单核苷酸缺口。该缺口产生合成的、内切核酸酶例如内切核酸酶IV识别的脱碱基位点。该酶将染料从完全互补的检测探针切割开，但是不切割包含错配的检测探针。因此，通过测量释放的荧光部分的荧光，可以进行由检测探针的核苷酸序列限定的特定等位基因存在性的评估。
【0190】检测探针可以是任何适当的大小，但是优选地探针是相对短的。在一个实施方式中，探针的长度为5-100个核苷酸。在另一实施方式中，探针的长度为10-50个核苷酸，并且在另一实施方式中，探针的长度为12-30个核苷酸。其他长度的探针是可能的，并且在本领域普通技术人员的技术范围内。
【0191】在优选的实施方式中，在检测之前，包含SNP多态性的DNA模板通过聚合酶链式反应(PCR)被扩增，并且用于这类扩增的引物被包括在该试剂盒中。在这样一个实施方式中，扩增的DNA作为检测探针和增强子探针的模板。
【0192】检测探针、增强子探针和/或用来通过PCR扩增模板的引物的某些实施方式包括应用修饰碱基，其包括修饰的A和修饰的G。修饰碱基的应用可以被用于根据模板DNA调节核苷酸分子(探针和/或引物)的解链温度，例如用于在包含低百分比G或C碱基的区域中增加解链温度，其中可以使用具有与其互补的T形成三个氢键的能力的修饰的A，或者用语在包含高百分比的G或C碱基的区域中降低解链温度，例如通过使用修饰的G碱基，其在双链DNA分子中与其互补的C碱基仅形成两个氢键。在优选的实施方式中，修饰碱基被用于设计检测核苷酸探针。本领域技术人员已知的任何修饰碱基可在这些方法中被选择，并且基于本文的教导和从技术人员已知的商业来源可获得的已知碱基，适当碱基的选择在本领域普通技术人员的范围内。
【0193】在一个这样的实施方式中，标记或单元型的存在表示对心血管疾病的易感性(易感性增加或易感性降低)。在另一实施方式中，标记或单元型的存在表示对心血管疾病治疗剂的应答。在另一实施方式中，标记或单元型的存在指示心血管疾病的预后。在又一实施方式中，标记或单元型的存在指示治疗心血管疾病的进展。这样的治疗可包括通过手术、药物或通过其它方式(例如生活方式改变)干预。
【0194】在本发明的进一步方面，提供药物包(试剂盒)，该药物包含有治疗剂和用于将治疗剂施用给诊断检测如本文所公开的本发明的一个或多个变体的人的一组说明书。治疗剂可以是小分子药物、抗体、肽、反义或RNAi分子、或其他治疗分子。在一个实施方式中，被鉴定为至少一种本发明的变体的携带者的个体被指导服用规定剂量的治疗剂。在一个这样的实施方式中，被鉴定为至少一种本发明的变体的纯合携带者的个体被指导服用规定剂量的治疗剂。在另一实施方式中，被鉴定为至少一种本发明的变体的非携带者的个体被指导服用规定剂量的治疗剂。
【0195】在某些实施方式中，试剂盒进一步包含使用组成该试剂盒的试剂的一组说明书。
治疗剂
【0196】本发明的变体(例如，如本文所述的本发明的标记和/或单元型，例如在表3、10和21中列出的标记)可用于鉴定心血管疾病的新型治疗靶标。例如，包含与心血管疾病相关的变体(标记和/或单元型)或与它们连锁不平衡的基因或者它们的产物(例如，CDKN2A和CDKN2B基因和它们的基因产物)，以及受这些基因或它们的产物直接或间接调控或者与这些基因或它们的产物相互作用的基因或它们的产物，可被靶向，以开发治疗心血管疾病、或者预防或延迟与心血管疾病相关的症状开始的治疗剂。治疗剂可包括例如非蛋白质和非核酸小分子、蛋白质、肽、蛋白质片段、核酸(DNA、RNA)、PNA(肽核酸)或它们的衍生物或模拟物的一种或多种，其可调节靶基因或它们的基因产物的功能和/或水平。
【0197】本发明的核酸和/或变体，或包含它们的互补序列的核酸可被用作调控细胞、组织或器官中的基因表达的反义构建物。与反义技术相关的方法是技术人员公知的，并且在Antisense Drug Technology：Principles，Strategies，and Applications，Crooke，ed.，Marcel Dekker Inc.，New York(2001)中描述和综述。一般而言，反义核酸分子被设计为与基因表达的mRNA的区域互补，以便反义分子与mRNA杂交，因此阻断mRNA翻译为蛋白质。数类反义寡核苷酸是本领域技术人员已知的，其包括切割剂(cleaver)和阻断剂(blockers)。前者与靶RNA位点结合，激活胞内核酸酶(例如RnaseH或Rnase L)，其切割靶RNA。阻断剂与靶RNA结合，通过核糖体的位阻抑制蛋白质翻译。阻断剂的实例包括核酸、吗啉化合物、锁定核酸和甲基膦酸酯(Thompson，Drug DiscoveryToday，7：912-917(2002))。反义寡核苷酸可直接用作治疗剂，并且也可用于确定和验证基因功能，例如通过基因敲除或基因敲低实验。反义技术进一步在下述中描述：Lavery等，Curr.Opin.Drug Discov.Devel.6：561-569(2003)，Stephens等，Curr.Opin.Mol.Ther.5：118-122(2003)，Kurreck，Eur.J.Biochem.270：1628-44(2003)，Dias等，Mol.Cancer Ter.1：347-55(2002)，Chen，Methods Mol.Med.75：621-636(2003)，Wang等，Curr.Cancer Drug Targets 1：177-96(2001)，和Bennett，Antisense NuceicAcid Drug.Dev.12：215-24(2002)。
【0198】本文描述的变体可被用于对特定变体特异性的反义试剂的选择和设计。使用关于本文描述的变体的信息，特异性靶向含有本发明的一个或多个变体的mRNA分子的反义寡核苷酸或其他反义分子可以被设计。用这样的方式，含有本发明的一个或多个变体(标记和/或单元型)的mRNA分子的表达可被抑制或阻断。在一个实施方式中，设计反义分子为特异性结合靶核酸的特定等位形式(即一个或数个变体(等位基因和/或单元型))，从而抑制源于该特异性等位基因或单元型的产物的翻译，但是其没有结合于靶核酸分子的特异性多态位点处的其他或可选变体。
【0199】因为反义分子可用于失活mRNA以便抑制基因表达并因此抑制蛋白质表达，所以该分子可用于治疗疾病或病症，例如心血管疾病。该方法可包括通过含有与mRNA中的一个或多个区域互补的核苷酸序列的核酶进行切割，这削弱了mRNA被翻译的能力。这样的mRNA区域包括例如，蛋白质编码区——特别是与催化活性相应的蛋白质编码区，底物和/或配体结合位点或蛋白质的其他功能结构域。
【0200】RNA干扰(RNAi)现象自从其在线虫(C.elegans)中最初发现(Fire等，Nature 391：806-11(1998))已被活跃地研究了几十年，并且在近些年里，其在治疗人类疾病中的潜在应用已被积极地探索(在Kim&Rossi，Nature Rev.Genet.8：173-204(2007)中综述)。RNA干扰(RNAi)，也称为基因沉默，基于使用双链RNA分子(dsRNA)来关闭特异性基因。在细胞中，细胞质的双链RNA分子(dsRNA)通过细胞复合体加工为小的干扰RNA(siRNA)。siRNA指导蛋白质-RNA复合体靶向靶mRNA上的特异性位点，这导致mRNA的切割(Thompson，Drug DiscoveryToday，7：912-917(2002))。一般而言，siRNA分子的长度为大约20、21、22或23个核苷酸。因此，本发明的一方面涉及分离的核酸分子，并且应用这些用于RNA干扰的分子，即作为小的干扰RNA分子(siRNA)。在一个实施方式中，分离的核酸分子的长度为18-26个核苷酸，优选长度为19-25个核苷酸，更优选长度为20-24个核苷酸，并且更优选长度为21、22或23个核苷酸。
【0201】对于RNAi介导的基因沉默的另一途径起源于内源编码的初级微RNA(pri-miRNA)转录物，其在细胞内被加工以产生前体miRNA(pre-miRNA)。这些miRNA分子从核输出到细胞质，在那里它们经历加工以产生成熟miRNA分子(miRNA)，其通过认别mRNA的3’非翻译区内的靶位点而指导翻译抑制，并且随后通过加工P-体(p-body)而降解mRNA(在Kim&Rossi，Nature Rev.Genet.8：173-204(2007)中综述)。
【0202】RNAi的临床应用包括采用合成的siRNA双链体，其大小优选为20-23个核苷酸，并且优选具有2个核苷酸的3’重叠序列。基因表达的敲低通过对靶mRNA的序列特异性设计而建立。这样的分子的最优设计和合成的数个商业站点是本领域技术人员已知的。
【0203】其他应用提供更长的siRNA分子(典型长度为25-30个核苷酸，优选大约27个核苷酸)，以及小的发夹RNAs(shRNA；典型长度为大约29个核苷酸)。后者是自然表达的，如Amarzguioui等所述的(FEBS Lett.579：5974-81(2005))。对于体内加工，化学合成的siRNA和shRNA是底物，并且在一些情况中，提供相比于较短设计更有效的基因沉默(Kim等，Nature Biotechnol.23：222-226(2005)；Siolas等，NatureBiotechnol.23：227-231(2005))。一般而言，siRNA提供基因表达的短暂沉默，这是因为它们的细胞内浓度通过后来的细胞***而稀释。与之相反，表达的shRNA介导长期、稳定的靶转录物敲低，因为只要shRNA的转录发生(Marques等，Nature Biotechnol.23：559-565(2006)；Brummelkamp等，Science 296：550-553(2002))。
【0204】因为RNAi分子——包括siRNA、miRNA和shRNA——以序列依赖性方式发挥作用，所以本发明的变体(例如表3、10和21中列出的标记和单元型)可用于设计RNAi试剂，所述试剂识别包含特异性等位基因和/或单元型(例如本发明的等位基因和/或单元型)的特异性核酸分子，而不识别包含其他的等位基因或单元型的核酸分子。因此，这些RNAi试剂可以识别和破坏靶核酸分子。在采用反义试剂的情况下，RNAi试剂可以用作治疗剂(即用于关闭疾病相关基因或疾病相关基因变体)，但是也可用于表征和验证基因功能(例如通过基因敲除或基因敲低实验)。
【0205】可以通过大量本领域技术人员已知的方法进行RNAi的递送。利用非病毒递送的方法包括胆固醇、稳定核酸脂质颗粒(SNALP)、重链抗体片段(Fab)、适配体和纳米颗粒。病毒递送方法包括使用慢病毒、腺病毒和腺病毒相关病毒。在一些实施方式中，siRNA分子被化学修饰以增加它们的稳定性。这可以包括在核糖的2’位置的修饰，包括2’-O-甲基嘌呤和2’-氟嘧啶，其提供对核糖核酸酶活性的抗性。其他的化学修饰是可能的，并且是本领域技术人员已知的。
【0206】下列参考文献提供RNAi的进一步综述，和使用RNAi靶向特异性基因的可能性：Kim&Rossi，Nat.Rev.Genet.8：173-184(2007)，Chen&Rajewsky，Nat.Rev.Genet.8：93-103(2007)，Reynolds，等，Nat.Biotechnol.22：326-330(2004)，Chi等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA100：6343-6346(2003)，Vickers等，J.Biol.Chem.278：7108-7118(2003)，Agami，Curr.Opin.Chem.Biol.6：829-834(2002)，Lavery，等，Curr.Opin.Drug Discov.Devel.6：561-569(2003)，Shi，Trends Genet.19：9-12(2003)，Shuey等，Drug Discov.Today 7：1040-46(2002)，McManus等，Nat.Rev.Genet.3：737-747(2002)，Xia等，Nat.Biotechnol.20：1006-10(2002)，Plasterk等，curr.Opin.Genet.Dev.10：562-7(2000)，Bosher等，Nat.CellBiol.2：E31-6(2000)，和Hunter，Curr.Biol.9：R440-442(1999)。
【0207】导致形成心血管疾病的诱因或风险增加的遗传缺陷或引起所述疾病的缺陷，可通过给携带该缺陷的对象施用核酸片段来永久地纠正，所述核酸片段掺入在遗传缺陷的位点提供正常的/野生型核苷酸(一个或多个)的修复序列。这样的位点特异性修复序列可包括对促进对象的基因组DNA内源性修复起作用的RNA/DNA寡核苷酸。施用修复序列可通过适当的载体(例如密封在阴离子脂质体中的具有聚乙烯亚胺(polyethelenimine)的复合体)、病毒载体例如腺病毒载体、或适合促进施用的核酸胞内吸收的其他药物组合物而进行。然后，可克服遗传缺陷，因为该嵌合寡核苷酸诱导正常序列并入对象的基因组，这导致正常/野生型基因产物的表达。置换被扩增，因此致使与所述疾病或病症相关的症状得到永久性修复和减轻。
【0208】本发明提供用于鉴定可用于治疗心血管疾病的化合物或药剂的方法。因此本发明的变体可用作鉴定和/或开发治疗剂的标靶。在某些实施方式中，这样的方法包括分析药剂或化合物调节包含至少一种本发明变体(标记和/或单元型)的核酸的活性和/或表达，或核酸(例如CDKN2A和CDKN2B基因的一个或两个)的编码产物的能力。这又可用于鉴定抑制或改变所述核酸的编码产物的不期望活性或表达的药剂或化合物。进行这样实验的分析可以在基于细胞的***或在无细胞体系中进行，如技术人员已知的。基于细胞的***包括天然表达目的核酸分子的细胞或已被遗传修饰以表达某一期望核酸分子的重组细胞。
【0209】患者中变体基因表达可以通过含有变体的核酸序列(例如，含有本发明的至少一个变体的基因，其可被转录为含有至少一个变体的RNA，并且又被翻译为蛋白质)的表达来评估，或通过由于影响正常的转录物表达的水平或模式的变体(例如在基因的调节或控制区域中的变体)造成的正常/野生型核酸序列的表达改变来评估。基因表达的分析包括直接核酸分析(mRNA)、表达蛋白水平的分析或涉及通路例如信号通路的侧支化合物(collateral compounds)的分析。此外，也可分析应答所述信号通路而上调或下调的基因表达。一个实施方式包括将报道基因例如荧光素酶可操作连接到目的基因(一种或多种)的调节区。
【0210】在一个实施方式中，当将细胞与候选化合物或药剂接触并且mRNA的表达得以确定时，可以鉴定基因表达的调节剂。将在存在候选化合物或药剂的情况下mRNA的表达水平与不存在所述化合物或药剂的情况下的表达水平进行比较。基于该比较，治疗心血管疾病的候选化合物或药剂可以被鉴定为调节变体基因的基因表达的那些化合物或药剂。当与不存在候选化合物或药剂的情况下相比，在存在候选化合物或药剂的情况下，mRNA或所编码的蛋白质的表达在统计学上显著更大时，那么该候选化合物或药剂被鉴定为核酸表达的刺激剂或上调剂。当与不存在候选化合物或药剂的情况下相比，在存在候选化合物或药剂的情况下，mRNA或所编码的蛋白质的表达在统计学上显著更小时，那么该候选化合物或药剂被鉴定为核酸表达的抑制剂或下调剂。
【0211】本发明进一步提供使用化合物进行治疗的方法，所述化合物通过药物(化合物和/或药剂)筛选被鉴定为基因调节剂(即基因表达的刺激剂和/或抑制剂)。
应答治疗剂和方法的似然性的评估方法、监视治疗进展的方法和治疗心血管疾病的方法
【0212】如本领域已知的，个体可以对具体治疗(例如治疗剂或治疗方法)具有差别的应答。药物基因组学致力于遗传变异(例如本发明的变体(标记和/或单元型))如何由于改变的药物分布和/或异常或改变的药物作用而影响药物应答的问题。因此，差别应答的的基础可部分在遗传学上加以确定。由于遗传变异影响药物应答造成的临床结果可在某些个体(例如本发明的遗传性变型携带者或非携带者)内导致药物毒性，或药物治疗失败。本发明的变体可确定治疗剂和/或方法作用于机体的方式，或者机体代谢治疗剂的方式。
【0213】因此，在一个实施方式中，如本文所述，存在多态标记的特定等位基因或存在单元型，表示对心血管疾病的特定治疗方式的不同的应答率。这意味着诊断患有心血管疾病或处于心血管疾病风险并且在本发明的多态或单元型(例如本发明的风险等位基因和/或单元型)处携带某一等位基因的患者将更好或更糟地应答用于治疗心血管疾病的特定治疗药物和/或其他治疗。因此，所述标记等位基因或单元型存在或不存在可以辅助确定哪种治疗应用于患者。例如，对于新诊断的患者，本发明的标记或单元型的存在性可被评估(例如通过检测源自血样或包含基因组DNA的其他样品的DNA，如本文所述的)。如果患者对于标记等位基因或单元型阳性(即，存在所述标记的至少一个特异性等位基因、或单元型)，那么医师推荐一个特定的治疗(例如一种特定治疗剂或治疗剂的组合)，而如果患者对标记的至少一个等位基因、或单元型是阴性的，那么可以推荐不同的治疗过程(其可包括推荐除了连续监视疾病进展，不进行直接治疗)。因此，患者的携带者状态可用于帮助确定是否应该给予特定的治疗方式。其价值在于能在早期诊断疾病的可能性，并给临床医师提供关于疾病预后/攻击性的信息，以便能运用最适当的治疗。
【0214】作为一个实例，用于再狭窄的遗传检测的应用可鉴定在冠状动脉支架手术之后形成再狭窄的高风险的对象。尽管众所周知冠状动脉疾病的一些治疗方法例如引入药物洗脱支架和近距离放射治疗，是与支架内再狭窄的风险减少相关的，但是因为包括经济原因在内的数个原因这些方法的应用是受到限制。在经历冠状动脉支架手术的组内的、作为支架内再狭窄遗传风险变体的携带者的个体的鉴定，允许靶向将从与支架内再狭窄风险降低相关的治疗受益最多的那些个体。
【0215】本发明也涉及监视心血管疾病治疗有效性的方法，所述心血管疾病包括冠状动脉疾病、MI、中风、PAD、IA、AAA和再狭窄。这可基于本发明的标记和单元型的基因型和/或单元型状态进行，或者通过监视与本发明的变体(标记和单元型)相关的基因(例如CDKN2A和CDKN2B)表达进行。风险基因mRNA或编码的多肽可以在组织样品(例如外周血液样品或活组织检查样品)中测量。因此，表达水平和/或mRNA水平可在监视其有效性的治疗之前或期间确定。可选地或伴随地，本文提供的心血管疾病的至少一个风险变体的基因型和/或单元型状态在治疗之前或期间确定以监视其有效性。
【0216】本发明涉及的心血管疾病的治疗模式包括但不限于心肌梗塞或对心肌梗塞易感性的治疗方法；心肌梗塞的预防性治疗的方法；短暂性缺血性发作或中风或对中风易感性的治疗方法；跛行、PAD或对PAD易感性的治疗方法；急性冠状动脉综合征(例如不稳定心绞痛、非-ST-抬高心肌梗塞(NSTEMI)或ST抬高心肌梗塞(STEMD)的治疗方法；降低MI、中风或PAD风险的方法；降低第二次心肌梗塞或中风风险的方法；动脉粥样硬化的治疗方法，例如对需要在动脉(例如冠状动脉、颈动脉和/或股动脉)中恢复血流的治疗(例如血管成形术、支架、血管形成术手术)的患者；小于0.9的无症状的踝/臂长指数的治疗方法；和/或降低白细胞三烯合成的方法(例如用于治疗心肌梗塞、中风或PAD)、治疗腹主动脉动脉瘤的方法、治疗颅内动脉瘤的方法。
【0217】冠状动脉疾病和MI的治疗可被分类为(i)预防疗法和(ii)疾病控制。后者主要目标是最小化对心脏损害和预防进一步的并发症。典型地，疾病控制的第一个路线包括施用氧、阿斯匹林、***(***油)和止痛药例如***或相关药物的一种或多种。在进行MI诊断后，另外的治疗可包括β阻断剂、抗凝剂，其包括肝素和/或低分子量肝素，以及也可能是抗血小板药，例如氯吡格雷。二次预防，即复发MI的风险控制通常包括下列一种或多种：抗血小板药物治疗，包括阿斯匹林和/或氯吡格雷；β阻断剂治疗包括美托洛尔和卡维地洛；ACE抑制剂治疗；他汀类药物治疗；醛固酮拮抗剂治疗，包括依普利酮。进一步，食品补充剂例如ω-3脂肪酸的非治疗施用可能是有益的。
【0218】包括CAD、MI和中风在内的心血管疾病的新预防疗法包括作用于斑块形成和/或破裂的药剂，也包括磷酸二酯酶抑制剂。这样的治疗剂可用于本发明的方法，如本文所述的。这包括但不限于靶向白细胞三烯合成途径的药剂。白细胞三烯合成抑制剂可以是抑制或拮抗白细胞三烯合成途径成员(例如、FLAP、5-LO、LTC4S、LTA4H和LTB4DH)的任何药剂。例如，白细胞三烯合成抑制剂可以抑制或拮抗FLAP多肽活性(例如，FLAP抑制剂)和/或FLAP核酸表达(例如，FLAP核酸拮抗剂)的药剂。在另一个实施方式中，白细胞三烯合成抑制剂是抑制或拮抗白细胞三烯生物合成途径的另一个成员(例如LTC4S、LTA4H)的多肽活性和/或核酸表达的药剂，或增加白细胞三烯分解的药剂(例如LTB4DH)。在优选的实施方式中，药剂改变FLAP、LTA4H或5-LO的活性和/或核酸表达。优选的药剂包括在本文表I中列出的药剂。在另一个实施方式中，优选的药剂可以是：1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-1H-吲哚-2-丙酸，其另外称为MK-0591；(R)-(+)-α-环戊基-4-(2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸，其另外称为BAY-x-1005；3-(3-(1，1-二甲基乙基硫代-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-氯甲基苯基)吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙醛肟-0-2-乙酸，其另外称为A-81834；或者可以是弃白通、阿曲留通、6-((3-氟-5-(四氢-4-甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(quinlolinone)，其另外称为ZD-2138；1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-1H-吲哚-2-丙酸，其另外称为MK-886；4-(3-(4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基硫烷基)-苯基)-四氢-吡喃-4-羧酸酰胺，其另外称为CJ-13610。另外的药剂包括在Penning etal.，Med Chem.200245(16)：3482-90，Penning，Curr Pharm Des.2001，7(3)：163-79和Penning et al.，J Med Chem.200043(4)：721-35中描述的那些。在另一个实施方式中，药剂改变白细胞三烯(例如LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、Cys LT1、Cys LT2)的代谢或活性，例如白细胞三烯拮抗剂或白细胞三烯抗体，以及改变白细胞三烯受体(例如BLT1、BLT2、CysLTR1和CysLTR2)的药剂。
【0219】在其他优选实施方式中，药剂改变LTA4H的活性和/或核酸表达。优选的药剂包括在药剂表II中列出的那些；但是也包括下列药剂：1-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-2-甲基-4-四唑基哌啶；1-[2-[4-(4-噁唑基)苯氧基)苯氧基]乙基]吡咯烷；3-[甲基[3-[4-(2-噻吩基甲基)苯氧基]丙基]氨基]丙酸；3-[甲基[3-[4-(2-噻吩基甲基)苯氧基]丙基]氨基]丙酸甲酯；3-[甲基[3-[4-(3-噻吩基甲基)苯氧基]丙基]氨基]丙酸；3-[甲基[3-4-(3-噻吩基甲基)苯氧基]丙基]氨基]丙酸甲酯；3-[甲基[3-[4-(4-氟苯氧基)苯氧基]丙基]氨基]丙酸；3-[甲基[3-[4-(4-二苯氧基)苯氧基]丙基]氨基]丙酸；N-[3-[[3-[4-(苯基甲基)苯氧基]丙基]甲基氨基]丙酰]苯磺酰胺；1-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)哌啶；1-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-4-(1H-四唑-5-基)哌啶。在另一个实施方式中，优选的药剂可以是：1-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-4-哌啶-羧酸乙酯，其另外称为SC-56938；[4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩-2-基]丁氧基]乙酸，其另外称为RP64966；(R)-S-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巯基-2甲基-1-氧丙基-L-半胱氨酸，其另外称为SA6541。在一个优选的实施方式中，治疗剂是4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酰胺，其另外称为DG-051。
【0220】治疗或预防心血管疾病的药剂可以单独或与他汀类药物结合施用。他汀类药物包括但不限于药剂rovuvastatin、氟伐地汀、阿伐他汀、洛伐他汀(也称为mevolin)、辛伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、crevastatin、ML-236A、ML-236B、MBV-530A和MB-530B。
【0221】上述和药剂表I和药剂表II中列出的所有药剂也包括它们的光学纯对映体、盐、化学衍生物和类似物。
Figure A20088001190800961
药剂表II
  靶标   化合物ID   化学名称   专利/参考文献
  LTA4H抑制剂   SC-57461A   3-[甲基[3-[4-(苯基甲基)苯氧基]-丙基]氨基]丙酸   Penning，T.D.et.al.Bioorg Med.Chem.Letters(2003)，13，1137-1139.ibid，(2002)，12，3383-3386
  LTA4H抑制剂   SC-56938   1-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-4-哌啶-羧酸乙酯   Penning，T.D.et.al.Bioorg Med.Chem.Letters(2003)，13，1137-1139.出处同上，(2002)，12，3383-3386.US 6,506,876A1
  LTA4H抑制剂   RP 64966   [4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩-2-基]丁氧基]乙酸   WO9627585
  LTA4H抑制剂   SA 6541   (R)-S-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巯基-2甲基-1-氧丙基-L-半胱氨酸   WO9809943
  LTA4H抑制剂   SA-9499/SA-6541   (R)-3-(4-二甲基氨基-苄基硫烷基)-2-((R)-3-巯基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸
  LTB4受体拮抗剂   Amelubant/BIIL-284   氨基甲酸，((4-((3-((4-(1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基)苯氧基)甲基)苯基)甲氧基)苯基)亚氨基甲基)-乙酯   US 6,576,669
  LTB4受体拮抗剂   BIRZ-227   5-氯-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基]-苯并噁唑   Journal of Organic Chemistry1998，63：2(326-330).
