CN101657455A - 用于治疗丙型肝炎的化合物 - Google Patents

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CN101657455A CN200880008369A CN200880008369A CN101657455A CN 101657455 A CN101657455 A CN 101657455A CN 200880008369 A CN200880008369 A CN 200880008369A CN 200880008369 A CN200880008369 A CN 200880008369A CN 101657455 A CN101657455 A CN 101657455A
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Abstract

本发明涵盖式I化合物，包括可药用盐；及使用这些化合物的组合物；和使用这些化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并可用于治疗被HCV感染的那些患者。

Description

用于治疗丙型肝炎的化合物
对相关申请的交叉参考
本申请要求2007年3月14日提交的美国申请60/894887和2007年11月21日提交的美国申请60/989474的优先权。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人，大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G.M.；Walker，B.D.N.Engl.J.Med.2001，345，41-52)。
HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。
在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，并且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对基因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。
单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，并且具有单一的可读框(ORF)，其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV来说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，并且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白质水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerasein Complex with Ribonucleotides(Bressanelli；S.et al.，Journal of Virology 2002，3482-3492)和Defrancesco and Rice，Clinics in Liver Disease 2003，7，211-242中描述了HCV NS5B蛋白。
目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林的组合，其在40％的患者中产生持续的效果(Poynard，T.et al.Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem，S.et al.N.Engl.J.Med.2000，343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。
发明内容
本发明的一方面为式I化合物或其可药用盐：
Figure G200880008369XD00021
其中
R1为-CO2R5或-CONR6R7；
R2为
Figure G200880008369XD00022
Figure G200880008369XD00031
R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基；
R4为环烷基；
R5为氢或烷基；
R6为氢、烷基、烷基SO2-、烯基SO2-、环烷基SO2-、(环烷基)烷基SO2-、卤代烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2-或(R11)SO2-；
R7为氢或烷基；
R8为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基SO2-、环烷基SO2-、卤代烷基SO2-、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、苄基、苄基氧基羰基或吡啶基；
R9为氢或烷基；
R10为氢或烷基；
R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、N-(R12)哌嗪基(N-(R12)piperazinyl，N上取代有R12的哌嗪基)、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基、高吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(四氢呋喃基)烷基或(四氢吡喃基)烷基；且
R12为氢或烷基。
本发明的另一方面为式I化合物或其可药用盐，其中
R1为-CO2R5或-CONR6R7；
R2为
Figure G200880008369XD00032
Figure G200880008369XD00041
R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基；
R4为环烷基；
R5为氢或烷基；
R6为氢、烷基、烷基SO2-、烯基SO2-、环烷基SO2-、(环烷基)烷基SO2-、卤代烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2-或(R11)SO2-；
R7为氢或烷基；
R8为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、烷基羰基、环烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基SO2-、环烷基SO2-、卤代烷基SO2-、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、苄基、苄基氧基羰基或吡啶基；
R9为氢或烷基；
R10为氢或烷基；
R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、N-(R12)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基、高吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(四氢呋喃基)烷基或(四氢吡喃基)烷基；且
R12为氢或烷基。
本发明的另一方面为式I化合物，其中
R1为-CO2R5或-CONR6R7；
R2为
Figure G200880008369XD00042
Figure G200880008369XD00051
R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基；
R4为环烷基；
R5为氢或烷基；
R6为氢、烷基、烷基SO2-、环烷基SO2-、卤代烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2-或(R11)SO2-；
R7为氢或烷基；
R8为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、烷基羰基、环烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基SO2-、环烷基SO2-、卤代烷基SO2-、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、苄基、苄基氧基羰基或吡啶基；
R9为氢或烷基；
R10为氢或烷基；
R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、N-(R12)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基或高吗啉基；且
R12为氢或烷基。
本发明的另一方面为式I化合物，其中R1为-CONR6R7；R6为烷基SO2-、环烷基SO2-、卤代烷基SO2-、(R9)2NSO2-或(R10)SO2-；且R7为氢。
本发明的另一方面为式I化合物，其中R3为氢。
本发明的另一方面为式I化合物，其中R3为甲氧基。
本发明的另一方面为式I化合物，其中R4为环己基。
本发明的另一方面为式I化合物，其中R6为(R9)(R10)NSO2-或(R11)SO2-。
本发明的另一方面为符合下列立体化学的式I化合物。
Figure G200880008369XD00052
本发明的另一方面为符合下列立体化学的式I化合物。
Figure G200880008369XD00061
任何变量(包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12)的任何范围可独立与任何其它变量的范围一起使用。
除非另有说明，这些术语具有下述意义。“烷基”的意思是由1至6个碳所组成的直链或支链烷基。“烯基”的意思是由2至6个碳所组成且具有至少一个双键的直链或支链烷基。“环烷基”的意思是由3至7个碳所组成的单环环系。“羟基烷基”、“烷氧基”及具有经取代烷基部份的其它术语包括由针对所述烷基部份的1至6个碳原子所组成的直链与支链异构体。“卤代烷基”与“卤代烷氧基”包括所有卤化异构体，从单卤素取代的烷基至全卤素取代的烷基。“芳基”包括碳环芳族取代基与杂环芳族取代基。括号与多重括号术语意在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，如((R)烷基)那样的术语指进一步被取代基R取代的烷基取代基。
本发明包括所述化合物的所有可药用盐形式。可药用盐为其中抗衡离子不会显著地助长化合物的生理活性或毒性且其本身作为药理等价物的那些可药用盐。这些盐可根据一般有机技术使用商购试剂来制备。一些阴离子盐形式包括醋酸盐、醋硬脂酸盐(acistrate)、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵盐、铝盐、苄星(benzathine)盐、铋盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、锂盐、镁盐、葡甲胺盐、4-苯基环己胺盐、哌嗪盐、钾盐、钠盐、丁三醇胺(tromethamine)盐及锌盐。
本发明的一些化合物具有不对称碳原子(参见例如以下化合物)。本发明包括所有立体异构形式，包括对映异构体与非对映异构体以及立体异构体的混合物如外消旋体。一些立体异构体可使用本领域中已知的方法来制备。所述化合物的立体异构混合物与相关中间体的立体异构混合物可根据本领域中一般已知的方法来分离成单独的异构体。
Figure G200880008369XD00071
合成方法
所述化合物可通过本领域已知的方法(包括如下所述的那些方法)来制备。一些试剂和中间体在本领域中是已知的。其它试剂和中间体可通过本领域已知的方法使用容易得到的原料来制备。用于描述化合物合成的变量(例如所编号的“R”取代基)仅意在说明如何制备，而不应该与权利要求书中或本说明书其它段落中所使用的变量相混淆。方案中所使用的缩写通常符合本领域中所使用的惯用意义。
可将2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯水解成2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(参见方案1)。该化合物可使用例如1，1’-羰基二咪唑(CDI)及1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)而在无水THF(四氢呋喃)中与各种磺酰脲(sulfonyl urea)缩合。所得到的酰基硫酰胺(acyl sulfamide)可使用例如苏楚基(Suzuki)偶联反应条件而与各种2-甲酰基苯基硼酸或2-甲酰基苯基硼酸酯进行已知的偶联反应，从而得到所绘类型的环状半缩醛胺中间体(cyclichemiaminal intermediate)。可通过如下方式将这些化合物转化为吲哚并苯并氮杂
Figure G200880008369XD00072
衍生物：这些化合物在DMF(二甲基甲酰胺)中用2-(二甲氧基磷酰基)丙烯酸甲酯在碳酸铯的影响下通过连续的麦克尔(Michael)反应和HornerEmmons反应进行处理。
相关的稠合有环丙基的酯衍生物可通过本领域中已知的方法来得到，包括吲哚并苯并氮杂
Figure G200880008369XD00073
酯在DMSO中在强碱性条件下用碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium iodide)处理。残留在所得到的稠合环丙烷中的脂肪族酯残基可被水解，且产物酸可与各种烷基桥接的二胺缩合。例如，DMSO中的O-(1H-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸盐与二异丙基乙胺可得到烷基桥接的二胺甲酰胺。
方案1
Figure G200880008369XD00081
N经保护的二胺(例如其中W为经保护的二胺)也可与中间体吲哚并苯并氮杂
Figure G200880008369XD00082
酸偶联，且所得到的二胺甲酰胺可使用本领域中已知的方法来脱保护，及使用各种合成方案来衍生化，所述合成方案的一些说明性实例显示在下文中(参见方案2)。
方案2
Figure G200880008369XD00091
可用于合成本发明一些化合物的中间体涉及方案3中所示叔丁酯吲哚并苯并氮杂
Figure G200880008369XD00092
的制备。
方案3
Figure G200880008369XD00101
此方法学涉及对所示吲哚甲酯进行碱催化水解，接着使其与亚硫酰氯及叔丁醇钾反应，或与碳酸银和叔丁基溴进行烷基化反应。所得到的化合物可使用与先前所概述相似的化学方法来转化，得到如上所示的混合酯吲哚并苯并氮杂
Figure G200880008369XD00102
这些中间体可用于如下可选择的方法，所述可选择的方法可如方案4所示用于制备酰基硫酰胺烷基桥接的二胺和酰基磺酰胺烷基桥接的二胺。中间体叔丁酯吲哚并苯并氮杂
Figure G200880008369XD00103
的环丙烷化及随后叔丁酯基的断裂可得到酸，其可与各种磺酰胺和磺酰脲偶联。随后进行水解，得到相关的脂肪族酸，其可与各种烷基桥接的二胺偶联。例如，DMSO中的O-(1H-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure G200880008369XD00104
四氟硼酸盐与二异丙基乙胺可得到烷基桥接的二胺甲酰胺。
方案4
方案4中所描绘的反应可以按可选择的顺序来进行，从而得到相同的产物。方案4a与4b显示了两种可选择的顺序。另外，可在以下方案所描绘的任何点使用具有两个仲胺的二胺，其中描绘了所述二胺与七元环上的酸偶联，及在完成所述方案其余步骤前对游离的NH进行官能化。
方案4a
Figure G200880008369XD00121
方案4b
Figure G200880008369XD00122
一些实施例以立体异构混合物的形式存在。本发明涵盖所述化合物的所有立体异构体。分离立体异构混合物的方法是本领域中所熟知的，且包括但不限于制备性手性超临界流体色谱(SFC)与手性高效液相色谱(HPLC)。使用此方式的实例显示在方案5中。
方案5
Figure G200880008369XD00131
实现所述分离的另一种方法涉及制备非对映异构体的混合物，所述混合物可使用本领域中已知的各种方法来分离。此方式的一个实例显示在下文中(方案6)。
方案6
一些非对映异构的酰胺可使用反相HPLC来分离。在水解作用后，所得到的光学活性酸可与桥接的二胺衍生物偶联(方案7)。例如，DMSO中的O-(1H-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure G200880008369XD00141
四氟硼酸盐与二异丙基乙胺可用于得到烷基桥接的甲酰胺。也可使用其它标准酰胺偶联方法，从而得到具有光学活性的甲酰胺。
方案7
Figure G200880008369XD00142
生物学方法
当在以下HCV RdRp检测中测定时，所述化合物展现了对抗HCV NS5B的活性。
对HCV NS5B RdRp进行克隆、表达及纯化
将对HCV基因型1b的NS5B蛋白进行编码的cDNA克隆至pET21a表达载体中。将所述蛋白质表达成截掉C末端的18个氨基酸(the protein wasexpressed with an 18 amino acid C-terminal truncation)以提高溶解度。大肠杆菌活力细胞系BL21(DE3)用于所述蛋白质的表达。使培养物在37℃生长约4小时，直到培养物达到600纳米处的光密度为2.0。使培养物冷却至20℃，并用1mM IPTG进行诱导。加入新鲜的氨苄青霉素至最终浓度为50微克/毫升，并使细胞在20℃生长过夜。
使细胞沉淀(3升)溶解以供纯化，得到15-24毫克经纯化的NS5B。溶胞缓冲液由20mM Tris-HCl(pH 7.4)、500mM NaCl、0.5％Triton X-100、1mM DTT、1mM EDTA、20％甘油、0.5毫克/毫升溶菌酶、10mM MgCl2、15微克/毫升脱氧核糖核酸酶I及完全TM蛋白酶抑制剂药片(Roche)所组成。加入溶胞缓冲液后，使用组织匀浆器来使经冷冻的细胞沉淀重新悬浮。为了降低样品的粘度，使用与Branson超声波处理器相连的微尖头来使溶胞产物的等分液在冰上接受超声波处理。经超声处理的溶胞产物在4℃以100,000×g离心1小时，并过滤经过0.2微米滤器单元(Corning)。
使用两个连续的色谱步骤来纯化蛋白质：肝素琼脂糖CL-6B和PolyU琼脂糖4B(Pharmacia)。色谱缓冲液与溶胞缓冲液相同，但不含有溶菌酶、脱氧核糖核酸酶I、MgCl2或蛋白酶抑制剂，且缓冲液的NaCl浓度根据将蛋白质加载至色谱柱上的需要而调整。各色谱柱以NaCl梯度液洗脱，所述梯度液的长度在5至50个柱体积之间变化，这取决于色谱柱的类型。在最终色谱步骤后，所得到的酶纯度＞90％(基于SDS-PAGE分析)。将酶分成等分液，并贮存在-80℃。
标准HCV NS5B RdRp酶检测
在96孔板(Corning 3600)中在最终体积为60微升的情况下进行HCVRdRp基因型1b检测。检测缓冲液由20mM Hepes(pH 7.5)、2.5mM KCl、2.5mMMgCl2、1mM DTT、1.6单位RNAse抑制剂(Promega N2515)、0.1毫克/毫升BSA(Sigma B6917)及2％甘油所组成。所有化合物在DMSO中连续稀释(3倍)并在水中进一步稀释，以使DMSO在检测中的最终浓度为2％。HCV RdRp基因型1b酶在最终浓度为28nM时使用。聚A(polyA)模板在6nM时使用，且生物素化的寡dT12引物在最终浓度为180nM时使用。模板是商购得到的(Amersham 27-4110)。生物素化的引物由Sigma Genosys制备。3H-UTP在0.6μCi(0.29μM总UTP)时使用。通过加入酶来引发反应，在30℃孵育60分钟，并通过加入25微升含有SPA珠粒(4微克/微升，Amersham RPNQ 0007)的50mM EDTA来停止。在室温孵育＞1小时后，将板在Packard Top Count NXT上读取。
经修改的HCV NS5B RdRp酶检测
经修改的酶检测基本上按照关于标准酶检测所描述的那样来进行，不同的是，将生物素化的寡dT12引物预捕获在链霉抗生物素(streptavidin)涂覆的SPA珠粒上，其方式是将引物与珠粒在检测缓冲液中混合，并在室温孵育一小时。离心除去未结合的引物。使与引物结合的珠粒重新悬浮在20mMHepes缓冲液(pH 7.5)中，并在引物的最终浓度为20nM以及珠粒的最终浓度为0.67微克/微升时用于检测。检测中的加入顺序如下：将酶(1.75nM)加到经稀释的化合物中，接着加入模板(0.36nM)、3H-UTP(0.6μCi，0.29μM)及与引物结合的珠粒的混合物，以引发反应，所给浓度为最终浓度。使反应在30℃进行4小时。
化合物的IC50值使用七种不同的[I]([I]为抑制浓度)来确定。使用方程式y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))通过抑制作用来计算IC50值。
FRET检测制剂
在96孔细胞培养板中进行HCV FRET筛选检测。FRET肽(Anaspec，Inc.)(Taliani et al.，Anal.Biochem.1996，240，60-67)在其一端附近含有荧光供体即EDANS，并且在另一端附近含有受体即DABCYL。通过供体与受体之间的分子间共振能量转移(RET)来使所述肽的荧光淬灭，但当NS3蛋白酶使所述肽裂解时，产物不再发生RET淬灭，且供体的荧光变得显而易见。检测试剂如下制备：将得自Promega(#E153A)的5×细胞荧光素酶细胞培养物溶胞试剂(cell Luciferase cell culture lysis reagent)用dH2O稀释至1×，加入NaCl至最终为150mM，并且将FRET肽自2mM储备液稀释至最终为20μM。
为了制备板，带有或不带有海紫罗兰属荧光素酶(Renilla luciferase)报告子基因的HCV复制子细胞用胰蛋白酶处理，并铺于96孔板中，其中将经滴定的测试化合物加到第3列至第12列中；第1列和第2列含有对照化合物(HCV对照抑制剂)，且最底行含有只带有DMSO的细胞。然后，将板置于37℃的CO2培养箱中。
检测
加入上述测试化合物(FRET检测制剂)后，在不同时间将板取出，且加入Alamar蓝色溶液(Trek Diagnostics，#00-100)以测量细胞毒性。在Cytoflour4000仪器(PE Biosystems)中读取后，将板以PBS冲洗，然后通过向每个孔中加入30微升上述FRET肽检测试剂(FRET检测制剂)而用于FRET检测。接着，将板置于Cytoflour 4000仪器中，其已被设定成激发波长为340nm/发射波长为490nm，以自动模式历时高达20次循环，且板在动态模式中读取。典型地，在读取后使用终点分析的信号对噪声为至少三倍。或者，在Alamar蓝色读取后，将板以PBS冲洗，然后用于使用Promega Dual-Glo Luciferase AssaySystem的荧光素酶检测或用于Promega EnduRen Live Cell Substrate检测。
通过对相对的HCV复制子抑制作用及相对的细胞毒性值进行定量而对化合物进行分析。为了计算细胞毒性值，将得自对照孔的平均Alamar蓝色荧光信号设定为100％无毒性。接着，将各化合物测试孔中的各个信号除以平均对照信号并乘以100％，以确定细胞毒性百分比。为了计算HCV复制子抑制值，平均背景值得自在检测结束时含有最高量HCV对照抑制剂的两个孔。这些值类似于得自天然Huh-7细胞的那些值。然后，将背景值从得自对照孔的平均信号中扣除，且将此值用作100％活性。接着，将各化合物测试孔中的各个信号除以背景扣除后的平均对照值并乘以100％，以确定活性百分比。将EC50值计算成可使FRET或荧光素酶活性降低50％的浓度。针对化合物板所得到的两个值即细胞毒性百分比与活性百分比用于确定有待进一步分析的重要化合物。
化合物的代表性数据报道在表1中。
表1
Figure G200880008369XD00181
Figure G200880008369XD00191
Figure G200880008369XD00201
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Figure G200880008369XD00401
A＞0.5μM；B为0.0024μM至0.5μM；C＜0.02μM，但没有确定确切值；D＞0.04μM，但没有确定确切值；E＜0.07μM，但没有确定确切值；G＞0.5μM至5.0μM；H＞1.0μM，但没有确定确切值。
药物组合物和治疗方法
所述化合物展现出对抗HCV NS5B的活性，且可用于治疗HCV与HCV感染。因此，本发明的另一个方面为一种组合物，其包含本发明的化合物或其可药用盐及可药用载体。
本发明的另一个方面为一种组合物，其还包含具有抗HCV活性的化合物。
本发明的另一个方面为一种组合物，其中具有抗HCV活性的化合物为干扰素。在本发明的另一个方面，所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的(pegylated)干扰素α、同感干扰素(consensus interferon)、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
本发明的另一个方面为一种组合物，其中具有抗HCV活性的化合物为环孢菌素。在本发明的另一个方面，所述环孢菌素为环孢菌素A。
本发明的另一个方面为一种组合物，其中具有抗HCV活性的化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、Imiqimod、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
本发明的另一个方面为一种组合物，其中具有抗HCV活性的化合物可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶(HCVmetalloprotease)、HCV丝氨酸蛋白酶(HCV serine protease)、HCV聚合酶(HCVpolymerase)、HCV解螺旋酶(HCV helicase)、HCV NS4B蛋白(HCV NS4Bprotein)、HCV进入(HCV entry)、HCV组装(HCV assembly)、HCV释出(HCVegress)、HCV NS5A蛋白(HCV NS5A protein)、IMPDH及核苷类似物(nucleoside analog)。
本发明的另一个方面为一种组合物，其包含本发明的化合物或其可药用盐、可药用载体、干扰素及利巴韦林。
本发明的另一个方面为一种抑制HCV复制子(HCV replicon)功能的方法，其包括使HCV复制子与本发明的化合物或其可药用盐接触。
本发明的另一个方面为一种抑制HCV NS5B蛋白功能的方法，其包括使HCV NS5B蛋白与本发明的化合物或其可药用盐接触。
本发明的另一个方面为治疗患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。在另一个实施方案中，所述化合物可有效抑制HCV复制子的功能。在另一个实施方案中，所述化合物可有效抑制HCV NS5B蛋白的功能。
本发明的另一个方面为治疗患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐，并且给予(之前、之后或同时)另一种具有抗HCV活性的化合物。
本发明的另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物为干扰素的方法。
本发明的另一个方面为其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ的方法。
本发明的另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物为环孢菌素的方法。
本发明的另一个方面为其中所述环孢菌素为环孢菌素A的方法。
本发明的另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、Imiqimod、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺的方法。
本发明的另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物可有效抑制靶标功能以治疗HCV感染的方法，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白质、IMPDH及核苷类似物。
本发明的另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物可有效抑制HCV生命循环中的靶标而非HCV NS5B蛋白的功能的方法。
“治疗有效”的意思是提供有意义的患者益处所需要的药物量，如肝炎与HCV感染领域中的执业医师所理解的那样。
“患者”的意思是被HCV病毒感染且适于治疗的人们，如肝炎与HCV感染领域中的执业医师所理解的那样。
“治疗”、“疗法”、“给药方案”、“HCV感染”及相关术语如肝炎与HCV感染领域中的执业医师所理解的那样来使用。
本发明的化合物一般以药物组合物的形式来给予，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐及可药用载体，且可含有常规的赋形剂。治疗有效量为提供有意义的患者益处所需要的量。可药用载体为具有可接受安全性的常规已知载体。组合物涵盖所有常见的固体形式与液体形式，包括胶囊剂、片剂、锭剂与粉末剂以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂及溶液剂。组合物使用一般制剂技术来制备，且常规的赋形剂(诸如粘合剂与润湿剂)与介质(诸如水与醇)通常用于组合物。
固体组合物通常被配制成剂量单位，且每份剂量提供约1至1000毫克活性成份的组合物是优选的。剂量的一些实例为1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克及1000毫克。一般而言，其它药物可按与临床上所使用的经典单位范围相似的单位范围存在。典型地，其为0.25-1000毫克/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。一般而言，液体组合物的单位剂量范围可以是1-100毫克/毫升。剂量的一些实例为1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升及100毫克/毫升。一般而言，其它药物可按与临床上所使用的经典单位范围相似的单位范围存在。典型地，其为1-100毫克/毫升。
本发明涵盖所有常规的给药模式，且口服方法与肠胃外方法是优选的。一般而言，给药方案可类似于临床上所使用的其它药物。典型地，每日剂量可以是每日1-100毫克/公斤体重。一般而言，口服方式需要较多的化合物，而肠胃外方式需要较少的化合物。然而，具体的给药方案可由医师通过合理的医药判断来确定。
本发明也涵盖在组合疗法中给予所述化合物的方法。即所述化合物可与可用于治疗肝炎及HCV感染的其它药物一起使用，但所述化合物与所述其它药物分开使用。在这些组合方法中，所述化合物通常可搭配其它药物而以每日1-100毫克/公斤体重的每日剂量来给予。其它药物一般可按治疗上所使用的量来给予。然而，具体的给药方案可由医师通过合理的医药判断来确定。
适于组合物及方法的化合物的一些实例列在表2中。
表2
  商品名   抑制剂的类型或靶标的类型   来源公司
  Omega IFN   IFN-ω   Intarcia Therapeutics
BILN-2061 丝氨酸蛋白酶抑制剂   Boehringer Ingelheim Pharma KG，Ingelheim，Germany
  Summetrel   抗病毒   Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.，Chadds Ford，PA
Roferon A IFN-α2a   F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland
Pegasys PEG化的IFN-α2a   F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland
  商品名   抑制剂的类型或靶标的类型   来源公司
Pegasys and Ribavirin PEG化的IFN-α2a/利巴韦林   F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland
  CellCept   HCV IgG免疫抑制剂   F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland
  Wellferon   淋巴细胞样IFN-αn1   GlaxoSmithKline plc，Uxbridge，UK
Albuferon-α 白蛋白IFN-α2b   Human Genome Sciences Inc.，Rockville，MD
  Levovirin   利巴韦林   ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，CA
  IDN-6556   胱天蛋白酶(caspase)抑制剂   Idun Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA
  IP-501   抗纤维变性 Indevus Pharmaceuticals Inc.，Lexington，MA
  Actimmune   INF-γ   InterMune Inc.，Brisbane，CA
Infergen A IFN干扰素α-1(IFN alfacon-1)   InterMune Pharmaceuticals Inc.，Brisbane，CA
ISIS 14803 反义   ISIS Pharmaceuticals Inc，Carlsbad，CA/Elan Phamaceuticals Inc.，New York，NY
  JTK-003   RdRp抑制剂   Japan Tobacco Inc.，Tokyo，Japan
  Pegasys and Ceplene   PEG化的IFN-α2a/免疫调节剂 Maxim Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA
  Ceplene   免疫调节剂   Maxim Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA
Civacir HCV IgG免疫抑制剂   Nabi Biopharmaceuticals Inc.，Boca Raton，FL
Intron A and Zadaxin IFN-α2b/α1-胸腺素   RegeneRx Biopharmiceuticals Inc.，Bethesda，MD/SciClone PharmaceuticalsInc，San Mateo，CA
  Levovirin   IMPDH抑制剂   Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA
  Viramidine   利巴韦林前药   Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA
  Heptazyme   核酶   Ribozyme Pharmaceuticals Inc.，Boulder，CO
Intron A IFN-α2b   Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ
PEG-Intron PEG化的IFN-α2b   Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ
  Rebetron   IFN-α2b/利巴韦林   Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ
  Rebavirin   利巴韦林   Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ
  PEG-Intron/Rebavirin   PEG化的IFN-α2b/利巴韦林 Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ
Zadazim 免疫调节剂   SciClone Pharmaceuticals Inc.，San Mateo，CA
  Rebif   IFN-β1a   Serono，Geneva，Switzerland
  IFN-βand EMZ701   IFN-β和EMZ701   Transition Therapeutics Inc.，Ontario，Canada
  Batabulin(T67)   β-微管蛋白抑制剂   Tularik Inc.，South San Francisco，CA
Merimepodib(VX-497) IMPDH抑制剂   Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA
  Telaprevir(VX-950，LY-570310)   NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂   Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA/Eli Lilly and Co.Inc.，Indianapolis，IN
  Omniferon   天然IFN-α   Viragen Inc.，Plantation，FL
  XTL-6865(XTL-002)   单克隆抗体 XTL Biopharmaceuticals Ltd.，Rehovot，Isreal
  商品名   抑制剂的类型或靶标的类型   来源公司
  HCV-796   NS5B复制酶抑制剂   Wyeth/Viropharma
  NM-283   NS5B复制酶抑制剂   Jdenix/Novartis
  GL-59728   NS5B复制酶抑制剂   Gene Labs/Novartis
  GL-60667   NS5B复制酶抑制剂   Gene Labs/Novartis
  2’C MeA   NS5B复制酶抑制剂   Gilead
  PSI 6130   NS5B复制酶抑制剂   Roche
  R1626   NS5B复制酶抑制剂   Roche
  SCH 503034   丝氨酸蛋白酶抑制剂   Schering Plough
  NIM811   亲环蛋白抑制剂   Novartis
  Suvus   亚甲蓝   Bioenvision
  Multiferon   长效(long lasting)IFN   Viragen/Valentis
  Actilon(CPG10101)   TLR9激动剂   Coley
  Interferon-β   干扰素-β-1a   Serono
  Zadaxin   免疫调节剂   Sciclone
  来自WO2005047288(2005年5月26日)的吡唑并嘧啶化合物和盐 HCV抑制剂 Arrow Therapeutics Ltd.
  2’C甲基腺苷   NS5B复制酶抑制剂   Merck
  GS-9132(ACH-806)   HCV抑制剂   Achillion/Gilead
具体实施方式
除非另有说明，使用下述柱和条件得到下述中间体和实施例的分析性LCMS数据。停止时间：梯度时间+1分钟；起始浓度：0％B，除非另有说明；洗脱剂A：5％CH3CN/95％H2O(含有10mM NH4OAc(乙酸铵))(对于柱A、D和E)，10％MeOH/90％H2O(含有0.1％TFA(三氟乙酸))(对于柱B和C)；洗脱剂B：95％CH3CN/5％H2O(含有10mM NH4OAc)(对于柱A、D和E)，90％MeOH/10％H2O(含有0.1％TFA)(对于柱B和C)；柱A：Phenomenex 10μ4.6×50mm C18；柱B：Phenomenex C18 10μ3.0×50mm；柱C：Phenomenex4.6×50mm C18 10μ；柱D：Phenomenex Lina C18 5μ 3.0×50mm；柱E：Phenomenex 5μ 4.6×50mm C18。
当作为所使用软件的人工产物时(as as artifact of the software used)，一些化学结构具有一些被省略的氢原子。
中间体1
Figure G200880008369XD00461
2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在2℃将新重结晶的三溴化吡啶鎓(pyridinium tribromide)(在热AcOH(乙酸)(5mL/1g)中重结晶，用冷AcOH冲洗，并在高真空下用KOH干燥)逐份(历时10分钟)加到搅拌的3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(60g，233mmol)(使用在WO2004/065367中描述的方法来制备)于CHCl3/THF(四氢呋喃)(1∶1，1.25L)中的溶液中。将反应溶液在0-5℃搅拌2.5小时，并用饱和NaHSO3水溶液(1L)、1N HCl(1L)和盐水(1L)洗涤。干燥(MgSO4)有机层并浓缩。将所得红色油状物用Et2O(***)稀释并浓缩。将所得粉色固体溶解在Et2O(200mL)中，用己烷(300mL)处理并部分浓缩。过滤收集固体，用己烷冲洗。将母液浓缩至干，并重复上述操作。合并固体，得到2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(64g，190mmol，82％)，其为蓬松粉色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(br s，1H)，8.03(d，J＝1.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.4，8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.82(tt，J＝3.7，11.7Hz，1H)，1.98-1.72(m，7H)，1.50-1.27(m，3H)。3CNMR(75MHz，CDCl3)δ168.2，135.6，130.2，123.1，120.8，120.3，118.7，112.8，110.7，52.1，37.0，32.2(2)，27.0(2)，26.1。LCMS：m/e 334(M-H)-，保留时间3.34分钟，柱A，4分钟梯度。
中间体2
2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸
将2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(20g，60mmol)和LiOH(3.8g，160mmol)于MeOH/THF/H2O(1∶1∶1，300mL)中的溶液在90℃加热2小时。反应混合物在冰/水浴中冷却，用浓度为1M的HCl溶液(约160mL)中和，用水(250mL)稀释，并在室温搅拌1小时。过滤收集沉淀物，用水冲洗，干燥，得到2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(定量)，其不经进一步纯化即使用。
可用来提供2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸的可选择方法如下所述。
将2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(117g，349mmol)和LiOH·H2O(26.4g，629mmol)于MeOH/THF/H2O(1∶1∶1，1.8L)中的溶液回流加热3小时。将反应混合物在冰/水浴中冷却至约2℃，用1M HCl(约650mL)中和(加入速度使温度不超过5℃)，用水(1L)稀释，并搅拌，同时温热至环境温度。过滤收集沉淀物，用水冲洗，干燥，得到2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸的单THF溶剂化物(135.5g，345mmol，99％)，其为黄色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.01(br s，1H)，8.77(s，1H)，8.07(d，J＝1.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.5，8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，3.84-3.74(m，4H)，2.89(m，1H)，1.98-1.72(m，11H)，1.50-1.24(m，3H)。3CNMR(75MHz，CDCl3)δ172.7，135.5，130.7，122.3，120.9(2)，118.8，113.3，111.1，67.9(2)，37.0，32.2(2)，27.0(2)，26.1，25.5(2)。LCMS：m/e 320(M-H)-，保留时间2.21分钟，柱A，4分钟梯度。
中间体3
Figure G200880008369XD00481
2-溴-3-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1H-吲哚-6-甲酰胺
在22℃将1，1’-羰基二咪唑(1.17g，7.2mmol)加到搅拌的2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(2.03g，6.3mmol)于THF(6mL)中的溶液中。立即有CO2放出，当放出减慢时，将溶液在50℃加热1小时，然后冷却到22℃。加入N，N-二甲基硫酰胺(0.94g，7.56mmol)，然后滴加DBU(1.34g，8.8mmol)于THF(4mL)中的溶液。继续搅拌24小时。将混合物在乙酸乙酯和稀HCl之间分配。乙酸乙酯层先后用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将萃取物浓缩至干，留下标题化合物，其为浅黄色易碎泡沫状物(2.0g，74％，通过NMR估计纯度＞90％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.28-1.49(m，3H)1.59-2.04(m，7H)2.74-2.82(m，1H)2.88(s，6H)7.57(dd，J＝8.42，1.46Hz，1H)7.74(d，J＝8.78Hz，1H)7.91(s，1H)11.71(s，1H)12.08(s，1H)。
制备2-溴-3-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1H-吲哚-6-甲酰胺的可选择方法描述如下。
在氮气气氛下向配备有机械搅拌器、温度控制器、氮气进口和冷凝器的1L四颈圆底烧瓶中加入2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(102.0g，0.259摩尔)和无水THF(300mL)。搅拌10分钟后，逐份加入CDI(50.3g，0.31摩尔)。然后将反应混合物加热至50℃并保持2小时。冷却到30℃后，一次性加入N，N-二甲基氨基磺酰胺(41.7g，0.336摩尔)，然后历时1小时滴加DBU(54.1mL，0.362摩尔)。然后将反应混合物在室温搅拌20小时。真空除去溶剂，将残余物在EtOAc(乙酸乙酯)和1N HCl(1∶1，2L)之间分配。分离有机层，水层用EtOAc(500mL)萃取。合并的有机层用盐水(1.5L)洗涤并用MgSO4干燥。过滤溶液，真空浓缩，得到粗产物(111.0g)。在60℃将粗产物悬浮在EtOAc(400mL)中。向悬浮液中缓慢加入庚烷(2L)。搅拌所得悬浮液并冷却到0℃。然后对其进行过滤。滤饼用少量庚烷冲洗，并真空风干(housevacuum air dried)2天。收集产物，其为白色固体(92.0g，83％)。1H NMR(MeOD，300MHz)δ7.89(s，H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.4与1.8Hz，1H)，3.01(s，6H)，2.73-2.95(m，1H)，1.81-2.05(m，8H)，1.39-1.50(m，2H)；m/z 429(M+H)+。
中间体4
Figure G200880008369XD00491
3-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
将2-溴-3-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1H-吲哚-6-甲酰胺(4.28g，0.01摩尔)、4-甲氧基-2-甲酰基苯基硼酸(2.7g，0.015摩尔)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-联苯(41mg，0.0001摩尔)、乙酸钯(11.2mg)和微细研磨的碳酸钾(4.24g，0.02摩尔)于甲苯(30mL)中的混合物在氮气气氛下回流搅拌30分钟，此时LC/MS分析显示反应完成。然后反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，然后用过量稀HCl酸化。然后收集乙酸乙酯层，用稀HCl、水和盐水洗涤。然后干燥(硫酸镁)有机溶液，过滤并浓缩，得到胶状物。胶状物用己烷(250ml)和乙酸乙酯(25mL)稀释，并将混合物在22℃搅拌20小时，在此期间产物转化成亮黄色颗粒状固体(4.8g)，所述固体不经进一步纯化即使用。
制备3-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺的可选择方法如下提供。
向浆化的2-溴-3-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-吲哚-6-甲酰胺(54.0g，126mmol)、4-甲氧基-2-甲酰基苯基硼酸(29.5g，164mmol)和LiCl(13.3g，315mmol)于EtOH(乙醇)/甲苯(1∶1，1L)中的溶液中加入Na2CO3(40.1g，379mmol)的水(380mL)溶液。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)(11.3g，10.0mmol)。反应溶液用氮气冲洗，并在70℃(内部监测)加热过夜，然后冷却至室温。反应混合物用EtOAc(1L)和EtOH(100mL)稀释，用1N HCl水溶液(1L)和盐水(500mL)小心洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余固体与Et2O(***)(600mL)一起搅拌1小时，过滤收集，得到3-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(52.8g，109mmol，87％)，其为黄色粉末，所述粉末不经进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.66(s，1H)，8.17(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.4，8.4Hz，1H)，7.23-7.16(m，2H)，7.08(dd，J＝2.6，8.4Hz，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.22-3.08(m，1H)，2.91(s，6H)，2.00-1.74(m，7H)，1.60-1.38(m，3H)。3CNMR(75MHz，CDCl3)δ165.7，158.8，147.2，139.1，134.3，132.0，123.4，122.0，119.2，118.2，114.8，112.3，110.4，109.8，79.6，45.9，37.2(2)，34.7，32.0(2)，25.9(2)，24.9。LCMS：m/e 482(M-H)-，保留时间2.56分钟，柱A，4分钟梯度。
中间体5
11-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-乙氧基-8-甲氧基-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚-3-甲酰胺
向配备有温度控制器、冷凝器、氮气进口和机械搅拌器的5L四颈圆底烧瓶中加入甲苯(900mL)、EtOH(900mL)、2-溴-3-环己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(90g，0.21摩尔)、2-甲酰基-4-甲氧基苯基硼酸(49.2g，0.273摩尔)和LiCl(22.1g，0.525摩尔)。所得溶液用氮气鼓泡15分钟。加入Na2CO3(66.8g，0.63摩尔)的水(675mL)溶液，并且反应混合物用氮气再鼓泡10分钟。加入Pd(PPh3)4(7.0g，6.3mmol)，将反应混合物加热至70℃并保持20小时。冷却至35℃后，缓慢加入1N HCl溶液(1.5L)。将所得混合物转移到6L分液漏斗中，用EtOAc(2×1.5L)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2L)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体，所述黄色固体用20％EtOAc/己烷(450mL，50℃至0℃)研磨，得到3-环己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(65.9g)，其为黄色固体。HPLC纯度为98％。
将来自研磨的母液真空浓缩。残余物与EtOH(50mL)回流3小时。然后将溶液冷却至0℃。过滤沉淀物，用经冷却的TBME(叔丁基甲基醚)(5℃)(20mL)洗涤。将滤饼真空风干，得到额外量的标题化合物，其为白色固体(16.0g)。HPLC纯度为99％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.75(s，1H)，7.96(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.4与1.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.4与2.2Hz，1H)，6.50(s，1H)，3.86(s，3H)，3.05(s，6H)，2.92-3.13(m，3H)，1.85-1.93(m，7H)，1.40-1.42(m，3H)，1.05(t，J＝7.1Hz，3H)。m/z 512(M+H)+。
中间体6
Figure G200880008369XD00511
3-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
将11-环己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-6-乙氧基-8-甲氧基-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚-3-甲酰胺溶解在THF(75mL)中。向溶液中加入2N HCl溶液(300mL)。在室温将混合物在氮气气氛下剧烈搅拌16小时。过滤所得悬浮液，用经冷却的TBME(2×30mL)洗涤。将滤饼真空风干(vacuum dry)过夜，得到标题化合物，其为黄色固体。HPLC纯度为99％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.65(s，1H)，8.16(s，1H)，7.76(d，J＝5.9Hz，1H)，7.73(d，J＝5.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.5与1.5Hz，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.08(dd，J＝8.5与1.4Hz，1H)，6.55(d，J＝8.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.14-3.18(m，1H)，2.91(s，6H)，1.75-1.99(m，7H)，1.48-1.60(m，3H)；m/z 484(M+H)+。
中间体7
Figure G200880008369XD00521
13-环己基-10-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00522
-6-甲酸甲酯
将3-环己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(4.8g，0.01摩尔)、2-(二甲氧基磷酰基)丙烯酸甲酯(9.7g，0.02摩尔)和碳酸铯(7.1g，0.02摩尔)于DMF(28mL)中的混合物在油浴温度55℃搅拌20小时。将混合物倒入冰-水中并用稀HCl酸化，从而使粗产物沉淀。收集固体，干燥并进行硅胶(110g)快速色谱(使用含有2％乙酸的乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶10)溶液)。合并均一的馏分(homogeneous fraction)并蒸发，得到标题化合物，其为浅黄色固体(3.9g，71％收率)。MS：552(M＝H+)。
制备13-环己基-10-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00523
-6-甲酸甲酯的可选择方法如下提供。
将11-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-羟基-8-甲氧基-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚-3-甲酰胺(环状半缩醛胺)(63.0g，130mmol)、2-(二甲氧基磷酰基)丙烯酸甲酯(60g，261mmol)、碳酸铯(106g，326mmol)于DMF(400mL)中的溶液在60℃(浴温)加热4.5小时。加入额外的2-(二甲氧基磷酰基)丙烯酸甲酯(15g，65mmol)和碳酸铯(21.2g，65mmol)，将反应混合物在60℃加热过夜，然后冷却至室温。搅拌的反应混合物用H2O(1L)稀释，用1N HCl水溶液(800mL)缓慢中和，搅拌3小时，然后过滤收集沉淀物。固体用Et2O(800mL)研磨，干燥，得到13-环己基-10-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-甲酸甲酯(70.2g，127mmol，98％)，其为黄色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.09(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝2.6Hz，1H)，5.75-5.51(m，1H)，4.29-4.01(m，1H)，3.89(s，3H)，3.82(s，3H)，3.05(s，6H)，2.87-2.73(m，1H)，2.11-1.12(m，10H)。LCMS：m/e 550(M-H)-，保留时间3.21分钟，柱A，4分钟梯度。
中间体8
(+/-)-8-环己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a(2H)-甲酸甲酯