  LTB4受体拮抗剂   CP 195543   2-[(3S，4R)-3，4-二氢-4-羟基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸   Process：WO 98/110851998，priorityUS 60/263721996；J.Pharmacology and Expert.Therapy，1998，285：946-54
  LTB4受体拮抗剂   Ebselen   2-苯基-苯并[d]异硒唑-3-酮   Journal of Cerebral Blood Flow andMetabolism 1995，July 2-6(S162)；Drugs of the Future 1995，20：10(1057)
  靶标   化合物ID   化学名称   专利/参考文献
  LTB4受体拮抗剂   LTB 019；CGS-25019C   4-[5-(4-甲脒基-苯氧基)-戊氧基]-N，N-二异丙基-3-甲氧基-苯甲酰胺马来酸酯   ACS Meeting 1994，207th：SanDiego(MEDI 003)；InternationaCongress of the InflammationResearch Association 1994，7th：White Haven(Abs W23)
  LTB4受体拮抗剂   LY 210073   5-(2-羧基-乙基)-6-[6-(4-甲氧基-苯基)-己-5-烯氧基]-9-氧-9H-呫吨-2-羧酸   J Med Chem 1993 36(12)1726-1734
  LTB4受体拮抗剂   LY 213024   5-(3-羧基苯甲酰基)-2-(癸氧基)苯丙酸   J Med Chem 1993 36(12)1726-1734
  LTB4受体拮抗剂   LY 255283   1-[5-乙基-2-羟基-4-[[6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)庚基]氧基]苯基]乙酮   EP 276064B 1990，priority US 24791987
  LTB4受体拮抗剂   LY 264086   7-羧基-3-(癸氧基)-9-氧-9H-呫吨-4-丙酸   US 49962301991，priority US481413 1990
  LTB4受体拮抗剂   LY 292728   7-羧基-3-[3-[(5-乙基-4′-氟-2-羟基[1，1′-二苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-9-氧-9H-呫吨-4-丙酸二钠盐   EP 743064A 1996，priority US443179 1995
  LTB4受体拮抗剂   LY-293111(VML-295)   苯甲酸，2-(3-(3-((5-乙基-4′-氟-2-羟基(1，1′-二苯基)-4-基)氧基)丙氧基)-2-丙基苯氧基)-   Proceedings of the American Societyfor Clinical Oncology 2002，21：1(Abs 343)[LY-293111 for Cancer]SCRIP    World PharmaceuticalNews  1997，2272(13)[forVML-295]
  LTB4受体拮抗剂   ONO 4057；LB 457   (E)-2-(4-羧基丁氧基)-6-[[6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基]氧基]苯丙酸   EP 405116 A 1991
  LTB4受体拮抗剂   PF 10042   1-[5-羟基-5-[8-(1-羟基-2-苯基乙基)-2-二苯并吡喃基]-1-氧代戊基]吡咯烷   EP 422329B 1995，priority US409630 1989
  LTB4受体拮抗剂   RG-14893   8-苄氧基-4-[(甲基-苯乙基-氨基甲酰基)-甲基]-萘-2-羧酸   SCRIP World PharmaceuticalNews 1996，2168(20)
  LTB4受体拮抗剂   SB-201993   3-{6-(2-羧基-乙烯基)-5-[8-(4-甲氧基-苯基)-辛氧基]-吡啶-2-基甲基硫烷基甲基}-苯甲酸   WO-09500487
  靶标   化合物ID   化学名称   专利/参考文献
  LTB4受体拮抗剂   SC-52798   7-[3-(2-环丙基甲基-3-甲氧基-4-噻唑-4-基-苯氧基)-丙氧基]-8-丙基-苯并二氢吡喃-2-羧酸   Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters 1994，4：6(811-816)；Journalof Medicinal Chemistry 1995，38：6(858-868)
  LTB4受体拮抗剂 SC-53228   3-{7-[3-(2-环丙基甲基-3-甲氧基-4-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-8-丙基-苯并二氢吡喃-2-基}-丙酸   International Congress of theInflammation ResearchAssociation 1994，7th：WhiteHaven(Abs W5)
  LTB4受体拮抗剂 WAY121006 3-氟-4′-(2-喹啉基甲氧基)-[1，1′-二苯基]-4-乙酸   Drugs under Experimental andClinicalresearch 1991，17：8(381-387)
  LTB4受体拮抗剂 ZD-2138   3-氨基-3-(4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基)-丙烯酸1-甲基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-6-基甲酯   International Symposium onMedicinalChemistry 1994，13th：Paris(P 197)
【0222】可选地，与本发明的标记和单元型相关的生物学网络或代谢途径可以通过确定mRNA和/或多肽水平来监视。这可以通过例如在治疗前或期间采集的样品中通过监视属于该网络和/或途径的数种基因的表达水平或多肽来进行。可选地，属于生物学网络或代谢途径的代谢物可以在治疗前或期间确定。治疗的有效性通过比较在治疗期间观察到的表达水平/代谢物水平的改变与从健康对象获得的相应数据来确定。
【0223】在进一步的方面，本发明的标记可用于增加临床试验的功效和有效性。因此，为本发明的风险变体的携带者的个体，可以更可能应答特定治疗方式。在一个实施方式中，携带在特定治疗(例如小分子药物，例如上述列出的小分子药物，例如在药剂表I和药剂表II列出的药物)靶向的途径和/或代谢网络中的基因(一种或多种)的风险变体的个体更可能是治疗的应答者。在另一实施方式中，携带基因的风险变体——所述基因表达和/或功能由该风险变体改变——更可能是靶向该基因、其表达或其基因产物的治疗方式的应答者。
【0224】在进一步的方面，本发明的标记和单元型可被用于为特定个体选择药剂。治疗方式、生活方式改变(例如饮食的改变、锻炼、体重减轻方案、戒烟、更少压力的生活方式)或两者组合的个人化选择可以通过应用本发明的风险变体来实现。因此，对本发明的特定标记的个体状态的知识，可用于选择靶向受本发明的风险变体影响的基因或基因产物的治疗选择。变体的某些组合可适用于选择治疗选择，而其他基因变体组合可靶向其他治疗选择。变体的这种组合可包括一种变体、两种变体、三种变体或四种或更多种变体，如以临床上可靠准确度确定治疗模式的选择所需要的。
【0225】除本发明变体的诊断和治疗应用之外，变体(标记和单元型)也可用于人类身份的标记，并且如此可用于法医检测、亲子认定和用于生物计量学。法医目的的SNP具体应用由Gill(Int.J.Legal Med.114：204-10(2001))综述。个体之间的基因组DNA内的遗传变异可被用作遗传标记来鉴定个体和将生物样品与个体相关联。包括SNP和微卫星在内的遗传标记可用于区分个体。分析的标记越多，任何给定个体中标记的等位组合与不相关个体中相同的可能性越小(假设标记是不相关的，即标记处于完全连锁平衡)。因此，用于这些目的的变体优选是不相关的，即它们是独立遗传的。因此，优选标记可以选自可用的标记，例如本发明的标记，并且选择的标记可以包含人类基因组中来自不同区域的标记，包括不同染色体上的标记。
【0226】在某些应用中，可用于法医检测的SNP来自简并密码子位置(即，某些密码子的第三位置，这样SNP的变化不会影响所述密码子编码的氨基酸)。在其他的应用中，例如预测包括种族、血统或生理特征的表型特征的应用，应用影响编码蛋白质的氨基酸序列的SNP可能是更有用的和更期望的。在其他这样的实施方式中，变体(SNP或其他多态标记)影响附近基因的表达水平，因此导致改变的蛋白质表达。
计算机执行的方面
【0227】本发明也涉及使用本文描述的、与心血管疾病关联的多态标记和单元型的计算机执行的程序。这样的程序可用于存储、操作或以其他方式分析可用于本发明方法的基因型数据。一个实例涉及在可读介质上存储源自个体的基因型信息，以便能给第三方(例如所述个体)提供基因型信息，或用于从基因型数据衍生信息，例如通过比较该基因型数据与促进对心血管疾病的易感性增加的遗传风险因素相关的信息，并基于这样的比较报告结果。
【0228】一个这样的方面涉及计算机可读介质。一般地说，这样的介质具有储存下述的能力：(i)至少一个多态标记或单元型的标识符信息；(ii)在患有心血管疾病(例如MI；CAD、IA、AAA、中风、再狭窄、PAD)的个体中所述至少一个标记的至少一个等位基因的频率或单元型的频率的指示物；和参考群体中所述至少一个标记的至少一个等位基因的频率或单元型的频率的指示物。参考群体可以是无病的个体群体。可选地，参考群体是来自一般群体中的随机样本，并且因此代表普遍群体。频率指示物可以是计算的频率、等位基因和/或单元型拷贝的计数或适合于具体介质的真实频率的归一化或其他方式处理的值。
【0229】关于个体的附加信息可以被储存在介质上，例如家系信息，关于性别、体格属性或特征(包括高度和重量)、生化测量(例如血压、血脂水平、脂质水平，例如胆固醇水平)、与心血管疾病相关的生物标记的信息，如本文进一步描述的，或在具体个体的基因型状态的背景中期望储存或处理的其他有用信息。
【0230】此外，本发明涉及适于确定或操作可用于确定人类个体中对心血管疾病的易感性的遗传数据的装置。这样的装置可以包括计算机可读存储器、操作在计算机可读存储器上储存的数据的程序、和产生包括遗传数据量度在内的输出的程序。这样的量度可以包括值，例如等位基因频率或单元型频率、基因型计数、性别、年龄、表型信息、优势比(OR)或相对危险度(RR)的值、群体归因危险度(PAR)、或者其他有用信息，所述其他有用信息或者是原始基因型数据的直接统计或者是基于遗传数据的计算。
【0231】在某些实施方式中，本文显示的、与心血管疾病的易感性增加(例如风险增加)相关的标记和单元型可用于解释和/或分析基因型数据。因此，在某些实施方式中，鉴定如本文所示的心血管疾病的风险等位基因或者本文所示的与心血管疾病相关的标记的任何一个LD的多态标记处的等位基因，表示基因型数据来源的个体处于增加的心血管疾病风险中。在一个这样的实施方式中，产生本文所示的与心血管疾病相关的至少一个多态标记或与它们连锁不平衡的标记的基因型数据。随后，该基因型数据来源的个体可例如经由通过互联网可访问的用户界面获得基因型数据，对该基因型数据的解释，例如该基因型数据的形式为心血管疾病的风险量度(例如绝对危险度(AR)、风险比(RR)或优势比(OR))。在另一实施方式中，评估源自个体的基因型数据集中鉴定的风险标记，并且个体可例如通过安全网络界面或通过其他的通信设备获得数据集中这类风险变体的存在所赋予的风险的评估结果。这样的风险评估的结果可以以数字形式(例如通过风险值，例如绝对危险度、相对危险度和/或优势比，或通过与参考相比的风险增加百分数)、通过图解法或通过适合给基因型数据来源的个体阐明风险的其它方式报告。在具体的实施方式中，第三方例如医师、其他的保健工作者或遗传顾问可获得风险评估的结果。
可用于本发明不同方面的标记
【0232】上述应用都可用本发明的标记和单元型实践，本发明的标记和单元型已参考评估对心血管疾病的易感性和本文详细描述的方法更详细描述。因此，通常情况下，这些应用通常可以简化为使用表1-35列出的标记和它们连锁不平衡的标记的任一个进行实践。在一些实施方式中，标记选自在表3、10或21中列出的标记以及与它们连锁不平衡的标记。在一个实施方式中，标记或单元型存在于基因组片段内，所述基因组片段的序列在SEQ ID NO：94中列出。在另一个实施方式中，标记或单元型包含选自下列的至少一个标记：rs7041637、rs2811712、rs3218018、rs3217992、rs2069426、rs2069422、rs1333034、rs1011970、rs10116277、rs1333040、rs2383207、rs1333050、D9S1814、rs10757278、rs10757274、rs10333049、D9S1870、任选地包括与它连锁不平衡的标记。在一个具体的实施方式中，连锁不平衡被定义为r2的数值大于0.2。在另一个实施方式中，标记或单元型包括选自下列的至少一个标记：rs7041637等位基因A、rs2811712等位基因A、rs3218018等位基因A、rs3217992等位基因A、rs2069426等位基因C、rs2069422等位基因A、rs1333034等位基因A、rs1011970等位基因G、rs10116277等位基因T、rs1333040等位基因T、rs2383207等位基因G、rs1333050等位基因T、D9S1814等位基因0、rs10757278等位基因G、rs1333049等位基因C、rs10757274等位基因G和/或D9S1870等位基因X(小于2的所有等位基因的复等位基因)，其中指出的等位基因表示对心血管疾病的易感性增加。
核酸和多肽
【0233】本文描述的核酸和多肽可被用于本发明的方法和试剂盒中。如本文使用的，“分离的”核酸分子是与正常位于基因或核苷酸序列侧翼的核酸分开(如在基因组序列中)和/或已经被完全地或部分地从其他的转录序列纯化的(例如如在RNA文库中)核酸分子。例如，本发明的分离的核酸可以相对于其天然存在的复杂细胞环境被基本上分离，或当通过重组技术产生时相对于培养基被基本上分离，或当化学合成时相对于化学前体或其他化学品被基本上分离。在一些情况下，分离的物质将形成组合物(例如，含有其他物质的粗提取物)、缓冲体系或试剂混合物的一部分。在其他的情况中，物质可以被纯化至基本同质性，例如通过聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)或柱色谱法(例如HPLC)所确定的。本发明的分离的核酸分子可以占存在的所有大分子种类的至少大约50％、至少大约80％或至少大约90％(以摩尔计)。对于基因组DNA，术语“分离的”也可以指与基因组DNA天然关联的染色体分离的核酸分子。例如，分离的核酸分子可以含有大约250kb、200kb、150kb、100kb、75kb、50kb、25kb、10kb、5kb、4kb、3kb、2kb、1kb、0.5kb或0.1kb以下的核苷酸，所述核苷酸位于细胞的基因组DNA中的核酸分子的侧翼，所述核酸分子来源于所述细胞。
【0234】核酸分子可以与其他编码或调节序列融合，并且仍然被认为是分离的。因此，包含在载体中的重组DNA被包括在本文使用的“分离的”定义中。同样地，分离的核酸分子包括在异源寄主细胞或异源生物体中的重组DNA分子，以及在溶液中部分地或基本上纯化的DNA分子。“分离的”核酸分子也包括本发明的DNA分子的体内和体外RNA转录物。分离的核酸分子或核苷酸序列可以包括化学合成的或通过重组方法合成的核酸分子或核苷酸序列。例如，这类分离的核苷酸序列可用于制造所编码的多肽，用作用于分离同源序列(例如来自其他哺乳动物种类)、用于基因作图(例如通过与染色体原位杂交)或用于例如通过RNA印迹分析或其他的杂交技术检测组织(例如人组织)中基因表达的探针。
【0235】本发明也涉及在高严格杂交条件下——例如用于选择性杂交的条件——与本文描述的核苷酸序列杂交的核酸分子(例如与含有本文描述的单元型相关的多态位点的核苷酸序列特异性杂交的核酸分子)。在一个实施方式中，本发明包括在高严格杂交和洗涤条件下(例如用于选择性杂交的条件)，与包含LD区段C09(SEQ ID NO：94)的核苷酸序列或其片段(或包含SEQ ID NO：94列出的LD区段C09的核苷酸序列的互补体的核苷酸序列)杂交的变体，其中核苷酸序列包括如本文所述的至少一个多态标记的至少一个风险等位基因、或至少一个单元型。
【0236】两种核苷酸或氨基酸序列的同一性百分比可以通过以最优比较为目的(例如，空位可以被引入第一序列的序列)进行比对序列来确定。然后，比较在相应位置的核苷酸或氨基酸，并且两个序列之间的同一性百分比是序列共享的相同位置的数目的函数(即同一性％＝相同位置的数目/位置总数x100)。在某些实施方式中，用于比较目的而比对的序列的长度为参考序列长度的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％。两个序列的实际比较可以通过公知的方法例如使用数学算法来完成。这类数学算法的非限定性实例在Karlin，S.and Altschul，S.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：5873-5877(1993)描述。这样的算法被并入NBLAST和XBLAST程序(2.0版本)，如在Altschul，S.等，Nucleic Acids Res.，25：3389-3402(1997)中描述的。当应用BLAST和Gapped BLAST程序时，可以使用各自的程序(例如NBLAST)的缺省参数。参见在www.ncbi.nlm.nih.gov的环球网站点。在一个实施方式中，序列比较的参数可以设定为得分＝100、字长＝12或可以进行改变(例如W＝5或W＝20)。其他的实例包括Myers和Miller、CABIOS(1989)、ADVANCE和ADAM的算法，如在Torellis，A.and Robotti，C.，Comput.Appl.Biosci.10：3-5(1994)中描述；以及在Pearson，W.and Lipman，D.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85：2444-48(1988)中描述的FASTA。在另一实施方式中，两个氨基酸序列之间的同一性百分比可以使用在GCG软件包(Accelrys，Cambridge，UK)中的GAP程序完成。
【0237】本发明也提供分离的核酸分子，其含有在高严格条件下与包括下列或由下列组成的核酸杂交的片段或部分：LD区段C09(SEQID NO：94)的核苷酸序列，或者包含LD区段C09(SEQ ID NO：94)的核苷酸序列的互补体或由LD区段C09(SEQ ID NO：94)的核苷酸序列的互补体的核苷酸序列，其中核苷酸序列包括至少一个包含在本文描述的标记和单元型中的多态等位基因。本发明的核酸片段的长度为至少大约15、至少大约18、20、23或25个核苷酸，并且可以是30、40、50、100、200、500、1000、10,000或更多个核苷酸。
【0238】本发明的核酸片段在诸如本文描述的那些分析中被用作探针或引物。“探针”或“引物”是以碱基特异性方式与核酸分子的互补链杂交的寡核苷酸。除DNA和RNA之外，这样的探针和引物包括多肽核酸(PNA)，如在Nielsen，P.等，Science 254：1497-1500(1991)中描述的。探针或引物包括与核酸分子的至少大约15、典型大约20-25并且在某些实施方式中大约40、50或75个连续核苷酸杂交的核苷酸序列的区域，所述核酸分子包含来自LD区段C09的邻近核苷酸序列并包含本文描述的至少一个多态标记的至少一个等位基因或至少一个单元型、或其互补体。在具体的实施方式中，探针或引物可包含100个或更少核苷酸；例如，在某些实施方式中，从6个到50个核苷酸，或者例如从12到30个核苷酸。在其他实施方式中，探针或引物与邻近核苷酸序列或邻近核苷酸序列的互补体至少70％相同、至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同、或至少95％相同。在另一实施方式中，探针或引物能够与邻近核苷酸序列或邻近核苷酸序列的互补体选择性杂交。通常，探针或引物进一步包含标记，例如放射性同位素、荧光标记、酶标记、酶辅因子标记、磁标记、自旋标记、表位标记。
【0239】本发明的核酸分子，例如上面描述的那些，可以使用标准分子生物学技术和通过LD区段C09(SEQ ID NO：94)的核苷酸序列提供序列信息进行鉴定和分离。一般参见PCR Technology：Principles andApplications for DNA Amplification(ed.H.A.Erlich，Freeman Press，NY，NY，1992)；PCR Protocols：AGuide to Methods and Applications(Eds.Innis，et al.，Academic Press，San Diego，CA，1990)；Mattila，P.et al.，Nucleic Acids Res.，19：4967-4973(1991)；Eckert，K.and Kunkel，T.，PCRMethods and Applications，1：17-24(1991)；PCR(eds.McPherson et al.，IRL Press，Oxford)；和U.S.专利4,683,202，每一篇的完整教导通过参考被并入本文。
【0240】一般而言，本发明的分离的核酸序列可被用作DNA凝胶上的分子量标记，并用做染色体标记，其被标记以绘制相关的基因位置。核酸序列也可被用于与患者内的内源性DNA序列比较，以鉴定对心血管疾病的易感性，并且可被用作探针，以便杂交和发现相关的DNA序列或从样品扣除已知序列(例如扣除杂交法)。核酸序列可以进一步被用于衍生引物，用于遗传指纹分析，以使用免疫技术产生抗多肽抗体，和/或用作抗原以产生抗DNA抗体或引发免疫应答。
【0241】如本文所述，当氨基酸序列为至少大约45-55％时，两个多肽(或多肽的区域)是基本上同源的或相同的。在其他实施方式中，当它们为至少大约70-75％、至少大约80-85％、至少大约90％、至少大约95％同源或相同，或者它们相同时，两个多肽(或多肽的区域)是基本上同源的或相同的。根据本发明，基本上同源的氨基酸序列将由包含LD区段C09(SEQ ID NO：94)的核苷酸序列或其部分并且进一步包括表3、10或21中示出的至少一个多态性的核酸分子编码，其中编码核酸将在本文更具体描述的严格条件下与LD区段C09(SEQ ID NO：94)的核苷酸序列杂交。在一个实施方式中，多肽包含CDKN2A和/或CDKN2B的氨基酸序列的全部或一部分。
抗体
【0242】也提供与一种形式的基因产物特异性结合但是不与另一形式的基因产物特异性结合的多克隆抗体和/或单克隆抗体。也提供与含有多态位点或多个多态位点的变体或参考基因产物的一部分结合的抗体。如本文使用的术语“抗体”指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有特异性结合抗原的抗原结合部位的分子。与本发明的多肽特异性结合的分子是与样品例如生物样品中该多肽或其片段结合、但是基本上不结合其他分子的分子，所述样品天然含有该多肽。免疫球蛋白分子的免疫学活性部分的实例包括F(ab)和F(ab’)2片段，其通过用酶例如胃蛋白酶处理抗体而产生。本发明提供与本发明的多肽结合的多克隆和单克隆抗体。如本文使用的，术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组分”指一群抗体分子，其仅含有能与本发明的多肽的特定表位发生免疫反应的抗原结合部位的一个种类。因此，单克隆抗体组分一般显示对与其发生免疫反应的本发明特定多肽的单一结合亲合性。
【0243】多克隆抗体可以如上所述通过使用需要的免疫原例如本发明的多肽或其片段来免疫适当的对象而加以制备。在免疫的对象中抗体效价可以通过标准技术，例如使用应用固定化多肽的酶联免疫吸附测定(ELISA)随时间进行监视。如果需要，针对所述多肽的抗体分子可以从哺乳动物(例如从血液)分离，并进一步通过公知的技术例如蛋白A色谱法纯化，以获得IgG部分。在免疫之后的适当时刻，例如当抗体效价最高时，产生抗体的细胞可以从对象获得，并用于通过标准技术例如Kohler和Milstein，Nature 256：495-497(1975)最初描述的杂交瘤技术、人B细胞杂交瘤技术(Kozbor等，Immunol.Today 4：72(1983))，EBV杂交瘤技术(Cole等，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy，Alan R.Liss，1985，Inc.，pp.77-96)或三源杂交瘤技术，制备单克隆抗体。产生杂交瘤的技术是公知的(一般参见Current Protocols in Immunology(1994)Coligan等，(eds.)John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY)。简言之，将无限增殖细胞系(一般为骨髓瘤)与来自如上所述用免疫原免疫的哺乳动物的淋巴细胞(一般为脾细胞)融合，并且筛选所形成的杂交瘤细胞的培养物上清液以鉴定产生与本发明的多肽结合的单克隆抗体的杂交瘤。
【0244】用来将淋巴细胞和无限增殖化细胞系融合的许多已知方案的任一个可用于产生抗本发明多肽的单克隆抗体的目的(参见例如，Current Protocols in Immunology，supra；Galfre等，Nature 266：55052(1977)；R.H.Kenneth，in Monoclonal Antibodies：A New Dimension InBiological Analyses，Plenum Publishing Corp.，New York，New York(1980)；和Lerner，Yale J.Biol.Med.54：387-402(1981))。而且，普通技术人员将理解存在这类方法的许多变化，其也是可用的。
【0245】作为制备分泌单克隆抗体的杂交瘤的替代方案，抗本发明多肽的单克隆抗体可以通过用该多肽筛选重组组合免疫球蛋白文库(例如抗体噬菌体展示文库)从而分离与该多肽结合的免疫球蛋白文库成员来鉴定和分离。产生和筛选噬菌体展示文库的试剂盒是商业可获得的(例如，the Pharmacia Recombinant Phage Antibody System，CatalogNo.27-9400-01；和the Stratagene SurfZAPTM Phage Display Kit，CatalogNo.240612)。另外，特别容易用于产生和筛选抗体展示文库的方法和试剂的实例可见于例如，美国专利号5,223,409；PCT公布WO 92/18619；PCT公布WO 91/17271；PCT公布WO 92/20791；PCT公布WO92/15679；PCT公布WO 93/01288；PCT公布WO 92/01047；PCT公布WO 92/09690；PCT公布WO 90/02809；Fuchs等，Bio/Technology 9：1370-1372(1991)；Hay等，Hum.Antibod.Hybridomas 3：81-85(1992)；Huse等，Science 246：1275-1281(1989)；和Griffiths等，EMBO J.12：725-734(1993)。
【0246】另外，可使用标准重组DNA技术产生的包含人和非人部分的重组抗体，例如嵌合和人源化单克隆抗体，在本发明的范围内。这样的嵌合和人源化单克隆抗体可以通过本领域已知的重组DNA技术产生。
【0247】一般而言，本发明的抗体(例如单克隆抗体)可用于通过标准技术例如亲和色谱法或免测沉淀法分离本发明的多肽。多肽特异性抗体可以帮助从细胞纯化天然的多肽和纯化在宿主细胞中表达的重组产生的多肽。而且，对本发明的多肽特异性的抗体可用于检测多肽(例如在细胞溶胞产物、细胞上清液或组织样品中)，以便评估多肽表达的丰度和模式。作为临床试验过程的一部分，抗体可被诊断性地用于监视组织中蛋白水平，例如以确定给定的治疗方案的功效。抗体可以与可检测物质偶联在一起，以帮助其检测。可检测物质的实例包括多种酶、辅基、荧光物质、发光物质、生物发光物质、和放射性物质。适合的酶的实例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；适合的辅基复合体的实例链霉抗生物素/生物素以及抗生物素蛋白/生物素；适合的荧光物质的实例包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、若丹明、二氯三嗪胺荧光素(dichlorotriazinylaminefluorescein)、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光物质的实例包括鲁米诺；生物发光物质的实例包括荧光素酶、莹光素(luciferin)和水母发光蛋白；适合的放射性物质的实例包括125I、131I、35S或3H。
【0248】抗体也可用于药物基因组学分析。在这样的实施方式中，抗由本发明的核酸编码的变体蛋白质——例如含有至少一种本发明的多态标记的核酸编码的变体蛋白质——的抗体，可用于鉴定需要改变的治疗方式的个体。
【0249】此外，抗体可用于评估疾病状态(例如在心血管疾病的进行期)中变体蛋白质的表达，或在具有对与蛋白质功能相关的疾病特别是心血管疾病的诱因的个体中变体蛋白质的表达。通过生物标记(例如心脏标记)提供实例，如本文进一步描述的。对于本发明的变体蛋白质——其由包含本文描述的至少一个多态标记或单元型的核酸编码——(例如，CDKN2A和/或CDKN2B)特异性的抗体可用于筛查变体蛋白质的存在，例如以筛查由变体蛋白质的存在指示的心血管疾病诱因。
【0250】抗体可被用于其他的方法。因此，连同通过电泳迁移率、等电点、胰蛋白酶或其他蛋白酶消化、或本领域技术人员已知的用于其他物理测定的分析，抗体可用作评估蛋白质例如本发明的变体蛋白质的诊断工具。抗体也可用于组织分型。在一个这样的实施方式中，特定变体蛋白质已被与在特定组织类型中的表达相关联，然后，对变体蛋白质特异性的抗体可用于鉴定特定组织类型。
【0251】包括变体蛋白质在内的蛋白质的亚细胞定位也可使用抗体确定，并且可被用于评估所述蛋白质在不同组织的细胞中的异常亚细胞定位。这样的应用可以运用于遗传学检测，也可以运用于监视特定治疗方式。在治疗目的在于纠正变体蛋白质的表达水平或存在性或者变体蛋白质的异常组织分布或发育表达的情况下，对变体蛋白质或其片段特异性的抗体可用于监视治疗功效。
【0252】抗体进一步可用于抑制变体蛋白质功能(例如，CDKN2A和/或CDKN2B)，例如通过阻断变体蛋白质与结合分子或配偶体的结合来进行。这样的应用也可运用于其中治疗包括抑制变体蛋白质功能的治疗情况。例如，抗体可被用于阻断或竞争性抑制结合，从而调节(即激动或拮抗)蛋白质的活性。可以制备针对含有特定功能所需的位点的特定蛋白质片段或针对与细胞或细胞膜相关的完整蛋白质的抗体。对于体内施用，抗体可以与其他的治疗负荷(therapeutic payload)例如放射性核素、酶、免疫原表位或细胞毒素剂——其包括细菌毒素(白喉或植物毒素例如篦麻毒素)——连接。抗体或其片段的体内半衰期可通过与聚乙二醇接合的聚乙二醇化(pegylation)来增加。
【0253】本发明进一步涉及用于在本文描述的方法中使用抗体的试剂盒。这包括但不限于，用于检测变体蛋白质在检测样品中存在性的试剂盒。一个优选的实施方式包含抗体例如标记的或可标记的抗体，和用于检测生物样品中变体蛋白质的化合物或试剂，确定在样品中变体蛋白质的数量或存在和/或不存在的工具，和将所述样品中变体蛋白质的数量与标准比较的工具，以及试剂盒应用的说明书。
【0254】现在，本发明将通过下列非限定性实施例举例说明。
实施例
【0255】下列包含通过SNP标记和微卫星标记的单点分析(single-point analysis)，鉴定发现与冠状动脉疾病和支架内再狭窄相关联的易感性因素的描述。
方法
【0256】该研究由Data Protection Commission of Iceland和National Bioethics Committee许可。
冰岛人冠状动脉疾病和支架内再狭窄人群
【0257】LD区段C09中的标记与冠状动脉疾病之间的关联最初发现为所述标记和心肌梗塞之间的关联，心肌梗塞是冠状动脉疾病最令人忧虑的并发症(冠状动脉疾病的亚表型)。
【0258】过去八年以来，我们已经通过在deCODE的心血管疾病(CVD)遗传项目招募遭受MI的个体。目前，血样已从2525个MI患者收集。已经遭受MI的个体从超过10,000个个体的登记中鉴定，所述个体：a)在冰岛，在1981年到2002年内，在75岁之前患有MI并且满足MONICA标准(J Clin Epidemiol 41，105-14(1988))；b)在过去30年参与IcelandicHeart Association(IHA)进行的大型预期流行病学研究(1)并且在1981年前患有MI；c)在2003和2004年，具有从雷克雅未克(Reykjavik)的主要医院的MI出院诊断。登记的所有个体的MI诊断严格遵循诊断准则——其基于征兆、症状、心电图、心肌酶和尸检发现(2)。在deCODE下的CVD遗传学项目中，通过与医师协作，接触患者。研究中大多数参与者去IHA，并且提取他们的血液，不过生活在雷克雅未克地区外的参与者则去他们当地的卫生保健中心。
【0259】另外的患有冠状动脉疾病但是没有已知的心肌梗塞历史的对象从在1993和2003年在雷克雅未克主要医院曾经进行过冠状动脉支架手术的患者名单中鉴定。
【0260】对于该名单上超过700个的对象，与支架内再狭窄相关的信息是可利用的，包括患有不同程度的再狭窄(0-100％支架内再狭窄)的对象。确认的患有再狭窄的先证者是具有50％支架内狭窄或更高的对象，如由介入心脏病学/放射学家读取、通过冠状动脉血管造影术确定的。
【0261】用于研究的对照被招募为在deCODE的多种遗传学项目的一部分。对照的病史是未知的，除非如果对照对象也已经参与任何CVD遗传学项目(即MI、中风、外周性血管疾病、II型糖尿病、肥胖、家族性联合高血脂症、冠状动脉再狭窄和高血压遗传学项目)。患有已知的MI、中风、外周性血管疾病或冠状动脉疾病的个体别被排除作为对照。
来自美国的对象
来自费城的人群
【0262】来自费城的研究参与者通过PENN CATH研究项目在宾夕法尼亚大学Medical Center登记，该项目研究在遭受心导管***术的对象中生物化学和遗传因素与冠状动脉疾病(CAD)的关联。总共3850个对象参与。为了本研究，我们从诊断患有下列冠状动脉疾病之一的PENN CATH研究个体进行选择：在心肌酶升高和心电图变化方面基于急性MI标准的MI，或自我报告的MI史、冠状动脉旁路手术(CABG)或经皮、经腔冠状动脉血管成形术(PTCA)的历史。为用作对照，我们选择在冠状动脉血管造影术上没有显著腔狭窄(腔狭窄小于50％)的个体。种族信息是自我报告的。
【0263】宾夕法尼亚大学Institutional Review Board批准该研究，并且所有对象提供书面的知情同意书。
来自克利夫兰的人群
【0264】研究参与者通过Genebank项目在Cleveland Clinic HeartCenter登记，该项目是登记与遭受冠状动脉导管***术个体的生物样品相关的数据。MI的诊断标准基于下列的至少两个：延长的胸痛、与急性MI一致的ECG图案或心肌酶的明显升高。没有明显的腔狭窄(＜50％狭窄)——如用冠状动脉血管造影术评估——并且没有早先的CAD历史的Genebank登记的对象被选为本研究的对照。
【0265】本研究由Cleveland Clinic Foundation Institutional ReviewBoard on Human Subjects批准，并且所有对象给出书面的知情同意书。
来自亚特兰大的人群
【0266】该研究参与者通过Emory Genebank研究和ClinicalRegistry in Neurology(CRIN)在Emory University Hospital，the EmoryClinic and Grady Memorial Hospitals登记。Emory Genebank在遭受心导管***术的对象中研究生物化学和遗传因素与CAD的关联。为了本研究，自我报告具有MI、CABG或PTCA历史的对象被选择作为患者组。对照对象选自从CRIN招募的患有非血管神经学上疾病(主要是帕金森病和阿尔茨海默病)的个体组、他们的配偶、无亲缘关系的朋友和社区志愿者。这些对象在年龄和种族方面与患者人群相匹配。如果他们具有已知的MI或冠状动脉疾病历史，将被排除作为对照。所有的对象提供书面的知情同意书。关于种族的信息是自我报告的。
基因型分型
【0266】诊断患有心肌梗塞(MI)的1570个冰岛人个体和7088个群体对照的全基因组扫描使用来自Illumina的Infinium HumanHap300SNP芯片进行，以在单芯片(Illumina，San Diego CA USA)上测定大约317,000个单核苷酸多态性(SNP)。使用Centaurus平台(Nanogen)，进行用于在其他病例对照组中复制的SNP基因型分型。
关联分析的统计方法
【0267】为了测试各个标记与疾病表型例如冠状动脉疾病或心肌梗塞的关联，我们使用似然比检验以对标记的每个等位基因计算两侧P值。我们假定乘积模型，计算相对危险度(RR)和群体归因危险度(PAR)(C.T.Falk，P.Rubinstein，Ann Hum Genet 51(Pt 3)，227(1987)；J.D.Terwilliger，J.Ott，Hum Hered 42，337(1992))。为了阐明区域中标记之间的连锁不平衡，我们使用CEPH白种人HapMap数据。我们使用D’(R.C.Lewontin，Genetics 50，757(1964))和相关系数r2(W.G.Hill，A.Robertson，Genetics 60，615(Nov，1968)的标准定义计算SNP对之间的LD。对于冰岛人人群，为考虑彼此具有亲缘关系一些个体，我们或者通过模拟经由冰岛人谱系的基因型分型获得该检验统计量的零统计(null statistic)，或者从对于检测在初始全基因组关联性扫描(引用)中的关联性的所有300,000个的检验统计量获得该零统计。基因型相对危险度的无模型估计被如下产生：与基因型G0相比，基因型G1的RR，通过[n(G1)/n(G0)]/[m(G1)/m(G0)]进行估计，其中n和m分别指患者和对照中的基因型计数。来自不同人群的结果使用Mantel-Hanezel模型(引用)结合，其中允许人群具有不同的等位基因/基因型的群体频率，但是假设具有共同的相对危险度。
【0268】我们使用多重回归以检测标记和数量性状之间的关联，例如在病例中MI发作以前，其中个体携带的风险变体的拷贝数作为解释变量，而数量性状作为应答变量。根据年龄和性别调整关联性，当适当时，通过在回归分析中包括相应的术语作为解释变量而进行。
对象亲缘关系校正和基因组对照
【0269】冰岛人患者和对照组中的一些个体都是彼此具有亲缘关系，这引起前述的x平方检验统计量的平均值＞1并且中位数＞0.675(Devlin，B & Roeder，K.，Biometrics 55，997(1999))。我们通过计算305，953个x平方统计量的平均数，其是调节亲缘关系和潜在群体分层(population stratification)的基因组对照的方法(Devlin，B & Roeder，K.，Biometrics 55，997(1999))，估计膨胀因子(inflation factor)。估计膨胀因子为1.129，并且从全基因组关联性提供的结果基于通过将它们的每一个除以1.129调节x平方统计量。对于冰岛人复制人群和结合的冰岛人复制和发现人群，我们使用先前描述的方法，其中我们通过708,683个冰岛人谱系基因型分型，以估计调节因子(S9)。相应调节因子分别为1.092和1.029。
cDNA文库的PCR筛选
【0270】从全血(90个个体的库)、EBV-转化的人类淋巴母细胞(人成淋巴细胞样细胞)(90个个体的库)、人心肌细胞(Sciencell，Cat.no.6200)、人主动脉平滑肌细胞(Sciencell，Cat.no.6110)、人心肌成纤维室细胞(cardiac fibroblast ventricular cell)(Sciencell Cat.no.6310)和人原代脐静脉内皮细胞(HUVEC)(4个个体的库)构建cDNA文库。使用RNeasyRNA分离试剂盒(Qiagen，Cat.no.75144)分离总RNA，使用根据制造商推荐的RNA分离方法(Ambion Inc.Cat.no.1560)，通过全血试剂盒(Qiagen，Cat.no.52304)或mirVana RNA分离试剂盒进行RNeasy RNA分离。在deCODE，使用具有随机引物的High Capacity cDNA ArchiveKit(Applied Biosystems PN 4322171)制备cDNA文库。除了上述文库，筛选来自全心脏(Clontech-639304)和主动脉(Clontech-639325)的两个商业cDNA文库。
【0271】使用Polymerase混合物(Clontech cat.no.639202)根据制造商的指导，采用来自Operon Biotechnologies的引物，进行PCR筛选。在终浓度3.5μM的正向和反应引物、2mM dNTP、1xAdvantage 2PCR缓冲液、0.2μl的Advantage酶和0.5μl的cDNA文库下，在10μl体积中，进行PCR反应。(参见表23)。在数个检测的文库，检测所有的EST的表达(表24)。没有EST的开放阅读框大于77bp。它们中的许多与最近报道的反义非编码RNA重叠，所述反义非编码RNA的表达已被示出与p14/ARF共成簇(cocluster)(Pasmant，E.，et al.，Cancer Res 67，3963(2007))。
CDKN2A和CDKN2B测序
【0272】PCR扩增和测序反应在Zymark SciClone ALH300机器人工作站上建立，并且在MJR Tetrads上扩增。通过琼脂糖凝胶电泳证实PCR产物的正确长度，并使用AMPure(Agencourt Bioscience)进行纯化。使用ABI PRISM Fluorescent Dye Terminator体系，测序纯化产物，使用CleanSEQ(Agencourt)再次纯化，并在Applied Biosystems 3730毛细管序列分析仪上解析。使用deCODE Genetics Sequence Miner软件，从一级序列数据进行SNP判读(SNP calling)。通过自动***鉴定的所有CDKN2A和CDKN2B变体通过手工检查原始信号迹线进行证实。使用表25显示的引物，测序来自96个早期开始MI患者的样品，并且在表26中提供鉴定的SNP列表。
在候选区域研究候选调节变体
【0273】University of California Santa Cruz基因组浏览器(genome.ucsc.edu)被用于推断围绕MI区域的600kb(hg release 17，染色体9，碱基21800000到22400000)的SNP位置和保守的TF结合部位。使用Python脚本，两个表被交叉引用，并且存在于结合部位的SNP在Hapmap(release 22)的CEU样品中被询问与rs1333040的LD。对人类基因组的release 18进行分析，并且将结果转变为hg 17坐标(coordinate)。
【0274】围绕MI区域的600kb的生物信息学分析产生16个SNP，其符合转录因子的保守结合部位(表27)。与标志MI单元型的SNP缺少LD，能够从该候选列表中排除16个SNP的一半。剩余的多态性可以通过改变保守TF结合部位而影响基因功能。同时，我们寻找位于保守区段的SNP(基于通过UCSC基因组浏览器可用的Multiz校准，releasehg 18)和MI单元型标签SNP之间的相关性。尽管74个SNP的大约一半在HapMap中呈现，但是我们发现没有一个是与MI单元型高度相关的(数据未显示)。总之，这些分析没有鉴定出具体的SNP为在MI单元型上的推定调节变体。注意，该分析仅检测该区域的一部分功能候选物，这是因为：i)MI单元型没有被完全地测序；ii)几个候选SNP没有在Hapmap中写入，因此，不知道它们是否位于赋予风险的单元型上。另外，具有现实可能性的是，较不保守区域中的多态性是功能性MI变体。
实施例1.
全基因组相关性研究
【0275】使用Illumina 330K芯片，我们成功地基因型分型了1570个冰岛人心肌梗塞患者和7088个没有已知的冠状动脉疾病历史的种群对照个体(人群A)。我们对MI的关联性进行全基因组扫描，单独地检测被成功地基因型分型的309,091个SNP的每一个。三个标记(rs10116277、rs1333040、rs2383207)——都位于染色体9p上的单一LD区段(本文称为LD区段C09)内，显示与MI的强关联性(参见图1和表1a)。所有三个标记是强相关的(表2)，并且风险变体的群体频率的范围为42％到49％，并且相应的相对危险度为大约1.2。相同的三个标记的风险等位基因也显示与在MI患者内开始于更低年龄显著相关——携带风险变体的个体处于比风险等位基因的非携带者个体更小的年龄时形成MI的显著风险(表8a)。
【0276】含有三个关联标记的LD区段C09在两个重组热点的侧翼，并且由该两个重组热点所限定，所述热点的一个在Build 34中大约21,920,000bp处，另一个在染色体9上大约22,150,000bp处(Nature 437，1299-1320(27October 2005)))。研究LD区段C09中的其他的遗传标记，我们鉴定两个微卫星标记，D9S 1870和D9S1814，它们与标记rs10116277、rs1333040和rs2383207的风险等位基因强相关。表1b显示了在用于全基因组关联性扫描的MI患者和对照的同一人群中微卫星标记的每一等位基因与MI的关联性。对于标记D9S1814，关联等位基因是等位基因0，然而对于D9S1870，多个等位基因(等位基因-4、-2和0)显示MI的风险增加。通过研究D9S1870的不同等位基因之间与标记rs10116277、rs1333040和rs2383207的风险等位基因的相关性，观察到：通过联合所有小于2的D9S1870的等位基因(分别为等位基因-6、-4、-2和0)，表示为X的复等位基因与SNP的初始风险等位基因强相关(表2)。D9S1870的复等位基因X和D9S1814的等位基因0显示与MI具有与rs10116277、rs1333040和rs2383207的风险等位基因相似的关联性(表1c)，并且所有五个风险等位基因是高度相关的(表2)。
【0277】位于LD区段C09定义的染色体区域的HapMap v9CEU数据集中所有SNP的进一步研究又鉴定88个标记，其与五个标记rs10116277、rs1333040、rs2383207、D9S1814和D9S1870的至少一个的风险等位基因强相关(表3)，因此那些标记也可用作替代标记来标记在LD区段C09中观察到的与MI的关联性。
【0278】我们在超过70,000个冰岛人的大的人群中基因型分型微卫星标记D9S1870，所述人群包括668个另外的MI病例和58,643个无已知冠状动脉疾病历史的另外的对照(人群B)等。另外，我们在来自美国的三个复制人群中分型微卫星D9S1870，所述人群包括：来自克利夫兰的549个MI患者和606个对照；来自UPenn的580个MI病例和404个对照；和来自Emory的400个MI病例和477个对照。在US人群中，所有个体都是白种人起源的。我们在所有四个人群中检验复等位基因X与MI的关联性(表4a和b)，并且除了一个(克利夫兰)以外所有的都显示显著的关联性。结合来自四个复制人群的结果(表4c)产生结合的P值＝2.65×10-8。与最初的用于全基因组关联性的冰岛人人群(人群A)结合，P值是1.44×10-12，并且假定乘积模型，每个等位基因X赋予估计的相对危险度(RR)为每携带的拷贝1.214[95％CI：1.151-1.281]——其与非携带者的风险相比。相应的结合的群体归因危险度(PAR)为17.1％。
【0279】如果我们分别地研究相对于没有携带X的个体，风险等位基因X杂合的个体和X纯合的个体赋予的风险(表7a)，那么估计杂合个体的基因型相对危险度(GRR)为1.204[CI：1.094-1.324]，纯合个体的GRR为1.507[CI：1.360-1.670]。这与乘积模型一致，即等位基因X对MI的风险的增加性贡献。
【0280】我们进一步研究风险等位基因X与所有四个人群中MI开始年龄的相关性。限定对早期开始MI病例的分析，所述早期开始MI病例定义为MI事件对于男性在50岁以前，对于女性在60岁以前，组合的人群相对危险度增加至1.331[CI：1.223-1.449；P＝3.96×10-11；PAR＝24.7％]，与之相比，对所有MI病例为1.214(表6c)。相应地，等位基因X的杂合和纯合携带者的基因型相对危险度分别增加至1.314[CI：1.105-1.562]和1.790[CI：1.517-2.113](表7b)。可选地，我们使用多重回归检验MI病例组中个体携带的X拷贝数和MI开始年龄之间的相关性(表8b)。结合所有四个人群的结果，我们观察到对于MI个体携带的X的每个拷贝，开始的平均年龄减少0.95年[SE＝0.25](P＝0.000099)。
【0281】在冰岛人和Emory人群中对标记D9S1870分型的个体是已经进行经皮经腔的冠状动脉血管成形术(PTCA)或冠状动脉旁路移植手术(CABG)的个体，两者都表示严重的冠状动脉疾病(CAD)。我们检验那些个体与对照相比是否也具有增加的风险等位基因X频率，推测该变体可能使个体比起仅MI易感染更普遍的冠状动脉疾病(表5a和c)。在两个人群中，我们观察到对MI与对PTCA和CABG相似的风险增加，如果不是更强的话，这在冰岛人人群中非常显著，尽管对于Emory人群，仅对PTCA的关联性是显著的。然而，应当注意，在Emory人群中进行PTCA和CABG的个体数目较小。该关联性保留在冰岛人人群中，这甚至在从PTCA和CABG组除去已知的MI病例之后仍然如此(表5b)。
【0282】另外，在冰岛人人群中，我们研究与其他和冠状动脉疾病相关的疾病的相关性，例如外周动脉疾病(PAD)和中风表型诸如梗塞或短暂性缺血发作(TIA)。对于1661个PAD病例，我们观察到非常显著的关联性，P＝5.36×10-5和RR＝1.154[CI：1.074-1.239](表5a)——在该分析中从PAD人群除去MI病例这种关联性保持显著，尽管影响有些弱化(表5b)。对于患有梗塞或TIA的1678个个体，我们没有观察到与X的显著相关性，然而，对于诊断患有大血管疾病(LVD)——与冠状动脉疾病最紧密相关的中风亚表型——的个体，我们观察到风险增加，RR＝1.120或者1.172，如果我们分别包括或排除MI病例(表5a和b)。然而，在冰岛人人群中，仅有197个个体诊断患有LVD，这种关联性不是统计学显著的。
【0283】我们研究在454个冰岛人个体的组中标记D9S1870的风险变体X的频率，我们具有所述个体的支架内再狭窄的信息，并且所述个体针对变体被基因型分型。人群被分成患有严重的支架内再狭窄的个体(50％或更大)和患有轻度的支架内再狭窄的个体(小于50％)。因为所有那些个体已经经受PTCA，并且因此患有冠状动脉疾病，所以与在对照中观察到的相比，两组的变体X都具有明显更高的频率(表9a)。然而，患有严重再狭窄的个体组中频率高于患有轻度再狭窄的组，RR＝1.067[CI：0.827-1.376]，并且尽管该差异不是显著的(表9b)，这表明变体可以表示已经经受PT的冠状动脉疾病患者中支架内再狭窄的严重程度。
实施例2
染色体9p21上共有变体影响心肌梗塞的风险
【0284】包括急性心肌梗塞(MI)在内的冠状动脉疾病(CAD)在全世界是主要的死亡原因(Thom，T.，et al.，Circularion 113：e85(2006))。心脏病的基本遗传结构的鉴定可对预防和治疗提供改善的风险评估和更好的措施。
【0285】为此目的，我们使用Illumina Hap300芯片对患有MI的冰岛人患者进行全基因组关联性研究。在质量过滤之后，在1607个病例——其中开始年龄在男性中为70以前而在女性中为75岁以前——以及没有CAD历史的6728个对照中，检测305,953个SNP与MI的关联性(Helgadottir，A.，et al.，Science 316：1491(2007))。使用基因组对照(3)的方法，针对个体和潜在的群体分层(population stratification)之间的亲缘关系，调整结果。尽管在针对所进行的检验数目进行调整之后没有SNP是显著的，但是与随机期望的相比，在显著性边界上观察到更多信号。因此，我们进一步研究最靠近全基因组显著性的SNP。
【0286】发现三个相关的SNP，rs1333040、rs2383207和rs10116277，与MI具有最强的关联性，每一个具有大约1.22的风险等位基因的优势比(OR)，和大约1×10-6的P(表15)。所有这三个SNP位于本文称为LD区段C09的染色体9p21上连锁不平衡(LD)区段内(图1)。除了这三个SNP，同一LD区段内的11个其他的SNP显示与MI的标称显著关联性。与这些SNP的关联性在考虑了与上述三个SNP的关联性后往往变得更弱(表15)。在调整后，少数几个保持标称显著性(P＜0.05)，但是没有一个具有P＜0.01。
【0286a】为了复制观察到的关联性，我们在另外的665个冰岛人MI病例和3533个对照以及在来自美国三个城市——费城、亚特兰大和达勒姆——的欧洲人血统的三个病例对照样品组中基因型分型三个SNP，rs1333040、rs2383207和rs10116277(2)。为了一致性，我们在关联性分析中使用与发现组(discovery group)相同的开始年龄标准。在所有四组中，与MI的关联性被复制，具有显著性(表16)。当使用MantelHaenszel模型(Mantel，N.&Haenszel，J.Natl. Cancer Inst.22：719(1959))结合复制组时，所有三个SNP显示与MI的高度显著关联性(P＜1×10-8)，其OR与在冰岛人发现样品中观察到的那些相当。当组合所有组时，rs2383207显示最大的显著关联性(P＝2.0×10-16)，其中对于风险等位基因G，OR为1.25(95％CI 1.18-1.31)。注意rs2383207和rs10116277是高度相关的(r2＝0.90)，并且它们的影响在这些数据集中不能容易地彼此区分。SNP rs1333040也与rs2383207和rs10116277基本上相关(r2分别等于0.57和0.67)。在精化该关联性信号的尝试中，基于Hapmap CEU数据，我们鉴定出与rs2383207基本上相关的SNP(r2＞0.5)，并且不是Illumina Hap300芯片的一部分。在36个这样的SNP中，我们选择八个进行基因型分型。36个SNP的每一个是这八个之一，或者它在它们中具有非常好的替代物(r2＞0.90)(表21)。结合来自所有病例-对照组的数据，精化SNP rs10757278的等位基因G显示与该疾病最强的关联性(OR＝1.28，P＝1.2×10-20；表12和16)。此外，尽管rs2383207在对rs10757278调整后不再显著(P＝0.25)，但是对rs2383207调整，rs10757278保持显著(P＝2.0×10-5)。在当单独检测时，该区域中显示出与该疾病具有非常显著的关联性的SNP中，没有一个在对rs10757278调节后是显著的，除了精化SNP rs13330406之外，所述精化SNPrs13330406进行调整是标称显著的(P＝0.044)(表22)。此后，为了表述简单，在主要正文中，我们集中在最显著的SNP rs10757278，而该区域中其他SNP的另外结果在表16到20中提供。
【0287】为了更详细地研究遗传方式，我们计算rs10757278的基因型特异性OR。结合所有组的结果，相对于非携带者，风险等位基因G的杂合携带者和纯合携带者的OR分别为1.26和1.64(表13)。假定等位基因的频率——冰岛和美国的频率的平均数——为45.3％，相应的PAR为21％。
【0288】因为遗传因素对CAD的影响已经证明在早期年龄时更大(5)，我们研究rs10757278的等位基因G与MI开始年龄的相关性。注意，在该分析中，我们使用所有的开始年龄已知的病例，其包括对于男性和女性分别在70或75岁以后开始的那些。与用于病例对照分析中的相比，这给研究组增加了总共973个病例。回归开始年龄对风险等位基因数目，表明对于风险等位基因的每一拷贝，MI开始年龄平均减少大约一年(P＝2.9×10-7)(表18)。可选地，限制病例-对照分析为早期开始MI——其被定义为男性在50岁以前MI，女性在60岁以前MI，在所有结合组中rs10757278G的等位基因OR增加到1.42(95％CI 1.31-1.53)(表19)。相对于非携带者，风险等位基因的杂合和纯合携带者的早期开始MI的基因型特异性OR分别为1.49和2.02(表13)。
【0289】已经确定rs10757278的等位基因G与MI相关，我们研究其对较宽的CAD表型的影响(表14)。为了消除可能源于在最初的全基因组研究中最显著变体选择的偏差，在本文不包括来自冰岛人发现组(冰岛A)的病例和对照。我们注意到如果包括后者，那么估计的影响将几乎不会有变化，但是该结果将由于更大的样品大小而变得更显著。同样，来自达勒姆的组不具有无MI的CAD病例。正如所料，rs10757278与CAD高显著性关联(对于组合的组，OR＝1.29，P＝3.6×10-14)。在从该分析除去MI病例之后，对于来自冰岛和亚特兰大组，关联性保持显著，但是在费城组中，关联性不显著。结合来自三个组的结果给出1.24的OR(P＝0.000011)。
【0290】与MI相关的染色体9q21上的变***于含有CDKN2A和CDKN2B基因的LD区段内。这些基因编码的蛋白质，被称为p16INK4a、ARF和p15INK4b，在许多细胞类型中调节细胞增殖、细胞老化/衰老和凋亡中具有关键作用(Kim，W.Y.&Sharpless，N.E.Cell 127：265(2006))。这些都是动脉粥样硬化的重要特征，是MI和CAD的潜在原因(Lusis，A.J.Nature 407：233(2000)；Minamino，T.&Komuro，I.CircRes 100：15(2007))。测序93个早期开始MI患者的CDKN2A和CDKN2B的外显子、外显子-内含子接头和调节区，没有揭示可以解释观察到的与rs10757278关联性的功能性变体或其他变体的明显候选(表25和26)。除CDKN2A和CDKN2B基因之外，LD区段含有mRNA转录物AF109294的两个外显子、假定的甲硫腺苷磷酸化酶融合蛋白mRNA和数个EST，其在多个组织中表达(Helgadottir，A.，et al.，Science 316：1491(2007))。该基因组区域的变体与MI/CAD的功能相关性仍没有阐明。
【0291】总之，我们已经表明，定位于染色体9p21上肿瘤抑制基因CDKN2A和CDKN2B近处的共同遗传性变型与MI相关。这是在欧洲人血统的多个病例-对照组中被发现一致地赋予相当大的MI风险(OR＞1.20)的第一个共同变体。由于它的高频率，对于MI，变体的群体归因危险度通常为大约21％，对于早期开始病例为大约31％，从公共卫生观点来看，这是相当大的(substantial)。然而，因为相对危险度不是极端高的，所以其仅解释一小部分的该疾病的家族群集(familialclustering)，并且不会产生大的连锁得分(linkage scores)。因此，其它的易感性变体有待鉴定，并且一些可以位于由全基因组连锁扫描鉴定的候选区域中(Zintzaras，E.&Kitsios，G.，J Hum Genet 51：1015(2006)；Wang Q.，et al.，Am J Hum Genet 74：262(2004)；Samani，N.J.，et al.，Am JHum Genet 77：1011(2005))。有证据支持除它们对MI的影响之外，本文鉴定的变体通常还可以增加CAD的风险，该观察结果(observation)成为进一步研究的根据。遗传性变型在MI发病机理中发挥它们的效应的机制有待阐明。
实施例3
基因型分析通过测序鉴定的多态标记
【0292】使用在表25显示的引物，测序CDKN2A和CDKN2B基因的外显子、外显子-内含子接头和潜在的调节区，导致许多SNP的鉴定，如在表26中所示。在公共数据库中没有发现的那些SNP的三个的侧翼序列在表31中显示。因为在染色体9的区域中发现与MI关联的标记LD的SNP标记或其他多态性显示出更高风险的关联性是可能的，所以我们通过测序对这些另外的标记基因型分型，如在表28中显示的。数个标记显示与MI的关联性，其中RR值高至1.7-1.8，特别是标记SG09S291和rs2069416。
实施例4
与相关心血管疾病的关联性
【0293】对于如本文描述的在染色体9上给出信号的标记的三个，我们已经研究本发明的风险变体与相关病症——外周动脉疾病(PAD)、腹主动脉动脉瘤(AAA)和大血管疾病中风(LVD)——的关联性。如可在表29中所见的，这些标记与这些相关病症关联。对于AAA，关联性为特别令人注目的，其中对于除这三个以外的许多标记，观察到显著关联性，如在表30所示。这些结果说明本发明的标记和单元型真正地反映与冠状动脉疾病、MI和支架内再狭窄相关的病症例如腹主动脉动脉瘤。
实施例5
进一步精化与动脉表型AAA、IA和中风的关联性
【0294】为了更详细地研究rs10757278对其他的心血管疾病的影响，我们进一步研究与腹主动脉动脉瘤(AAA)和中风的关联性，并且也研究动脉病症颅内动脉瘤(IA)。
方法
研究群体
冠状动脉疾病组
【0295】来自冰岛和美国的冠状动脉疾病组如上所述(也参见Helgadottir，A.，et.al.，Science 316：1491-3(2007))。
冰岛人对照
【0296】用于关联性研究的14278个冰岛人对照选自己经参与各种GWA研究的个体，并被招募为在deCODE的遗传学项目的一部分。对照的医疗历史是未知的，除非他们也参与一个或多个CVD遗传学项目(即MI、中风、PAD、T2D、肥胖、家族性联合高血脂症、冠状动脉再狭窄和高血压)。已知患有MI、中风、PAD或CAD或患有T2D的个体被排除作为对照。14259个对照中，9202个与我们在MI的早先GWA研究中使用的那些重叠(Helgadottir，A.，et.al.，Science 316：1491-3(2007))。对照包括5615个男性和8644个女性，他们的平均年龄为55.2岁(SD 21.7)。将对照组分为多个遗传项目，其大约为(具有括号中两个变体rs10757278等位基因G和rs10811661等位基因T的频率)：精神***症500个(0.428/0.825)、***癌900个(0.447/0.815)、乳腺癌1300个(0.433/0.817)、结肠癌700个(0.413/0.817)、上瘾2600个(0.444/0.814)、焦虑症900个(0.442/0.824)、传染病1200个(0.434/0.821)、群体对照700个(0.427/0.830)、微阵列表达研究400个(0.445/0.817)、长寿1100个(0.450/0.819)、偏头痛1100个(0.446/0.818)、腿多动综合征400个(0.439/0.812)、阿尔茨海默病350个(0.457/0.822)、哮喘1300个(0.419/0.819)、诵读困难600个(0.438/0.830)。在对于两个变体任何一个，疾病组之间没有观察到频率的显著差别(对于rs10757278和rs10811661分别为P＝0.52和P＝0.99)。
中风组
【0297】冰岛人中风患者从超过4000个个体的登记招募，其包括在1993年到2002年期间在雷克雅未克的主要医院LandspitaliUniversity Hospital诊断患有缺血性中风或TIA的个体。中风患者已经在过去的九年通过在deCODE的心血管疾病(CVD)遗传学项目登记。参加在瑞典斯德哥尔摩Huddinge unit的Karolinska University Hospital的中风单元(stroke unit)或中风门诊病人诊所的患有缺血性中风或TIA的瑞典患者从1996年到2002年招募作为正在进行的遗传流行病学研究——南斯德哥尔摩缺血性中风研究(South Stockholm Ischemic StrokeStudy，SSISS)——的一部分。来自冰岛和瑞典的所有患者已经进行临床相关的研究，包括用记算机断层(CT)或/和磁共振影像学(MRI)进行脑显象的诊断研究，以及辅助诊断研究，包括颈动脉和脊椎动脉的二重超声波检查法、超声心动描记术、Holter监控、MR-血管造影术、CT-血管造影术和标准化血液检查。根据医师评论原始成象和数据制定的急性中风治疗(TOAST)分级中的Trial of Org 10172(Adams H.P.Jr.，etal.Stroke 24：35-41(1993))，患者被分为缺血性亚型。分类具有心因性中风和证明的心房颤动的患者从该分析排除。用于该研究的瑞典对照是基于群体的对照，其从瑞典中部与患者相同的区域招募，其代表该地区的普通群体。个体为献血者(在2001年招募)或健康的志愿者(在1990-1994年收集)，其由Karolinska University Hospital的临床化学系招募，以代表正常的参考群体。来自冰岛和瑞典的这些中风研究由相关的Institutional Review Boards或道德委员会批准，并且所有参与者提供书面的知情同意书。