在圆底烧瓶中将DMSO(5毫升)加到碘化三甲基氧化锍(199毫克，0.906毫摩尔)与NaH(38毫克，在60％油分散液中，0.953毫摩尔)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。然后加入13-环己基-10-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-3-(甲氧基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-甲酸甲酯(125毫克，0.227毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌3小时，接着在50℃再搅拌3小时。以水使反应淬灭，并以1N HCl溶液酸化。然后，粗产物以淡黄色固体的形式沉淀，其通过过滤来收集，及风干(106毫克，83％产率)。接着，6毫克此物质通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为淡黄色固体(1.8毫克)。MS m/z 566(MH+)，保留时间为3.850分钟。1HNMR(500MHz，MeOD)δppm 0.28(m，0.36H)1.19-2.20(m，11.64H)2.70-3.02(m，2H)3.03(s，2.16H)3.05(s，3.84H)3.49(d，J＝15.26Hz，0.64H)3.54(s，1.92H)3.83(s，1.08H)3.91(s，3H)4.08(d，J＝15.26Hz，0.36H)5.29(d，J＝15.26Hz，0.36H)5.50(d，J＝14.95Hz，0.64H)6.98-7.06(m，1H)7.16(d，J＝2.44Hz，0.36H)7.23(d，J＝2.44Hz，0.64H)7.30(d，J＝8.55Hz，0.64H)7.34(d，J＝8.55Hz，0.36H)7.56(dd，J＝8.55，1.53Hz，0.64H)7.63(dd，J＝8.55，1.53Hz，0.36H)7.88(d，J＝8.55Hz，0.64H)7.91(d，J＝8.55Hz，0.36H)8.12(s，0.36H)8.33(d，J＝1.53Hz，0.64H)。
关于制备标题化合物的可选择操作如下提供。
在N2下向配备有机械搅拌器、N2入口管及温度计的经火焰干燥的1升四颈圆底烧瓶中加入氢化钠(95％)(3.09克，129.2毫摩尔)与无水DMF(200毫升)。在剧烈搅拌下分批加入碘化三甲基氧化锍(32.5克，147.3毫摩尔)，在此期间温度上升至30℃。搅拌30分钟后，迅速加入13-环己基-10-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-3-(甲氧基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00534
-6-甲酸甲酯(33.8克，61.3毫摩尔)在无水DMF(70毫升)中的溶液。将反应混合物在30℃之下搅拌30分钟，然后分批倒入1N HCl(130毫升)在H2O(2升)中的冰***液中。将所得到的悬浮液以机械方式搅拌1小时后，过滤沉淀物，并以H2O(100毫升)洗涤滤饼。使滤饼在EtOAc与0.5N HCl(1∶1，4升)之间作分配处理。分离有机相，以H2O(1升)与盐水(1升)洗涤，以MgSO4干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物溶于EtOAc(150毫升)中，并使溶液经过硅胶垫(300克，在己烷中)过滤，且以50％EtOAc/己烷(5升)冲洗。使滤液在真空中浓缩，得到微黄色固体，将其与50℃至0℃的10％EtOAc/TBME(220毫升)一起研磨，得到(+/-)-8-环己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00541
-1a(2H)-甲酸甲酯，其为白色固体(26.1克，75％产率)。HPLC纯度为100％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.61(s，1H)，8.47(s，0.5H)，8.25(s，0.5H)，7.81-7.88(m，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.01-7.07(m，1H)，5.43(d，J＝15.0Hz，0.5H)，5.22(d，J＝15Hz，0.5H)，4.04(dd，J＝15.4与6.6Hz，0.5H)，3.83(s，3H)，3.75(s，1H)，3.08-3.47(m，0.5H)，3.29(s，3H)，2.73-2.92(m，8H)，1.11-1.99(m，10.5H)，0.20(m，0.5H)；m/z 566(M+H)+。
中间体9
Figure G200880008369XD00542
(-)-8-环己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00543
-1a(2H)-甲酸甲酯
使(+/-)-8-环己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00544
-1a(2H)-甲酸甲酯的样品以50毫克/毫升的浓度溶于EtOH/CH3CN 1/1+0.5％DEA(二乙胺)中。[DEA的加入确保所述化合物在注射过程中留在溶液中]。然后在下文所示的条件下将此溶液注射至Thar SFC-350制备性SFC上。
在Thar SFC-350上的制备条件：色谱柱为Chiralcel OJ-H 5×25厘米；流动相为25％[MeOH/CH3CN(1/1)]/CO2；压力(巴)为100；流速(毫升/分钟)为240；溶液浓度(毫克/毫升)为50；注射量(毫升)为4.5-5；循环时间(分钟/注射)为6.5-7；温度(℃)为45；通量(克/小时)为约2；检测器波长(纳米)为254。
从371.4克外消旋起始原料得到总计177.3克所要第二洗脱的(-)异构体，其含有约1摩尔当量二乙胺。此物质使用下述程序来纯化。将溶于二氯甲烷(800毫升)中的混合物(24.7克)以0.5N HCl(1×400毫升，1×240毫升)、H2O(2×240毫升)及盐水(2×240毫升)相继洗涤。然后，使有机层干燥(无水Na2SO4)，过滤，并蒸发，得到22.33克(-)-8-环己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00551
-1a(2H)-甲酸甲酯，其为黄色固体(92％收率)。HPLC1＞99％(保留时间2.38分钟)；LC/MS(ES+)566.51(M+H，100)；[α]D 25C-194.64°(c 1.03，MeOH)。对C30H35N3O6S·0.33H2O的分析计算值：C，63.04、H，6.29、N，7.35、S，5.61、H2O，1.04；实测值：C，63.07、H，6.01、N，7.24、S，5.58、H2O，1.03。NMR显示不存在Et2NH(二乙胺)。此物质的EE(对映体过量)使用下述分析性HPLC程序来确定(＞99％)。
在Thar分析性SFC上确定对映体过量的分析条件：分析性色谱柱为Chiralcel OJ(0.46×25厘米，10μl)；BPR压力为100巴；温度为35℃；流速为3.0毫升/分钟；流动相为15％[MeOH/CH3CN(1/1)]/CO2；检测器波长为254纳米；保留时间(分钟)为4和6.5。
中间体10
Figure G200880008369XD00552
(-)-8-环己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00553
-1a(2H)-甲酸
向(-)-8-环己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00554
-1a(2H)-甲酸甲酯(22.33克，39.5毫摩尔)在MeOH(300毫升)中的溶液中历时20分钟缓慢加入1N NaOH(120毫升)，同时保持反应温度＜30℃。在N2下将混合物在室温搅拌18小时。HPLC显示反应完成。向反应溶液中加入1N HCl(130毫升)。加入完成后，反应混合物的pH为约2。对反应混合物中的甲醇进行蒸发。将水(300毫升)加到混合物中，然后将其以CH2Cl2(1×600毫升，1×200毫升)萃取。合并的萃取物以H2O(2×300毫升)及盐水(2×300毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发，得到20.82克(96％产率)标题化合物，其为黄色固体。HPLC条件：色谱柱为PhenomenoexSynergi Polar-RP 4微米4.6×50毫米；UV为220纳米；梯度时间为4分钟；流速为4毫升/分钟；75-100％B；溶剂A为含有0.2％H3PO4的10％MeOH/90％H2O；溶剂B为含有0.2％H3PO4的90％MeOH/10％H2O。HPLC＞99％(保留时间1.80分钟)。LC/MS(ES+)552.25(M+H，100)；[α]D 25C-166.99°(c 1.00，MeOH)。GC(气相色谱)分析：CH2Cl2 4.94％；对C29H33N3O6S·0.16H2O·0.35CH2Cl2的分析计算值：C，60.37、H，5.87、N，7.20、S，5.49、H2O，0.49、CH2Cl2，5.02；实测值：C，59.95、H，5.89、N，7.03、S，5.38、H2O，0.47、CH2Cl2，4.94。
中间体11
Figure G200880008369XD00561
(+/-)-8-环己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00562
-1a(2H)-甲酸
向(+/-)-8-环己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00563
-1a(2H)-甲酸甲酯(100毫克，0.177毫摩尔)在THF/甲醇混合物(2.0毫升/2.0毫升)中的溶液中加入2N NaOH溶液(1.0毫升)。在微波条件下将反应混合物在90℃加热5分钟。然后使其浓缩，以1N HCl溶液酸化，并以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。使残留物通过制备性HPLC来纯化，得到所要产物，其为淡黄色固体(59毫克，60％产率)。MS m/z 552(MH+)，保留时间为3.850分钟。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 0.25(m，0.38H)1.14-2.22(m，11.62H)2.69-2.98(m，2H)3.02(s，2.28H)3.02(s，3.72H)3.41(d，J＝15.00Hz，0.62H)3.88(s，3H)4.01(d，J＝15.00Hz，0.38H)5.26(d，J＝15.00Hz，0.38H)5.45(d，J＝14.64Hz，0.62H)6.94-7.02(m，1H)7.13(d，J＝2.56Hz，0.38H)7.21(d，J＝2.20Hz，0.62H)7.26(d，J＝8.42Hz，0.62H)7.30(d，J＝8.78Hz，0.38H)7.53(dd，J＝8.42，1.46Hz，0.62H)7.61(dd，J＝8.60，1.65Hz，0.38H)7.85(d，J＝8.42Hz，0.62H)7.89(d，J＝8.42Hz，0.38H)8.10(s，0.38H)8.28(d，J＝1.46Hz，0.62H)。
中间体12
Figure G200880008369XD00571
(1aR)-[部分]-8-环己基-N5-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，12b-二氢-N1a-[(2R，3S)-3-羟基-4，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00572
-1a，5(2H)-二甲酰胺
将TBTU(437毫克，1.36毫摩尔)与DIPEA(二异丙基乙胺)(0.95毫升，5.436毫摩尔)加到(+/-)-8-环己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00573
-1a(2H)-甲酸(500毫克，0.906毫摩尔)在DMSO(20.0毫升)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入(2S，3R)-3-氨基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇(280毫克，1.36毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。以水使反应混合物淬灭，并以1N HCl溶液酸化。分离褐色固体，其通过过滤来收集。接着，此物质通过制备性HPLC在下述条件下来分离：色谱柱为Waters Sunfire 19毫米×100毫米；溶剂A为10％CH3CN-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B为90％CH3CN-10％H2O-0.1％TFA；程序为以65％溶剂B开始，最初保持时间为5分钟，然后历时30分钟逐渐增加至90％溶剂B；流速为25毫升/分钟；加载量为50-60毫克/操作。
在上述HPLC条件下洗脱(1aR)-[部分]-8-环己基-N5-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，12b-二氢-N1a-[(2R，3S)-3-羟基-4，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00574
-1a，5(2H)-二甲酰胺，接着洗脱(1aS)-[部分]-8-环己基-N5-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，12b-二氢-N1a-[(2R，3S)-3-羟基-4，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00575
-1a，5(2H)-二甲酰胺。所得产物为淡黄色固体(230毫克，36％产率)。MS m/z 703(MH+)，保留时间为3.936分钟。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 0.14-0.24(m，2.64H)0.51(s，2.46H)0.72-2.21(m，20.9H)2.49(m，0.18H)2.62(m，0.82H)2.85(m，0.18H)2.96(m，0.82H)3.03(s，6H)3.39(m，0.82H)3.49-3.58(m，1.64H)3.71-3.80(m，0.36H)3.90(s，3H)4.17(d，J＝14.65Hz，0.18H)5.06(d，J＝14.65Hz，0.18H)5.37(d，J＝14.95Hz，0.82H)6.73(d，J＝5.49Hz，0.82H)6.98-7.05(m，1H)7.08(d，J＝4.58Hz，0.18H)7.10(d，J＝2.44Hz，0.18H)7.21(d，J＝2.44Hz，0.82H)7.31(d，J＝8.55Hz，0.82H)7.34(d，J＝8.55Hz，0.18H)7.59-7.64(m，1H)7.87-7.93(m，1H)7.99(s，0.18H)8.09(d，J＝1.22Hz，0.82H)。
中间体13
Figure G200880008369XD00581
(1aS)-[部分]-8-环己基-N5-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，12b-二氢-N1a-[(2R，3S)-3-羟基-4，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00582
-1a，5(2H)-二甲酰胺
将TBTU(437毫克，1.36毫摩尔)与DIPEA(0.95毫升，5.436毫摩尔)加到(+/-)-8-环己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00583
-1a(2H)-甲酸(500毫克，0.906毫摩尔)在DMSO(20.0毫升)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入(2S，3R)-3-氨基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇(280毫克，1.36毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。以水使反应混合物淬灭，接着以1N HCl溶液酸化。分离带有褐色的固体，其通过过滤来收集。接着，将此物质通过制备性HPLC在下述条件下来分离：色谱柱为Waters Sunfire 19毫米×100毫米；溶剂A为10％CH3CN-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B为90％CH3CN-10％H2O-0.1％TFA；程序为以65％溶剂B开始，最初保持时间为5分钟，接着历时30分钟逐渐增加至90％溶剂B；流速为25毫升/分钟；加载量为50-60毫克/操作。
在上述HPLC条件下，在(1aR)-[部分]-8-环己基-N5-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，12b-二氢-N1a-[(2R，3S)-3-羟基-4，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00591
-1a，5(2H)-二甲酰胺后洗脱(1aS)-[部分]-8-环己基-N5-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，12b-二氢-N1a-[(2R，3S)-3-羟基-4，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00592
-1a，5(2H)-二甲酰胺。所得产物为淡黄色固体(215毫克，34％产率)。MS m/z 703(MH+)，保留时间为4.038分钟。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm0.20(m，0.38H)0.75(s，1.86H)0.76(s，1.86H)0.84(s，1.86H)0.85(s，1.14H)0.89-2.18(m，18.9H)2.52(m，0.38H)2.70(m，0.62H)2.85(m，0.38H)2.97(m，0.62H)3.03(s，2.28H)3.04(s，3.72H)3.33-3.39(m，0.62H)3.43-3.51(m，1.24H)3.73-3.77(m，0.38H)3.78-3.84(m，0.38H)3.90(s，1.86H)3.90(s，1.14H)4.14(d，J＝14.65Hz，0.38H)5.11(d，J＝14.65Hz，0.38H)5.44(d，J＝15.26Hz，0.62H)6.68(d，J＝4.88Hz，0.62H)6.96-7.03(m，1H)7.07(d，J＝5.19Hz，0.38H)7.12(d，J＝2.44Hz，0.38H)7.23(d，J＝2.14Hz，0.62H)7.27(d，J＝8.54Hz，0.62H)7.33(d，J＝8.54Hz，0.38H)7.55(dd，J＝8.39，1.68Hz，0.62H)7.62(dd，J＝8.55，1.53Hz，0.38H)7.87(d，J＝8.54Hz，0.62H)7.91(d，J＝8.55Hz，0.38H)8.08(d，J＝1.22Hz，0.38H)8.10(d，J＝1.22Hz，0.62H)。
中间体14
(-)-8-环己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00594
-1a(2H)-甲酸
将10N NaOH溶液(2.0毫升，20毫摩尔)与4毫升水加到(1aR)-[部分]-8-环己基-N5-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，12b-二氢-N1a-[(2R，3S)-3-羟基-4，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a，5(2H)-二甲酰胺(160毫克，0.228毫摩尔)在THF/MeOH(7毫升/7毫升)中的溶液中。在微波条件下将反应混合物在120℃加热1小时。然后使其浓缩，以浓HCl溶液酸化，并以乙酸乙酯萃取两次(2×30毫升)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩成橙色油状物。接着，使粗产物通过制备性HPLC色谱柱来纯化，得到产物，其为淡黄色固体(80毫克，64％产率)。平均旋光率(average specific rotation)-130.85°；溶剂MeOH；波长589纳米；50厘米样品池。MS m/z 552(MH+)，保留时间为3.760分钟。1HNMR(500MHz，MeOD)δppm 0.27(m，0.38H)1.14-2.22(m，11.62H)2.76(m，0.38H)2.80-2.92(m，1H)2.92-3.09(m，6.62H)3.45(d，J＝14.95Hz，0.62H)3.90(s，1.86H)3.91(s，1.14H)4.04(d，J＝15.26Hz，0.38H)5.28(d，J＝15.26Hz，0.38H)5.47(d，J＝15.26Hz，0.62H)6.95-7.05(m，1H)7.15(d，J＝2.75Hz，0.38H)7.23(d，J＝1.83Hz，0.62H)7.28(d，J＝8.55Hz，0.62H)7.33(d，J＝8.54Hz，0.38H)7.54(dd，J＝8.39，1.68Hz，0.62H)7.63(dd，J＝8.55，1.53Hz，0.38H)7.86(d，J＝8.55Hz，0.62H)7.91(d，J＝8.55Hz，0.38H)8.11(d，J＝1.22Hz，0.62H)8.29(d，J＝1.22Hz，0.38H)。
中间体15
Figure G200880008369XD00601
(+)-8-环己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a(2H)-甲酸
将10N NaOH溶液(1.8毫升，18毫摩尔)与4毫升水加到(1aS)-[部分]-8-环己基-N5-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，12b-二氢-N1a-[(2R，3S)-3-羟基-4，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00603
-1a，5(2H)-二甲酰胺(130毫克，0.185毫摩尔)在THF/MeOH(7毫升/7毫升)中的溶液中。在微波条件下将反应混合物在120℃加热1小时。使其浓缩，以浓HCl溶液酸化，并以乙酸乙酯萃取两次(2×30毫升)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩，得到橙色油状物。然后，使粗产物通过制备性HPLC色谱柱来纯化，得到产物，其为淡黄色固体(68毫克，67％产率)。平均旋光率+174.73°；溶剂MeOH；波长589纳米；50厘米样品池。MS m/z 552(MH+)，保留时间为3.773分钟。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm0.27(m，0.38H)1.14-2.22(m，11.62H)2.76(m，0.38H)2.80-2.92(m，1H)2.92-3.09(m，6.62H)3.45(d，J＝14.95Hz，0.62H)3.90(s，1.86H)3.91(s，1.14H)4.04(d，J＝15.26Hz，0.38H)5.28(d，J＝15.26Hz，0.38H)5.47(d，J＝15.26Hz，0.62H)6.95-7.05(m，1H)7.15(d，J＝2.75Hz，0.38H)7.23(d，J＝1.83Hz，0.62H)7.28(d，J＝8.55Hz，0.62H)7.33(d，J＝8.54Hz，0.38H)7.54(dd，J＝8.39，1.68Hz，0.62H)7.63(dd，J＝8.55，1.53Hz，0.38H)7.86(d，J＝8.55Hz，0.62H)7.91(d，J＝8.55Hz，0.38H)8.11(d，J＝1.22Hz，0.62H)8.29(d，J＝1.22Hz，0.38H)。
中间体16
Figure G200880008369XD00611
2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(1，1-二甲基乙基)酯
向机械搅拌的2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(80g，0.24mmol)于无水二氯甲烷(1.2L)和THF(100mL)中的溶液中加入活化的分子筛(4
Figure G200880008369XD00612
80g)和碳酸银(275g，0.99mmol)。将反应混合物冷却至0℃，滴加叔丁基溴(142g，1.04mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，通过TLC(己烷-乙酸乙酯80∶20，Rf(产物)＝0.7)进行监测。如果留有任何溴代酸未发生转化，则加入额外的10％碳酸银，并再继续机械搅拌2-4小时。结束后，将反应混合物过滤通过薄的硅藻土床。过滤介质(filtrand)用二氯甲烷(500mL)洗涤。真空浓缩合并的滤液，由此得到的粗产物通过硅胶色谱(230-400目)(用0-2％乙酸乙酯/石油醚的梯度进行洗脱)进行纯化。合并均一的馏分，减压蒸发，得到80g(85％)标题化合物。HPLC：90.1％(RT＝6.56分钟)，柱：C18BDS，(50×4.6mm)，流动相：0.1％TFA/水：ACN(乙腈)(30→100→30)的梯度，流速：0.8mL/分钟。LCMS：99.8％(RT＝4.44min)，柱：Geneis，C1850×4.6mm，流动相：0.1％甲酸/水：ACN(70→95→70)的梯度，流速：0.8mL/分钟，M-1＝376.5。1HNMR(CDCl3)(400MHz)δ1.37-1.40(m，3H，环己基)，1.62(s，9H，叔丁基)，1.80-1.94(两组多重峰，分别是3H和4H，环己基部分)，2.81(m，1H，环己基-苯甲酰基的CH(CH of cyc.Hexyl-benzylic))，7.70-7.75(m，2H，吲哚-H4和H5)，8.04(s，1H，吲哚-H7)，8.52(s，1H，吲哚-NH)。
中间体17
Figure G200880008369XD00621
3-环己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(1，1-二甲基乙基)酯
将2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯(72g，0.19mmol)溶解在甲苯和乙醇的1∶1混合物(720mL)中并脱气。然后加入LiCl(23.9g，0.51mmol)，接着加入碳酸钠(720mL，经单独脱气的浓度为1.0M的溶液)和Pd-tetrakis(13.1g，0.011mmol)。搅拌0.25小时后，加入2-甲酰基-4-甲氧基苯基硼酸(41.1g，0.22mmol)，将反应混合物加热至85℃并保持4小时。然后通过TLC(己烷-乙酸乙酯80∶20，Rf(产物)＝0.55)监测反应。结束后，将反应混合物冷却至室温，加入水(1.0L)，然后加入乙酸乙酯(1.0L)。有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体。收率：75g(74％)。HPLC：99.7％(RT＝6.30min)，柱：C18BDS(4.6×50mm)，SC-307，流动相：0.1％TFA/水：ACN(30→100→30)的梯度，流速：0.8mL/分钟。LCMS：98.0％(RT＝5.28min)，柱：Geneis，C18(50×4.6mm)，流动相：0.1％甲酸/水：ACN(70→95→70)的梯度，流速：0.8mL/分钟，M-1＝432.2。1HNMR(DMSO-d6)(400MHz)δ1.40-1.48(m，3H，环己基)，1.57(s，9H，叔丁基)，1.84-1.90(m，7H，环己基部分)，3.09(m，1H，环己基-苯甲酰基的CH)，3.84(s，3H，OCH3)，6.55(d，J＝4Hz，1H，芳基H2’)，7.06(d，1H，芳基H3’)，7.08(s，1H，芳基H6’)，7.23(d，1H，吲哚-H5)，7.53(d，J＝8Hz，1H，吲哚-H4)，7.70-7.75(m，2H，NH+吲哚-H7)，8.06(s，1H，CHO)。
中间体18
Figure G200880008369XD00622
13-环己基-3-甲氧基7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00623
-6，10-二甲酸10-(1，1-二甲基乙基)酯·6-甲酯
将3-环己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯(62.5g，0.144mmol)溶解在无水DMF(1.2L)中并机械搅拌。然后加入碳酸铯(84g，0.17mmol)和2-(二甲氧基磷酰基)丙烯酸甲酯(GC纯度为65-70％，56.2g，0.18mmol)，将反应混合物加热至65℃并保持4小时，并且通过TLC(己烷-乙酸乙酯80∶20，Rf(产物)＝0.7)监测反应。结束后，将混合物冷却至室温，然后用水(1.0L)淬灭。黄色固体沉淀出来，过滤收集所述固体并风干。然后将该物质在甲醇中浆化，过滤，真空干燥，得到产物，其为黄色粉末(70g，90％)。HPLC：99.1％(RT＝6.45分钟)，柱：C18BDS(4.6×50mm)，流动相：0.1％TFA/水：ACN(30→100→30)的梯度，流速：0.8毫升/分钟。LCMS：100％(RT＝7.00分钟)，柱：Geneis，C18(50×4.6mm)，流动相：0.1％甲酸/水：ACN(70→95→70)的梯度，流速：0.8毫升/分钟，M+1＝502.2。1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ1.10-1.30(m，3H，环己基)，1.64(s，9H，叔丁基)，1.77-2.07(m，7H，环己基部分)，2.80(m，1H，环己基-苯甲酰基的CH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，COOCH3)，4.15和5.65(两个宽峰，各为1H，烯丙酰基的CH2(allylic CH2))，6.95(s，1H，芳基H6’)，7.01(d，1H，芳基H2’)，7.53(d，J＝8Hz，1H，芳基H3’)，7.70(d，J＝4Hz，1H，吲哚-H5)，7.84(s+d，2H，烯基的H+吲哚-H4)，8.24(s，1H，吲哚-H7)；13C NMR(CDCl3)(100.0MHz)δ166.92，165.71，158.96，142.28，136.47，13.50，134.61，132.43，132.01，129.73，124.78，124.68，120.33，119.39，119.04，115.62，115.05，111.27，80.27，55.49，52.50，39.09，36.81，33.40，28.38，27.15，26.28。