颅内动脉瘤组
【0298】通过1994-2006年在Landspitali University Hospital的住院病人数据库鉴定冰岛人IA患者，Landspitali University Hospital是该国唯一的具有神经外科服务的医院。在1996-2006年，患有ICD10诊断I60.0-7(动脉瘤蛛网膜下出血)、I67.1(大脑动脉瘤破裂)和I69.0(蛛网膜下出血的后遗症)的所有患者被登记，以及在1994-1996年患有ICD9诊断430(来自大脑动脉瘤破裂的蛛网膜下出血)的患者被登记。这总计367个IA患者。所有患者已经进行临床相关研究，包括头部的CT扫描和/或传统的脑血管造影图、CT-血管造影照片或MRi血管造影照片。对于367患者的170个，可获得DNA样品。
【0299】进入University Medical Center Utrecht的患有破裂(91.5％)或未破裂(8.5％)IA的荷兰患者用于本研究。颅内动脉瘤破裂由蛛网膜下出血(SAH)暗示的症状，结合CT上蛛网膜下血液和在血管造影术(传统的血管造影照片、CT-或MR-血管造影照片)证明的动脉瘤来限定，而颅内动脉瘤未破裂通过CT或MR血管造影术或传统的血管造影术鉴定。多个颅内动脉瘤在20.5％的病例中发现。SAH时的平均年龄为49.5岁(范围为10-84岁)，并且66.1％的患者是女性。该对照为健康的欧洲人起源的荷兰血库供体。
【0300】在芬兰的University Hospital of Kuopio或UniversityHospital of Helsinki接受颅内动脉瘤治疗的芬兰IA患者用于该研究。该研究组和使用的芬兰人对照如先前所述(Weinsheimer，S.et al.，Stroke38：2670-6(2007))。
【0301】冰岛、荷兰和芬兰IA研究被相关的Institutional ReviewBoards或道德委员会批准，并且所有参与者提供书面的知情同意书。
外周动脉疾病组
【0302】患有PAD的冰岛人患者从在1983年到2006年期间在雷克雅未克的主要医院Landspitali University Hospital诊断患有PAD的个体的登记招募。PAD诊断通过血管成像或部分压力测量(segmentalpressure measurements)来诊断。PAD患者已经在过去的九年在deCODE作为CVD遗传学项目的一部分登记。
【0303】意大利患者和对照在2000到2001年连续地进入Department of Internal Medicine和Angiology of the A.GemelliUniversity Hospital of Rome的对象中招募。对于PAD组的纳入标准是欧洲人血统和存在PAD。诊断PAD依照确定的标准进行(J Vasc Surg4：80-94(1986))。所有的患者具有低于0.8的踝/臂压力指数，并且处于Fontaine的第二阶段，具有间歇性跛行和没有静止痛或营养性损害。对照组的纳入标准是欧洲人血统，PAD和CAD缺少，以及与病例无亲缘关系。另外，研究的排除标准是瘤、慢性炎性疾病和自身免疫疾病(Flex，A.，et al.，Eur J Vasc Endovasc Surg 24：264-8(2002))。
【0304】瑞典PAD患者和对照在Malm University Hospital的血管疾病系招募，该系是瑞典三个最南方的医疗保健区(在2001年具有723,750个居民)中患有严重下肢缺血(critical limb ischemia)的患者的唯一推荐中心。严重下肢缺血的诊断根据溃疡、坏疽或静止痛的TransAtlantic Inter-Society Consensus科学标准进行，所述溃疡、坏疽或静止痛是由踝压力(＜50到70mm Hg)、减少的趾压力(＜30到50mmHg)或减少的经皮氧张力证明的PAD引起的(Dormandy，J.A.&Rutherford，R.B.，J Vasc Surg 31：S1-S296(2000))。通过有经验的血管手术顾问医师和在患腿中具有不可压缩(noncompressible)动脉的患者的趾压力测量证实诊断，并且踝压力为＞50到70mm Hg。对照组由在用于预防医学计划的健康普查项目中包括的健康个体组成。没有人具有有症状的PAD(Barani，J.，et al.，J Vasc Surg 42：75-80(2005))。
【0305】新西兰PAD患者从该国的Otago-Southland地区招募，大多数(＞97％)是英国裔欧洲人血统，如先前报告的(Jones G.T.，et al.，Clin Chem 53：679-85(2007))。PAD通过踝臂指数＜0.7、脉量记录和血管造影术/超声成像证实。对照组由来自同一地理区域的早先没有血管病历史的年长个体组成。对照对于PAD是无症状的，并且踝臂指数＞1。腹部超声扫描从PAD组和对照组排除并发的AAA。
【0306】冰岛、意大利、瑞典和新西兰PAD研究被相关的Institutional Review Boards或道德委员会批准，并且所有参与者提供书面的知情同意书。
腹主动脉动脉瘤组
【0307】患有AAA的冰岛人患者从在1980-2005年因为有症状或破裂AAA的紧急修复(emergency repair)或因为选择的手术而进入冰岛雷克雅未克的Landspitali，University Hospital的个体的登记招募。患有AAA对象在过去九年内作为在deCODE的CVD遗传学项目的一部分被登记。在一些分析中，与在冰岛在1981年到2006年诊断的CAD患者(Helgadottir，A.，et.al.，Science 316：1491-3(2007))的总名单重叠的AAA病例被排除。在397个(288个男性和109个女性，平均年龄75.3(SD8.7))AAA病例中，208个与CAD患者重叠。在保持CAD的189个(131个男性和58个女性，平均年龄75.5(SD 9.3))中，138个病例的信息不可获得，而51个个体在调查表上报告为没有被诊断患有CAD。
【0308】在93所英国医院接洽血管外科医生的患有AAA的UK患者进入UK小动脉瘤试验。为了本研究，在英国小动脉瘤试验中被随机监视AAA直径4.0-5.5厘米的那些被选为患者组，尽管一些患者已经在他们的动脉瘤达到4.0cm试验阈值之间被监视。在基线平均AAA直径为4.5cm(3.2-5.5厘米)(Eriksson，P.，et al.，Br J Surg 92：1372-6(2005))。对于97％(479个中的466个)的AAA病例，CAD发生的信息是可获得。如果对象处于绞痛治疗下、先前具有MI、进行冠状动脉旁路移植手术或血管成形术，或者如果ECG编码具有任何缺血(ischeamia)指征——如通过两个独立的专家观察者判断的，那么CAD历史被认为是阳性的。连同该信息，在AAA对象中CAD频率为52％。对照是欧洲人血统，从英格兰招募。
【0309】因为破裂AAA的紧急修复或因为选择的手术而分别进入比利时的University Hospital of Liège和加拿大哈利法克斯的DalhousieUniversity Hospital的患有AAA的比利时和加拿大患者，被用于该研究。这些病例对照组的细节先前已经报告(Ogata，T.，et al.，J Vasc Surg41：1036-42(2005))。所有患者是欧洲人血统的，并且肾下的主动脉的直径≥3厘米。使用超声波检查法，诊断三十五个患者患有AAA，并且患者因为年龄大或者因为动脉瘤相对小而没有进行手术。大约40％的AAA患者具有AAA的家族史。对于比利时人AAA患者，通过面谈以及从医疗档案针对进行手术的那些，确定CAD历史信息。另外，如果怀疑CAD，那么所有患者经受心内科(cardiologic)探查，例如经胸廓的回波描记术、应力检验和冠状动脉血管造影术。对于45％的(176个中的79个)来自比利时的AAA病例，该研究的CAD信息是可获得的。连同该信息，在AAA对象中CAD的频率为29％。欧洲人血统的对照样品(51％男性)从AAA患者的配偶获得，或者来自因为除了AAA以外的原因进入同一医院的个体。
【0310】因为AAA的选择手术或急诊手术而进入UniversityHospital of Pittsburgh的患者被选择用于研究(St Jean，P.L.，et al.，AnnHum Genet 59：17-24(1995))。CAD的历史是自我报告的，并且对86％(101个中的87个)是可获得的。连同该信息，在AAA对象中CAD的频率为48％。对照选自在宾夕法尼亚大学Medical CenterPhiladelphia的PENN CATH研究项目的参与者。对照组代表在冠状动脉造影术上没有显著腔狭窄(腔狭窄小于50％)的个体，并且所述个体没有MI历史。这些是与在宾夕法尼亚州的CAD样品的关联性分析中使用的相同的对照(Helgadottir，A.，et.al.，Science 316：1491-3(2007))。
【0311】新西兰AAA患者从该国的Otago-Southland地区招募，大多数(＞97％)是英国裔欧洲人血统，如先前报告的(Jones，G.T.，et al.，Clin Chem 53：679-85(2007))。大约80％的患者经历手术AAA修复(典型地，AAA的直径＞50mm)。对照是对与新西兰PAD组比较而描述的个体相同的无血管病个体。对于98％(588个中的575个)的AAA患者，CAD信息是可获得的。在具有信息的那些中，CAD频率为40％。
【0312】来自荷兰的AAA样品组从该国的8个中心招募，大多数是当患者访视他们的血管外科医生时或偶尔在入院期间进行。对照是健康的欧洲人起源的荷兰献血者。其他的CVD的信息是自我报告的，并且69％(480个中的330个)是可获得的。心绞痛、早先的MI、冠状动脉旁路手术或支架***的治疗被认为是CAD。在具有信息的330个中，96患有CAD(29％)。
【0313】来自冰岛、英国、比利时、加拿大、宾夕法尼亚州、荷兰和新西兰的这些AAA研究被相关的Institutional Review Boards或道德委员会批准，并且所有参与者提供书面的知情同意书。
SNP基因型分型
【0314】对所有样品的SNP基因型分型在冰岛的雷克雅未克的deCODE genetics进行。个体SNP基因型分型用Centaurus(Nanogen)平台进行(Kutyavin，I.V.，et al.，Nucleic Acids Res 34：e128(2006))。每个Centaurus SNP分析的质量通过在CEU和/或YRI HapMap样品中基因型分型每个分析并将该结果与HapMap数据进行比较来评估。对超过10％的样品再次进行基因型分型关键标记rs10757278和rs10811661，并且在小于0.5％的样品中观察到错配。对于一些样品，我们先前已经用Illumina 317K Bead芯片或用Centaurus方法基因型分型SNPsrs1333040、rs2383207和rs10116277。这些SNP是与rs10757278高度相关的(在HapMap CEU数据集中，分别为r2＝0.57、0.87和0.90)并且被用于归因(impute)rs10757278的基因型——在它们漏失的情况下。另外，对于许多冰岛人样品，SNP rs2383208——其存在于Illumina 317KBead芯片——先前被基因型分型。该SNP是SNP rs10811661的完美替代物(在HapMap CEU数据集中，r2＝1)，并被用于归因rs10811661的基因型。
【0315】在用于分析的任何研究人群中，SNP没有背离HardyWeinberg Equilibrium。
关联性分析
【0316】我们使用标准似然比统计，在NEMO软件中执行以计算每个个体等位基因的双侧P值和优势比(OR)，假设乘积风险模型，即一个人携带的两个等位基因的风险相乘。对于标记，提供等位基因频率而不是携带者频率，而对于冰岛人研究组，在通过708,683个冰岛人的宗谱来模拟基因型来针对对象亲缘关系进行调节后，给出P值，如前所述(Stefansson，H.，et al.，Nat Genet 37：129-37(2005))。当估计基因型特异性OR(表34)时，假定HWE，估计在群体中的基因型频率。假定多个组的OR估计具有对数正态分布，进行异质性检测。使用似然比x平方，其中关联自由度等于比较组数目减一。
【0317】一般而言，等位基因/单元型频率通过最大似然估计，并且病例和对照之间的差异检验使用广义似然比检验进行检测。该方法在漏失一些目的标记的基因型的情况中特别有用，并且与目的标记强LD的其他标记的基因型被用于提供一些部分信息。为了处理阶段不确定性和漏失基因型，直接对观测数据计算最大似然估计值、似然比和P值，因此由于阶段不确定性和漏失基因型造成的信息损失由似然比自动地获取。
【0318】rs10757278等位基因G和rs10811661等位基因TT对年龄和性别的相关性在冰岛人对照群体中检测。这两个等位基因没有一个显示与这些共变量的显著关联性。另外，在AAA病例内男性和女性之间没有检测到变体频率的显著性差异(数据未显示)。而且。在冰岛人样品中，在rs10757278等位基因G与AAA的关联性分析中，包括年龄和性别作为共变量，对结果具有可忽略的影响。因此，为简单起见，给出关联性分析，而没有对年龄和性别进行调整。
【0319】通过分型WTCCC鉴定的13个SNP——其示出在WTCCC样品中地理学分化的强有力证据(Nature 447：661-78(2007))，对于英国AAA病例和对照，致力于对于rs10757278等位基因G与AAA观察到的关联结果受群体分层影响的可能性。那些SNP的仅一个显示在英国AAA病例和对照之间的标称显著性差异(P＝0.017)，如果我们对已经检验的13个SNP调整，那么其不是显著的。如果我们在病例-对照分析中对于该SNP进行调整，在英国病例-对照组中rs10757278等位基因G与AAA的关联性不受影响(P＝0.0052和OR＝1.36，代替P＝0.0063和OR＝1.35)。在冰岛人病例-对照分析中，我们已经针对研究个体的亲缘关系进行调整。在冰岛人群体中全基因组关联性研究的最新出版物中，该调整已经表明与基于基因组对照的调整非常一致(agree)，其将包括针对任何群体分层进行调整(Steinthorsdottir，V.，et al.，Nat Genet 39：770-5(2007)；Gudmundsson，J.et al.，Nat Genet 39：631-7(2007))。最重要地，从五个AAA数据中获得的非常相似的等位优势比使群体分层对作用估计有任何重大影响是高度不可能的。
【0320】使用Mantel-Haenszel模型，组合来自多个病例-对照组的结果，其中使多个组具有不同的等位基因、单元型和基因型的群体频率，但是假定具有共同的相对危险度(Mantel，N.&Haenszel，W.J NatlCancer Inst 22：719-48(1959))。
结果
【0321】表32中示出的结果显示来自冰岛人IA人群、复制人群和所述人群的组合分析的结果。当来自所研究的多个病例-对照组的数据分别对于IA、AAA、PAD和LAA/心因性中风组合时，rs10757278等位基因G显示与所有四个表型的显著关联性。然而，估计的作用大小实质上不同，并且对于AAA(组合分析，OR＝1.31，P＝1.2×10-12)和IA(组合分析，OR＝1.29，P＝2.5×10-6)最强。除了高的综合统计学显著性之外，也是重要的是，注意rs10757278等位基因G对IA和AAA赋予的估计风险对下述的组是相似的：来自冰岛(OR＝1.36)、芬兰(OR＝1.33)和荷兰(OR＝1.24)的3个IA样品组(Phet，异质性检验的P值，＝0.75)；和来自冰岛(OR＝1.37)、比利时(OR＝1.21)、加拿大(OR＝1.29)、美国宾夕法尼亚州(OR＝1.39)、英国(UK)(OR＝1.35)、荷兰(OR＝1.31)和新西兰(OR＝1.25)的7个AAA样品组(Phet＝0.98)。rs10757278等位基因G对IA和AAA的影响比得上先前报道的对CAD的影响(Helgadottir，A.，et al.Science 316：1491-3(2007))(表32)。
【0322】因为AAA和CAD之间高度同病(co-morbidity)，我们研究变体对两种病症的作用的性质，这通过在除去具有CAD迹象的病例后，对AAA重复关联性分析进行。如在表33中所述，rs10757278等位基因G对没有CAD迹象的AAA的影响仅略微小于全部样品组，或者对于冰岛样品组OR＝1.3、对于UK样品组为1.31、对于宾夕法尼亚州样品组为1.19、对于比利时样品组为1.20、对于荷兰样品组为1.25和对于新西兰样品组为1.18。对于可获得CAD信息的六个不同的组，在除去已知的CAD病例后，组合OR为1.25并且P＝3.0×10-6，这表示对AAA的关联性不简单是rs10757278等位基因G和CAD之间关联的结果。据我们了解，文献上没有证据表明IA和CAD的共分离(co-segregation)。此外，IA中的性别比率也与动脉粥样硬化疾病例如CAD的不同；IA在女性中比男性中频率更高，峰值发病率的年龄也比CAD更年轻(Schievink，W.I.，N Engl J Med 336：28-40(1997))。因此，rs10757278等位基因G对IA的作用不通过CAD介导。
【0323】当基于来自所有七个AAA和三个IA样品组的数据研究基因型特异性影响时，风险等位基因G的杂合和纯合携带者的OR估计对AAA分别为1.36和1.74，而对IA分别为1.38和1.72(表34)。假定对于G等位基因群体频率为47.5％，那么相应群体归因危险度对AAA和IA都大约为26％。注意rs10757278等位基因G是第一个描述的影响IA或AAA风险的共同序列变体。
【0324】AAA的患病率(定义为＞3cm的主动脉直径)已经报道在超过50岁的男性和女性中分别为4.3％和1.0％(Lederle，F.A.，et al，J VascSurg 34：122-6(2001)；Lederle，F.A：，et al.Arch Intern Med 160：1425-30(2000))，2-5％普通群体患有IA(Brisman，J.L，et al.，N Engl J Med355：928-39(2006))。AAA和IA都代表导致动脉扩大的动脉衰退过程，其通常是无症状的，其自然历史终结于治疗介入或破裂。IA的破裂导致蛛网膜下出血，而IA和AAA的破裂都具有高发病率和死亡率(Brisman，J.L，et al.，NEngl J Med 355：928-39(2006)；Thompson，R.w.Cardiovasc Surg 10：389-94(2002))。在AAA的情况中，破裂风险随着生长速率以及动脉瘤大小而增加。尽管来自英国研究组的患者仅包括具有小的无症状动脉瘤的那些(主动脉＜5.5cm的直径)，但其他研究组主要包括经受动脉瘤修复的患者，并且因此可能偏重于较大和有症状的动脉瘤(主动脉＞5.5cm的直径)。尽管招募差异，OR是相似的，这表明变体没有赋予主动脉瘤生长的直接风险。这个构思进一步在来自英国的样品组中研究，其中具有小的无症状AAA的对象已经进行连续的主动脉瘤大小测量(Eriksson，P.et al.，Br J Surg 92：1372-6(2005))。如在表35中所示，在rs10757278等位基因G和动脉瘤生长或破裂之间的关联性没有证据。相反，存在等位基因G与缓慢生长相关的一些指征。纯合GG组和杂合AG组之间的平均生长速率的差异为-0.46毫米/年，并且是标称显著的(P＝0.05)，这是成为进一步研究的根据的观察结果。如果证实，该逆关联将重复早先的发现：其中较慢的动脉瘤生长速率在具有低的踝/臂压力指数的患者中观察到，低的踝/臂压力指数是广义动脉粥样硬化的标记(Brady A.R.，et al.，Circulation 110：16-21(2004))。这些数据表明序列变体导致对形成动脉瘤易感性增加，而不是增加急性动脉瘤进展的风险。
【0325】rs10757278等位基因G对PAD和LAA/心因性中风的风险的影响表现为弱于对AAA、IA和CAD的影响(表32)。在冰岛人样品中，在AAA和IA病例之间rs10757278等位基因G的频率没有差异，然而该频率在PAD和LAA/心因性中风病例中比在AAA和IA病例的结合组中低(分别为P＝0.012和P＝0.052)。而且，在从分析中排除已知患有CAD的PAD和LAA/心因性中风对象后，影响甚至被进一步降低，特别是对于PAD(表33)。
【0326】我们在非洲裔美国人样品中检测LD区段C09区域中的几个变体与MI的的关联性。如在表36中提供的结果所示，在非洲裔美国人中的影响，如通过相对危险度所测量的，在数量级方面比得上在白种人样品中的影响。对于许多标记，在非洲裔美国人样品中缺少关联性的标称统计学显著性(p值小于0.05)应归因于相对小的样本量。最重要地，在非洲裔美国人中观察到的关联性，连同在来源于日本和韩国的亚洲人样品中观察到的关联性，与对白种人确定的风险具有相当的风险(参见Arterioscler Thromb Vasc Biol.2008Feb；28(2)：360-5.Epub 2007 Nov 29，and J Hum Genet.Epub 2008Feb 9)，这显示最初在来自冰岛的白种人样品中发现的遗传效应表明它自己存在于其他的人类群体中。因此，该影响(效应)已经涉及所有主要人类群体中的心血管疾病。
【0327】这些数据显示rs10757278等位基因G对动脉粥样硬化疾病、PAD和LAA/心因性中风的影响比对CAD的影响小。相反，对两种动脉瘤疾病——与动脉粥样硬化具有较弱关联性的AAA和没有这样的关联的IA——的影响比得上对CAD的影响，这表明该变体在这些动脉表型共有的病理生理组分中起作用。这可包括已被鉴定为发病机理CAD、AAA和IA关键的异常血管改造和/或修复(Chatzidisis，Y.S.et al.，J Am Coll Cardiol 49：2379-93(2007)；Hashimoto，T.et al.，Neurol Res8：372-80(2006)；Moore，J.E.，Jr.，et al，Atherosclerosis110：225-40(2006))。在染色体9p21上的rs10757278等位基因G的序列变体，和/或与rs10757278连锁不平衡的变体，可因此作为对不利状况的组织应答的遗传决定因子起作用，该不良状况在下腹主动脉、在IA发生的大脑动脉环中和在易于形成不稳定的易于破裂的粥样硬化斑块的冠状动脉树区域中盛行。
表
表1：a)在1570个MI病例和7088个对照的冰岛人发现人群(人群A)中，LD区段C09中12个SNP的结果，其示出与心肌梗塞的标称显著相关性。示出的是病例和对照中的风险等位基因的频率、相应的相对危险度(RR)、未调整的P值和在对病例和对照亲缘关系调整后的P值。也包括的是限定于(conditioned on)SNP rs1333040的关联性的同样SNP与MI的关联性的检测结果。b)在人群A中，微卫星D9S1814和D9S1870的不同等位基因与MI的关联性。c)人群A中D9S1814的风险等位基因0和D9S1870的复风险等位基因X与MI的关联性。复等位基因X包括D9S1870的等位基因-6、-4、-2和0。
Figure A20088001190801381
*对病例和对照亲缘关系调整的P值。
**针对亲缘关系调整的并且限定于与rs133304关联性的P值，和相应的相对危险度。
***SNP和风险变体rs1333040之间的成对相关r2。
表2：5个标记、3个SNP和2个微卫星之间成对相关，其示出在LD区段C09中与心肌梗塞最强的关联性，这基于HapMap v19CEU数据集。在右上角示出相关系数r2的值，而在左下角为D’的值。
Figure A20088001190801391
表3：LD区段C09中与五个标记(rs10116277、rs1333040、D9S1814、D9S 1870或rs2383207)的至少一个相关的所有SNP的列表(来自HapMap v19CEU数据集)，其相关系数r2≥0.2。对于示出的每一SNP，该表包括位置(在Build 34中和在SEQ ID NO：94中)，和与5个风险标记的每一个的相关系数r2。
Figure A20088001190801392
Figure A20088001190801411
Figure A20088001190801421
a相对于NCBI Build 34、Build 35或Build 36的位置
b相对于SEQ ID NO：94(LD区段C09)的位置
表4：a)在668个冰岛人MI病例和58,543个对照的复制人群(人群B)和在组合的冰岛人人群(人群A+B)中，微卫星D9S1870的复风险等位基因X与心肌梗塞(MI)的关联性。表中包括的是病例数n和对照m，病例和对照中的等位基因频率，对研究个体的亲缘关系调整的相应P值，具有95％置信区间(CI)的相对危险度(RR)，和群体归因危险度(PAR)。已知的CAD或CVD病例已从对照人群排除。b)在三个不同的美国复制人群中等位基因X与MI的关联性。在那三个人群中所有病例和对照是白种人起源的。c)组合关联结果，其使用Mantel-Haenzel模型，分别为对所有复制人群中组合的复风险等位基因X和所有人群中组合的复风险等位基因X的组合关联结果。
Figure A20088001190801422
*对于冰岛人人群，使用模拟(参见方法)针对亲缘关系调整P值。
**Mantel-Haenzel模型被用于组合来自不同人群的结果。
表5：a)在患有不同心血管疾病表型的冰岛人病例中，D9S 1870的复风险等位基因X的关联性。在表中包括的是经受PTCA或CABG的个体、组合的MI和CAD(PTCA和CABG)人群、患有PAD或已经患有梗塞或TIA的个体、和诊断患有LVD的中风患者的关联结果。在所有检测中，使用没有已知的CAD并发症的同一65,731个冰岛人对照组。b)在冰岛，等位基因X与在从病例名单中排除所有已知的MI病例后如a)中的相同冠状动脉疾病表型的关联性。C)在Emory人群中，等位基因X与PTCA、CABG以及组合表型MI和其他CAD的关联性。
Figure A20088001190801431
*使用模拟针对亲缘关系调整P值。
表6：D9S1870的复风险等位基因X与早期开始MI或CAD的关联性，a)在冰岛，b)在三个美国复制人群，c)在组合的所有早期开始MI人群。早期开始MI被定义为MI事件对于男性在50岁之前，对于女性在60岁之前。
Figure A20088001190801441
*使用模拟针对亲缘关系调整P值。
表7：D9S1870的复等位基因X的基因型相对危险度(GRR)的无模型估计量。包括的是与非携带者(00)相比，杂合携带者(0X)和纯合携带者(XX)的风险，和相应的95％的置信区间(CI)。对于全部冰岛人人群、三个US复制人群和使用Mantel-Haenzel模型组合的所有人群，结果被示出a)所有MI病例vs对照和b)早期开始MI病例vs对照。
表8：a)在冰岛人人群A中，标记rs10116277、rs1333040和rs2383207的风险等位基因与MI开始年龄的关联性。使用多重回归进行该分析，其中MI开始年龄被作为应答变量，X的拷贝数用作解释变量。通过包括个体性别作为解释变量，针对性别调整该分析。在表中包括的是影响大小、平均标准差(SE)和相应的P值。b)在组合的冰岛人MI患者人群中，和对于三个美国复制人群，D9S1870的复风险等位基因X与MI开始年龄的关联性。四个人群的结果被组合，加权与标准差的倒数成比例的每个人群的贡献。在所有检验中，仅包括已知开始年龄的病例。
Figure A20088001190801451
表9：a)与没有已知CAD历史的对照相比，在已经经历PTCA的冠状动脉疾病患者中，D9S1870的复风险等位基因X与轻度(＜50％)或严重(≥50％)支架内再狭窄的关联性。b)在具有严重支架内再狭窄的患者中风险变体X的频率与具有轻度支架内再狭窄的患者的比较。
Figure A20088001190801452
表10.
A.LD区段C09(在C09上21，920，147和22，149，982之间；NCBIBuild 34、Build 35和Build 36(SEQ ID NO：94))内的SNP标记。
  标记   多态性类型   位置(NCBI Build 34/35/36)   定向   位置(SEQ ID NO：1)
  rs7864029   C/G   21920147   +   1
  rs2518714   A/C   21920303   +   157
  rs10965187   A/G   21920505   +   359
  rs2811715   G/T   21920571   +   425
  rs2518715   C/T   21920700   +   554
  rs12002708   A/C   21920762   +   616
  rs10811639   A/G   21920803   +   657
  rs11998828   C/T   21920812   +   666
  rs7868374   A/G   21921609   +   1463
  rs4977570   G/T   21921642   +   1496
  rs7390564   G/T   21921642   +   1496
  rs7869004   G/T   21921896   +   1750
  rs974679   A/G   21922245   +   2099
  rs2891010   A/G   21922261   +   2115
  rs12003714   A/G   21922366   +   2220
  rs28756321   C/G   21923029   +   2883
  rs12000395   A/G   21923096   +   2950
  rs2188126   C/G   21923125   +   2979
  rs12003027   C/T   21924442   +   4296
  rs7023582   A/C   21924684   +   4538
  rs28613732   A/G   21925807   +   5661
  rs10965188   C/G   21925874   +   5728
  rs12552975   C/T   21926059   +   5913
  rs7875199   C/T   21926381   +   6235
  rs12236992   A/C   21927299   +   7153
  rs7021848   C/T   21927351   +   7205
  rs7036999   A/G   21927875   +   7729
  rs12345808   A/G   21928367   +   8221
  rs35148759   C/T   21929306   +   9160
  rs7872310   A/G   21929387   +   9241
  rs2811716   C/T   21930017   +   9871
  rs10965189   A/C   21930588   +   10442
  rs4308829   C/T   21931196   +   11050
  标记   多态性类型   位置(NCBI Build 34/35/36)   定向   位置(SEQ ID NO：1)
  rs10965190   A/G   21931385   +   11239
  rs10965191   A/G   21932535   +   12389
  rs12345373   A/G   21933199   +   13053
  rs4977750   A/C   21934317   +   14171
  rs10965193   A/G   21934544   +   14398
  rs4246843   C/T   21934627   +   14481
  rs4382559   A/G   21934818   +   14672
  rs4360371   A/C   21935562   +   15416
  rs16938595   A/T   21935605   +   15459
  rs10965194   A/G   21936214   +   16068
  rs2811717   C/T   21936322   +   16176
  rs6475598   C/T   21936322   +   16176
  rs2811718   A/T   21936891   +   16745
  rs10965196   C/G   21937472   +   17326
  rs2811719   C/G   21937472   +   17326
  rs2811720   C/G   21937957   +   17811
  rs6475599   C/G   21937957   +   17811
  rs11521166   C/T   21938376   +   18230
  rs2518718   A/T   21938489   +   18343
  rs10965197   C/T   21938666   +   18520
  rs2106117   G/T   21939527   +   19381
  rs2106118   A/T   21939528   +   19382
  rs2427852   A/T   21940432   +   20286
  rs2157716   C/T   21940446   +   20300
  rs2263145   C/T   21940452   +   20306
  rs2427853   C/T   21940472   +   20326
  rs2382894   C/G   21940523   +   20377
  rs2427854   A/T   21940721   +   20575
  rs7047211   A/T   21940722   +   20576
  rs11532909   A/T   21940723   +   20577
  rs13297154   A/T   21940725   +   20579
  rs13298455   A/T   21940741   +   20595
  rs2891092   A/G   21940782   +   20636
  rs6415737   A/G   21940782   +   20636
  rs4503179   A/G   21940879   +   20733
  rs12349081   A/C   21941902   +   21756
  rs2518722   C/T   21942926   +   22780
  rs10757260   A/G   21943137   +   22991
  rs28369665   C/T   21944487   +   24341
  标记   多态性类型   位置(NCBI Build 34/35/36)   定向   位置(SEQ ID NO：1)
  rs10965199   C/T   21944653   +   24507
  rs10757261   A/G   21944953   +   24807
  rs12335859   A/G   21945460   +   25314
  rs12335941   A/G   21945669   +   25523
  rs2027938   A/G   21946078   +   25932
  rs9657608   C/T   21946230   +   26084
  rs2518716   A/G   21946470   +   26324
  rs2027939   A/G   21946492   +   26346
  rs7869996   C/T   21946914   +   26768
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  rs717326   A/G   21948524   -   28378
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  rs10965263   C/G   22144648   +   224502
  rs10965264   C/G   22144655   +   224509
  rs7046289   C/T   22144664   +   224518
  rs7029976   A/T   22144682   +   224536
  rs10965265   G/T   22144683   +   224537
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  rs12238587   A/T   22148168   +   228022
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  rs10757288   C/T   22149416   +   229270
  rs10811667   A/C   22149982   +   229836
B.C09上LD区段(在21，920，147和22，149，982之间；NCBI Build34/35/36)内的微卫星标记。
  标记   起始位置   终止位置   链   正向引物   反向引物
DG9S762 21977346 21977478 + TTATTACGAGCCTGGTCTGGA   CTGTTCGTGCAGGATGAATG
DG9S761 21980412 21980677 + CCCATCTAAGGGTAGAGAAGC   AAGCAAGATTCCAAACAGTAAACA
DG9S760 21994905 21995264 + AGCAATCTAGGCGTTTGCAC   TGCTGGCCTTTGCTCTTACT
DG9S746 22034929 22035109 + TGCTAAATGATCTATTTCCACCAT   CCITTGCATAGGGAGACCAC
D9S1814 22078225 22078501 + CTTCGATTGCTGGGATTATG   GGGCCTGTGAACCTACTGAC
D9s1870 22093010 22093220 - TGGGTATGGTTTTCTGG   TTGAGGCAGGTCAAATAA
表11.如在表3中列出的，在CEU群体中rs10116277、rs1333040和/或rs2383207的替代SNP的扩增引物。
rs7041637
TTTCGCAATGCTTATTTTCAATTTCTTCAGAAATGCCTTAAAGA
TATTAATGGAGGTAACAACTTAATCTCAAATAGTAATCCATAGAC
AGAATATGTAA[A/C]AGCAATGTTCTCTGATCTGTTCTTTGGCTTC
TATTCCCTAGAGAAATAGTTCTCTAAGACCAAACAGTCTATAGAT
AGAATTGTAGCAACAGTCAATTAT
rs3218020
GTGGAGAGAAAATGATTATACTTTGAGCTATATGGCTCCAATA
AACAAAGATAGATCCCTCAATTTAAATTTGATCCTCAGAAAACTG
AGGGTCAGAGAA[C/T]CCCTCAGGCATGACGGGATAATGTGACAG
TTAATTTGGTATGTCAACTTGGCTAGGCTGTGGTACCCAGTGTTT
GAGTCAAACACCAGTCTAAATATTGC
rs3217992
AGTACTATATTACACTGTTTTTTTTGTTTGTTTTGTTAGTTTTTTT
TATTTAAAGCAAACCTCAAACATTATTGGGTATCAATTACCACCT
GGTTGTATT[A/G]AAATAGTAACTTATCAATGCCATGTAAAAATT
AATTCCATTTTCGAAGCCACCTGGCAGACAGGTTTAGCTGTTTCA
TCAGCAGCCTAATATATACTGTT
rs1063192
CATTATACTGGGTCATGAAAAATTATCCCTTGAAATAGATATG
AAACATGTTACTTCATTTCTGGTTTAAATAACTTGTGGAATCTTTC
CTAATGACAAC[C/T]TGATATTAAGGGAAACTAAAGAAAATGTTA
TTGTGGATCCCACAGTACTATATTACACTGTTTTTTTTGTTTGTTTT
GTTAGTTTTTTTTATTTAAAGCA
rs2069418
TGATACAAGTTATGAAACTTGTGAAGCCCAAGTACTGCCTGGG
GATGAATTTAACTTGTATGACAGGTGCAGAGCTGTCGCTTTCAGA
CATCTTAAGAAA[C/G]ACGGAGTTATTTTGAATGACTTTCTCTCGG
TCACAAGGGAGCCACCAACGTCTCCACAGTGAAACCAACTGGCT
GGCTGAAGGAACAGAAATCCTCTGCT
rs2069416
AAATAAAAATAAGATACCTGACAAAGTGGGTTTAAATAGGTAA
GAGTGCAAACAAAGATTTACTGTACAAATATGATGAAACTGGGA
TCTCAGATTCTTA[A/C/T]AGTATAATTTTTTTTTGTCTTATGTGTGC
CAGGTTGCCACTCTCAATCTCGAACTAGTTTTTTTCTCTTTTAAGG
GTTGTATCCATAATGCAAAAATGGA
rs573687
GTCCAAGACAAATGTGCTATTGTATTACATGTGAAATGTCATCT
TTGAAGTCTGGTAAGGGTGTGCTGTGAGGTGAGCCATCTGGAAA
ACACAGTGTAGA[C/T]TGAAAAATAATTATAAGCCAGTTTATTAC
TTTTTTCCAGTTAAGCCTACCATGACAGCTGCTAAAAAAAACACT
ATGTAGTATAAAGGGTAAAAAGACTC
rs545226
GGGGTGCAGGTTGTTGGTGTGGCCACACTTCTTCTTGCGGCAAT
TGACAGCATAGGGGTGCAGGAGAGCATAGCGCTTATGGCAGATC
ATCTTGTTTCAG[C/T]TGTATTTCTAGGTGAGCTGGAAGAGTGAAG
GCTCAATAATGCCACCTCGCAGGTGCAGCACCAGGTGCGGGGTG
GGCTGTTTCTGGACGTTGTAGTCTGA
rs10811640
TCTTAATTTTTACACATTTTACTTTTCATTTCTTTTTAAACTGTTA
TTAATAATTTATTCATTTGAATAAGGATTAAAATAAGGCTAGGAT
ATTGAAATT[G/T]GTTGAAATTGCTACAGTCTCTTGTATCTCTCTC
TCTCTCTTTTTTTTCTTATAAGGGACAGGTTTCATTCACCTTGTCG
ACCAGGCTGGAGTGCAATACT
rs10811641
TGTGATTCTAGCAGCCATGGATAATTATTTCATAGATTATTATT
TTCTTGGGGATGGCAAAATGGTGATATTCTAATTTTACTATTCCTT
CATTTACTAG[C/G]TGGAATGTCTTTTTAAATTATTTATTTATTTAT
TTATTATTTGAGACAGAGTCTTGCACTGTCACCCAGGCTGGAGTG
CAGTGGTGTGATCATAGCTCAC
rs2106120
TGCGCGCCTCGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCGTGAG
CCACTGCGCCTCGCCAACTTCCTTATTTTAAATGCCATTTCCCACT
AAAAATAAAAC[A/C]AGTAATTCTTTGAAAAAAAGTTAATATTAT
GTATAGGACTGGAAGTATATAAGATAAAACTGGAATATATTGTC
ATACCAGAAATCAAAGATTTTGTCAA
rs2106119
ATTACTGATGTGACAAGGTACACAAGCCAATGTTGACATAATG
TTTTCAAAATGGGGTGTCTGCTGTAACTGAACTAAATATAATAAC
TTTATTCAAGAA[C/T]GAGTTTCAATGATAGGACAAAACTTGATA
AAATGAATAAATAAATAATTATATGCCAGAGTTCAGTAAACCCT
GTGTGTACACCTGAAAAAGCTCAAACT
rs643319
GAACAGAGCAGAAGAGAGTCTGGATACACAAATTTCACAATTA
TTGGCTCCCATCAACATATCTAACTCAAGCATAAAGTTGTTTCAG
CAGTAGTTTAAG[G/T]TTGGTTACTAATGCAACACCTCTTTGCATG
CAATGGCCCATTAAATTATCTTCAACTTTAAAAGGTTCCTTTGTTT
TTAAATGCTTATAATGAACAAATA
rs7044859
TATGTGATGTAAAGAGCGCCAACATGTTTATATCCTCCTATTTC
AATCTACTTTTACTTCATCTACATTTTTAGCAATAATGTGAACATG
AAATCTTGAA[A/T]AATTAGCTATCTGTAATATATTTACTCATCCA
CTCAAAATATTGAGCCCCCCCAATAAATATCATACACTATATTCT
AGGTACAGGTGATAAACAATTCA
rs10757264
CCAGTGAAAGTTAGAGAGAGGGGTCTAGAGCTCAGGGAGGAG
TGTGTATCCCTAATTTAGACTAATTTGCATTAACAGCTGTAGTAA
TGCAATTTTCTCT[A/G]TACTGAAATGCAGACATTTGAGTATAGAA
AATTAGCAGACATTTGAATATAGAAGAAAGATTTACTTTCCTTCA
GAAAAAGAATAGTAGAGTATAAAGAA
rs10965212
TCGTGCCACTGCACTCCAGCCTGGGTGAGTTGAGAGTCCGTATC
AAAAGCAAACCTACACATTTTTGTGGCCTGTTTTTAGCTCTATCA
AGTCAGTTACA[A/T]TCTTCTGTATTCTAGCTTTTTTATCTGTAAGC
TCCTGCAATGCTTTATTAGAATTTTTAGTTCCTTTGCATTTTGTTA
CAACATACTCCTATAACTCTGC
rs1292137
TAAAAGAAAAAATAATCCAAATGTCAGCAACCTCAAAGATTGA
AGGTAGATGAGCCCACAAAGATAAGAAATAATCAGCACAAGAAC
ACTGAAAACTCAA[A/T]AATCAAGAGTACCTTCTTTCCTCCAAAG
GACCACATCACCTCTCTGGCAAGCGTTCAGTACCAGGCTGAGGCT
GAGATGGCTGAAATGATAGAAGCAGAA
rs10811644
CAAGACCACTCTGCAGATATCAAGTCTGAAAATTCCCCTAGGG
CCAAAGTCTATTATGGGAGCAAGTTGAGCCTAGAGGGATCGCCA
TCCCTGTCCATGC[A/T]CTGCTGTAGACACTCCTGCACTAAACCCT
CTGGGCTCCACATCAGCTGGCTTGCTGCTCTACCACTTTGCTTGTC
TCTTGGGGGCTCCACCCCAGAGAGA
rs7035484
GTCTCTTGGGGGCTCCACCCCAGAGAGATGTGGGTCAGCAATC
ATTCAGTTCAATCAGCCCAGGATGGAGAGTCTGTGCTATGGGCCC
AAGCCAGGGGCT[C/G]TCTGTCTGGTGACGAGCAGCTGGGGGGTG
GGGTGGGACCTGTGGGAGATGGACTGGCCTCCTCTCCTTGAGTCA
ACTGCTGCTTATTGGAGGTGTGGATG
rs10738604
CCATTGCAGAGGTAGTGGCAGAGAGGCTTTCAGTTGTCCGTGG
CGGCTCTGTCCAGGGAGTTGCTGAGTTGCTATTGGCTTGATATCT
CTGGTGGGGTGT[A/G]GCTAGAGGTCCAGGCCTGGAGGACCTGCT
CGTTGAAGAGATGTGGGAATGGGCACCCACATAACAGTCTGTTC
ACTTTTCCATAGGGCTGCTGTAGTATG
rs615552
GGGGAGCTTAAGCAGGGGTGGAAGGGGAACCCCAGCACAGAA
CAGCTGCCCGACAAAAATGTGGCCACACTGCTTTTTTTTTTTTTTT
AGCAGGTCCCCA[A/G]TCCCGTTCCTCATCACTGGGTAGAGTCTCC
CATCTGGGGTCCCCGGCTACCCCAACTGGTGTTCTCTGACTGAGA
GAGGTTTCAGACTTCCATGGGACCT
rs543830
TGGGCAAAAGTAGCTGCGACTTTGGCAAAGCTGGAGGTTAGAC
CCCCAAACATACCCCAGGAGGTTAGACTCCCATACATACCCCAG
AAAAGAGGCTGAA[A/T]CCAGCGAGATCAGCAGAGAAGGTCTAC
AGGCCCCACTTCCACAGCGCCTCACAGGATAAGACCCACTGGCTT
GGAATTCCAGCTAGCCACCAGTAGCAAC
rs1591136
AAGTGGTAAGTGAATGCGCAACTCTGGGAATCCACACTGCTCT
CACAGATCTTTGCAAACCTCAGATCAGGAGATCCCCTTGTGAACT
CACTCCATTAGG[C/G]CCTTCACACACAGCCACGTGGAGTCTCAG
CAGAGCAGCCACTCAGGCATGCATGGAGACCCAAGAGCTTTAGC
TACTCCAGCTTTCTGGGTGTCTGGGCA
rs7049105
CTTAACAGCAAAGTATCAGATTCATTTATAAAACAATGTGACT
GATCTTTATGTATGGTTTGTGAAACATTTATGCAGTGTCACTTCAG
AAAACTCTGCC[A/G]TTATAGATTTGAATTGATTAAGGATATCCAC
TCCTTTCCTTGGCATGATACAAATAAATTACTAAAGTATAATTGT
AACAATGATAAATATAAGTGACAA
rs679038
CACCCTTTGGGGAAGGGGATCAAAATATAGTGATTTTCTAATTC
TAAGATTCGTTCTGTGTATATTAGCTGCTATTCTTCTAGAAAGAA
GACTTTCACCA[C/T]CGTCCCTTGGATTTTTTTTTTTAATTTTTGTA
TGGTTTAAATTGCATCATCATTCTTTTTGATGTCCAAATTGTCCCA
AATTAAGCCAGTTAGAGAAACA
rs10965215
TAATGGGATTCCTGATGGAATGTTTAGTCTGAATCTAATCACAT
AGAGACTTGTCTGACAAATCCAGATTTTTTGGATGTTTTGCAGGA
CTATTTGCCAC[A/G]ACATTTCAAAGGATTCCAAGAGAGAATATT
GGTGTCCATGCTGTGATGATTCCTCAGCTCCTCTCATCTGATCTCC
GTCCTGGCCCCCATGACTTTCTTT
rs564398
CTCTTCTTTTATCACACAGACCTGAAAGATGATGGTTTCCCAAA
CAGCACTTACAGCAATAGGTGTGGGCCTCAGTGGCACATACCAC
ACCCTAACTACC[A/G]CAAAGAAAGTCATGGGGGCCAGGACGGA
GATCAGATGAGAGGAGCTGAGGAATCATCACAGCATGGACACCA
ATATTCTCTCTTGGAATCCTTTGAAATG
rs10115049
CAAATCTTTCCCTAAGGGAGATTTCAGATGAGGCCCCCAGCCTT
GGTAGACACCTTGATTGCAGTCTTGTGAGAGATTGTGAAGCAGA
GCTATTCTCAGA[A/G]TTCATGGGTGTTTTAAGCTATGAGGTTTTT
TTTGGGGGGAGAATGGTCATTTGTGATTCAGCTATACATAAGTCT
ACAAAAGTCATTCCAGAAGTGATTC
rs634537
TGGGGCTCACAACCACATGATTCTACCTCCACTGAATCACTTCT
GGAATGACTTTTGTAGACTTATGTATAGCTGAATCACAAATGACC
ATTCTCCCCCC[A/C]AAAAAAACCTCATAGCTTAAAACACCCATG
AATTCTGAGAATAGCTCTGCTTCACAATCTCTCACAAGACTGCAA
TCAAGGTGTCTACCAAGGCTGGGGG
rs2157719
TTTTTATAGTGTGACTCATTTACATATGCATGTGTATGTTTAGGT
GCTATTATTAAATTTTGCTGGCATATAGTGAGGAAATTGTGATTC
AAATTCGTCC[A/G]TATGTACTCCTCCCCCACCATCTGCTCTGCCC
CTCCATTTACCAGAAGGCTAGCTTTAGCTACTTGTGCATGTAAAA
CAGAAGCAAGCAACACTGTGAAA
rs2151280
GAACATAGATACTCCTTCATTCATGTATTGTCTATGGGTGAGTC
TTTATTACAACAGCAGAGATGAGTAGTTGTGACAGAAACTCGAT
GGCCCTCAAAAG[C/T]GAAACAAGCTACTATCAGGACCTCTATAG
AAAAAGTTTGCCAACCTCTACACTGTAGTATGCCTTAAGGATTTT
TAGAAGATTGAGTATGATAAACACTT
rs1008878
GAAGGGATGATCAGTCCTTCCCTCCTCTATTTTCTTGAGCCCCG
TTTTTCACCTTTCTTTTTCTCTCTCCTTTCTTATCATGAAGAATAAA
GACAAATGA[G/T]AACAGATCTACCTTAGGCTGATACAGGGCAGG
GAATCCATTTAATAATAAAACGTGGGTCAAAATTCACTTTTCTCC
TTTTGAATTGAAATTATATTGTG
rs1556515
ATTTGATGCAACTTACACACTGTTGTTATACCTCTAGAATTAAA
ATGACAATTTTTTAAATAATTTTGGGGGGCCTAGATTTGCTATTTA
ACCTATCAAA[A/G]AATTGTGTCTTACAGTATTATTCAAATGTAGT
GTGTAAAGACTTATACTATTGGTCCTAAGCACTACTGGTTGTTTT
AGGCTTTTTCTCTTTCTCTGTAG
rs 1333037
ACATTTATATAATTAAGATGCTAACACTGACTGACAGAAATGT
CAGTAAGATGAAATCAGACTGCATGGGAGTTTTATGTTACATTAA
TTTGTAAATTGT[A/G]TATCTCTGTATTCATGTGAGTGTGGCTATC
ATGATGTTAGACATCCAGCTACAAAGGAGGCATTCGTGCACACA
CACAGTCTCCAATCTTCTGTTTACCT
rs1360590
TAGACAAAGTTTAATGTTCCCTTTTATATGTTTTCCTGGTAAAC
AAAAATTGTCTCAGGGTTATTATGCATATATGATATTGTCAAGAA
ACTTTCTGGGT[A/G]CTGTGGGGCAAAGTCTTCTCCATAAATAAGC
TAGGGTTGATTGGAGTTTTCACTTTGAAAAATATCGCACAGGAGG
ATCTCAACAGCTAGACAATTTCCA
rs1412829
AAATTAAATGACATACGTAAAGTCCTCAATAAATAATAGCTCT
TATTACCATTGCTATGGTTACTATCACTATTTCTGTATTTTCTTTTG
CCATTCCTCA[C/T]GCTTGAATATGAATCTCATGGGTAGAGTTTCC
CAAAGCATGATATGTGTAGTACTACTAAAGGCAAGATTTTGGGTG
CATACAGACAAAAAAATAATTTA
rs1360589
AAACCAGAGGAGTAAAATTCTACTTTCACCAGTAATTAGCAGT
GTGGAGTTGAGTAAATAAACCTCTCTAAGTCTCAGTTTCTACATC
TACTAAATCTAA[A/G]CAAATTCAAAACAGTGATTATTTCATTAG
ATTAGATATTTTGATTAGTCTTAAATGTCTAATATATAATAAACA
CTCAACAGGTAGTAGCTATTCTATGT
rs7028570
TCATTTCTTCTTTTAAGGTCTTAATTTCTTGTTTTTCGAGTTTCAT
GGGAGATATCCAGTCACCAATCCAATCCATATCGGGGAAAAGTA
CAACAAATGA[A/G]TGAAATTTGTAACCAACCTTGGATGATGGAA
TAAGACATTTGGGAGAACACAGGAGAAGTGGGGAGGTTAAGGAG
GGATAGCTCTGTGAAAATTTTGCAT
rs944801
AACTAATTCTCCAAATTTGCAATTTGGCAGCATCCTACTGGGAC
TCTAGAAGGCTGATAAATCATGGAGAGTAGGTATTCATATAGGA
ACTATGAAAGCT[C/G]TATGTAGTAAACACTACTTAAGAAGGCCT
TACATTTCATAAAAAGTTGGAGATTTTTGTGGAGACTCATAAAAT
GCATCCTTTATATCAGTGAAGTTTTT
rs10965219
ACTCGTAGCCAGAGCTACCTTCCAGATGACTTCTTTCTACCACT
TTCTTTCTTCCCAGTGTAAGAGAATGCAAGTATATGCTGATGTTT
GGAGCAAGAAC[A/G]TTCAAAAATTTTCTTATTAACATAACTTCTA
ATGGAAATACAGTATACTACTATGGTGCATACAAAGAAGAAATA
GCAACATATATTTGTTTTAGACCTG
rs7030641
ATAAGCAGCCTTAAATTAAAAAAAAAAAAGTTAACTCATAACT
AACTGTGTGACCTGGGATAAGTTACTGACCCTCTTTAGGGCTTAG
GGTCCTAATCTG[C/T]AAAACGGAAATTATAATAATAACCTTAGC
TAGCATTTCTTGTGCACATACTATAAGCTGGTGATAAACAATTTA
TACACACTATCTCATTTAATCCTCAC
rs10120688
TCCAATGCAAAAGAATAATAGGAGCAAAAGCACAGTGGTGAG
AAATTGGAGGGGAACTGTGAAAATTGCCACATAGATTAGAGGCA
GGAAAATAAAGGAC[A/G]GCTAAGTTTATATAGTGAACAGTGAGC
CGCATGGACACAGGTGACTGTTTTCTCCTTTTTGAACCCCTGCTTA
CTCCAGAGTCACCACCTCTCCTGGCTT
rs2184061
TATTCTGAGTATTAATTCCTGTTTCCAAATAGATTACTCTTTTAA
ACATAGCACTACTACTTACCTAATGAAATTTAGTTGCTATTAATG
GATGAATTTT[G/T]TATCTAACAGGCTTGATTTTGATTATGCATTT
TAAATGTCAGTCAGACACATATTAATAATGATCCATGTTTGTAGC
TAATAGGCCCAATATATACTTTT
rs1537378
GTAAGGGCTGGGACAAATAAACACAAGTAATTTTCAAATATAT
TAATAATAATATTCTGAGTATTAATTCCTGTTTCCAAATAGATTAC
TCTTTTAAACA[C/T]AGCACTACTACTTACCTAATGAAATTTAGTT
GCTATTAATGGATGAATTTTGTATCTAACAGGCTTGATTTTGATTA
TGCATTTTAAATGTCAGTCAGAC
rs8181050
TGGTGGTCCTAAAGTGGCATTAAGGAGCCAATAAATTGTCATT
CCTACCTTAGCTCTGTGTCAGATGAAATACACAGCATAGTGTGGG
GAGAAAATGTTG[A/G]GCTTATTGGGGATGGGGTCTTTCACATAA
AGGAAGAAGGTTTCAGAAGGCATAGTGGTATGAAAAGAGGAGA
AACCAAAGGGAGGAAGGTCAATAAAGGG
rs8181047
CAGCATAGTGTGGGGAGAAAATGTTGGGCTTATTGGGGATGGG
GTCTTTCACATAAAGGAAGAAGGTTTCAGAAGGCATAGTGGTAT
GAAAAGAGGAGAA[A/G]CCAAAGGGAGGAAGGTCAATAAAGGGT
TAAGAACGAGGGGAGGCAAATTGACTTTCTTTCAGCATATGAGG
ATTATAGGAATGGAAACCTTAATTGGAAT
rs10811647
GAGGATTTAATGCAATTGTTTGTGGGAAAGCACTTTAACAACT
CTAAATTACGATATATATGCTAGGTTTTATTGTTACCCACACCTTT
GATGTATTTCT[C/G]TTTGTACTCTTCACTGTATCTGTAACACATTC
CCTAGGATAATTAGGGCTACCCTTTAACAAAGCCAAGATTCTATT
TATAGTGGTAAGCTGGCACCTGG
rs1333039
CTTCTGCTATTGAACGAACTTTTTGTTAAGGTAGCTCCCAAGCA
GGTTCAGTAGCTTTGTTCTATTATCACTTTTCTACTGACAGTGATT
TTTTTCCTTT[C/G]AAGGCCTGGGACATGGAGACTGCTTTTCTGCA
GAAACCACATCCCTTGGAGTAATGAGCTACACCTACCTCAATTAT
TCAGTGCAGTACAACACTCCAGG
rs10965224
ACATTGTGCACATGTACCCTAGAACTTAAAGTATAATAATAAA
CAAAAAAAACCACTGCACAATCTCTAGTATTCAGATGGAGACTA
AGCATGATTTTTC[A/T]TATAAAAGAGCAGATCAGAATGTTGTATC
TTTTATTCAGAAGACTGGAGTTAATCACTGTTATCTTTAGTACTTA
GTGCTGCCAAGGCTGTGTGTTCACA
rs10811650
ACAGAGTGCTTATTTAAAGAAAAATAAAAAGAACACACACACA
CACGCACGCACACACACACGCACGCACACACACACACATGTAGC
TACATGTCTAGGA[A/G]GGATGTGGAGAGCTGAAATATGAAGGCA
AAATAAAACATCTTTTTCAAAGTATACAGCCTACAGTGGTTAGCA
CAGAGCTGGCCACATAGCAGGGGTTTC
rs10811651
CAATAATGTAGAAGCAAAGAGCCTAAAGTGTTTTCATAAATCT
TAAGTGGTAGCTTTATGTTCCAGTTCAGCAAAACACAAATTTGAA
GGCAATCTGTAC[A/G]TTAGGGTTCAGGTGAAGAAGGCAAAGGA
ATCAATGAAATTGTAAAAGCTTTCCAAATTTGCCTTTTCTCTTAAG