中间体19
Figure G200880008369XD00631
2-(二甲氧基氧膦基)-2-丙烯酸甲酯
向配备有机械搅拌器、冷凝器、温度控制器和氮气进口的5L四颈圆底烧瓶中加入低聚甲醛(40.5g，1.35摩尔)、MeOH(甲醇)(2L)和哌啶(2mL)。将反应混合物在氮气气氛下加热至回流并保持3小时。冷却到50℃后，一次性加入2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(150g，0.824摩尔)。将反应混合物继续回流18小时。冷却到室温后，真空浓缩反应溶液，得到透明无色油状物。在配备有温度控制器、氮气进口、磁力搅拌器和迪安-斯托克分水器(Dean-Stark apparatus)的3L四颈圆底烧瓶中将上述油状物溶解在无水甲苯(1L)中。向溶液中加入TsOH·H2O(甲磺酸水合物)(5.2g)。然后将反应混合物共沸回流18小时，从而除去甲醇。冷却到室温后，将溶液真空浓缩，得到黄色油状物，将其在150-155℃/0.2mmHg的条件下真空蒸馏，得到产物，其为无色油状物(135.0g)。根据1H NMR确定纯度为90％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.0(dd，J＝42.4与1.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝20.5与1.8Hz，1H)，3.80(s，6H)，3.76(s，3H)。
中间体20
Figure G200880008369XD00641
(+/-)-8-环己基-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a，5(2H)-二甲酸5-(1，1-二甲基乙基)酯·1a-甲酯
在氮气下将氢化钠(96毫克，4毫摩尔)加到搅拌的氯化三甲基氧化锍(567毫克，4.4毫摩尔)在无水DMSO(10毫升)中的悬浮液中。将所得到的混合物在室温搅拌30-45分钟，然后以小份分批加入纯净的13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00643
-6，10-二甲酸10-(1，1-二甲基乙基)酯·6-甲酯(1.0克，2毫摩尔)。悬浮液以DMSO(5毫升)稀释，并在50℃加热3-4小时。使反应混合物冷却至室温，并加入水。分离固体，其通过过滤来收集，并以水洗涤，接着风干过夜，得到1.15克粗产物。使此物质通过快速柱色谱(硅胶，3％MeOH/DCM(二氯甲烷))来纯化，得到纯标题化合物(0.96克)。LC/MS：保留时间3.816分钟；m/e 516(MH+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：基于化合物的NMR光谱，发现产物以相互转化的旋转异构体(rotamer)的形式存在。
下述程序为对外消旋的(+/-)-8-环己基-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00644
-1a，5(2H)-二甲酸5-(1，1-二甲基乙基)酯·1a-甲酯进行拆分的方法的实施例。使(+/-)-8-环己基-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00645
-1a，5(2H)-二甲酸5-(1，1-二甲基乙基)酯·1a-甲酯的样品溶于异丙醇与乙腈的混合物(8∶2)中，得到的最终浓度为20毫克/毫升。将此混合物注射至使用下述条件的制备性手性SFC色谱***上：Chiralcel OJ-H色谱柱，4.6×250毫米，5微米；流动相为8％MeOH/CO2；温度为35℃；流速为2毫升/分钟并保持16分钟；UV监测在260纳米；注射量为5微升浓度为约20.0毫克/毫升的IPA∶ACN(8∶2)溶液。
中间体21
Figure G200880008369XD00651
(+/-)-8-环己基-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00652
-1a，5(2H)-二甲酸1a-甲酯
将TFA(三氟乙酸)(5毫升)加到(+/-)-8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(甲氧基羰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00653
-5-甲酸叔丁酯(515毫克，1毫摩尔)在无水DCM(二氯甲烷)(10毫升)中的溶液中。将所得到的溶液在室温搅拌大约8至12小时。然后，使反应混合物蒸发至干，得到标题化合物(0.47克，100％)。LC/MS：保留时间2.245分钟；m/e 460(MH+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：基于化合物的NMR光谱，发现产物以相互转化的旋转异构体的混合物的形式存在。
中间体22
Figure G200880008369XD00654
8-环己基-1，12b-二氢-11-甲氧基-5-[[[(甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00655
-1a(2H)-甲酸甲酯
将8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(甲氧基羰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00656
-5-甲酸(140毫克，0.31毫摩尔)与CDI(64毫克，0.40毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液在60℃搅拌1小时。加入N-甲基硫酰胺(68毫克，0.62毫摩尔)与DBU(71.6毫克，0.47毫摩尔)，并将混合物在60℃搅拌过夜。然后，将反应混合物倒入冷水中，以稀盐酸酸化，并萃取到乙酸乙酯中。将萃取物以稀盐酸(0.1N)与盐水相继洗涤，接着干燥(无水硫酸钠)，过滤，及蒸发，得到标题化合物，其为褐色固体。ESI-MS m/e 552(MH+)。使用此物质而无需进一步纯化。
中间体23
Figure G200880008369XD00661
8-环己基-1，12b-二氢-11-甲氧基-5-[[[(甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00662
-1a(2H)-甲酸
使8-环己基-5-[[[(甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00663
-1a(2H)-甲酸甲酯溶于THF和MeOH的混合物(2毫升，2毫升)中。然后加入2.5M NaOH(水溶液)(1.2毫升，3毫摩尔)，并将反应混合物在22℃振荡2小时。接着以1M HCl(水溶液)(3毫升)使溶液中和，及浓缩，从而除去有机溶剂。残留物以H2O浆化，并通过过滤来收集固体，以H2O洗涤，且干燥，得到标题化合物(160毫克，0.30毫摩尔)。ESI-MSm/e 538(MH+)。使用此物质而无需进一步纯化。
中间体24
Figure G200880008369XD00664
(+/-)-8-环己基-5-[[[(苄基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-(甲氧基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00665
-1a(2H)-甲酸甲酯
将(+/-)-8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(甲氧基羰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00666
-5-甲酸(200毫克，0.44毫摩尔)与CDI(92毫克，0.57毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液在60℃搅拌1小时。然后加入N-苄基硫酰胺(164毫克，0.88毫摩尔)与DBU(100毫克，0.66毫摩尔)，并将所得到的混合物在60℃搅拌过夜。接着，将反应混合物倒入冷水中，以稀盐酸酸化，并萃取到乙酸乙酯中。将有机相以盐酸(0.1N)及盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)，及在真空中蒸发，得到标题化合物，其为褐色固体。ESI-MS m/e 628(MH+)。
中间体25
Figure G200880008369XD00671
(+/-)-8-环己基-1，12b-二氢-11-甲氧基-5-[[[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]氨基]羰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00672
-1a(2H)-甲酸
标题化合物使用与就8-环己基-5-[[[(甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00673
-1a(2H)-甲酸所述相似的程序从(+/-)-8-环己基-5-[[[(苄基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-(甲氧基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00674
-1a(2H)-甲酸甲酯开始来制备。ESI-MS m/e 613(MH+)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm1.22-2.20(m，13H)3.27-3.31(m，1H)3.47(d，J＝14.95Hz，0.6H)3.92(d，J＝2.44Hz，3H)4.04(d，0.4H)4.31(d，J＝2.75Hz，2H)5.24(d，0.4H)5.48(d，0.6H)7.02(d，1H)7.17(d，J＝2.75Hz，1H)7.19-7.35(m，5H)7.39(t，J＝7.48Hz，2H)7.45-7.52(m，1H)7.80(d，J＝1.53Hz，0.4H)7.85(dd，J＝8.39，6.87Hz，1H)8.22(d，J＝1.53Hz，0.6H)。
中间体26
Figure G200880008369XD00675
(+/-)-8-环己基-5-[[(环丙基磺酰基)氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00676
-1a(2H)-甲酸
将(+/-)-8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(甲氧基羰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00677
-5-甲酸(1当量)与羰基二咪唑(1.5当量)在无水THF中的混合物在50℃加热30分钟，然后使其冷却至室温。然后连续加入1当量环丙基磺酰胺与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(2当量)。将所得到的混合物在室温搅拌过夜。用酸性水溶液处理后，使经分离的粗产物通过制备性HPLC来纯化。接着，使用1N NaOH的THF-MeOH溶液来水解中间体酯，得到标题化合物。LC/MS：保留时间为2.030分钟；m/e 549(MH+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：基于化合物的NMR光谱，发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在。
除非另有说明，中间体26-37使用以下实验操作。LCMS数据：停止时间：梯度时间+1分钟；开始浓度：0％B，除非另有说明；结束浓度：100％B，除非另有说明；洗脱剂A：5％CH3CN/95％H2O(含有10mM NH4OAc)(用于柱A、D及E)，10％MeOH/90％H2O(含有0.1％TFA)(用于柱B与C)；洗脱剂B：95％CH3CN/5％H2O(含有10mM NH4OAc)(用于柱A、D及E)，90％MeOH/10％H2O(含有0.1％TFA)(用于柱B与C)；柱A：Phenomenex 10μ4.6×50毫米C18；柱B：Phenomenex C1810μ3.0×50毫米；柱C：Phenomenex4.6×50毫米C18 10μ；柱D：Phenomenex Lina C18 5μ 3.0×50毫米；柱E：Phenomenex 5μ 4.6×50毫米C18。制备性HPLC数据：用于H2O/CH3CN(含有10mM NH4OAc缓冲剂)的条件：梯度：历时20分钟的线性梯度，除非另有说明；开始浓度：15％B，除非另有说明；结束浓度：100％B；洗脱剂A：5％CH3CN/95％H2O(含有10mM NH4OAc)；洗脱剂B：95％CH3CN/5％H2O(含有10mM NH4OAc)；柱：Sunfire制备性C18OBD 5μ30×100毫米；用于H2O/MeOH(含有0.1％TFA缓冲剂)的条件：梯度：历时20分钟的线性梯度，除非另有说明；开始浓度：30％B，除非另有说明；结束浓度：100％B；洗脱剂A：10％MeOH/90％H2O(含有0.1％TFA)；洗脱剂B：90％MeOH/10％H2O(含有0.1％TFA)；柱：Phenomenex 21×100毫米C18 H2O。
中间体26
13-环己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00682
-10-甲酸
在氮气下将三氟乙酸(30毫升)逐滴加到搅拌的13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00691
-6，10-二甲酸10-叔丁酯·6-甲酯(10克，20毫摩尔)在二氯乙烷(30毫升)中的浆液中。将透明深绿色溶液在室温搅拌2.5小时，浓缩至干，并与EtOAc(100毫升)一起搅拌过夜。过滤收集固体，以EtOAc与Et2O洗涤，得到13-环己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00692
-10-甲酸(8.35克，18.8毫摩尔，94％)，其为黄色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13-2.16(m，10H)，2.74-2.88(m，1H)，3.84(s，3H)，3.89(s，3H)，4.06-4.29(m，1H)，5.54-5.76(m，1H)，6.98(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(d，J＝1.1Hz，1H)。LCMS：m/e 446(M+H)+，保留时间3.21分钟，柱B，4分钟梯度。
中间体27
Figure G200880008369XD00693
13-环己基-10-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-甲酸
将1，1’-羰基二咪唑(1.82克，11.2毫摩尔)加到13-环己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸(3.85克，8.65毫摩尔)在THF(15毫升)中的浆液中。将反应混合物在60℃加热1.5小时，冷却至室温，以环丙基磺酰胺(1.36克，11.2毫摩尔)处理，搅拌10分钟，然后通过逐滴加入DBU(2.0毫升，13毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液来处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，以EtOAc(100毫升)稀释，并以H2O(约30毫升)、1NHCl(水溶液)(2×50毫升)及盐水(约30毫升)洗涤。将合并的水层以EtOAc(100毫升)萃取，并以1N HCl(水溶液)(约50毫升)洗涤有机层。以盐水(约30毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。将残留物与Et2O(约100毫升)一起搅拌2小时，并过滤收集固体，以Et2O冲洗，及干燥，得到13-环己基-10-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00696
-6-甲酸(4.24克，7.73毫摩尔，89％)，其为淡黄色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08-2.13(m，14H)，2.73-2.87(m，1H)，3.13-3.24(m，1H)，3.82(s，3H)，3.89(s，3H)，4.04-4.27(m，1H)，5.50-5.71(m，1H)，6.98(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(br s，1H)，8.78(br s，1H)。LCMS：m/e 549(M+H)+，保留时间3.79分钟，柱B，4分钟梯度。
中间体28
Figure G200880008369XD00701
13-环己基-10-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00702
-6-甲酸
使13-环己基-10-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00703
-6-甲酸(1.0克，1.8毫摩尔)溶于MeOH/THF(1∶1，24毫升)中，并以1M NaOH水溶液(5毫升)处理。将反应混合物搅拌并在60℃加热1.5小时，且冷却至室温。以1M HCl水溶液(5毫升)使透明溶液中和，及浓缩，从而除去有机溶剂。过滤收集所得到的固体，以H2O洗涤，及在真空下干燥，得到13-环己基-10-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-甲酸(1.0克，1.7毫摩尔，94％)，其为亮黄色固体(含有0.75当量的THF)，所述固体无需进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.11-2.24(m，17H，3H来自THF)，2.81-2.96(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，3.69-3.79(m，3H，来自THF)，3.94(s，3H)，4.07-4.33(m，1H)，5.55-5.81(m，1H)，7.14-7.24(m，2H)，7.55-7.64(m，2H)，7.88-7.94(m，2H)，8.20(br s，1H)。LCMS：m/e 535(M+H)+，保留时间3.73分钟，柱B，4分钟梯度。
中间体29
Figure G200880008369XD00705
8-环己基-5-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00711
-1a(2H)-甲酸甲酯
向在氮气下搅拌的氢化钠(60％在矿油中的分散液，370毫克，9.2毫摩尔)在DMSO(8毫升)中的浆液中加入碘化三甲基氧化锍(2.03克，9.2毫摩尔)。将反应混合物搅拌45分钟，然后加入13-环己基-10-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00712
-6-甲酸甲酯(2.2克，4.0毫摩尔)在DMSO(5毫升)中的溶液(以DMSO(2×3毫升)冲洗烧瓶)。将反应混合物搅拌1小时，倒入0.25N HCl(100毫升)中，并以EtOAc(150毫升)萃取。以盐水(20毫升)洗涤有机层，且将合并的水层以EtOAc(100毫升)萃取。以盐水(约20毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩至干。将残留物与EtOAc/Et2O(1∶3，50毫升)一起搅拌，并过滤除去固体。使母液浓缩，及在高真空下干燥，得到8-环己基-5-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a(2H)-甲酸甲酯(1.92克，3.4毫摩尔，85％)，其为黄色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。以旋转异构体或阻转异构体的约2∶1混合物的形式呈现。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ0.19-0.26(m，0.4H)，0.78-2.19(m，15.6H)，2.64-3.02(m，2H)，3.16-3.28(m，1H)，3.41(d，J＝15.0Hz，0.6H)，3.51(s，1.8H)，3.80(s，1.2H)，3.88(s，3H)，4.00(d，J＝15.0Hz，0.4H)，5.22(d，J＝15.0Hz，0.4H)，5.42(d，J＝15.0Hz，0.6H)，6.93-7.01(m，1H)，7.12(d，J＝2.6Hz，0.4H)，7.19(d，J＝2.6Hz，0.6H)，7.25(d，J＝8.8Hz，0.6H)，7.29(d，J＝8.8Hz，0.4H)，7.55(dd，J＝8.8，1.5Hz，0.6H)，7.63(dd，J＝8.8，1.5Hz，0.4H)，7.85(d，J＝8.8Hz，0.6H)，7.88(d，J＝8.8Hz，0.4H)，8.08(d，J＝1.5Hz，0.4H)，8.31(d，J＝1.5Hz，0.6H)。LCMS：m/e 563(M+H)+，保留时间3.75分钟，柱B，4分钟梯度。
中间体30
Figure G200880008369XD00714
8-环己基-5-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00721
-1a(2H)-甲酸
使8-环己基-5-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00722
-1a(2H)-甲酸甲酯(1.92克，3.41毫摩尔)溶于MeOH/THF(1∶1，40毫升)中，并以1M NaOH水溶液(8毫升)处理。将反应混合物搅拌并在60℃加热2小时，且冷却至室温。以1M HCl水溶液(8毫升)使透明溶液中和，及浓缩，从而除去有机溶剂。过滤收集所得到的固体，以H2O洗涤，及在真空下干燥，得到8-环己基-5-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00723
-1a(2H)-甲酸(1.66克，3.03毫摩尔，89％)，其为黄色粉末，所述粉末无需进一步纯化即使用。以旋转异构体或阻转异构体的1∶1混合物的形式呈现。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.32(t，J＝6.2Hz，0.5H)，0.71-2.12(m，15.5H)，2.61-2.94(m，2H)，3.16-3.27(m，1H)，3.41(d，J＝15.0Hz，0.5H)，3.82(s，1.5H)，3.86(s，1.5H)，3.99(d，J＝15.0Hz，0.5H)，5.28(d，J＝15.0Hz，0.5H)，5.49(d，J＝15.0Hz，0.5H)，6.85(dd，J＝8.4，2.6Hz，0.5H)，6.91(dd，J＝8.4，2.6Hz，0.5H)，6.96(d，J＝2.6Hz，0.5H)，7.08(d，J＝2.6Hz，0.5H)，7.19(d，J＝8.4Hz，0.5H)，7.24(d，J＝8.4Hz，0.5H)，7.61(d，J＝8.4Hz，0.5H)，7.67(d，J＝8.4Hz，0.5H)，7.83(d，J＝8.4Hz，0.5H)，7.85(d，J＝8.4Hz，0.5H)，8.06(s，0.5H)，8.35(s，0.5H)，9.31-10.35(m，1H)。LCMS：m/e 547(M-H)-，保留时间2.06分钟，柱A，4分钟梯度。
中间体31
Figure G200880008369XD00724
13-环己基-10-((异丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00725
-6-甲酸甲酯
将1，1’-羰基二咪唑(262毫克，1.62毫摩尔)加到13-环己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00726
-10-甲酸(603毫克，1.36毫摩尔)在THF(3毫升)中的浆液中。将反应混合物在60℃加热1.5小时，冷却至室温，以丙-2-磺酰胺(200毫克，1.62毫摩尔)处理，搅拌10分钟，然后通过逐滴加入DBU(0.27毫升，1.8毫摩尔)在THF(0.75毫升)中的溶液来处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，以EtOAc(15毫升)稀释，并以H2O(约5毫升)、1N HCl(水溶液)(2×10毫升)及盐水(约5毫升)洗涤。将合并的水层以EtOAc(15毫升)萃取，并以1N HCl(水溶液)(约10毫升)洗涤有机层。以盐水(约5毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。将残留物与Et2O(约15毫升)一起搅拌2小时，并过滤收集固体，以Et2O冲洗，及干燥，得到13-环己基-10-((异丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00731
-6-甲酸甲酯(640毫克，1.2毫摩尔，85％)，其为亮黄色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.12-2.13(m，10H)，1.47(d，J＝7.0Hz，6H)，2.73-2.86(m，1H)，3.82(s，3H)，3.89(s，3H)，4.06-4.26(m，1H)，4.09(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.51-5.71(m，1H)，6.98(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝1.5Hz，1H)，8.57(s，1H)。LCMS：m/e 551(M+H)+，保留时间3.87分钟，柱B，4分钟梯度。
中间体32
8-环己基-5-((异丙基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00733
-1a(2H)-甲酸甲酯
向在氮气下搅拌的氢化钠(60％在矿油中的分散液，97毫克，2.4毫摩尔)在DMSO(2毫升)中的浆液中加入碘化三甲基氧化锍(530克，2.4毫摩尔)。将反应混合物搅拌45分钟，然后加入13-环己基-10-((异丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00734
-6-甲酸甲酯(578克，1.05毫摩尔)在DMSO(1.5毫升)中的溶液(以DMSO(2×0.75毫升)冲洗烧瓶)。将反应混合物搅拌1小时，倒入0.25N HCl(25毫升)中，并以EtOAc(40毫升)萃取。以盐水(10毫升)洗涤有机层，并将合并的水层以EtOAc(25毫升)萃取。以盐水(约10毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩至干。将残留物与EtOAc/Et2O(1∶4，10毫升)一起搅拌，并过滤除去固体。使母液浓缩，及在高真空下干燥，得到8-环己基-5-((异丙基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00741
-1a(2H)-甲酸甲酯(620毫克，1.0毫摩尔，定量)，其为黄色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。以旋转异构体或阻转异构体的约2∶1混合物的形式呈现。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.32-0.39(m，0.4H)，0.77-2.09(m，17.6H)，2.60-2.96(m，2H)，3.41(d，J＝15.0Hz，0.6H)，3.53(s，1.8H)，3.79(s，1.2H)，3.87(s，3H)，4.02-4.14(m，1.4H)，5.14(d，J＝15.0Hz，0.4H)，5.39(d，J＝15.0Hz，0.6H)，6.89(dd，J＝8.4，2.6Hz，0.4H)，6.91(dd，J＝8.4，2.6Hz，0.6H)，7.00(d，J＝2.6Hz，0.4H)，7.11(d，J＝2.6Hz，0.6H)，7.23(d，J＝8.4Hz，0.6H)，7.25(d，J＝8.4Hz，0.4H)，7.38(dd，J＝8.4，1.5Hz，0.6H)，7.43(dd，J＝8.4，1.5Hz，0.4H)，7.83(d，J＝8.4Hz，0.6H)，7.86(d，J＝8.4Hz，0.4H)，7.96(d，J＝1.5Hz，0.4H)，8.20(d，J＝1.5Hz，0.6H)，8.39(s，0.4H)，8.43(s，0.6H)。LCMS：m/e 563(M-H)-，保留时间3.00分钟，柱A，4分钟梯度。
中间体33
Figure G200880008369XD00742
8-环己基-5-((异丙基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00743
-1a(2H)-甲酸
使8-环己基-5-((异丙基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00744