ATTGTCTTTCTCTCATTCTCTTCTCC
rs4977756
TTTCTGTAGCAGAAGTGTAAGGGTGTTACTCGTAGGAGGCCTCT
ATTGAACTCTTTTCCAGTGACGTAGTGTGTGGTCTTTAAGTGGCTT
TGCAATGATA[A/G]TAAGATCAGCATTGCATTACTGAATGAGCTC
CTTTAGTAAACGTGGATATGTGCTTTCTGAATCTATTTGTTTGTTT
TTCCCAAGTCATAAACAGTGAAT
rs10757269
CCATTTAGAGTACTTGCCTCTGAGGGAAATAAAAATTTGCTAG
CAATTTTCTCTAAATGACATTATCATAGGCACTTAATTCCTTGATA
GGTTCTTTTAG[A/G]TAATTTTTTTATAATGAAGCAATTAATTTGA
TTCACGAAAGTAAGTTTCTAGTTTATATAAAGACCAGATCTGGCC
TATTTCTTAGCTTGTCTACATTTG
rs9632884
TGCTAGCAATTTTCTCTAAATGACATTATCATAGGCACTTAATT
CCTTGATAGGTTCTTTTAGATAATTTTTTTATAATGAAGCAATTAA
TTTGATTCAC[C/G]AAAGTAAGTTTCTAGTTTATATAAAGACCAGA
TCTGGCCTATTTCTTAGCTTGTCTACATTTGAGTAGTTCCATTGCT
GGAAAATGACCCTGGAGCTTTT
rs1412832
AAGTTGCTCTCAACATACTTAAAGTTTTCCAATAACTGAATTAA
ATATCAGTTTATCAGTTTAATATAAACAATTAGGGTAAATGAAAA
TAAAATTTCAG[C/T]TCTTTGGTTCCATTAGCCATGGTTCAGGAGC
AGAATAGTCACCTGAGGCTAGTGACAACGCTTTTGGATCACAGG
AAAGAAGAAAAAAAATCAAAATAAT
rs10116277
TTATAACTAATGAGGCAATGTGTCTTGAGTATTTTGAATTAACT
CTCTAGAATCGATTCTTGGGGAGGTTATTTACTTTGAAGTGATGG
ACAGAGTGTAG[G/T]AGATTTATGAGTGAACTCTTGTCTGATTTGG
AAATATAGAGTTGTTTAGGCTAGGTATTACCAACCCAAAGTTGAC
ACTTGAGTCACCTAAGTTCTTCTC
rs10965227
TATTAGTTGTGTAATCTTGAAAAAATCTCTGACACTTTTCCCTC
TGACTCAGTTTCCCCATCTGGCACCCAATCTTTTACAGTGTTATGA
AAAATAGGGA[A/G]AATGTAGAAAGGAAGAACATGGCAC C CAAT
CCTTAATGGACACTCAGTGAAAGCTGGCTATCATCATCATTTTTG
GGGTTGTTGTGTTCTACAAATGTAT
rs6475606
TCCCCATCTGGCACCCAATCTTTTACAGTGTTATGAAAAATAGG
GAAAATGTAGAAAGGAAGAACATGGCACCCAATCCTTAATGGAC
ACTCAGTGAAAG[C/T]TGGCTATCATCATCATTTTTGGGGTTGTTG
TGTTCTACAAATGTATTTTCCCAGGAGTTTTTTTTACTCTGTCTCC
TCTTTCCTTCATATACCCCCAGCC
rs1333040
TGGGAAGGATGAATTAATGGGATGGAGTGCAGGGGATGCAGA
GTGCCCACTTATGGAATGATTTCATTCAAGAGAGACAGGAGGGT
CAGAGGTAAGAATG[C/T]TACCGCTGGGACAGAGAGGAAGGTAC
AGATATGAGATATGGTAAGAAGGTATACTACAACAGTGGCTCCC
AAATCTCAATGAGTAGCCAGTTCTCATGGA
rs1537370
TTTGAGCCCAAGTCTCTTTCTGACTCTAGGCTTAGAGCTTTAGG
GCTATTTCACAAAAGGGCTGTTCCTAGGTCAGGCATGACAACTTC
TATATTACCTT[C/T]GTAAAAGAAGCAATATAATCTACCACTATTA
AATTTTGCAGGTTAATTTTATATTATGTTTAAATACAGAAAACTTT
ATTTAAAACTCAGTTGAATTTCT
rs7857345
GAAACTGGATCCCTGATGACATTGAACCATTGACTGAATCTAC
CCTGGAACCATCAGGAAATAATCCTTAGTTTTTTAAAGATGCTTT
TAGTTGTGTTTT[C/T]TATTACAAGTACCTGAAAGCATCCTAACTA
ATCAATGCTAAATGCATCTCTCACAGTTTATGCTTATTTTTCAGAA
ATGCCTAGTGGAAATTTCTATTGC
rs10738607
TCCTTCCACTGACTGAGACTATTTCCTTGCCACAATCAGAAGAA
CTAAAAGAAAGGAGGATATCTGTTAATATATGAATTTATCTAAAT
GTCATGCAGTG[A/G]CTTCTAAAATCATCTGGTGTGCTCTGTTTCC
CCTTGGAGGTGACTTAGGCCTGGCATCCCAAACAATACATACTGG
AGTGAAGCTCCAGGAAACCCTGAG
rs10757272
ATACATACTGGAGTGAAGCTCCAGGAAACCCTGAGGAGAAGA
GAAGGGCTTAAAGAGCAATCAGCCTTCGATTGCTGGGATTATGA
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TATTGAAGCAAGGACAAGTAATAATTTATTATTCTCTCCATGTCA
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rs4977574
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TGTAACCACATGTCAGTAGCATGTTTGCTTTCAGGGTACATCAAA
TGCATTCTATAGC[A/G]CAGGATGTTCCAGTCACTCTAACAAAAG
ATGTCCTGTTTGGAACACCAACTCTGTATCAGTTACTTCAGACAC
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rs2891168
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CTCTCATTGAGTCCCTTCAGCAAGCCCTTTTAGGTTTATGTTCTTA
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rs1537371
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GTCATTTCTTTCTGAAATTGGAATGAATCTTACAATCAATGGCAT
GTTATAATTT[A/C]ATTGGCAGCATTATTTGTCTCTTAAGGGCCCC
CAAATAATAGTGTGTCACATAACTGATAGCATCTCAAATTAGATG
AAATACAGTAGTCCAGGCAAGAA
rs1556516
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CTTTTAATTATTCCTCTAATTTCTTAAAACAACTTTATTGAGGTAT
AACTTCCACG[C/G]TATAATTTCACCCATTTTAAGTGCATGAATTC
AGTGATTTTTAGTAGAGTCATTGAGTAGTGTAACCATTCCTACAA
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rs6475608
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ACACACACACA[C/T]GGCTTCTAGATTCTACATGTACAAGAGTGC
AAATCAAACTACCATAGAAAAACTAAGAAGAGAGGCCTAGAAGC
AAGAGGCTGATACACTATCTCAGGCT
rs7859727
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AAAAATGGGAAGATTTGGCCGTATTGGGCTCATGGTAACTGAGA
TGCATCTGAATGA[C/T]AGGCATTCCTTTGAATTGCACATTTGCTC
TTGTTTTTACTATAGGCCACTCTCACTTTCTGTTTTTTTCCCCGGCT
TTGAAACGATCAGTTTTAGTACTG
rs1537373
ATGACTGGGCAATTATGTCATTATCACCACTGATATATAGCTGG
AAGAGTTTAGTGTTGCCCTGCTAAGATCTGGATTTTCTTTTCTGGA
GCTTGGCTAT[G/T]GGGGCATTGAGAAGTCCAGCCAGGAGGTTGG
TCAGAGGCTAACCCAAAAAGCTTTGCTTAACTCTGGGCTACAGCT
GGGGGTTGCCAGAGAGAAGTGCCT
rs1333042
AATTTATTTGAGTAGACAGCCAACCCCCTGTATTGTACTCCTTT
AAAAAATATTTTAGGCTTTTTAAATGCTGAGGCAAGGGGACATAC
CAAACACTAAC[A/G]GGCACATTGGGGTTTTCTGGCTATTGAAAT
AAAAATGTCCTTACATAACACTGATGTACTGGAATAGCACTGCGT
TCCAGTGACGGTTATTGCAACTCAG
rs7859362
GGAGCATGATGTGCTTTGATTTCAACTATGGGCTTTATTACTTA
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GAGTGCAATGGCACGATCTTGGCTCACTGCAACCTCTGCCTCCCG
GATACAAGCGATTCTCATGCCTTA
rs1333043
CTGGCACAAAGTAGGCACTTCATATATAAAAGCTGTGATTATT
GATGAACCAGTAGTGAGGTACATAACTGGGGAAGGAGAAGGGGC
CAGTTTGTGGGAA[A/T]GCTTTTTTAGTTATTAATAGTAAGGTGGT
AAAATAATAATAGTAATAATAACCAAAAGTTACTGAAAACTAAA
TACAGTGCTAAACTCTTTAAAAGGAGT
rs1412834
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GTGATTTACTAATTTTACAATTCTATTATTTTATGAATAGACCCTA
GTTAGGATAG[C/T]TTGAAATAGATACTTAATCCACTATTATTCTC
TCTTCTAAGATATAGTTACTAGTTGATCATACTTTTCCTTAAAGGC
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rs7341786
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AAACCATTTTGAAGGACAGCATAGAGCTGGACTCTAGAACAGCC
AAAACAAGGGGTT[A/C]AACCACTGCGAGGGATCTCTCTCCAACT
CTTGCTCAGGCTTTTCTCCCTGGCTTGACTTTCTTCTCTTTCACTGT
AGATTGGCTTCTCTCACATGGCAAG
rs10511701
TATTATGTGTGGCTGACTATATAAAAACATGGATATTTTCTTGG
AATCACTTGGTTTGACTGGGAGAAGACCATTCTCAAAACAAAGG
AAGTGCAATTTA[C/T]AGAAGGTAGTAGAATAGGCAGATAAAACA
ATAATTCTTCACTATATTGCTCAAATAATCCCCATGACATTTTTAG
TATATTATAAAGAGAGTTCTAAAGT
rs10733376
GAGAAAGATGTTAAGATGAAATTAGATGTGCAAGAGATTCGCC
GAGGTAAACCTTGTGGGAGAAAATGGAGAGGTACATAGAGGAGC
CTGGGCAGACTGT[C/G]TGGCTACTATGTAAGACTCATCCCCATG
AAGGAGAAAGGAGAGGAAGGCAAAGAAGAAAAACCTTAAGATT
TCAATTCTAAGAACGTTTTGACAAAGCTG
rs10738609
TGTGCAAGAGATTCGCCGAGGTAAACCTTGTGGGAGAAAATGG
AGAGGTACATAGAGGAGCCTGGGCAGACTGTGTGGCTACTATGT
AAGACTCATCCCC[A/G]TGAAGGAGAAAGGAGAGGAAGGCAAAG
AAGAAAAACCTTAAGATTTCAATTCTAAGAACGTTTTGACAAAGC
TGATTAGGAGTATTTAAGGCAAAGCTGC
rs2383206
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CTCCCTTACTATCCTGGTTGCCCCTTCTGTCTTTTCCTTAGAAATG
TTATTGTAGT[A/G]TTTGCAAGATGGCCTGAATCCTGAACCCCCCA
TCTTCAATGAGCACCAAATGGTAATTATAGATTCCCAGCTGTAGA
GCTATGTCAGACAAAGGAAACTT
rs944797
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ATGTTGTGCATGACCTCTTTAGTTTGGTTCTACTTATACTTTCAAG
GAGGGAAGAC[C/T]GGGGAAGGTGTCCCTTAGTGAGCATATTTTG
TACAAATGAAAACAGGGTACTAACACTTATGCCAGGACGCATGC
ATAAACTAGGATGGTTCTGAGAAAA
rs1004638
AGAACCTTAATGGGAGCACAGGTCCCACCCACCCCTTGCTACC
CCATGTACTTGTTCCCATCTTCACCCAAGAGAGGAAACACTCTGG
AACTAGGGCAGC[A/T]TAAGTGAAGCAGAGTGAAAAGGAATGTG
AAGTTTTGAGAAGAAAGAAAAGGCTAAAGTGTCTATCTTTCCAC
ATTGCTTTTTTCAGGTTTCTCTTCGGAA
rs2383207
GATGAAAAATTCATATTCATCTGAATTTTATAAGTGAATCATGA
GAACTCAAAGATACTTAGCCCTTGGGACCATTTTTTACTCCTGTTC
GGATCCCTTC[A/G]GCTAAGCATGATTATTTACTATTTTCAGCTAT
TAGTTATGTCTTGTTGAAAAAGTATGAAAAGAGCTGCCCAATAAA
TTAGAGTGTATGCTCAACATTCT
rs1537374
TTCGGATCCCTTCAGCTAAGCATGATTATTTACTATTTTCAGCT
ATTAGTTATGTCTTGTTGAAAAAGTATGAAAAGAGCTGCCCAATA
AATTAGAGTGT[A/G]TGCTCAACATTCTCTTAGCTTCTTTATCTCTT
TCCAAAATTGGATCAAATGACATTGGACATGATCAACTTCTTACT
GTTTTGACAAACATCTGAGGATA
rs1537375
TTATTTACTATTTTCAGCTATTAGTTATGTCTTGTTGAAAAAGTA
TGAAAAGAGCTGCCCAATAAATTAGAGTGTATGCTCAACATTCTC
TTAGCTTCTT[C/T]ATCTCTTTCCAAAATTGGATCAAATGACATTG
GACATGATCAACTTCTTACTGTTTTGACAAACATCTGAGGATACT
TTTATAATTGATAATTTGGACTA
rs1333045
TTTTGTGCCTCAGTTTCCTCATTCAATATGGGTGTAATAACTGT
GCCTGTCTTGTAGGATTATTGTGAGGCCCAAGTGCAATAATATAT
AGTACACTGTG[C/T]CTGGCATCTAGTAAGCATTCATTAAGATGAC
ATGAAGATAACACAGATATATCTTAACATGTAATTATGATTTTGC
TTATTCAAGGCCAAGCATTCCAAT
rs10738610
GAAGAAGAAGACAGTCAGAGAGAAGTGAGGGCTTACTTTTCAT
GTTTAAAGTCTGTTATGTGGTAAAGGGATTAGATTTATCTGTGTT
GTTCCAGGGGAC[A/C]GAAATAGGACAAATGGATGCAAATAGAG
TGAGGAAGATTTAAAACAAATGGAGAAGACATTCTAAAATCAAC
TACAATGAGCGTAAACAATGACAACGGA
rs1333046
TCATATGCATAGACAAATACACCAAACTGATGAATATTTGCCTT
GTATAATCTTTTTGTAGTTTTTTTATGAACATATATTACTCAAACA
ATTTAGAACA[A/T]TTGGCAATATATATATATTTCATTTATAAAAG
GTTAGGAAGATTAATTACACTTTCTGAGGTCGCAACTAAAAGCCA
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rs10757278
AGTGTCACTGGAAAGTGACAAAGAGGACAGTTAAGTTAGTTGG
AACTGAACTGAGGCCAGACAGGGCTGTGGGACAAGTCAGGGTGT
GGTCATTCCGGTA[A/G]GCAGCGATGCAGAATCAAGACAGAGTAG
TTTCTCCTTCTCTCTCTCTCTTTAATTGTAACGCCTTTTATAACAAA
CAAATATTATGCTTATTTCTGTCTT
rs1333047
CAGTTAAGTTAGTTGGAACTGAACTGAGGCCAGACAGGGCTGT
GGGACAAGTCAGGGTGTGGTCATTCCGGTAAGCAGCGATGCAGA
ATCAAGACAGAGT[A/T]GTTTCTCCTTCTCTCTCTCTCTTTAATTGT
AACGCCTTTTATAACAAACAAATATTATGCTTATTTCTGTCTTTAA
ATTTTTTGTAGTAATTTCTCATCA
rs4977575
TTTTCTAGTTGAGCTATCATTCATATTTATTATGTGGAACTAGA
GGTAGTCCTGGCTACTTGGGAACAGCGTGGAGTCTAGCCATGTCA
GGGCCAGAAGT[C/G]GTCTCAGCTAAGTTAGAATGTGATACCATT
GTTTACACAAGTGTGGCCTGCCTTCAAGATAGGGTGAGGTGTTTT
ATGACCACAGGCTTTATGAGTTATA
rs1333048
TGACTCTGAAGATCATACCCGAAGTAGAGCTGCAAAGATATTT
GGAATATTGGTAATATCCAATAAAGAATGACCTTCATGCTATTTT
GAGGAGATGTTT[A/C]AATGTCGAATTATTGAAATATTTATAAAA
TACAAATAAACTAACTCTGCTTCATATTCCAACTTGTGTATGACA
CTTCTTAGGCTATCATTTCATTCCAA
rs1333049
TTCCAACTTGTGTATGACACTTCTTAGGCTATCATTTCATTCCA
AATTTATGGTCACTACCCTACTGTCATTCCTCATACTAACCATATG
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ATATGGTAAATACTGTGTTGACAAAAGTATGCAGAAGCAGTCAC
ATTTATACAGTAGTGAAGGAAATGT
rs1333050
AATTACAGTATATCTAAAAAAAGAATAATATATAACAACTGAA
AAAATAAAATAGTTGATATAAGCAGATATTCCAAGATCTGCCAG
ACATATTGTTAAA[C/T]GAAAAATCTAGATACAAAATTGTTTATA
GTTCTCTTTCATACTATAGCCAAAGAAAATTCAGAAAAAACTACT
TACAGTTGATCCTTGAATAATGCAGCA
表12：在冰岛和美国中的9p21中，MI表型与rs2383207(G)和rs10757278(G)的关联结果。显示了对最初的冰岛人发现MI病例-对照组(冰岛A)、独立的冰岛人复制组(冰岛B)和白种人起源的三个美国复制组的结果。也包括的是组合的MI病例-对照组的结果。
Figure A20088001190801881
aMI病例(n)和对照(m)的数目。b当组合冰岛人人群时，他们被一起分析，并且针对组合组中亲缘关系进行调整结果。c对于组合组，OR和P值使用Mantel-Haenszel模型计算，并且病例和对照中的频率是对个体组中的频率的简单平均。d当组合冰岛人和US组时，病例和对照中的频率是对两个群体的平均。
表13：对rs10757278的风险等位基因的基因型特异性优势比。显示的是与非携带者(00)的风险相比，杂合携带者(0X)和纯合携带者(XX)的风险，连同相应的95％的置信区间(CI)，和群体归因危险度(PAR)。表的下部分包括当分析限定于早期开始MI病例时相应的值。
aMI病例(n)和对照(m)的数目。b与非携带者(00)相比，杂合(0X)和纯合携带者(XX)的基因型特异性优势比。c群体归因危险度(PAR)。d对于冰岛人组，使用模拟针对亲缘关系调整P值和OR。
表14：rs10757278的G等位基因与冠状动脉疾病(CAD)的关联性。对于CAD示出关联结果，其包括和排除已知的MI病例。示出冰岛人病例-对照组(排除发现组)、美国组的两个和组合组的结果。
Figure A20088001190801901
a所有病例(n1)、排除MI患者的病例(n2)和对照(m)的数目。b用于最初发现组的个体已经从病例和对照排除。c对于组合组，病例和对照中的等位频率是对个体组的简单平均，或者当组合冰岛人和US组时，对两个群体平均。
表15：9p21上与MI的关联性
示出的是9p21上区域21.92到22.12(NCBI build 34)中所有SNP，在全基因组关联研究中，其示出与MI的标称显著相关性。对来自冰岛人发现人群的1607个MI病例和6728个对照示出结果。如果对于与三个SNP——rs1333040、rs10116277和rs2383207(粗体表示)的观察的关联性进行调整，进行关联性检验，那么也包括的是相应的结果。
Figure A20088001190801911
a使用基因组对照调整的P值。b对于与rs1333040、rs2383207和rs10116277的观察的关联性进行调整的P值和OR。
表16：与MI的关联性。示出的是，在组合的冰岛人病例-对照组和在三个US病例-对照组中，来自全基因组研究的三个SNP——rs1333040、rs2383207和rs10116277——和最显著的精化SNP——rs10757278——的风险等位基因与MI的关联性。
Figure A20088001190801921
aMI病例(n)和对照(m)的数目。b当组合冰岛人人群时，他们被一起分析，并且针对组合组中亲缘关系调整结果。c对于组合组，OR和P值使用Mantel-Haenszel模型计算，并且病例和对照中的频率是对个体组中的频率的简单平均。d当组合冰岛人和US组时，病例和对照中的频率是对两个群体的平均。
表17：基因型特异性优势比
对于所有MI病例，上部分示出对来自全基因组研究的三个SNP——rs1333040、rs2383207和rs10116277——和最显著的精化SNP——rs10757278——的风险等位基因的基因型特异性优势比。示出的是与非携带者(00)的风险相比，杂合携带者(0X)和纯合携带者(XX)的风险，连同95％的置信区间(CI)。也包括的是群体归因危险度(PAR)。表的下部分包括当分析限于早期开始MI病例时相应的值。
aMI病例(n)和对照(m)的数目。b与非携带者(00)相比，杂合(0X)和纯合携带者(XX)基因型特异性优势比。c群体归因危险度(PAR)。d对于冰岛人组，使用模拟针对亲缘关系调整P值和OR。
表18：与MI开始年龄的关联性
示出的是来自全基因组研究的三个SNP——rs1333040、rs2383207和rs10116277——和最显著的精化SNP——rs10757278——的风险等位基因与MI开始年龄的关联性。该结果基于对个体携带者的风险等位基因数目回归性别调整的开始年龄。通过包括人群指示物作为回归的解释变量，进行组合分析。四个研究组的已知开始年龄的所有MI病例——包括晚期开始MI——被归入该分析；与病例对照分析相比，这给研究组加入973个MI病例。
Figure A20088001190801941
an是用于回归的MI病例的数目，m是没有包括在病例-对照分析中的使用的MI病例的数目。
表19：与早期开始MI的关联性
示出的是来自全基因组研究的三个SNP——rs1333040、rs2383207和rs10116277——和最显著的精化SNP——rs10757278——的风险等位基因与在组合的冰岛人病例-对照组和三个美国病例-对照组中早期开始MI的关联性。早期开始MI被定义为MI事件对于男性在50岁以前，对于女性在60岁以前。
Figure A20088001190801951
aMI病例(n)和对照(m)的数目。b对于冰岛人组，使用模拟针对亲缘关系调整p值和CI。c对于组合组，病例和对照中的等位频率是对个体组的简单平均，或者当组合冰岛人和US组时，对两个群体平均。
Figure A20088001190801971
表21：与风险信号相关的标记
LD-区段(基于HapMap v19CEU数据集)中所有SNP，其与三个SNP——rs1333040、rs10116277和rs2383207——的至少一个相关，其中r2≥0.5，连同相关系数D’和r2。选择用于对冰岛人和所有美国病例/对照组分型的另外的标记以粗斜体表示。
aNCBI Build 34、Build 35和Build 36中碱基对位置。
bSEQ ID NO：94(LD区段C09)中位置
Figure A20088001190801991
Figure A20088001190802001
表23：用于cDNA文库的PCR筛选的AF109294基因和EST中的引物
Figure A20088001190802011
EST*名称来自NCBI Build 36。
表24.通过PCR筛选的多个cDNA文库中EST和AF109294的表达分析
Figure A20088001190802012
nd：未检测。阳性：产生的PCR产物，其通过测序证实
表25：用于测序CDKN2A和CDKN2B的引物
Figure A20088001190802021
表26：测序在CDKN2A和CDKN2B中变体
示出的使用是表25中的引物，通过对93个早期开始MI病例测序CDKN2A和CDKN2B鉴定的所有SNP。在测序尝试中鉴定的SNP的多个是罕见的，并且与rs10757278具有低相关性。这些SNP不能解释rs10757278与疾病的相关性。两个共有SNP——rs3217992和rs2069416——具有与rs10757278最适度的相关性(分别为r2＝0.36和0.37)。rs3217992是Illumina Hap300芯片的一部分。对于冰岛A，rs10757278给出1.5×10-7的P值，而rs3217992给出5.4×10-4的P值。因此，rs3217992不能解释rs10757278的关联性。因为与rs3217992高度相关(在HapMap CEU和冰岛中，r2＞0.8)，rs2069416也不能解释。SNP rs1063192——在这些测序的个体中，其与rs10757278的r2为0.23——也是Illumina SNP，并且甚至在冰岛A中不能示出标称显著性(P＞0.05)。Rs2069418与rs1063192高度相关。
Figure A20088001190802031
Figure A20088001190802041
aMAF：次要等位基因频率。
b在NCBI Build 34中的碱基对位置。
c基于93个测序的MI病例，与精化SNP rs10757278的相关性。
d在SEQ ID NO：94(LD区段C09)中的位置。
*对于非公共SNP，本文使用的可选的名称。
表27：MI区内保守TF结合部位中的SNP
Figure A20088001190802051
所有坐标用于人类基因组release 17(build 35)。
*两个相关的TF识别同一基序。
#SNP处于两个部分重叠的TF结合部位内。
SNP和rs1333040之间的LD由通过x平方检验CEU hapmap样品确定的D′、r2和P值概括。Nd：对于在CEU hapmap中没有表示的SNP，LD的量度不能确定。
表28
示出的是使用表25中的引物测序CDKN2A和CDKN2B的所有SNP关联结果和早期开始MI病例和对照的关联结果。
Figure A20088001190802061
a位置应用于NCBI build 34。等位基因：示出的等位基因是检测的与心肌梗塞关联的等位基因。RR是相对危险度。#aff：受影响的个体数目。Aff.freq：受影响的个体中等位基因的频率。#con：对照的数目。Con.freq.：对照中等位基因的频率。变异*：示出的是sNP的等位基因，其中主要等位基因用大写字母示出。
表29：与其他血管床中动脉粥样硬化的关联性
示出的是SNP——rs1333040、rs2383207和rs10116277——与外周动脉疾病(PAD)、腹主动脉动脉瘤(AAA)和大血管疾病中风(LVD)的关联性
Figure A20088001190802071
a病例(n)和对照(m)的数目。b用于初次发现组的个体已经从病例和对照排除。C对于组合组，病例和对照中等位频率对各个组加权平均。
Figure A20088001190802081
表31.表26中鉴定的非公共SNP的扩增引物
SG09S293
GGAAGCAGCCCTCGCCAGAGCCAGCGTTGGCAAGGAAGGA
GGACTGGGCTCCTCCCCACCTGCCCCCCACACCGCCCTCCGGCCT
CCCTGCTCCCAGCCGCGCTCCCCCGCCTGCCAGCAAAGGCGTGTT
TGAGTGCGTTCACTCTGTTAAAAAGAAATCCGCCCCCGCCCCGTT
TCCTTCCTCCGCGATACAACCTTCC[T/a]AACTGCCAAATTGAATC
GGGGTGTTTGGTGTCATAGGGAAAGTATGGCTTCTTCTTTTAATC
ATAAGAAAAAGCAAAACTATTCTTTCCTAGTTGTGAGAGCCCCAC
CGAGAATCGAAATCACCTGTACGACTAGAAAGTGTCCCCCTACCC
CCTCAACCCTTGATTTTCAGGAGCGCGGGGTTCACTAAGTCAGAA
ACCCTAGTTCAAAGGA
SG09S291
ATTGGAAGGACGGACTCCATTCTCAAAGTCATAATTCCTAG
ACCAGAAAAAGTGCTCAGTGTTCTAGAAGCAGAGTTG[C/a]ACAG
TGATCCAAAGACCAGCTTCAAATACTGTCCTGTCTCCTTCACACT
TCTCACATTTCTCTTTCCTACTGAAAATACCTTGCATTTTTCGTAA
TTATAAAGGGGGAAGGGAATATGAGTGCCCCCTGCTTTATAGGG