-1a(2H)-甲酸甲酯(606毫克，1.07毫摩尔)溶于MeOH/THF(1∶1，14毫升)中，并以1M NaOH水溶液(2.5毫升)处理。将反应混合物搅拌并在60℃加热2小时，且冷却至室温。以1M HCl水溶液(2.5毫升)使透明溶液中和，及浓缩，从而除去有机溶剂。将残留物与H2O(10毫升)一起搅拌过夜，并过滤收集所得到的固体，以H2O洗涤，及在真空下干燥，得到8-环己基-5-((异丙基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a(2H)-甲酸(530毫克，0.96毫摩尔，90％)，其为亮黄色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。以旋转异构体或阻转异构体的约2∶1混合物的形式呈现。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.23-0.30(m，0.4H)，0.80-2.24(m，17.6H)，2.70-3.11(m，2H)，3.46(d，J＝15.0Hz，0.6H)，3.95(s，3H)，3.93-4.10(m，1.4H)，5.29(d，J＝15.0Hz，0.4H)，5.48(d，J＝15.0Hz，0.6H)，6.98-7.05(m，1H)，7.16(d，J＝2.6Hz，0.4H)，7.23(d，J＝2.6Hz，0.6H)，7.29(d，J＝8.8Hz，0.6H)，7.33(d，J＝8.8Hz，0.4H)，7.56(dd，J＝8.8，1.5Hz，0.6H)，7.64(dd，J＝8.4，1.5Hz，0.4H)，7.87(d，J＝8.8Hz，0.6H)，7.92(d，J＝8.4Hz，0.4H)，8.13(d，J＝1.5Hz，0.4H)，8.31(d，J＝1.5Hz，0.6H)。LCMS：m/e551(M+H)+，保留时间3.74分钟，柱B，4分钟梯度。
中间体34
10-((氨基磺酰基)氨甲酰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00752
-6-甲酸甲酯
将1，1’-羰基二咪唑(1.23克，7.60毫摩尔)加到13-环己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00753
-10-甲酸(2.6克，5.8毫摩尔)在THF(11毫升)中的浆液中。将反应混合物在60℃加热1.5小时，冷却至室温，以硫酰胺(1.12克，11.7毫摩尔)处理，搅拌10分钟，然后通过逐滴加入DBU(1.8毫升，11.7毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液来处理。将反应混合物在室温搅拌3小时，以EtOAc(80毫升)与CH2Cl2(100毫升)稀释，及浓缩至干。将残留物以CH2Cl2(100毫升)稀释，并以1N HCl(水溶液)(2×100毫升)洗涤。以CH2Cl2(100毫升)萃取合并的水层，并以1/2的饱和盐水(约50毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。将残留物与Et2O(约75毫升)一起搅拌1小时，并过滤收集固体，以Et2O冲洗，及干燥，得到10-((氨基磺酰基)氨甲酰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-甲酸甲酯(2.8克，5.3毫摩尔，91％)，其为亮黄色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08-2.10(m，10H)，2.71-2.84(m，1H)，3.79(s，3H)，3.89(s，3H)，4.00-4.18(m，1H)，5.50-5.64(m，1H)，5.68(s，2H)，6.97(d，J＝2.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(br s，1H)，9.49(s，1H)。LCMS：m/e 524(M+H)+，保留时间3.60分钟，柱B，4分钟梯度。
中间体35
Figure G200880008369XD00761
10-((氨基磺酰基)氨甲酰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00762
-6-甲酸
使10-((氨基磺酰基)氨甲酰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00763
-6-甲酸甲酯(725毫克，1.39毫摩尔)溶于MeOH/THF(1∶1，16毫升)中，并以1M NaOH水溶液(3毫升)处理。将反应混合物搅拌并在60℃加热0.5小时，且冷却至室温。将反应溶液以MeOH/H2O(2∶1，15毫升)稀释，以1M HCl水溶液(3毫升)中和，及浓缩，从而除去有机溶剂。过滤收集所得到的固体，以H2O洗涤，及在真空下干燥，得到10-((氨基磺酰基)氨甲酰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00764
-6-甲酸(650克，1.3毫摩尔，92％)，其为亮黄色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-2.22(m，10H)，2.82-2.96(m，1H)，3.94(s，3H)，4.07-4.29(m，1H)，5.57-5.80(m，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.55-7.63(m，2H)，7.88-7.94(m，2H)，8.18(s，1H)。LCMS：m/e 510(M+H)+，保留时间2.85分钟，柱B，4分钟梯度。
中间体36
Figure G200880008369XD00765
5-((氨基磺酰基)氨甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00766
-1a(2H)-甲酸甲酯
向在氮气下搅拌的氢化钠(60％在矿油中的分散液，350毫克，8.8毫摩尔)在DMSO(8毫升)中的浆液中分三份加入碘化三甲基氧化锍(1.93克，8.8毫摩尔)。将反应混合物搅拌0.5小时，然后加入10-((氨基磺酰基)氨甲酰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00771
-6-甲酸甲酯(2.0克，3.8毫摩尔)在DMSO(8毫升)中的溶液(以DMSO(2×2毫升)冲洗烧瓶)。将反应混合物搅拌1小时，倒入0.25N HCl(100毫升)中，并以CH2Cl2(100毫升)稀释。过滤溶液，从而收集固体，并分离母液的有机层，且浓缩至干。使残留物溶于EtOAc(约150毫升)中，以H2O(约50毫升)与盐水(约50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩至干。将残留物与EtOAc/Et2O(4∶1，50毫升)一起搅拌，并过滤收集固体，且以EtOAc洗涤。将这些固体与最初收集的固体合并，得到5-((氨基磺酰基)氨甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00772
-1a(2H)-甲酸甲酯(1.39克，2.6毫摩尔，68％)，为黄褐色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。以旋转异构体或阻转异构体的1∶1混合物的形式呈现。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.13-0.21(m，0.5H)，1.06-2.12(m，11.5H)，2.64-2.94(m，2H)，3.46(s，1.5H)，3.49(d，J＝15.0Hz，0.5H)，3.75(s，1.5H)，3.85(s，3H)，4.02(d，J＝15.0Hz，0.5H)，5.21(d，J＝15.0Hz，0.5H)，5.42(d，J＝15.0Hz，0.5H)，6.99-7.09(m，1H)，7.17-7.31(m，1H)，7.41(s，0.5H)，7.43(s，0.5H)，7.66-7.56(m，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，0.5H)，7.87(d，J＝8.8Hz，0.5H)，8.25(s，0.5H)，8.47(s，0.5H)，11.62(s，0.5H)，11.69(s，0.5H)。LCMS：m/e 538(M+H)+，保留时间3.56分钟，柱B，4分钟梯度。
中间体37
Figure G200880008369XD00773
5-((氨基磺酰基)氨甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00774
-1a(2H)-甲酸
使5-((氨基磺酰基)氨甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a(2H)-甲酸甲酯(1.1毫克，2.0毫摩尔)溶于MeOH/THF(1∶1，24毫升)中，并以1M NaOH水溶液(5毫升)处理。将反应混合物搅拌并在60℃加热2小时，且冷却至室温。以1M HCl水溶液(5毫升)使透明溶液中和，及浓缩，从而除去有机溶剂。将残留物与H2O(10毫升)一起搅拌1小时，并过滤收集所得到的固体，以H2O洗涤，及在真空下干燥，得到5-((氨基磺酰基)氨甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00781
-1a(2H)-甲酸(1.05毫克，2.0毫摩尔，98％)，其为淡黄色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。以旋转异构体或阻转异构体的1∶1混合物的形式呈现。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.08-0.17(m，0.5H)，0.79-2.13(m，11.5H)，2.65-2.94(m，2H)，3.44(d，J＝14.6Hz，0.5H)，3.85(s，3H)，3.96(d，J＝14.6Hz，0.5H)，5.20(d，J＝14.6Hz，0.5H)，5.40(d，J＝14.6Hz，0.5H)，6.98-7.08(m，1H)，7.17-7.46(m，4H)，7.58(d，J＝8.1Hz，0.5H)，7.62(d，J＝8.1Hz，0.5H)，7.81(d，J＝8.8Hz，0.5H)，7.87(d，J＝8.8Hz，0.5H)，8.25(s，0.5H)，8.44(s，0.5H)，11.48-13.19(m，2H)。LCMS：m/e 524(M+H)+，保留时间3.51分钟，柱B，4分钟梯度。
中间体38通过以下LC/MS方法来分析：柱：PHENOMENNEX-LUNA3.0×50毫米S10；流动相：(A)10∶90甲醇-水，(B)90∶10甲醇-水，缓冲剂为0.1％TFA；梯度范围：0-100％B；梯度时间：2分钟；流速：4毫升/分钟；分析时间：3分钟；检测：检测器1为UV 220纳米，检测器2为MS(ESI+)。
中间体38
Figure G200880008369XD00782
(+/-)-8-环己基-N-4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(甲氧基羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00783
-5-甲酰胺
向搅拌的酸(1.15克，2.5毫摩尔)在无水THF(5毫升)中的溶液中加入洁净的CDI(0.61克，3.75毫摩尔)，并将混合物在50℃加热30分钟。然后加入试剂胺与DBU，并将所得到的混合物在室温搅拌过夜。以饱和NH4Cl使反应淬灭，接着以EtOAc(2×50毫升)萃取。以水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)。使粗产物通过快速柱色谱(硅胶，8-10％MeOH/DCM)纯化，得到产物(1.03克，66％)，其为米色固体。LC/MS：保留时间为2.913分钟；m/e621(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.31-0.41(m，1H)，1.16-1.28(m，2H)，1.29-1.48(m，2H)，1.50-1.61(m，1H)，1.63-1.84(m，3H)，1.85-2.10(m，6H)，2.28-2.39(m，3H)，2.38-2.50(m，1H)，2.51-2.61(m，4H)，2.61-2.82(m，1H)，2.82-2.96(m，1H)，3.36-3.48(m，1H)，3.50-3.62(m，3H)，3.77-3.92(m，3H)，5.10-5.44(m，1H)，6.69(s，1H)，6.86-7.04(m，1H)，7.08-7.15(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.33-7.55(m，1H)，7.77-7.88(m，1H)，7.94-8.25(m，1H)。
除非另有说明，中间体39和实施例1-11使用以下实验操作。HPLC方法：方法A：开始％B＝0；最终％B＝100；梯度时间＝3分钟；流速＝4毫升/分钟；波长＝220；溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；柱：Peneomenex-Luna 3.0×50毫米S10；方法B：开始％B＝0；最终％B＝100；梯度时间＝3分钟；流速＝4毫升/分钟；波长＝220；溶剂A＝5％乙腈-95％H2O-10mM乙酸铵；溶剂B＝95％乙腈-5％H2O-10mM乙酸铵；柱＝Peneomenex-Luna 3.0×50毫米S10。指出了以方法B得到LC/MS数据的化合物。除非另有说明，LC/MS使用方法A来得到。
中间体39
Figure G200880008369XD00791
(1R，5S)-3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷
向(1R，5S)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(1.0克，5.04毫摩尔)在MeOH(25毫升)中的溶液中加入低聚甲醛(0.227克，7.57毫摩尔)与氯化锌(1.03克，7.57毫摩尔)。然后分批加入氰基硼氢化钠(0.475克，7.57毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜。接着滤出不溶性固体，并浓缩滤液。使残留物在10％NaHCO3溶液与乙酸乙酯(2×50毫升)之间分配。合并有机层，干燥(MgSO4)，及浓缩，得到无色油状物。接着，使其溶于CH2Cl2(10毫升)中，并加入TFA(2.5毫升)。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发TFA与溶剂，得到白色固体，其为最终产物，其为二TFA盐(1.14克，66％产率)。MS m/z 113(MH+)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 2.25(d，J＝11.90Hz，1H)3.01-3.06(m，3H)3.08-3.18(m，1H)3.80(d，J＝13.73Hz，2H)4.13(d，J＝14.34Hz，2H)4.47(d，J＝6.10Hz，2H)。
实施例1
Figure G200880008369XD00801
13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[[(1R，5S)-3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00802
-10-甲酰胺
MS m/z 632(MH+)，保留时间为2.510分钟。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.12-1.61(m，4H)1.65-2.22(m，7H)2.28-3.09(m，12H)3.51-3.88(m，3H)3.95(s，3H)4.20(d，J＝13.42Hz，1H)4.63(s，br，2H)5.51(d，J＝13.43Hz，1H)7.17-7.25(m，2H)7.43(s，1H)7.54-7.62(m，2H)7.93(d，J＝8.24Hz，1H)8.18(s，1H)。
实施例2
Figure G200880008369XD00803
8-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[[(1R，5S)-3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基]羰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00804
-5-甲酰胺
MS m/z 644(MH+)，保留时间为2.057分钟(方法B)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 0.14(m，0.2H)1.12-2.19(m，14.8H)2.39-3.08(m，12H)3.44-3.95(m，7.4H)4.15(d，J＝14.65Hz，0.2H)4.57(s，br，0.4H)5.01(d，J＝14.65Hz，0.2H)5.31(s，br，0.8H)6.98-7.04(m，1H)7.19(s，1H)7.30(d，J＝8.55Hz，0.8H)7.33(d，J＝8.55Hz，0.2H)7.59(d，J＝8.24Hz，1H)7.88(d，J＝8.55Hz，0.2H)7.93(d，J＝8.54Hz，0.8H)8.08(s，0.2H)8.10(s，0.8H)。
实施例3
Figure G200880008369XD00811
N-(氨基磺酰基)-8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[[(1R，5S)-3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基]羰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00812
-5-甲酰胺
MS m/z 618(MH+)，保留时间为2.292分钟。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 0.18(m，0.17H)1.20-2.23(m，14.83H)2.55-3.3.99(m，13.49H)4.19(d，J＝14.95Hz，0.17H)4.62(s，br，0.34H)5.05(d，J＝14.65Hz，0.17H)5.35(s，br，0.83H)7.01-7.09(m，1H)7.21-7.27(m，1H)7.30-7.38(m，1H)7.60-7.69(m，1H)7.91(d，J＝8.55Hz，0.17H)7.97(d，J＝8.55Hz，0.83H)8.12(s，0.17H)8.15(s，0.83H)。
实施例4
Figure G200880008369XD00813
8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[[(1R，5S)-3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基]羰基]-N-(甲基磺酰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00814
-5-甲酰胺
MS m/z 617(MH+)，保留时间为2.383分钟。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 0.18(m，0.19H)1.17-2.25(m，14.81H)2.54-4.04(m，16.43H)4.19(d，J＝14.65Hz，0.19H)4.62(s，br，0.38H)5.06(d，J＝14.34Hz，0.19H)5.35(s，br，0.81H)7.01-7.10(m，1H)7.22-7.25(m，1H)7.32-7.39(m，1H)7.60-7.68(m，1H)7.93(d，J＝8.55Hz，0.19H)7.98(d，J＝8.55Hz，0.81H)8.14(s，0.19H)8.17(s，0.81H)。
实施例5
Figure G200880008369XD00821
N-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[[(1R，5S)-3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基]羰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00822
-5-甲酰胺
MS m/z 658(MH+)，保留时间为2.467分钟。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 0.20(m，0.18H)1.18-2.23(m，14.82H)2.24-2.37(m，2H)2.53-3.99(m，13.46H)4.16-4.30(m，4.18H)4.62(s，br，0.36H)5.07(d，J＝14.65Hz，0.18H)5.36(s，br，0.82H)7.02-7.10(m，1H)7.22-7.25(m，1H)7.31-7.39(m，1H)7.66(d，J＝8.24Hz，1H)7.94(d，J＝8.55Hz，0.18H)7.99(d，J＝8.55Hz，0.82H)8.15(s，0.18H)8.19(s，0.82H)。
实施例6
Figure G200880008369XD00823
8-环己基-N-(环丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[[(1R，5S)-3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基]羰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00824
-5-甲酰胺
MS m/z 643(MH+)，保留时间为2.438分钟。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 0.14-0.23(m，0.16H)1.11-2.25(m，18.84H)2.51-4.01(m，14.52H)4.19(d，J＝14.95Hz，0.16H)4.62(s，br，0.32H)5.06(d，J＝14.95Hz，0.16H)5.37(s，br，0.84H)7.00-7.11(m，1H)7.19-7.27(m，1H)7.32-7.41(m，1H)7.60-7.69(m，1H)7.94(d，J＝8.55Hz，0.16H)7.99(d，J＝8.55Hz，0.84H)8.13(s，0.16H)8.17(s，0.84H)。
实施例7
Figure G200880008369XD00831
(1aR，12bS)-8-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[[(1R，5S)-3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基]羰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00832
-5-甲酰胺
MS m/z 644(MH+)，保留时间为2.175分钟(方法B)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 0.14(m，0.2H)1.12-2.19(m，14.8H)2.39-3.08(m，12H)3.44-3.95(m，7.4H)4.15(d，J＝14.65Hz，0.2H)4.57(s，br，0.4H)5.01(d，J＝14.65Hz，0.2H)5.31(s，br，0.8H)6.98-7.04(m，1H)7.19(s，1H)7.30(d，J＝8.55Hz，0.8H)7.33(d，J＝8.55Hz，0.2H)7.59(d，J＝8.24Hz，1H)7.88(d，J＝8.55Hz，0.2H)7.93(d，J＝8.54Hz，0.8H)8.08(s，0.2H)8.10(s，0.8H)。
实施例8
Figure G200880008369XD00833
8-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[[(1R，5S)-3-(苯基甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基]羰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
向8-环己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00835
-1a(2H)-甲酸(300毫克，0.544毫摩尔)在DMSO(10毫升)中的溶液中加入TBTU(262毫克，0.816毫摩尔)与DIPEA(0.47毫升，2.72毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入(1R，5S)-3-苄基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(154毫克，0.816毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。接着使其浓缩，并使残留物通过制备性HPLC柱纯化，得到淡黄色固体，其为最终产物(373毫克，82％产率)。MS m/z722(MH+)，保留时间为3.500分钟(方法B)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm0.13(m，0.24H)1.14-2.25(m，14.76H)2.49-4.03(m，18.28H)4.13(d，J＝14.65Hz，0.24H)4.45-4.66(m，0.48H)4.98(d，J＝14.95Hz，0.24H)5.36(s，br，0.76H)7.03(dd，J＝8.39，2.59Hz，1H)7.16-7.64(m，8H)7.90(d，J＝8.54Hz，0.24H)7.92(d，J＝8.55Hz，0.76H)8.08(s，0.24H)8.19(s，br，0.76H)。
实施例9
8-环己基-1a-[(1R，5S)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基羰基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00842
-5-甲酰胺
向8-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[[(1R，5S)-3-(苯基甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基]羰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00843
-5-甲酰胺(60毫克，0.072毫摩尔)在乙醇(5毫升)中的溶液中加入Pd(OH)2(60毫克)与1N HCl溶液(0.072毫升，0.072毫摩尔)。使反应混合物在压力为30-40psi(磅/平方英寸)的氢化器下振荡6小时。催化剂用硅藻土滤出，并使滤液浓缩，得到带黄色的固体，其为粗产物。然后，使其通过制备性HPLC柱纯化，得到淡黄色固体，其为最终产物，其为TFA盐(42毫克，78％产率)。MS m/z 632(MH+)，保留时间为1.795分钟(方法B)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 0.17(m，0.26H)1.15-2.25(m，14.74H)2.45-4.01(m，16.22H)4.20(d，J＝14.34Hz，0.26H)4.57(s，br，0.52H)5.00-5.04(m，0.26H)5.23(d，J＝14.95Hz，0.74H)7.01-7.09(m，1H)7.22(s，1H)7.33(d，J＝8.55Hz，0.74H)7.36(d，J＝8.54Hz，0.26H)7.63(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)7.89-7.98(m，1H)8.14(s，1H)。
实施例10
Figure G200880008369XD00851
1a-[[(1R，5S)-3-乙酰基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基]羰基]-8-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
向乙酸(0.002毫升，0.040毫摩尔)在DMSO(1.0毫升)中的溶液中加入TBTU(16.1毫克，0.050毫摩尔)与DIPEA(0.029毫升，0.128毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入8-环己基-1a-[(1R，5S)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基羰基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00853
-5-甲酰胺(25毫克，0.0335毫摩尔)。接着，将反应混合物在室温搅拌过夜。然后，使其通过制备性HPLC柱纯化。收集馏分，及浓缩，得到淡黄色固体，其为最终产物(16.5毫克，73％产率)。MS m/z 674(MH+)，保留时间为2.718分钟。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm0.09(m，0.3H)0.49-2.28(m，17.7H)2.31-4.52(m，16.4H)4.66-5.43(m，1.6H)6.92-7.05(m，1H)7.06-7.21(m，1H)7.25-7.35(m，1H)7.45-7.69(m，1H)7.76-8.00(m，1H)8.02-8.16(m，1H)。
实施例11