GTTGTTGTGAGTTTAAATGATGTATTAATACATATAAGCCTTAAG
AACAGTGCCACACATCCTAAGCTAATACCTGTTAGCTCTTGAATT
ATCCGCTTTGAGGACTGGCTTGCAATCTTGTTTTGAGGCATAGAA
AGAAAATGCTTTGGAGCAGGACGCGGTGGCTCACACCTGTAATC
CCAGCACTTTGGGAAGCCGAGGCGGGCA
SG09S492
TGAATCAACATTTATTACTTAAAATATTTAAAACATTTCAGC
GGATGCTACATTGGATAGGAAGAGAACCGCAAGTTATGGATTTG
TTGCCTAAAAACTTTGGTGAGGAACTGCATAAGTGGACCTCTCCT
AAAAGTGAACAaTTTTTGTTTACAGAATCATTTTGGTTCGGAGTGC
TGAGGAAGACAAAGTCTTAACAGGAGGGCAATTGCTTGTGTATT
GCAAAATGAGAGTCTTCACATGTTTTTTTTAGGATACCTTAGCTCT
GACTCCTCATCCCCCAAATCCCTGTAGAATTAAAAAAAgCTCTTT
CTTTTAAAGGCAGTGGAAGTGCCACCACCATGGAAGTGCTGGTTA
GGGCTGAAAATCTACTGACAGAGCCTCAACAGAGCTGAAATCCA
CCTGGACAGG[G/a]AAGGGAACCGGGTAGCATTAATAACAATTTC
TTTTTCTTTCCCATCCAACCCCCATTTCCTAGTCTTCAGTTTCTTAA
TTTCTCTACCTTTTACTCTTATGCTCTTGTTTTGACCTTTGAGTTTC
TCTGAAACTTATCAGAAAAGTTAGGACAAGATAGTCTGACCCAA
TTCTTGAGCCATTTTCTTAGGTAGTAAATATGTCAGAAAAATGAA
AGCTGTTTGGAGTTGATAAGGAAATGGAAGATAATGTTTTTCTTT
GAGGGgGACATAAAGAATGGTGATAGGGAAAGAACCAATGACTA
AGTAAAATGACTGAGAATCTTGCACGAGGCAGATGTGTGAGCTT
CGCGAAGCAAGTTGACTGAATGAAAAACAACTTTGGGTAGGGAA
AACGTTGCCGGGGGCATTCGC
表32：rs10757278等位基因G和动脉疾病之间的关联性
Figure A20088001190802111
在几个研究群体中，rs10757278等位基因G与动脉疾病：AAA、IA、PAD、组合LAA(大动脉粥样硬化)/心因性中风、和CAD、以及对T2D的关联结果。也包括的是在使用Mantel-Haenszel模型组合研究群体后，每种表型的结果。示出对照(n)和病例(m)的数目。冰岛人群体的结果针对个体的亲缘关系进行调整。
a对CAD提供的结果先前已经被公开1(除了冰岛人对照组没有被增加)，并且本文提供与其它动脉表型的结果的比较结果。
表33.从样品组排除已知的CAD病例后，在rs10757278等位基因G和动脉疾病之间的关联性
Figure A20088001190802121
示出在排除已知患有CAD的病例后，rs10757278-G与动脉疾病：AAA、IA、PAD、组合LAA(大动脉粥样硬化)/心因性中风的关联结果。示出对照(n)和病例(m)的数目。冰岛人群体的结果针对亲缘关系进行调整。对于来自加拿大的AAA组和来自瑞典的PAD组，没有关于CAD的信息可获得。那些研究组从该分析排除。在AAA病例中CAD发生的信息是可获得的：对于来自英国的AAA病例为97％(479个中的466个)，对于来自宾夕法尼亚州的病例为86％(101个中的87个)，对于来自比利时的病例为45％(176个中的79个)，对于来自荷兰的病例为69％(476个中的330个)，对于来自新西兰的病例为98％(588个中的575个)。连同该信息，在AAA对象中的CAD频率：在英国组为52％，在宾夕法尼亚州组为48％，在比利时组为29％，在荷兰组为29％，和在来自新西兰的组为40％。
表34：rs10757278对腹主动脉动脉瘤和颅内动脉瘤的基因型特异性优势比
Figure A20088001190802131
rs10757278对AAA和IA病例vs对照的基因型特异性优势比。示出的是与非携带者(AA)的风险相比，杂合携带者(AG)和纯合携带者(GG)的风险，以及95％的置信区间(CI)。示出来自冰岛、比利时、加拿大、宾夕法尼亚州、美国、英国、荷兰和新西兰的AAA病例-对照组和所有组合组以及来自冰岛、荷兰和芬兰的IA病例-对照组的结果。示出对照(n)和病例(m)的数目。异质性检验示出在不同研究组之间的基因型特异性优势比没有显著性差异，对于AAA，AG和GG基因型为Phet＝0.38和Phet＝0.95，而对于IA，Phet＝0.91和Phet＝0.81。
表35：AAA的生长速率和来自英国小动脉瘤实验的rs10757278的基因型之间的相关性
Figure A20088001190802141
线性生长速率如先前描述进行测定16。对于为rs10757278的基因型的400个患者，至少三种AAA直径测量和生长速率是可获得的，n是具有不同基因型的个体的数目。最大的组(AG)被设定为参考组，然后其他基因型组的生长速率与参考组的平均相比较。这导致在纯合组中生长速率的平均差[95％CI]的估计。平均差的分析针对年龄、性别、吸烟状况、基线直径和生长模式曲线进行调整。在该人群中，具有24个破裂的AAA；6个具有AA基因型，14个具有AG，4个具有GG。
Figure A20088001190802151
表37.序列表的检索.
  序列  SEQ ID NO：
  rs7041637  1
  rs3218020  2
  rs3217992  3
  rs1063192  4
  rs2069418  5
  rs2069416  6
  rs573687  7
  rs545226  8
  rs10811640  9
  rs10811641  10
  rs2106120  11
  rs2106119  12
  rs643319  13
  rs7044859  14
  rs10757264  15
  rs10965212  16
  rs1292137  17
  rs10811644  18
  rs7035484  19
  rs10738604  20
  rs615552  21
  rs543830  22
  rs1591136  23
  rs7049105  24
  rs679038  25
  rs10965215  26
  rs564398  27
  rs10115049  28
  rs634537  29
  rs2157719  30
  rs2151280  31
  rs1008878  32
  rs1556515  33
  rs1333037  34
  rs1360590  35
  rs1412829  36
  rs1360589   37
  rs7028570   38
  rs944801   39
  rs10965219   40
  rs7030641   41
  rs10120688   42
  rs2184061   43
  rs1537378   44
  rs8181050   45
  rs8181047   46
  rs10811647   47
  rs1333039   48
  rs10965224   49
  rs10811650   50
  rs10811651   51
  rs4977756   52
  rs10757269   53
  rs9632884   54
  rs1412832   55
  rs10116277   56
  rs10965227   57
  rs6475606   58
  rs1333040   59
  rs1537370   60
  rs7857345   61
  rs10738607   62
  rs10757272   63
  rs4977574   64
  rs2891168   65
  rs1537371   66
  rs1556516   67
  rs6475608   68
  rs7859727   69
  rs1537373   70
  rs1333042   71
  rs7859362   72
  rs1333043   73
  rs1412834   74
  rs7341786   75
  rs10511701   76
  rs10733376   77
  rs10738609   78
  rs2383206   79
  rs944797   80
  rs1004638   81
  rs2383207   82
  rs1537374   83
  rs1537375   84
  rs1333045   85
  rs10738610   86
  rs1333046   87
  rs10757278   88
  rs1333047   89
  rs4977575   90
  rs1333048   91
  rs1333049   92
  rs1333050   93
  LD区段C09   94
序列表
<110>解码遗传学私营有限责任公司(deCODE Genetics ehf)
<120>与心血管疾病相关联的遗传易感性变体
(GENETIC SUSCEPTIBILITY VARIANTS ASSOCIATED WITH CARDIOVASCULARDISEASE)
<130>SCT093157-70
<160>94
<170>PatentIn version 3.4
<210>1
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>1
tttcgcaatg cttattttca atttcttcag aaatgcctta aagatattaa tggaggtaac   60
aacttaatct caaatagtaa tccatagaca gaatatgtaa magcaatgtt ctctgatctg  120
ttctttggct tctattccct agagaaatag ttctctaaga ccaaacagtc tatagataga  180
attgtagcaa cagtcaatta t                                            201
<210>2
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>2
gtggagagaa aatgattata ctttgagcta tatggctcca ataaacaaag atagatccct   60
caatttaaat ttgatcctca gaaaactgag ggtcagagaa yccctcaggc atgacgggat  120
aatgtgacag ttaatttggt atgtcaactt ggctaggctg tggtacccag tgtttgagtc  180
aaacaccagt ctaaatattg c                                            201
<210>3
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>3
agtactatat tacactgttt tttttgtttg ttttgttagt tttttttatt taaagcaaac     60
ctcaaacatt attgggtatc aattaccacc tggttgtatt raaatagtaa cttatcaatg    120
ccatgtaaaa attaattcca ttttcgaagc cacctggcag acaggtttag ctgtttcatc    180
agcagcctaa tatatactgt t                                              201
<210>4
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>4
cattatactg ggtcatgaaa aattatccct tgaaatagat atgaaacatg ttacttcatt     60
tctggtttaa ataacttgtg gaatctttcc taatgacaac ytgatattaa gggaaactaa    120
agaaaatgtt attgtggatc ccacagtact atattacact gttttttttg tttgttttgt    180
tagttttttt tatttaaagc a                                              201
<210>5
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>5
tgatacaagt tatgaaactt gtgaagccca agtactgcct ggggatgaat ttaacttgta     60
tgacaggtgc agagctgtcg ctttcagaca tcttaagaaa sacggagtta ttttgaatga    120
ctttctctcg gtcacaaggg agccaccaac gtctccacag tgaaaccaac tggctggctg    180
aaggaacaga aatcctctgc t                                              201
<210>6
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>6
aaataaaaat aagatacctg acaaagtggg tttaaatagg taagagtgca aacaaagatt     60
tactgtacaa atatgatgaa actgggatct cagattctta hagtataatt tttttttgtc    120
ttatgtgtgc caggttgcca ctctcaatct cgaactagtt tttttctctt ttaagggttg    180
tatccataat gcaaaaatgg a                                              201
<210>7
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>7
gtccaagaca aatgtgctat tgtattacat gtgaaatgtc atctttgaag tctggtaagg     60
gtgtgctgtg aggtgagcca tctggaaaac acagtgtaga ytgaaaaata attataagcc    120
agtttattac ttttttccag ttaagcctac catgacagct gctaaaaaaa acactatgta    180
gtataaaggg taaaaagact c                                              201
<210>8
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>8
ggggtgcagg ttgttggtgt ggccacactt cttcttgcgg caattgacag cataggggtg     60
caggagagca tagcgcttat ggcagatcat cttgtttcag ytgtatttct aggtgagctg    120
gaagagtgaa ggctcaataa tgccacctcg caggtgcagc accaggtgcg gggtgggctg    180
tttctggacg ttgtagtctg a                                              201
<210>9
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>9
tcttaatttt tacacatttt acttttcatt tctttttaaa ctgttattaa taatttattc     60
atttgaataa ggattaaaat aaggctagga tattgaaatt ygttgaaatt gctacagtct    120
cttgtatctc tctctctctc ttttttttct tataagggac aggtttcatt caccttgtcg    180
accaggctgg agtgcaatac t                                              201
<210>10
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>10
tgtgattcta gcagccatgg ataattattt catagattat tattttcttg gggatggcaa     60
aatggtgata ttctaatttt actattcctt catttactag stggaatgtc tttttaaatt    120
atttatttat ttatttatta tttgagacag agtcttgcac tgtcacccag gctggagtgc    180
agtggtgtga tcatagctca c                                              201
<210>11
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>11
tgcgcgcctc ggcctcccaa agtgctggga ttacaggcgt gagccactgc gcctcgccaa     60
cttccttatt ttaaatgcca tttcccacta aaaataaaac magtaattct ttgaaaaaaa    120
gttaatatta tgtataggac tggaagtata taagataaaa ctggaatata ttgtcatacc    180
agaaatcaaa gattttgtca a                                              201
<210>12
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>12
attactgatg tgacaaggta cacaagccaa tgttgacata atgttttcaa aatggggtgt     60
ctgctgtaac tgaactaaat ataataactt tattcaagaa ygagtttcaa tgataggaca    120
aaacttgata aaatgaataa ataaataatt atatgccaga gttcagtaaa ccctgtgtgt    180
acacctgaaa aagctcaaac t                                              201
<210>13
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>13
gaacagagca gaagagagtc tggatacaca aatttcacaa ttattggctc ccatcaacat     60
atctaactca agcataaagt tgtttcagca gtagtttaag yttggttact aatgcaacac    120
ctctttgcat gcaatggccc attaaattat cttcaacttt aaaaggttcc tttgttttta    180
aatgcttata atgaacaaat a                                              201
<210>14
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>14
tatgtgatgt aaagagcgcc aacatgttta tatcctccta tttcaatcta cttttacttc     60
atctacattt ttagcaataa tgtgaacatg aaatcttgaa waattagcta tctgtaatat    120
atttactcat ccactcaaaa tattgagccc ccccaataaa tatcatacac tatattctag    180
gtacaggtga taaacaattc a                                              201
<210>15
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>15
ccagtgaaag ttagagagag gggtctagag ctcagggagg agtgtgtatc cctaatttag     60
actaatttgc attaacagct gtagtaatgc aattttctct rtactgaaat gcagacattt    120
gagtatagaa aattagcaga catttgaata tagaagaaag atttactttc cttcagaaaa    180
agaatagtag agtataaaga a                                              201
<210>16
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>16
tcgtgccact gcactccagc ctgggtgagt tgagagtccg tatcaaaagc aaacctacac     60
atttttgtgg cctgttttta gctctatcaa gtcagttaca wtcttctgta ttctagcttt    120
tttatctgta agctcctgca atgctttatt agaattttta gttcctttgc attttgttac    180
aacatactcc tataactctg c                                              201
<210>17
<211>169
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>17
taaaagaaaa aataatccaa atgtcagcaa cctcaaagat tgaaggtaga tgagcccaca     60
aagataagaa ataatcagca caagaacact gaaaactcaa wacatcacct ctctggcaag    120
cgttcagtac caggctgagg ctgagatggc tgaaatgata gaagcagaa                169
<210>18
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>18
caagaccact ctgcagatat caagtctgaa aattccccta gggccaaagt ctattatggg     60
agcaagttga gcctagaggg atcgccatcc ctgtccatgc wctgctgtag acactcctgc    120
actaaaccct ctgggctcca catcagctgg cttgctgctc taccactttg cttgtctctt    180
gggggctcca ccccagagag a                                              201
<210>19
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>19
gtctcttggg ggctccaccc cagagagatg tgggtcagca atcattcagt tcaatcagcc     60
caggatggag agtctgtgct atgggcccaa gccaggggct stctgtctgg tgacgagcag    120
ctggggggtg gggtgggacc tgtgggagat ggactggcct cctctccttg agtcaactgc    180
tgcttattgg aggtgtggat g                                              201
<210>20
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>20
ccattgcaga ggtagtggca gagaggcttt cagttgtccg tggcggctct gtccagggag     60
ttgctgagtt gctattggct tgatatctct ggtggggtgt rgctagaggt ccaggcctgg    120
aggacctgct cgttgaagag atgtgggaat gggcacccac ataacagtct gttcactttt    180
ccatagggct gctgtagtat g                                              201
<210>21
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>21
ggggagctta agcaggggtg gaaggggaac cccagcacag aacagctgcc  cgacaaaaat    60
gtggccacac tgcttttttt ttttttttag caggtcccca rtcccgttcc tcatcactgg    120
gtagagtctc ccatctgggg tccccggcta ccccaactgg tgttctctga ctgagagagg    180
tttcagactt ccatgggacc t                                              201
<210>22
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>22
tgggcaaaag tagctgcgac tttggcaaag ctggaggtta gacccccaaa cataccccag     60
gaggttagac tcccatacat accccagaaa agaggctgaa wccagcgaga tcagcagaga    120
aggtctacag gccccacttc cacagcgcct cacaggataa gacccactgg cttggaattc    180
cagctagcca ccagtagcaa c                                              201
<210>23
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>23
aagtggtaag tgaatgcgca actctgggaa tccacactgc tctcacagat ctttgcaaac     60
ctcagatcag gagatcccct tgtgaactca ctccattagg sccttcacac acagccacgt    120
ggagtctcag cagagcagcc actcaggcat gcatggagac ccaagagctt tagctactcc    180
agctttctgg gtgtctgggc a                                              201
<210>24
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>24
cttaacagca aagtatcaga ttcatttata aaacaatgtg actgatcttt atgtatggtt     60
tgtgaaacat ttatgcagtg tcacttcaga aaactctgcc rttatagatt tgaattgatt    120
aaggatatcc actcctttcc ttggcatgat acaaataaat tactaaagta taattgtaac    180
aatgataaat ataagtgaca a                                              201
<210>25
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>25
caccctttgg ggaaggggat caaaatatag tgattttcta attctaagat tcgttctgtg     60
tatattagct gctattcttc tagaaagaag actttcacca ycgtcccttg gatttttttt    120
tttaattttt gtatggttta aattgcatca tcattctttt tgatgtccaa attgtcccaa    180
attaagccag ttagagaaac a                                              201
<210>26
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>26
taatgggatt cctgatggaa tgtttagtct gaatctaatc acatagagac ttgtctgaca     60
aatccagatt ttttggatgt tttgcaggac tatttgccac racatttcaa aggattccaa    120
gagagaatat tggtgtccat gctgtgatga ttcctcagct cctctcatct gatctccgtc    180
ctggccccca tgactttctt t                                              201
<210>27
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>27
ctcttctttt atcacacaga cctgaaagat gatggtttcc caaacagcac ttacagcaat     60
aggtgtgggc ctcagtggca cataccacac cctaactacc rcaaagaaag tcatgggggc    120
caggacggag atcagatgag aggagctgag gaatcatcac agcatggaca ccaatattct    180
ctcttggaat cctttgaaat g                                              201
<210>28
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>28
caaatctttc cctaagggag atttcagatg aggcccccag ccttggtaga caccttgatt     60
gcagtcttgt gagagattgt gaagcagagc tattctcaga rttcatgggt gttttaagct    120
atgaggtttt ttttgggggg agaatggtca tttgtgattc agctatacat aagtctacaa    180
aagtcattcc agaagtgatt c                                              201
<210>29