8-环己基-1a-[[(1R，5S)-3-[(二甲基氨基)羰基]-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基]羰基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00861
-5-甲酰胺
向8-环己基-1a-[(1R，5S)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基羰基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00862
-5-甲酰胺(50毫克，0.067毫摩尔)在CH2Cl2(3毫升)中的溶液中加入DIPEA(0.052毫升，0.3毫摩尔)与二甲基氨甲酰氯(0.009毫升，0.1毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜。接着使其浓缩，并使残留物通过制备性HPLC柱纯化。收集馏分，及浓缩，得到黄色固体，其为最终产物(18.5毫克，39％产率)。MS m/z 703(MH+)，保留时间为2.771分钟。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 0.08(m，0.4H)0.53-2.22(m，14.6H)2.29-4.43(m，22.2H)4.55-5.46(m，1.8H)6.93-7.04(m，1H)7.16(d，J＝2.44Hz，0.4H)7.19(d，J＝2.45Hz，0.6H)7.25-7.34(m，1H)7.44-7.70(m，1H)7.76-7.99(m，1H)8.00-8.16(m，0.6H)8.42(s，br，0.4H)。
除非另有说明，实施例12-16使用以下实验操作。下述所有化合物通过以下LC/MS方法来分析：开始％B：0；最终％B：100；梯度时间：3分钟；停止时间：4分钟；流速：4毫升/分钟；波长：220；溶剂A：10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸；溶剂B：10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱：XBridge 4.6×50毫米S5。
实施例12
(+/-)-8-环己基-N-(N，N-二乙基氨基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-((3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)羰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00864
-5-甲酰胺
向化合物酸(0.050克，0.86毫摩尔)与3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷二(2，2，2-三氟乙酸盐)(44.0毫克，0.129毫摩尔)在CH2Cl2(1.5毫升)中的混合物中加入TEA(0.120毫升，0.863毫摩尔)与HBTU(49.0毫克，0.129毫摩尔)，并在室温搅拌80分钟，以MeOH稀释，除去溶剂。使残留物溶于甲醇中，并通过制备性HPLC纯化，得到化合物1即标题化合物的TFA盐(0.0296克，45％)。LC-MS保留时间：3.150；MS m/z 674(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)：δppm 1.12-1.57(m，7H)1.23(t，J＝7.18Hz，6H)1.81(s，2H)1.87-2.17(m，5H)2.64-2.79(m，1H)2.83-3.02(m，2H)3.10-3.23(m，J＝7.30，4.78Hz，1H)3.32-5.34(m，7H)3.54(q，J＝7.05Hz，4H)3.90(s，3H)4.36(s，1H)5.39-5.64(m，1H)6.97(dd，J＝8.56，2.77Hz，1H)7.12(d，J＝2.52Hz，1H)7.22-7.32(m，1H)7.47(d，J＝8.31Hz，1H)7.86-7.90(m，1H)8.11(s，1H)。
实施例13
(+/-)-8-环己基-N-(N-甲基-N-乙基氨基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-((3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)羰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00872
-5-甲酰胺
产物的TFA盐从酸来制备(0.0294克，55％)。LC-MS保留时间：3.066；MS m/z 660(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 1.20-1.26(m，3H)1.25-1.56(m，6H)1.81(s，3H)1.88-2.12(m，5H)2.63-2.78(m，1H)3.06(s，3H)3.10-3.22(m，J＝7.18，5.16Hz，1H)3.42-3.50(m，5H)3.55-3.76(m，1H)3.90(s，3H)3.93-4.40(m，5H)4.33-4.39(m，1H)5.38-5.53(m，1H)6.97(dd，J＝8.69，2.64Hz，1H)7.12(d，J＝2.52Hz，1H)7.24-7.32(m，1H)7.49(d，J＝8.31Hz，1H)7.85-7.90(m，1H)8.12(s，1H)。
实施例14
(+/-)-8-环己基-N-(吗啉代磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-((3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)羰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
制备了产物的TFA盐(0.0323克，48％)。LC-MS保留时间：2.955；MSm/z(M+H)688。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 1.18-1.56(m，6H)1.81(t，J＝12.84Hz，3H)1.87-2.13(m，5H)2.62-2.78(m，1H)2.80-2.89(m，J＝18.51，4.66Hz，1H)2.90-3.01(m，1H)3.08-3.20(m，1H)3.40-3.55(m，6H)3.56-3.69(m，1H)3.71-4.31(m，4H)3.73-3.79(m，4H)3.89(s，3H)4.31-4.41(m，1H)5.35-5.56(m，1H)6.97(dd，J＝8.69，2.64Hz，1H)7.11(d，J＝2.27Hz，1H)7.20-7.33(m，1H)7.46-7.56(m，1H)7.87(d，J＝8.56Hz，1H)8.12(s，1H)。
实施例15
Figure G200880008369XD00883
(+/-)-8-环己基-N-(环丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-((3-苄基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)羰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
制备了产物的TFA盐(0.056克，71％)。LC-MS保留时间：3.11；MS m/z719(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 1.02-1.60(m，9H)1.69-2.17(m，9H)2.48-3.03(m，3H)3.06-3.34(m，3H)3.46(d，J＝13.35Hz，1H)3.62-4.06(m，4H)3.90(s，3H)4.28-4.68(m，2H)6.88-7.02(m，2H)7.13(d，J＝2.27Hz，2H)7.23-7.30(m，1H)7.35(d，J＝5.04Hz，2H)7.38-7.54(m，2H)7.87(d，J＝8.31Hz，1H)8.32(s，1H)。
实施例16
Figure G200880008369XD00891
(+/-)-8-环己基-N-(环丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-((3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)羰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00892
-5-甲酰胺
使上述苄基化合物(0.052克，0.072毫摩尔)与Pd/C(10w/w％，0.05克)在MeOH(8毫升)中的混合物脱气，并在H2气囊下搅拌过夜。滤出固体，并除去溶剂，得到产物，其为呈TFA盐形式的黄色固体(0.042克，93％)。LC-MS保留时间：2.976；MS m/z 629(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm0.99-2.13(m，18H)2.38-2.51(m，1H)2.71-3.76(m，7H)3.88(s，3H)4.09-4.26(m，J＝11.08Hz，1H)4.50(d，J＝31.73Hz，1H)4.90(d，J＝14.86Hz，1H)6.89-6.98(m，1H)7.05(d，J＝2.01Hz，1H)7.21-7.31(m，1H)7.69(d，J＝7.81Hz，1H)7.82-7.92(m，J＝8.31Hz，1H)8.24-8.33(m，1H)。
实施例17通过以下LC/MS方法来分析：柱：PHENOMENNEX-LUNA3.0×50毫米S10；流动相：(A)10∶90甲醇-水，(B)90∶10甲醇-水，缓冲剂为0.1％TFA；梯度范围：0-100％B；梯度时间：2分钟；流速：4毫升/分钟；分析时间：3分钟；检测：检测器1为UV 220纳米，检测器2为MS(ESI+)。
实施例17
(+/-)-8-环己基-N-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00901
-5-甲酰胺
起始物质以1N NaOH在THF-MeOH中的溶液来水解，得到相应的酸(定量产率)。使用TBTU与TEA使所述酸与胺偶联，得到酰胺，使其通过反相制备性HPLC纯化，并以二TFA盐的形式分离，其为米色固体。LC/MS：保留时间为1.562分钟；m/e 701(MH+)。通过1H NMR(500MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 1.14-1.52(m，7H)，1.70-2.11(m，9H)，2.75-3.11(m，10H)，3.11-3.23(m，J＝7.17，4.73Hz，1H)，3.38-3.74(m，7H)，3.89(s，3H)，4.09(s，3H)，4.28-4.75(m，1H)，6.88-7.05(m，1H)，7.07-7.16(m，1H)，7.20-7.32(m，1H)，7.50-7.66(m，1H)，7.75-7.93(m，1H)，8.05-8.26(m，1H)。
除非另有说明，以下一般操作涉及以下实验操作。使酸(0.055毫摩尔，1当量)溶于经干燥的DMF中，接着加入HATU(0.083毫摩尔，1.5当量)与DIPEA(0.083毫摩尔，1.5当量)。将溶液搅拌2分钟，并在室温加到预称重的胺(0.083毫摩尔，1.5当量)中。将混合物搅拌14小时，并通过制备性HPLC纯化。HPLC梯度方法：方法A：柱：Agilent SB CN4.6×100毫米3.5微米；流动相：水，10mM NH4OH，ACN；方法B：柱：Phenomenex Gemini 4.6×100毫米5微米C18；流动相：水，10mM NH4OH，ACN；方法C：柱：Watersx-Bidge C18 150×4.6毫米5微米；流动相：水，10mM NH4OH，ACN；方法D：柱：Waters Xbridge 2.1×50毫米5微米C18；流动相：水，10mM NH4OH，ACN。
Figure G200880008369XD00902
Figure G200880008369XD00911
Figure G200880008369XD00921
Figure G200880008369XD00931
Figure G200880008369XD00941
Figure G200880008369XD00951
向配备有搅拌棒的250毫升RBF(圆底烧瓶)中加入溴环丁烷(3.49毫升，37.0毫摩尔)与70毫升***。使烧瓶冷却至-78℃(丙酮/干冰浴)。然后经由注射器向此溶液中加入2.0当量的1.7M叔丁基锂溶液(43.6毫升，74.1毫摩尔)。将混合物搅拌60分钟，接着在-78℃经由套管加到含有硫酰氯(6.00毫升，74.1毫摩尔)的30毫升***溶液的500毫升烧瓶中。使悬浮液温热至室温过夜。将白色混合物以40毫升***稀释，过滤，并静置。借助于干冰/异丙醇浴，使配备有搅拌棒及无水THF(10毫升)的3颈500毫升RBF冷却至-65℃，并将气态氨缓慢喷射到烧瓶中。然后经由注射器滴加先前合成的环丁烷基磺酰氯(5.2克，33.6毫摩尔)(粗制混合物在约200毫升的***/THF中)。使氨气喷射再继续5分钟。使混合物在-65℃保持4小时，接着使其缓慢温热至室温。过滤反应混合物，并以100毫升THF洗涤。蒸发溶剂，得到2.1克所要的磺酰胺(46％产率)，其为淡黄色油性固体。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δppm 1.81-1.89(m，2H)，2.16-2.22(m，2H)，2.23-2.31(m，2H)，3.66-3.74(m，1H)，6.68(s，2H)。
Figure G200880008369XD00953
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δppm 0.94(m，3H)，1.20(m，3H)，1.30-1.45(m，1H)，1.90(m，1H)，2.76(m，1H)，6.59(s，2H)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δppm 1.02(d，J＝6.95Hz，6H)，2.11(m，1H)，2.86(d，J＝6.22Hz，2H)，6.71(s，2H)。
Figure G200880008369XD00961
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δppm 1.51-1.66(m，4H)，1.86(m，4H)，3.37(m，1H)，6.65(s，2H)。
Figure G200880008369XD00962
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δppm 4.24(m，2H)，7.46(s，2H)。
Figure G200880008369XD00963
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δppm 2.70(m，2H)，3.20(m，2H)，7.01(s，2H)。
Figure G200880008369XD00964
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δppm 1.07-1.17(m，1H)，1.22-1.38(m，4H)，1.62(m，1H)，1.78(m，2H)，2.05(m，2H)，2.68-2.77(m，1H)，6.57(s，2H)。
Figure G200880008369XD00965
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δppm 1.22(d，J＝6.59Hz，6H)，3.00(m，1H)，6.59(s，2H)。
Figure G200880008369XD00966
10-((仲丁基磺酰基)氨甲酰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00967
-6-甲酸甲酯
向100毫升圆底烧瓶(RBF)中加入羧酸1(575毫克，1.291毫摩尔)与1，1’-羰基二咪唑(460毫克，2.84毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液，得到黄色溶液。将混合物在室温及氮气下搅拌1小时，然后在油浴中加热至70℃并保持90分钟。使混合物冷却，并加入仲丁基磺酰胺(921毫克，6.71毫摩尔)在4毫升THF中的溶液连同纯净的DBU(0.389毫升，2.58毫摩尔)。将RBF放回到油浴中，并在70℃加热过夜。将反应混合物转移到分液漏斗中，以100毫升DCM稀释，以100毫升0.5M HCl洗涤3次，接着以100毫升H2O洗涤，及最后以饱和NaCl洗涤。使有机混合物以MgSO4干燥，过滤，及浓缩，得到713毫克所要的酰基磺酰胺2，其为黄色固体(96％产率)，将其置于真空下过夜。在配备有Phenomenex-Luna 10μ，C18，4.6×30毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸，而溶剂B为10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.84-0.92(m，3H)，1.03(t，J＝7.32Hz，3H)，1.23(m，1H)，1.28-1.44(m，7H)，1.58(m，1H)，1.72(m，2H)，1.85(m，1H)，1.95-2.07(m，3H)，2.17(m，1H)，2.78(m，1H)，3.69(m，2H)，3.83-3.91(m，3H)，7.02(s，1H)，7.11(m，1H)，7.47(d，J＝7.63Hz，1H)，7.74(m，3H)，8.25(s，1H)。LC/MS：m/z 565.22，Rf2.192分钟，97.5％纯度。
Figure G200880008369XD00971
5-((仲丁基磺酰基)氨甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00972
-1a(2H)-甲酸甲酯
在100毫升RBF中，在室温向63.1毫克95％NaH在5毫升无水DMF中的溶液中加入629毫克碘化三甲基氧化锍。将混合物在室温及氮气下搅拌30分钟。经由注射器加入中间体9的溶液(在7毫升DMF中)，并将反应混合物搅拌15-20分钟。使反应混合物以冰浴快速冷却至0℃，加入1毫升1M HCl，接着加入60毫升冰水。将不均匀的混合物搅拌30分钟。过滤混合物，并以冰水洗涤黄色固体。将固体吸收在2％甲醇/DCM中，并使用Biotage Horizon MPLC(使用40+M柱以及2％甲醇/DCM至10％甲醇/DCM的溶剂梯度)来纯化。蒸发溶剂后，得到450毫克(62％产率)上述化合物，其为黄色固体。在配备有Phenomenex-Luna 10μ，C18，4.6×30毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸，而溶剂B为10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.19(m，0.35H)，1.03-1.14(m，3H)，1.19-1.34(m，2.65H)，1.43(m，5H)，1.55-1.66(m，2H)，1.74(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，1.99-2.14(m，3H)，2.64-2.95(m，2H)，3.35(d，J＝15.00Hz，0.65H)，3.48(m，2H)，3.67-3.81(m，2H)，3.85(s，3H)，3.90-3.98(m，0.35H)，5.17(m，0.35H)，5.36(m，0.65H)，6.91-6.98(m，1H)，7.09(m，0.35H)，7.16(m，0.65H)，7.19-7.27(m，1H)，7.52-7.65(m，1H)，7.83(m，1H)，8.09(s，0.35H)，8.29(s，0.65H)。LC/MS：m/z 579.31，Rf2.167分钟，95.2％纯度。
8-环己基-5-((环己基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00982
-1a(2H)-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.23(m，0.35H)，1.14-1.53(m，10H)，1.60-1.79(m，3H)，1.91(m，3H)，2.09(m，1.65H)，2.18(m，3H)，2.81-2.98(m，3H)，3.41-3.46(m，0.65H)，3.50(m，2H)，3.71-3.79(m，2H)，3.88(s，3H)，3.99-4.04(m，0.35H)，5.25(m，0.35H)，5.45(m，0.65H)，6.97-7.02(m，1H)，7.13(m，0.35H)，7.21(m，0.65H)，7.26-7.32(m，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.85-7.92(m，1H)，8.11(s，0.35H)，8.32(s，0.65H)。LC/MS：m/z 605.42，Rf 2.223分钟，99.2％纯度。
Figure G200880008369XD00991
8-环己基-5-((环戊基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a(2H)-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.23(m，0.35H)，1.27(m，2.65H)，1.39(m，2H)，1.60-1.79(m，7H)，1.91-2.19(m，8H)，2.67-2.97(m，2H)，3.47(m，0.65H)，3.50(m，3H)，3.78-3.87(m，3H)，4.10(m，0.35H)，4.29(m，1H)，5.22(m，0.35H)，5.43(m，0.65H)，6.98-7.02(m，1H)，7.14(m，0.35H)，7.21(m，0.65H)，7.26-7.32(m，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.85-7.91(m，1H)，8.10(s，0.35H)，8.32(s，0.65H)。LC/MS：m/z 591.33，Rf2.200分钟，100％纯度。
Figure G200880008369XD00993
8-环己基-11-甲氧基-5-(((3，3，3-三氟丙基)磺酰基)氨甲酰基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD00994
-1a(2H)-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.19(m，0.35H)，1.25(m，1.65H)，1.41(m，2H)，1.65(m，1H)，1.76(m，2H)，1.94(m，2H)，2.04(m，1H)，2.61-2.84(m，6H)，2.88-2.96(m，1H)，3.35-3.40(m，0.65H)，3.48(m，2H)，3.80(m，2H)，3.86(m，3H)，3.89-3.98(m，0.35H)，5.18(m，0.35H)，5.38(m，0.65H)，6.96-7.01(m，1H)，7.13(m，0.35H)，7.20(m，0.65H)，7.24-7.30(m，1H)，7.58-7.69(m，1H)，7.84-7.90(m，1H)，8.13(s，0.35H)，8.34(s，0.65H)。LC/MS：m/z 619.32，Rf2.188分钟，99.5％纯度。
8-环己基-11-甲氧基-5-(((2，2，2-三氟乙基)磺酰基)氨甲酰基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01002
-1a(2H)-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.13(m，0.35H)，1.18(m，1.65H)，1.38(m，2H)，1.57-1.62(m，2H)，1.73(m，2H)，1.87(m，2H)，1.96-2.05(m，1H)，2.60-2.90(m，1.35H)，3.17-3.22(m，0.65H)，3.45(m，2H)，3.74(m，1H)，3.84(m，2H)，4.04-4.10(m，3H)，4.38-4.53(m，2H)，5.06(m，0.35H)，5.18(m，0.65H)，6.90-6.96(m，1H)，7.06(m，0.35H)，7.13(m，0.65H)，7.16-7.22(m，1H)，7.63(m，0.65H)，7.70-7.80(m，1.35H)，8.14(s，0.35H)，8.33(s，0.65H)。LC/MS：m/z605.29，Rf2.178分钟，96.5％纯度。
Figure G200880008369XD01003
8-环己基-5-((异丁基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01004
-1a(2H)-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.17(m，0.35H)，1.09(m，6H)，1.22(m，1.65H)，1.38(m，2H)，1.49-1.60(m，1H)，1.73(m，2H)，1.87(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，2.15-2.39(m，1H)，2.61-2.87(m，2H)，2.96(d，J＝6.22Hz，2H)，3.19(m，2H)，3.43(m，2H)，3.70(m，2H)，3.84(m，2H)，5.06-5.11(m，1H)，6.90-6.95(m，1H)，7.05-7.11(m，1H)，7.16-7.23(m，1H)，7.67-7.82(m，2H)，8.20(s，0.35H)，8.39(s，0.65H)。LC/MS：m/z 579.30，Rf2.190分钟，96.2％纯度。
将式I酯转化成相应酰胺的一般操作
向100毫升圆底烧瓶中加入1N氢氧化钠(3当量，1.583毫升，1.583毫摩尔)与桥接的酯(bridged ester)1(1当量，0.528毫摩尔)在甲醇(4.00毫升)与THF(4.00毫升)中的溶液，得到黄色溶液。将混合物在室温搅拌3小时。接着加入3当量1N HCl，将产物以乙酸乙酯稀释，然后萃取，以盐水洗涤，并以MgSO4干燥。过滤，接着蒸发挥发性物质，得到羧酸2(接近定量产率)。在配备有TeflonTM内衬螺纹帽的2打兰(dram)小瓶中，向0.10毫摩尔羧酸2在1毫升无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中加入0.3毫摩尔(3当量)2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3，-四甲基
Figure G200880008369XD01011
四氟硼酸盐(TBTU)在1.0毫升无水DMF中的溶液，接着加入0.2毫摩尔(2当量)胺3在1.0毫升无水DMF与0.4毫摩尔洁净的N，N-二异丙基乙胺中的溶液。在室温使反应混合物在VWR Vortex-Genie 2 Mixer上振荡过夜。然后，在Savant Speedvac中减少反应混合物体积，并将粗产物吸收在1.2毫升甲醇中，且通过Shimadzu制备性HPLC使用以下条件来纯化：甲醇/水及0.1％三氟乙酸缓冲剂，PhenomenexLuna，C18，30毫米×100毫米，10微米柱，40-100％B的梯度，40毫升/分钟的流速，历时10分钟，及保持5-10分钟，得到甲酰胺4，其为黄色无定形固体(65％-70％产率)。纯化后，在Shimadzu分析性LC/Micromass PlatformLC(ESI+)(在220纳米处)上使用下组条件得到LC/MS数据：柱I(Phenomenex10微米C18，4.6×30毫米)，溶剂***I(0-100％B的梯度，其中B＝90％HPLC级甲醇/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水)，历时2分钟，及保持1分钟，流速为5毫升/分钟。
Figure G200880008369XD01012
N-(环丁基磺酰基)-8-环己基-1a-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01013
-5-甲酰胺
LC/MS：m/z 657.51，Rf 1.783分钟，96.5％纯度。
Figure G200880008369XD01021
8-环己基-N-(环己基磺酰基)-1a-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01022
-5-甲酰胺
LC/MS：m/z 685.52，Rf 1.872分钟，99.3％纯度。
Figure G200880008369XD01023
8-环己基-1a-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-11-甲氧基-N-((3，3，3-三氟丙基)磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
LC/MS：m/z 699.49，Rf 1.793分钟，98.0％纯度。
Figure G200880008369XD01025
8-环己基-1a-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-11-甲氧基-N-((2，2，2-三氟乙基)磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
LC/MS：m/z 685.45，Rf 1.778分钟，96.5％纯度。
Figure G200880008369XD01031