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>29
tggggctcac aaccacatga ttctacctcc actgaatcac ttctggaatg acttttgtag     60
acttatgtat agctgaatca caaatgacca ttctcccccc maaaaaaacc tcatagctta    120
aaacacccat gaattctgag aatagctctg cttcacaatc tctcacaaga ctgcaatcaa    180
ggtgtctacc aaggctgggg g                                              201
<210>30
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>30
tttttatagt gtgactcatt tacatatgca tgtgtatgtt taggtgctat tattaaattt     60
tgctggcata tagtgaggaa attgtgattc aaattcgtcc rtatgtactc ctcccccacc    120
atctgctctg cccctccatt taccagaagg ctagctttag ctacttgtgc atgtaaaaca    180
gaagcaagca acactgtgaa a                                              201
<210>31
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>31
gaacatagat actccttcat tcatgtattg tctatgggtg agtctttatt acaacagcag     60
agatgagtag ttgtgacaga aactcgatgg ccctcaaaag ygaaacaagc tactatcagg    120
acctctatag aaaaagtttg ccaacctcta cactgtagta tgccttaagg atttttagaa    180
gattgagtat gataaacact t                                              201
<210>32
<211>201
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>32
gaagggatga tcagtccttc cctcctctat tttcttgagc cccgtttttc acctttcttt     60
ttctctctcc tttcttatca tgaagaataa agacaaatga kaacagatct accttaggct    120
gatacagggc agggaatcca tttaataata aaacgtgggt caaaattcac ttttctcctt    180
ttgaattgaa attatattgt g                                              201
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<213>Homo sapiens
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atttgatgca acttacacac tgttgttata cctctagaat taaaatgaca attttttaaa    60
taattttggg gggcctagat ttgctattta acctatcaaa raattgtgtc ttacagtatt    120
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acatttatat aattaagatg ctaacactga ctgacagaaa tgtcagtaag atgaaatcag     60
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tagacaaagt ttaatgttcc cttttatatg ttttcctggt aaacaaaaat tgtctcaggg     60
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ccataaataa gctagggttg attggagttt tcactttgaa aaatatcgca caggaggatc    180
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aaattaaatg acatacgtaa agtcctcaat aaataatagc tcttattacc attgctatgg     60
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aaaccagagg agtaaaattc tactttcacc agtaattagc agtgtggagt tgagtaaata     60
aacctctcta agtctcagtt tctacatcta ctaaatctaa rcaaattcaa aacagtgatt    120
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tcatttcttc ttttaaggtc ttaatttctt gtttttcgag tttcatggga gatatccagt     60
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<213>Homo sapiens
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aactaattct ccaaatttgc aatttggcag catcctactg ggactctaga aggctgataa     60
atcatggaga gtaggtattc atataggaac tatgaaagct statgtagta aacactactt    120
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<213>Homo sapiens
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<213>Homo sapiens
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<213>Homo sapiens
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tccaatgcaa aagaataata ggagcaaaag cacagtggtg agaaattgga ggggaactgt     60
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tattatgtgt ggctgactat ataaaaacat ggatattttc ttggaatcac ttggtttgac     60
tgggagaaga ccattctcaa aacaaaggaa gtgcaattta yagaaggtag tagaataggc    120
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ttataaagag agttctaaag t                                              201
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gagaaagatg ttaagatgaa attagatgtg caagagattc gccgaggtaa accttgtggg     60
agaaaatgga gaggtacata gaggagcctg ggcagactgt stggctacta tgtaagactc    120
atccccatga aggagaaagg agaggaaggc aaagaagaaa aaccttaaga tttcaattct    180
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tgtgcaagag attcgccgag gtaaaccttg tgggagaaaa tggagaggta catagaggag     60
cctgggcaga ctgtgtggct actatgtaag actcatcccc rtgaaggaga aaggagagga    120
aggcaaagaa gaaaaacctt aagatttcaa ttctaagaac gttttgacaa agctgattag    180
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aaatacttta actcatggcc cgatgatttt cagttaacca aattctccct tactatcctg     60
gttgcccctt ctgtcttttc cttagaaatg ttattgtagt rtttgcaaga tggcctgaat    120
cctgaacccc ccatcttcaa tgagcaccaa atggtaatta tagattccca gctgtagagc    180
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ctcttccttg gtggcttaaa gttaggctga agaagattta cattatgttg tgcatgacct     60
ctttagtttg gttctactta tactttcaag gagggaagac yggggaaggt gtcccttagt    120
gagcatattt tgtacaaatg aaaacagggt actaacactt atgccaggac gcatgcataa    180
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agaaccttaa tgggagcaca ggtcccaccc accccttgct accccatgta cttgttccca     60
tcttcaccca agagaggaaa cactctggaa ctagggcagc wtaagtgaag cagagtgaaa    120
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ttttcaggtt tctcttcgga a                                              201
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gatgaaaaat tcatattcat ctgaatttta taagtgaatc atgagaactc aaagatactt     60
agcccttggg accatttttt actcctgttc ggatcccttc rgctaagcat gattatttac    120
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ttcggatccc ttcagctaag catgattatt tactattttc agctattagt tatgtcttgt     60
tgaaaaagta tgaaaagagc tgcccaataa attagagtgt rtgctcaaca ttctcttagc    120
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ttatttacta ttttcagcta ttagttatgt cttgttgaaa aagtatgaaa agagctgccc     60
aataaattag agtgtatgct caacattctc ttagcttctt yatctctttc caaaattgga    120
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gaagaagaag acagtcagag agaagtgagg gcttactttt catgtttaaa gtctgttatg     60
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agcttcatgg tgggctgcga atagcttcat caaacc                           229836

Claims (74)

1.在人类个体中确定心血管疾病的易感性的方法，包括确定至少一个多态标记的至少一个等位基因在从所述个体获得的核酸样品或源自所述个体的基因型数据集中存在或不存在，其中所述至少一个多态标记选自在表10中列出的多态标记，和与它们连锁不平衡的标记，并且其中所述至少一个等位基因的存在表示对心血管疾病的易感性。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个多态标记位于具有SEQ ID NO：94中列出的序列的基因组片段内。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一个多态标记与CDKN2A和/或CDKN2B基因连锁不平衡。
4.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述至少一个多态标记选自表3和表21中列出的标记。
5.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述至少一个多态标记选自rs10811650、rs10116277、rs1333040、rs10738607、rs4977574、rs6475608、D9S1870、rs2383207、rs1333045、rs1333046、rs10757278和rs1333048。
6.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述至少一个多态标记选自rs1333040、rs10116277、rs2383207和rs10757278。
7.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述至少一个多态标记是rs10757278。
8.根据前述权利要求任一项所述的方法，进一步包括评估至少一种单元型在所述个体中的频率。
9.前述权利要求任一项所述的方法，其中所述至少一个等位基因或单元型的存在赋予的易感性是易感性增加。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述在rs1333040存在等位基因T、在rs10116277存在等位基因T、在rs2383207存在等位基因G、在rs10757278存在等位基因G、在DG9S1870存在等位基因X或在D9S1814存在等位基因0表示对心血管疾病的易感性增加。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述至少一个等位基因或单元型的存在表示易感性增加，其中相对危险度(RR)或优势比(OR)为至少1.2。
12.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述至少一个等位基因或单元型的存在表示易感性增加，其中相对危险度(RR)或优势比(OR)为至少1.3。
13.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述至少一个等位基因或单元型的存在赋予的易感性是易感性降低。
14.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述标记或单元型的存在表示所述对象对用于心血管疾病的具体治疗方案的不同应答率。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述治疗方案是冠状动脉狭窄方法，其选自气囊血管成形术、下支架、切割气囊血管成形术、经皮经腔的冠状动脉血管成形术(PTCA)、定向的冠状动脉经皮腔内斑块旋切术、转动的冠状动脉经皮腔内斑块旋切术、近距离放射治疗、药物洗脱支架(DES)***、金属支架***和冠状动脉手术。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述治疗方案是施用治疗剂，以预防和/或缓解与所述心血管疾病相关的症状。
17.鉴定用于评估对心血管疾病的易感性的标记的方法，所述方法包括：
a.鉴定与LD区段C09(SEQ ID NO：94)中标记的至少一个连锁不平衡的至少一个多态标记；
b.确定诊断患有心血管疾病或对心血管疾病具有易感性的个体的样品的基因型状态；和
c.确定对照个体的样品的基因型状态；
其中与所述对照样品中所述至少一个等位基因的频率相比，在诊断患有心血管疾病或对心血管疾病具有易感性的个体中至少一个多态性中至少一个等位基因的频率的显著性差异表示所述至少一个多态性可用于评估对心血管疾病的易感性。
18.根据权利要求17所述的方法，其中与所述对照样品中所述至少一个等位基因的频率相比，在诊断患有心血管疾病或对心血管疾病具有易感性的个体中所述至少一个多态性中所述至少一个等位基因的频率增加表示所述至少一个多态性可用于评估对心血管疾病的易感性增加。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中与所述对照样品中所述至少一个等位基因的频率相比，在诊断患有心血管疾病或对心血管疾病具有易感性的个体中所述至少一个多态性中所述至少一个等位基因的频率降低表示所述至少一个多态性可用于评估对心血管疾病的易感性降低或保护免受心血管疾病。
20.根据权利要求17-19任一项所述的方法，其中所述LD区段C09中至少一个标记选自表10中列出的标记。
21.根据权利要求17-20任一项所述的方法，其中所述LD区段C09中至少一个标记选自表3和表21中列出的标记。
22.根据权利要求17-21任一项所述的方法，其中所述所述LD区段C09中至少一个标记选自rs1333040、rs10116277、rs2383207和rs10757278。
23.基因型分型从人类个体获得的核酸样品的方法，所述人类个体处于心血管疾病风险中或诊断患有心血管疾病，所述方法包括确定在所述样品中存在或不存在至少一个多态标记的至少一个等位基因，其中所述至少一个标记选自表3和表21中列出的标记，和与它们连锁不平衡的标记，并且其中存在或不存在所述至少一个多态标记的所述至少一个等位基因表示对心血管疾病的易感性。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述至少一个标记选自rs10811650、rs10116277、rs1333040、rs10738607、rs4977574、rs6475608、D9S1870、rs2383207、rs1333045、rs1333046、rs10757278和rs1333048。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中基因型分型包括通过聚合酶链式反应(PCR)，使用在所述至少一个多态标记侧翼的核苷酸引物对，扩增包含所述至少一个多态标记的核酸的片段。
26.根据权利要求23-25任一项所述的方法，其中使用选自等位基因-特异性探针杂交、等位基因-特异性引物延伸、等位基因-特异性扩增、核酸测序、5’-核酸外切酶消化、分子信标检测、寡核苷酸连接试验、粒度分析和单链构像分析的方法，进行基因型分型。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法包括等位基因-特异性探针杂交。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述方法包括DNA测序。
29.根据权利要求23-27任一项所述的方法，包括
4)将所述核酸的拷贝与检测寡核苷酸探针和增强子寡核苷酸探针在所述寡核苷酸探针与所述核酸特异性杂交的条件下相接触；
其中
a)所述检测寡核苷酸探针的长度为5-100个核苷酸，并且与其核苷酸序列由SEQ ID NO：94给出的核酸的第一片段特异性杂交；
b)所述检测寡核苷酸探针在其3’端包含可检测标记，并且在其5’端包含猝灭部分；
c)所述增强子寡核苷酸的长度为5-100个核苷酸，并且与所述核苷酸序列的第二片段互补，所述第二片段相对于所述寡核苷酸探针位于5’端，以便当两个寡核苷酸都与所述核酸杂交时，所述增强子寡核苷酸相对于所述检测寡核苷酸探针位于3’端；和
d)在所述第一片段和所述第二片段之间存在单碱基缺口，以便当所述寡核苷酸探针和所述增强子寡核苷酸探针都与所述核酸杂交时，在所述寡核苷酸之间存在单碱基缺口；
5)当所述检测探针与所述核酸杂交时，用内切核酸酶处理所述核酸，所述内切核酸酶将可检测标记从所述检测探针的3′端切割，以释放游离的可检测标记；和
6)测量游离的可检测标记，其中存在所述游离的可检测标记表明所述检测探针与所述核酸的所述第一片段特异性杂交，并且表明多态位点的序列为所述检测探针的互补体。
30.评估个体对用于预防和/或缓解与心血管疾病相关的症状的治疗剂应答的可能性的方法，包括：确定在从所述个体获得的核酸样品中存在或不存在至少一个多态标记的至少一个等位基因，其中所述至少一个多态标记选自表3和表21中列出的标记和与它们连锁不平衡的标记，其中存在所述至少一个标记的所述至少一个等位基因表示对心血管疾病治疗剂的阳性应答的可能性。
31.预测诊断患有心血管疾病的个体的预后的方法，所述方法包括确定在从所述个体获得的核酸样品中存在或不存在至少一个多态标记的至少一个等位基因，其中所述至少一个多态标记选自表3和表21中列出的标记和与它们连锁不平衡的标记，其中所述至少一个等位基因的存在表示在所述个体中心血管疾病的更差预后。
32.监视经历心血管疾病治疗的个体的治疗进展的方法，所述方法包括确定在从所述个体获得的核酸样品中存在或不存在至少一个多态标记的至少一个等位基因，其中所述至少一个多态标记选自表3和表21中列出的标记和与它们连锁不平衡的标记，其中所述至少一个等位基因的存在表示该个体的治疗结果。
33.根据权利要求30-32任一项所述的方法，其中所述至少一个多态标记选自rs10811650、rs10116277、rs1333040、rs10738607、rs4977574、rs6475608、D9S1870、rs2383207、rs1333045、rs1333046、rs10757278和rs1333048以及与它们连锁不平衡的标记。
34.前述权利要求任一项所述的方法，进一步包括评估来自所述个体的样品中的至少一个生物标记。
35.权利要求34所述的方法，其中所述生物标记是心脏病标记或炎性标记。
36.权利要求34或35所述的方法，其中所述至少一个生物标记选自肌酸激酶、肌钙蛋白、糖原磷酸化酶、C反应蛋白(CRP)、血清淀粉状蛋白A、纤维蛋白原、白细胞介素-6、组织坏死因子-α、可溶性血管细胞粘附分子(sVCAM)、可溶性血管间粘附分子(sICAM)、E-选择蛋白、基质金属蛋白酶-1型、基质金属蛋白酶-2型、基质金属蛋白酶-3型、基质金属蛋白酶-9型、血清sCD40L、白细胞三烯、白细胞三烯代谢物、白细胞介素-6、组织坏死因子-α、髓过氧物酶(MPO)和N-酪氨酸。
37.权利要求36所述的方法，其中所述白细胞三烯选自LTB4、LTC4、LTD4和LTE4。
38.前述权利要求任一项所述的方法，进一部包括分析包含来自人类个体的基因组DNA的样品或源自人类个体的基因型数据集中存在或不存在不与表10中列出的标记的任一个连锁不平衡的、心血管疾病的至少一个风险变体的至少一个风险等位基因。
39.权利要求1-6任一项所述的方法，包括确定在至少两个多态标记中存在或不存在至少一个等位基因，其中在所述至少两个多态标记中存在所述至少一个等位基因表示对心血管疾病的易感性增加。
40.前述权利要求任一项所述的方法，进一步包括分析非遗传信息，以进行所述个体的风险评估、诊断或预后。
41.权利要求40所述的方法，其中所述非遗传信息选自年龄、性别、种族、社会经济状况、前疾病诊断、患者病史、心血管疾病家族史、生化测量和临床测量。
42.权利要求34-41任一项所述的方法，进一步包括计算组合风险。
43.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中连锁不平衡的特征为所述连锁不平衡量度r2和/或|D’|的具体数字截断值。
44.权利要求43所述的方法，其中连锁不平衡的特征为r2的截断值大于0.2。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其中连锁不平衡的特征为r2的截断值大于0.5。
46.根据权利要求42所述的方法，其中连锁不平衡为r2的截断值大于0.2和/或|D’|的截断值大于0.8。
47.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述心血管疾病是心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮经腔的冠状动脉血管成形术(PTCA)、冠状动脉旁路手术(CABG)、再狭窄、外周动脉疾病、中风、腹主动脉动脉瘤和颅内动脉瘤的至少一种。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述心血管疾病是心肌梗塞、冠状动脉疾病、再狭窄、颅内动脉瘤和腹主动脉动脉瘤的至少一种。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述中风是大血管动脉粥样硬化性中风或心因性中风。
50.根据权利要求47或48所述的方法，其中心肌梗塞是早期开始心肌梗塞。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述心血管疾病是男性在50岁以前或女性在60岁以前的早期开始的心肌梗塞和/或冠状动脉疾病。
52.在人类个体中评估对心血管疾病的易感性的试剂盒，所述试剂盒包括用于在所述个体的基因组中选择性检测至少一个多态标记的至少一个等位基因存在或不存在的试剂，其中所述多态标记选自表10中列出的标记和与它们连锁不平衡的标记，并且其中所述至少一个等位基因的存在表示对心血管疾病的易感性。
53.权利要求52所述的试剂盒，其中所述至少一个多态标记选自rs10811650、rs10116277、rs1333040、rs10738607、rs4977574、rs6475608、D9S1870、rs2383207、rs1333045、rs1333046、rs10757278和rs1333048。
54.根据权利要求52或53所述的试剂盒，其中所述至少一个多态标记选自rs1333040、rs10116277、rs2383207和rs10757278。
55.权利要求55所述的试剂盒，其中所述至少一个多态标记选自rs10757278和与它连锁不平衡的标记。
56.根据权利要求52-55任一项所述的试剂盒，其中连锁不平衡的特征为所述连锁不平衡量度r2和/或|D’|的具体数字截断值。
57.根据权利要求56所述的试剂盒，其中连锁不平衡的特征为r2的截断值大于0.2。
58.根据权利要求56或57所述的试剂盒，其中连锁不平衡的特征为r2的截断值大于0.5。
59.根据权利要求56所述的试剂盒，其中连锁不平衡为r2的截断值大于0.2和/或|D’|的截断值大于0.8。
60.根据权利要求52-59任一项所述的试剂盒，其中所述试剂包括至少一种相邻寡核苷酸、缓冲液和可检测标记，所述至少一种相邻寡核苷酸与包含所述至少一个多态标记的所述个体基因组的片段杂交。
61.根据权利要求52-60任一项所述的试剂盒，其中所述试剂包括至少一对寡核苷酸，其与从所述对象获得的基因组核酸片段的相反链杂交，其中每个寡核苷酸引物对被设计以选择性扩增所述个体的包含一个多态标记的基因组片段，并且其中所述片段的大小为至少30个碱基对。
62.根据权利要求60或61所述的试剂盒，其中所述至少一种寡核苷酸与所述个体的基因组完全互补。
63.根据权利要求60-62任一项所述的试剂盒，其中所述寡核苷酸的长度为大约18到大约50个核苷酸。
64.根据权利要求60-63任一项所述的试剂盒，其中所述寡核苷酸的长度为20-30个核苷酸。
65.根据权利要求52-64任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒包括：
a.检测寡核苷酸探针，其长度为5-100个核苷酸；
b.增强子寡核苷酸探针，其长度为5-100个核苷酸；和
c.内切核酸酶；
其中所述检测寡核苷酸探针与其核苷酸序列由SEQ ID NO：94列出的核酸的第一片段特异性杂交；和
其中所述检测寡核苷酸探针在其3’端包含可检测标记，并且在其5’端包含猝灭部分；
其中所述增强子寡核苷酸的长度为5-100个核苷酸，并且与所述核苷酸序列的第二片段互补，所述第二片段相对于所述寡核苷酸探针位于5’端，以便当两个寡核苷酸都与所述核酸杂交时，所述增强子寡核苷酸相对于所述检测寡核苷酸探针位于3’端；
其中在所述第一片段和所述第二片段之间存在单碱基缺口，以便当所述寡核苷酸探针和所述增强子寡核苷酸探针都与所述核酸杂交时，在所述寡核苷酸之间存在单碱基缺口；和
其中当所述检测探针与所述核酸杂交时，用内切核酸酶处理所述核酸，所述内切核酸酶将可检测标记从所述检测探针的3′端切割，以释放游离的可检测标记。
66.寡核苷酸探针在制造用于在人类个体中诊断和/或评估对心血管疾病的易感性的试剂中的应用，其中所述探针与其核苷酸序列由SEQ ID NO：94列出的核酸的一部分杂交，并且其中所述探针的长度为15-500个核苷酸。
67.计算机可读介质，在其上储存：
a.至少一个多态标记的标识符；
b.诊断患有心血管疾病的多个个体中所述至少一个多态标记的至少一个等位基因的频率的指示物；和
c.多个参考个体中所述至少一个多态标记的至少一个等位基因的频率的指示物；
其中所述至少一个多态标记选自表10中列出的多态标记和与它们连锁不平衡的多态标记。
68.根据权利要求67所述的介质，其中所述多态标记选自rs10811650、rs10116277、rs1333040、rs10738607、rs4977574、rs6475608、D9S1870、rs2383207、rs1333045、rs1333046、rs10757278和rs1333048以及与它们连锁不平衡的标记。
69.根据权利要求67或68所述的介质，进一步包括所述多个个体的血统信息。
70.用于确定人类个体中的心血管疾病的遗传指示物的装置，包括：
计算机可读存储器；
储存在所述计算机可读存储器上的程序；
其中所述程序适合在处理器上执行以针对选自表10中列出的标记和与它们连锁不平衡的标记的至少一个多态标记，分析至少一个人类个体的标记和/或单元型信息，并基于所述标记或单元型信息产生输出，其中所述输出包括作为所述人类个体的心血管疾病的遗传指示物的所述至少一个标记或单元型的风险量度。
71.权利要求70所述的装置，其中所述程序进一步包括在诊断患有心血管疾病的多个个体中的至少一个多态标记的至少一个等位基因或至少一种单元型的频率的指示物，和在多个参考个体中的至少一个多态标记的至少一个等位基因或至少一种单元型的频率的指示物，并且其中风险量度基于所述人类个体的至少一个标记和/或单元型状态与所述诊断患有心血管疾病的多个个体的所述至少一个标记和/或单元型信息的频率的指示物的比较。
72.根据权利要求70或71所述的装置，其中所述至少一个多态标记选自rs10811650、rs10116277、rs1333040、rs10738607、rs4977574、rs6475608、D9S1870、rs2383207、rs1333045、rs1333046、rs10757278和rs1333048以及与它连锁不平衡的标记。
73.根据权利要求67-72任一项所述的装置或介质，其中连锁不平衡的特征为r2的数值至少0.2和/或|D’|的值至少0.8。
74.权利要求70-73任一项所述的装置，其中所述风险量度的特征为优势比(OR)或相对危险度(RR)。
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