8-环己基-N-(环戊基磺酰基)-1a-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01032
-5-甲酰胺
LC/MS：m/z 671.51，Rf1.833分钟，99.3％纯度。
Figure G200880008369XD01033
8-环己基-1a-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-N-(异丁基磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
LC/MS：m/z 659.52，Rf1.808分钟，98.1％纯度。
Figure G200880008369XD01035
N-(仲丁基磺酰基)-8-环己基-1a-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01036
-5-甲酰胺
LC/MS：m/z 659.52，Rf 1.805分钟，98.2％纯度。
1a-((3-苄基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)羰基)-N-(环丁基磺酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01042
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.16(m，0.35H)，1.27-1.37(m，2H)，1.41(m，1H)，1.45(m，1.65H)，1.62(m，1H)，2.05(m，2H)，2.06-2.15(m，7H)2.39(m，2H)，2.59-2.68(m，2H)，2.81-2.90(m，1H)，3.02(m，1H)，3.19(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，3.47(m，1H)，3.53(m，1H)，3.62(m，1H)，3.90-3.97(m，3H)，4.15-4.33(m，1H)，4.50(m，1H)，4.59(m，1H)，4.77(m，2H)，5.39(m，2H)，7.06(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)，7.24(d，J＝2.44Hz，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.45-7.52(m，3H)，7.55-7.64(m，2H)，7.92-8.00(m，1H)，8.21(m，1H)。LC/MS：m/z 733.48，Rf 1.833分钟，98.5％纯度。
Figure G200880008369XD01043
1a-((3-苄基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)羰基)-8-环己基-11-甲氧基-N-((3，3，3-三氟丙基)磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01044
-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.16(m，0.35H)，1.28-1.37(m，3H)，1.41(m，1.65H)，1.47(m，2H)，1.70(m，1H)，1.83(m，2H)，1.98-2.14(m，5H)，2.59(m，1H)，2.78-2.86(m，4H)，3.03(m，1H)，3.16-3.24(m，1H)，3.44-3.58(m，2H)，3.85-3.96(m，6H)，4.18(m，1H)，4.47(m，1H)，5.47(m，7.07(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.32-7.39(m，2H)，7.46(m，3H)，7.59-7.67(m，2H)，7.94-7.98(m，1H)，8.15-8.29(m，1H)。LC/MS：m/z 775.45，Rf 1.888分钟，95.7％纯度。
Figure G200880008369XD01051
1a-((3-苄基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)羰基)-8-环己基-11-甲氧基-N-((2，2，2-三氟乙基)磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01052
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.10(m，0.35H)，1.28(m，2H)，1.35(m，3H)，1.51(m，0.65H)，1.68-1.84(m，3H)，1.87-2.10(m，5H)，2.53(m，1H)，2.71-2.86(m，1H)，2.89-3.04(m，1H)，3.43-3.58(m，3H)，3.67-3.80(m，1H)，3.87(s，3H)，4.13(m，1H)，4.32(m，1H)，4.49-4.74(m，3H)，4.90-5.04(m，1H)，5.30(m，1H)，7.00(m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.25-7.33(m，2H)，7.36-7.46(m，3H)，7.48-7.61(m，2H)，7.89(m，1H)，8.09-8.18(m，1H)。LC/MS：m/z 761.47，Rf 1.850分钟，97.0％纯度。
Figure G200880008369XD01053
1a-((3-苄基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)羰基)-8-环己基-N-(环己基磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01054
-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.14(m，0.35H)，1.21-1.48(m，9.65H)，1.63(m，3H)，1.68(m，1H)，1.80(m，3H)，1.93(m，4H)，1.98-2.08-2.17(m，5H)，2.60-2.87(m，1H)，2.99(m，1H)，3.18(m，1H)，3.44(m，1H)，3.55(m，2H)，3.68-3.77(m，2H)，3.86-3.94(m，3H)，4.16(m，1H)，4.58(m，1H)，5.36(m，1H)，7.04(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)，7.18-7.27(m，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.42-7.50(m，3H)，7.53-7.60(m，2H)，7.92(m，1H)，8.12-8.22(m，1H)。LC/MS：m/z 761.54，Rf 1.922分钟，98.6％纯度。
Figure G200880008369XD01061
1a-((3-苄基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)羰基)-8-环己基-N-(环戊基磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.012(m，0.35)，1.33(m，2H)，1.39(m，1.65H)，1.45(m，3H)，1.65(m，1H)，1.79(m，3H)，1.83(m，4H)，1.91(m，2H)，1.94-2.14(m，6H)，2.58-2.89(m，2H)，2.99(m，2H)，3.16(m，1H)，3.36(m，2H)，3.40-3.56(m，2H)，3.89(m，3H)，4.30(m，1H)，4.50(m，1H)，5.38(m，1H)，7.04(dd，J＝8.39，2.59Hz，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.44(m，3H)，7.57(m，2H)，7.91-7.95(m，1H)，8.10-8.21(m，1H)。LC/MS：m/z 747.50，Rf 1.868分钟，96.3％纯度。
Figure G200880008369XD01063
1a-((3-苄基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)羰基)-8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.12(m，0.35H)，1.34(m，6.65H)，1.43(m，6H)，1.59(m，1H)，1.79(m，3H)，1.97(m，5H)，2.56-2.85(m，1H)，2.92-3.07(m，1H)，3.45-3.60(m，3H)，3.85(m，1H)，3.88-4.00(m，6H)，4.52(m，1H)，5.32(m，1H)，7.03(dd，J＝8.78，2.56Hz，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.41-7.49(m，3H)，7.51-7.65(m，2H)，7.88-7.96(m，1H)，8.08-8.19(m，1H)。LC/MS：m/z 721.50，Rf1.828分钟，97.0％纯度。
Figure G200880008369XD01071
1a-((3-苄基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)羰基)-8-环己基-N-(异丁基磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.14(m，0.35H)，1.13(m，6.65H)，1.23(m，1H)，1.26-1.35(m，2H)，1.39(m，2H)，1.42(m，2H)，1.59(m，1H)，1.81(m，2H)，1.95(m，2H)，2.02(m，1H)，2.12(m，2H)，2.27-2.36(m，2H)，2.87(m，1H)，3.01(m，1H)，3.13-3.22(m，1H)，3.39-3.44(m，2H)，3.47-3.53(m，3H)，3.88-3.95(m，4H)，4.58(m，1H)，5.36(m，1H)，7.04(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)，7.17-7.24(m，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.45(m，3H)，7.55-7.64(m，2H)，7.92-8.00(m，1H)，8.10-8.21(m，1H)。LC/MS：m/z 735.51，Rf 1.895分钟，95.0％纯度。
Figure G200880008369XD01073
1a-((3-苄基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)羰基)-N-(仲丁基磺酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.13(m，0.35H)，1.01-1.13(m，3.65H)，1.21(m，3H)，1.30-1.45(m，6H)，1.50-1.80(m，6H)，1.80-2.12(m，4H)，2.57-2.86(m，2H)，3.00(m，1H)，3.55(m，3H)，3.76(m，2H)，3.84-3.94(m，3H)，4.11(m，2H)，4.56(m，1H)，5.36(m，1H)，7.03-7.09(m，1H)，7.23(m，1H)，7.27-7.40(m，3H)，7.45-7.86(m，4H)，7.92-8.00(m，1H)，8.13-8.23(m，1H)。LC/MS：m/z 735.60，Rf 1.865分钟，95.2％纯度。
Figure G200880008369XD01081
1a-((3-苄基-7-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-N-(仲丁基磺酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01082
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.20(m，0.20H)，1.06-1.14(m，3H)，1.20-1.36(m，2.80H)，1.42(m，6H)，1.72(m，4H)，1.98-2.13(m，6H)，2.62(m，2H)，2.85(m，4H)，3.15(m，1H)，3.52(m，2H)，3.63(m，2H)，3.76(m，2H)，3.87(m，4H)，4.11(m，1H)，4.38(m，1H)，4.55(m，1H)，5.06(m，1H)，6.97-7.05(m，1H)，7.11-7.17(m，1H)，7.27-7.42(m，5H)，7.59(m，2H)，7.90(m，1H)，8.01-8.09(m，1H)。LC/MS：m/z 779.48，Rf 1.897分钟，95.3％纯度。
Figure G200880008369XD01083
8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-1a-((3-异丙基-7-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01084
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.19(m，0.35H)，1.12(m，3.65H)，1.20-1.35(m，4H)，1.39(m，2H)，1.45-1.58(m，2H)，1.64(m，2H)，1.78(m，3H)，2.00(m，6H)，2.61(m，3H)，2.74-2.90(m，2H)，2.90-3.05(m，6H)，3.48(m，1H)，3.61(m，2H)，3.84-3.91(m，4H)，4.15(m，1H)，4.45(m，1H)，5.07(m，1H)，7.01(m，1H)，7.11-7.20(m，1H)，7.26-7.35(m，1H)，7.50-7.63(m，1H)，7.88(m，1H)，8.00-8.09(m，1H)。LC/MS：m/z 717.52，Rf 1.762分钟，97.8％纯度。
Figure G200880008369XD01091
8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-1a-((3，7-二甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01092
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.24(m，0.20H)，1.24-1.38(m，2.80H)，1.45(m，4H)，1.56(m，1H)，1.83(m，2H)，2.04(m，4H)，2.65(m，1H)，2.82-2.91(m，1H)，2.93-3.05(m，9H)，3.17(m，3H)，3.49(m，1H)，3.64(m，2H)，3.78(m，1H)，3.86-3.95(m，4H)，4.03(m，1H)，4.18(m，1H)，4.37(m，1H)，4.51(m，1H)，5.08(d，J＝15.37Hz，1H)，6.99-7.07(m，1H)，7.13-7.22(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.51-7.63(m，1H)，7.89(m，1H)，7.99-8.10(m，1H)。LC/MS：m/z 689.50，Rf 1.813分钟，98.3％纯度。
Figure G200880008369XD01093
1a-((3-乙酰基-7-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01094
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.51(m，0.20H)，1.68(m，4.80H)，1.98(m，2H)，2.12(m，2H)，2.41(m，7H)，2.98(m，1H)，3.19(m，2H)，3.56-3.65(m，13H)，3.94-4.10(m，2H)，4.14-4.29(m，4H)，4.95(m，2H)，5.40(m，1H)，7.35(m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.60-7.67(m，1H)，7.85(m，1H)，8.16-8.25(m，1H)，8.36(s，1H)。LC/MS：m/z 717.47，Rf 1.710分钟，97.1％纯度。
Figure G200880008369XD01101
8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1a-((3-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01102
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.20(m，0.20H)，1.24-1.36(m，1.80H)，1.45(m，2H)，1.55(m，3H)，1.64(m，1H)，1.80(m，1H)1.86(m，2H)2.08(m，6H)，2.36(m，1H)，2.48(m，1H)，2.62(m，2H)，2.86(m，1H)，3.00(m，3H)，3.16(m，1H)，3.45(m，2H)3.66(m，4H)，3.85-3.96(m，3H)，4.18(m，1H)，4.34(m，1H)，4.46(m，1H)，5.05(m，1H)，7.01(m，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.32(m，1H)，7.52-7.61(m，1H)，7.89(m，1H)，8.00-8.07(m，1H)。LC/MS：m/z 675.37，Rf 1.772分钟，95.3％纯度。
Figure G200880008369XD01103
1a-((3-苄基-7-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01104
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.20(m，0.20H)，1.32(m，2.80H)，1.43(m，4H)，1.77(m，2H)，2.01(m，5H)，2.59-2.72(m，2H)，2.78(m，1H)，2.87(m，1H)，2.90-3.05(m，8H)，3.25(m，2H)，3.59(m，4H)，3.75(m，1H)，3.84-3.93(m，3H)，4.15(m，1H)，4.38(m，1H)，4.56(m，1H)，5.08(d，J＝15.00Hz，1H)，6.97-7.04(m，1H)，7.07-7.17(m，1H)，7.28-7.42(m，6H)，7.53-7.61(m，1H)，7.85-7.92(m，1H)，7.99-8.13(m，1H)。LC/MS：m/z 765.45，Rf 1.840分钟，99.7％纯度。
Figure G200880008369XD01111
1a-((9-乙酰基-7-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)羰基)-8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01112
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.20(m，0.35H)，1.01-1.30(m，0.65H)，1.38(m，5H)，1.79(m，3H)，1.93-2.21(m，13H)，2.62(m，1H)，2.82(m，2H)，2.99(s，6H)，3.56(m，1H)，3.90(m，3H)，4.04-4.18(m，3H)，4.53(m，1H)，4.63(m，1H)，4.99(m，1H)，6.95-7.01(m，1H)，7.19(m，1H)，7.31(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.80(m，1H)，7.88-8.07(m，1H)。LC/MS：m/z 717.92，Rf 1.760分钟，97.6％纯度。
Figure G200880008369XD01113
8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-1a-((7，9-二甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)羰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01121
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.24(m，0.35H)，1.24(m，0.65H)，1.29-1.49(m，5H)，1.62(m，1H)，1.79(m，2H)，1.98(m，4H)，2.42(m，1H)，2.53(m，1H)，2.62(m，1H)，2.75(m，1H)，2.87(m，2H)，2.93-3.07(m，8H)，3.12-3.22(m，2H)，3.42(m，2H)，3.51-3.66(m，1H)，3.88(m，3H)，4.13(m，3H)，4.27(m，1H)，4.60(m，1H)，5.00(m，1H)，6.97-7.04(m，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.31(m，1H)，7.49-7.61(m，1H)，7.81-7.92(m，1.65H)，8.06(m，0.35H)。LC/MS：m/z 689.86，Rf 1.785分钟，96.2％纯度。
8-环己基-1a-((7，9-二苄基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)羰基)-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01123
-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.22(m，0.25H)，0.90(m，1H)，1.19-1.28(m，1.75H)，1.38-1.46(m，3H)，1.76(m，3H)，1.95(m，2H)，2.00(m，2H)，2.07(m，2H)，2.54(m，1H)，2.86(m，1H)，2.99(m，9H)，3.16(m，1H)，3.43(m，1H)，3.47(m，3H)，3.84-3.91(m，4H)，4.01-4.09(m，2H)，4.75(m，1H)，4.99(d，J＝15.26Hz，1H)，6.94-7.02(m，1H)，7.08-7.17(m，1H)，7.27-7.56(m，11H)，7.70(m，1H)，7.86-8.07(m，2H)。LC/MS：m/z 842.66，Rf2.010分钟，98.0％纯度。
Figure G200880008369XD01131
8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1a-((7-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01132
-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.23(m，0.30H)，1.07-1.29(m，0.70H)，1.36-1.45(m，5H)，1.60(m，1H)，1.73-1.82(m，2H)，1.90-2.07(m，4H)，2.17(m，1H)，2.35(m，1H)，2.54-2.70(m，3H)，2.86(m，1H)，3.00(m，8H)，3.20(m，2H)，3.59(m，1H)，3.71-3.80(m，1H)，3.84-3.91(m，3H)，4.14M1H)，4.43(m，1H)，4.65(m，1H)，4.98(m，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.85-8.05(m，2H)。LC/MS：m/z 675.61，Rf 1.783分钟，98.7％纯度。
关于还原性烷基化的一般操作
向2打兰小瓶中加入0.05毫摩尔哌啶甲酰胺在600微升甲醇与60微升水中的溶液以及1.0当量1H-苯并[d][1，2，3]***、2.0当量甲醛水溶液及2.0当量洁净的三乙胺。将小瓶盖好，并在室温在轨道振荡器上振荡过夜。然后，将反应混合物以2毫升甲醇稀释，并缓慢加入无水硼氢化钠(2当量)。当冒泡停止时，将小瓶再次盖好，并在65℃加热且在干燥隔段(dry block)中振荡约90分钟。回到室温后，粗产物通过Shimadzu制备性HPLC使用以下条件来纯化：甲醇/水/0.1％TFA缓冲剂，其中溶剂A为10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸，而溶剂B为10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸，Phenomenex-Luna 10μ C18 30×100毫米柱，30-100％B的梯度，40毫升/分钟的流速，历时10分钟，及保持8分钟。将产物在Savant Speedvac中蒸发至干过夜，得到甲基哌啶，其为黄色无定形固体(63％平均产率)。
Figure G200880008369XD01141
8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-N-[(1-甲基丙基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01142
-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.13(m，0.20H)，0.98-1.14(m，3H)，1.17-1.35(m，1.80H)，1.35-1.59(m，7H)，1.60-1.73(m，2H)，1.72-1.85(m，2H)，1.87-2.16(m，6H)，2.20-2.45(m，1H)，2.56(m，1H)，2.73-2.92(m，3H)，2.97-3.17(m，3H)，3.27-3.35(m，1H)，3.45-3.69(m，2H)，3.69-3.81(m，2H)，3.83-3.94(m，3H)，3.93-4.20(m，1H)，4.16-4.52(m，1H)，4.92-5.26(m，1H)，6.97-7.04(m，1H)，7.18(m，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.47-7.61(m，1H)，7.85-7.91(m，1H)，7.93-8.17(m，1H)。LC/MS：m/z 673.35，Rf 1.823分钟，98.4％纯度。
Figure G200880008369XD01143
8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-N-[(2-甲基丙基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01144
-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.13(m，0.20H)，1.14(d，J＝6.71Hz，6H)，1.24-1.32(m，1.80H)，1.39-1.49(m，4H)，1.50(m，1H)，1.80(m，3H)，1.93-2.08(m，5H)，2.31(m，2H)，2.52(m，1H)，2.88(m，2H)，2.97(m，2H)，3.10(m，1H)，3.33(m，1H)，3.49(m，2H)，3.67(m，3H)，3.82-3.90(m，3H)，4.03(m，1H)，4.32(m，1H)，5.05(m，1H)，7.01(m，1H)，7.21(m，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.55-7.64(m，1H)，7.90(m，1H)，7.93-8.02(m，1H)。LC/MS：m/z 673.45，Rf 1.827分钟，98.5％纯度。
Figure G200880008369XD01151
8-环己基-N-(环戊基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01152
-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.13(m，0.20H)，1.17-1.32(m，2H)，1.39-1.48(m，3.80H)，1.65-1.75(m，3H)，1.76-1.85(m，4H)，1.90-2.17(m，9H)，2.40(m，1H)，2.57(m，2H)，2.83-2.92(m，2H)，2.92-3.01(m，3H)，3.34(m，1H)，3.62(m，3H)，3.82-3.90(m，3H)，4.02(m，1H)，4.22-4.31(m，2H)，5.02(m，1H)，7.00(m，1H)，7.17(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.52-7.61(m，1H)，7.84-8.20(m，2H)。LC/MS：m/z 685.47，Rf 1.827分钟，99.2％纯度。
Figure G200880008369XD01153
8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-N-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01154
-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.15(m，0.20H)，1.23-1.32(m，3H)，1.39-1.49(m，3.80H)，1.80(m，3H)，1.94-2.30(m，4H)，2.69(m，1H)，2.84-2.93(m，2H)，2.94-3.03(m，2H)，3.14-3.21(m，2H)，3.34(m，1H)，3.58(m，2H)，3.70(m，2H)，3.75(m，1H)，3.85-3.91(m，3H)，4.10(m，1H)，4.36(m，1H)，4.61-4.70(m，1H)，5.08(m，1H)，6.98-7.07(m，1H)，7.15-7.24(m，1H)，7.32(m，1H)，7.47-7.64(m，1H)，7.85-7.96(m，1H)，8.02(m，1H)。LC/MS：m/z 699.25，Rf 1.813分钟，98.3％纯度。
Figure G200880008369XD01161
8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-N-[(3，3，3-三氟丙基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01162
-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.12(m，0.20H)，1.06-1.33(m，2H)，1.36-1.70(m，4.80H)，1.78(m，2H)，1.93-2.09(m，5H)，2.30(m，1H)，2.56(m，2H)，2.7-3.19(m，7H)，3.34(m，1H)，3.59(m，3H)，3.88(m，5H)，4.02(m，1H)，4.28(m，1H)，5.04(m，1H)，7.00-7.07(m，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.23-7.34(m，1H)，7.54-7.64(m，1H)，7.84-8.02(m，2H)。LC/MS：m/z 713.30，Rf 1.818分钟，98.6％纯度。
Figure G200880008369XD01163
8-环己基-N-(环己基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01164
-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.19(m，0.20H)，1.14-1.50(m，8.80H)，1.66(m，3H)，1.80(m，3H)，1.96(m，3H)，2.01-2.20(m，6H)，2.40(m，1H)，2.61(m，2H)，2.89(m，2H)，3.00(m，3H)，3.37(m，1H)，3.73(m，4H)，3.91(m，3H)，4.06(m，1H)，4.32(m，1H)，5.09(m，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.33(m，1H)，7.56-7.66(m，1H)，7.88-8.02(m，2H)。LC/MS：m/z 699.46，Rf 1.895分钟，100％纯度。
Figure G200880008369XD01171
N-(环丁基磺酰基)-8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01172
-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.12(m，0.20H)，1.21-1.31(m，3H)，1.38-1.61(m，4.80H)，1.99(m，3H)，1.73-1.82(m，3H)，1.90-2.09(m，4H)，2.31-2.40(m，3H)，2.54-2.63(m，3H)，2.90(m，1H)，2.93-3.17(m，4H)，3.55(m，3H)，3.89(m，3H)，4.00(m，1H)，4.29(m，1H)，4.50-4.59(m，1H)，5.05(m，1H)，7.04(m，1H)，7.20(m，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.54-7.61(m，1H)，7.88-8.09(m，2H)。LC/MS：m/z 671.34，Rf 1.886分钟，100％纯度。
Figure G200880008369XD01173
8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1a-((1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01174
-5-甲酰胺
将HATU(36毫克，0.094毫摩尔)加到搅拌的起始酸(40毫克，0.073毫摩尔)与1，3，5-三甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(25毫克，0.15毫摩尔)在DMF(0.5毫升)与TEA(0.06毫升，0.4毫摩尔)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌1小时。以MeOH(约1毫升)稀释反应混合物，过滤，并通过制备性HPLC在以下条件下纯化：Xterra Prep MS C18 5μ 30×100毫米，洗脱剂A：5％乙腈/水(含有10mM乙酸铵)，洗脱剂B：95％乙腈/水(含有10mM乙酸铵)，流速：42毫升/分钟，历时15分钟从15％洗脱剂B至100％洗脱剂B的线性梯度，得到8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1a-((1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01181
-5-甲酰胺(37.5毫克，0.053毫摩尔，74％产率)，其为灰白色固体。所述化合物被分离为对映异构体的混合物。以旋转异构体或阻转异构体的1∶1混合物的形式呈现。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.17-3.20(m，31H)，3.02(s，6H)，3.77-5.05(m，4H)，3.87(s，3H)，6.84-6.95(m，1H)，6.99-7.11(m，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42-8.01(m，1.5H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(br s，0.5H)。LC-MS保留时间：3.45分钟；m/z 700(MH-)。在配备有Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6×50毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵，而溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。
8-环己基-11-甲氧基-N-(甲基磺酰基)-1a-((1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
将HATU(38毫克，0.10毫摩尔)加到搅拌的起始酸(40毫克，0.077毫摩尔)与1，3，5-三甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(26毫克，0.15毫摩尔)在DMF(0.5毫升)与TEA(0.06毫升，0.4毫摩尔)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌3小时。以MeOH(约1毫升)稀释反应混合物，过滤，及通过制备性HPLC在以下条件下纯化：Xterra Prep MS C18 5μ 30×100毫米，洗脱剂A：5％乙腈/水(含有10mM乙酸铵)，洗脱剂B：95％乙腈/水(含有10mM乙酸铵)，流速：42毫升/分钟，历时15分钟从15％洗脱剂B至100％洗脱剂B的线性梯度，得到8-环己基-11-甲氧基-N-(甲基磺酰基)-1a-((1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01191
-5-甲酰胺(40.2毫克，0.060毫摩尔，78％产率)，其为白色固体。所述化合物被分离为对映异构体的混合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.07-3.15(m，24H)，3.40(s，3H)，3.46-4.12(m，3H)，3.87(s，3H)，4.34-5.05(m，3H)，6.85-6.96(m，1H)，6.99-7.12(m，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.49-7.65(m，1H)，7.80-7.90(m，1H)，7.92-8.08(m，1H)。LC-MS保留时间：2.43分钟；m/z 671(MH-)。在配备有Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6×50毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％乙腈/95％H2O/10mM乙酸铵，而溶剂B为5％H2O/95％乙腈/10mM乙酸铵。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。
Figure G200880008369XD01192
(1aR，12bS)-5-(叔丁氧基羰基)-8-环己基-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01193
-1a(2H)-甲酸
将氢氧化钠(1M水溶液，31毫升)加到冷却的(0℃，冰浴)含有(1aR，12bS)-8-环己基-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01194
-1a，5(2H)-二甲酸5-叔丁酯·1a-乙酯(4.0克，7.76毫摩尔)、THF(35毫升)及甲醇(35毫升)的溶液中。20分钟后，将溶液从冷却浴中取出，并在环境温度保持3小时。使溶液再次冷却(0℃，冰浴)，并通过缓慢加入1N HCl(水溶液，33毫升)来使pH降低至正好低于4。将混合物立即以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。以盐水(20毫升)洗涤合并的有机部份，干燥(硫酸镁)，过滤，及浓缩，得到白色固体，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：保留时间为3.162分钟。在配备有Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6×50毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵，而溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。m/z502(MH+)。
Figure G200880008369XD01201
(1aR，12bS)-8-环己基-1a-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酸叔丁酯
将TBTU(691毫克，2.15毫摩尔)一次性加到冷却的(0℃，冰浴)含有(1aR，12bS)-5-(叔丁氧基羰基)-8-环己基-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01203
-1a(2H)-甲酸(900毫克，1.79毫摩尔)、DIEA(1.88毫升，10.77毫摩尔)、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(1∶1)二盐酸盐((498毫克，2.69毫摩尔)(H.Newman，J.Het.Chem.449(1974)以及P.E.Thompson，J.B.Zeigler，J.W.McCall，J.Med.Chem.，17，481(1974))及二氯甲烷(36毫升)的溶液中。使溶液保持1.5小时，并以另外的二氯甲烷(20毫升)稀释。将溶液以水(3×20毫升)洗涤，以盐水(15毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，及浓缩，得到白色粘性残留物，将其以正戊烷(2×20毫升)研磨，得到白色固体，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：保留时间3.841分钟。在配备有Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6×50毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵，而溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。m/z 596(MH+)。
(1aR，12bS)-8-环己基-11-甲氧基-1a-((5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01212
-5-甲酸叔丁酯
将含有(1aR，12bS)-8-环己基-1a-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酸叔丁酯(904毫克，1.51毫摩尔)、甲醛(37％的水溶液，40毫升，531毫摩尔)、10％钯/碳(323毫克，0.303毫摩尔Pd)及乙醇(76毫升)的悬浮液在氢气气囊下搅拌26小时。经过硅藻土过滤混合物，并使滤液浓缩至干。将所得到的固体以正戊烷(2×25毫升)研磨，且无需进一步纯化即使用。LCMS：保留时间4.123分钟。在配备有Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6×50毫米柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AVUV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵，而溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。使用MicromassPlatform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。m/z 610(MH+)。
Figure G200880008369XD01214
(1aR，12bS)-8-环己基-11-甲氧基-1a-((5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01215
-5-甲酸
将TFA(11.6毫升，1.164毫摩尔)加到含有(1aR，12bS)-8-环己基-11-甲氧基-1a-((5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01216
-5-甲酸叔丁酯(710毫克，1.164毫摩尔)与DCM(11.6毫升)的溶液中。使溶液在室温保持3小时，然后浓缩至干。向所得到的残留物中加入1∶1甲醇/水(20毫升)，并通过缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)来使pH增加至高于8。使溶液浓缩，从而除去甲醇，并以二氯甲烷(6×10毫升)萃取。以盐水(20毫升)洗涤合并的有机部份，干燥(硫酸镁)，过滤，及浓缩，得到黄色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。LC/MS显示了在碱性条件下分开的非对映异构体，保留时间为2.047分钟和2.178分钟。在配备有Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6×50毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵，而溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。m/z554(MH+)。
Figure G200880008369XD01221
(1aR，12bS)-8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-11-甲氧基-1a-((5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01222
-5-甲酰胺
在室温将EDCI(208毫克，1.084毫摩尔)一次性加到含有(1aR，12bS)-8-环己基-11-甲氧基-1a-((5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01223
-5-甲酸(300毫克，0.542毫摩尔)、DMAP(50毫克，0.406毫摩尔)、异丙基磺酰胺(100毫克，0.813毫摩尔)及二氯甲烷(6毫升)的溶液中。使溶液在室温保持24小时，以另外的二氯甲烷(20毫升)稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液(2×20毫升)洗涤，以水(20毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，及浓缩。使所得到的黄色残留物通过制备性反相HPLC在碱性条件下使用Phenomenex，luna，10微米，30×100毫米柱来纯化。这分离出两种非对映异构体，各自为白色固体。LC/MS显示了在碱性条件下分开的非对映异构体，保留时间为2.160分钟和2.292分钟。在配备有Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6×50毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵，而溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。m/z 659(MH+)。
Figure G200880008369XD01231
(1aR，12bS)-8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1a-((5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01232
-5-甲酰胺
标题化合物在与就(1aR，12bS)-8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-11-甲氧基-1a-((5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01233
-5-甲酰胺所述相似的条件下从(1aR，12bS)-8-环己基-11-甲氧基-1a-((5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01234
-5-甲酸来制备。使所得到的黄色残留物通过制备性反相HPLC在碱性条件下使用Phenomenex，luna，10微米，30×100毫米柱来纯化。这分离出两种非对映异构体，各自为白色固体。LC/MS显示了在碱性条件下分开的非对映异构体，保留时间为2.285分钟和2.437分钟。在配备有Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6×50毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵，而溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。m/z660(MH+)。
以下操作中描述的化合物通过使用以下LC/MS方法来分析：分析条件：柱：PHENOMENNEX-LUNA 3.0×50毫米S10；流动相：(A)10∶90甲醇-水，(B)90∶10甲醇-水，缓冲剂为0.1％TFA；梯度范围：0-100％B；梯度时间：2分钟；流速：4毫升/分钟；分析时间：3分钟；检测：检测器1为UV 220纳米，检测器2为MS(ESI+)。
Figure G200880008369XD01241
(+/-)-8-环己基-N-(叔丁基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01242
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.867分钟；m/e 659(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 1.09-1.69(m，16H)，1.81(s，3H)，2.01(s，5H)，2.70(s，1H)，2.95(d，J＝3.53Hz，2H)，3.17(s，1H)，3.24-3.77(m，6H)，3.87-3.98(m，3H)，4.07(s，1H)，4.38(s，1H)，5.44(s，1H)，6.98(dd，J＝8.56，2.52Hz，1H)，7.12(d，J＝2.52Hz，1H)，7.19-7.37(m，1H)，7.57(d，J＝8.31Hz，1H)，7.89(d，J＝8.31Hz，1H)，8.11(s，1H)。
Figure G200880008369XD01243
(+/-)-8-环己基-N-(2，2-二氟乙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01244
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.837分钟；m/e 667(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.73-1.59(m，6H)，1.59-2.11(m，14H)，2.59-2.87(m，1H)，2.87-3.22(m，2H)，3.26-3.65(m，3H)，3.78-3.94(m，3H)，3.98-4.46(m，3H)，5.29-5.55(m，1H)，6.08-6.48(m，1H)，6.89-7.06(m，1H)，7.04-7.19(m，J＝2.77Hz，1H)，7.18-7.34(m，1H)，7.60-7.77(m，J＝9.82Hz，1H)，7.84-7.98(m，J＝8.56Hz，1H)，8.01-8.12(m，1H)。
Figure G200880008369XD01251
(+/-)-8-环己基-N-(3-氟丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.811分钟；m/e 663(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.71-0.97(m，1H)，1.09-1.59(m，5H)，1.68-2.11(m，J＝74.28Hz，6H)，2.16-2.49(m，2H)，2.60-3.31(m，8H)，3.35-3.56(m，4H)，3.68-3.82(m，4H)，3.84-3.95(m，3H)，4.30-4.43(m，1H)，4.46-4.56(m，1H)，4.57-4.73(m，1H)，5.31-5.57(m，1H)，6.87-7.04(m，J＝8.56，2.52Hz，1H)，7.04-7.19(m，J＝2.27Hz，1H)，7.18-7.34(m，1H)，7.57-7.74(m，J＝8.81Hz，1H)，7.80-7.95(m，J＝8.69，8.69Hz，1H)，8.04-8.19(m，1H)。
Figure G200880008369XD01253
(+/-)-8-环己基-N-(新戊基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01254
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.935分钟；m/e 673(MH+)。通过1H NMR(500MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.26-1.01(m，2H)，0.97-1.65(m，14H)，1.65-2.31(m，7H)，2.50-3.35(m，9H)，3.31-3.71(m，4H)，3.80-3.95(m，3H)，3.93-4.45(m，1H)，4.44-5.01(m，1H)，5.31-5.58(m，1H)，6.87-7.06(m，1H)，7.01-7.20(m，J＝2.14Hz，1H)，7.16-7.34(m，1H)，7.43-7.72(m，J＝8.24Hz，1H)，7.80-8.00(m，J＝8.39，8.39Hz，1H)，8.01-8.20(m，1H)。
Figure G200880008369XD01261
(+/-)-8-环己基-N-(环戊基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01262
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.895分钟；m/e 671(MH+)。通过1H NMR(500MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.32-0.96(m，1H)，1.17-1.60(m，5H)，1.62-2.33(m，8H)，2.38-2.82(m，10H)，2.77-3.27(m，5H)，3.32-3.75(m，3H)，3.82-3.98(m，3H)，3.93-4.22(m，1H)，4.25-4.45(m，2H)，4.50-4.90(m，1H)，5.28-5.58(m，1H)，6.90-7.05(m，1H)，7.04-7.18(m，1H)，7.17-7.37(m，1H)，7.39-7.69(m，1H)，7.72-7.96(m，1H)，8.05-8.32(m，1H)。
(+/-)-8-环己基-N-(环丁基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01264
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.850分钟；m/e 657(MH+)。通过1H NMR(500MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 1.07-1.67(m，6H)，1.71-2.17(m，7H)，2.27-2.53(m，3H)，2.51-3.31(m，11H)，3.31-3.78(m，4H)，3.80-3.95(m，3H)，3.95-4.25(m，J＝53.41Hz，1H)，4.26-4.48(m，1H)，4.49-4.72(m，1H)，5.33-5.63(m，1H)，6.87-7.05(m，1H)，7.05-7.19(m，J＝2.44Hz，1H)，7.18-7.36(m，1H)，7.52-7.80(m，1H)，7.81-7.96(m，1H)，8.04-8.36(m，1H)。
Figure G200880008369XD01271
(+/-)-8-环己基-N-(异丁基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01272
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.935分钟；m/e 659(MH+)。通过1H NMR(500MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.29-0.93(m，J＝272.84Hz，1H)，1.07-1.19(m，J＝6.71，6.71Hz，4H)，1.17-1.66(m，7H)，1.70-2.21(m，7H)，2.25-2.55(m，2H)，2.58-3.25(m，4H)，3.29-3.75(m，8H)，3.81-3.96(m，3H)，3.94-4.27(m，1H)，4.28-4.47(m，1H)，4.52-4.97(m，1H)，5.31-5.59(m，1H)，6.87-7.05(m，1H)，7.04-7.18(m，J＝1.83Hz，1H)，7.18-7.34(m，1H)，7.52-7.78(m，1H)，7.81-7.97(m，1H)，8.10-8.36(m，1H)。
Figure G200880008369XD01273
(+/-)-8-环己基-N-(乙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01274
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.778分钟；m/e 631(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.30-0.97(m，J＝222.34Hz，1H)，1.09-1.64(m，8H)，1.66-2.24(m，6H)，2.54-3.21(m，4H)，3.21-3.76(m，10H)，3.81-3.95(m，3H)，3.92-4.26(m，1H)，4.28-4.50(m，1H)，4.51-5.01(m，J＝126.15Hz，1H)，5.23-5.57(m，1H)，6.90-7.02(m，1H)，7.05-7.18(m，J＝2.52Hz，1H)，7.19-7.35(m，1H)，7.57-7.71(m，J＝8.31Hz，1H)，7.80-7.99(m，J＝7.81，7.81Hz，1H)，8.02-8.22(m，1H)。
Figure G200880008369XD01281
(+/-)-8-环己基-N-(吗啉代磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01282
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.847分钟；m/e 688(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.32-1.06(m，1H)，1.13-1.67(m，6H)，1.67-2.13(m，6H)，2.14-2.78(m，9H)，2.80-3.27(m，3H)，3.36-3.70(m，5H)，3.69-3.84(m，J＝4.28Hz，3H)，3.84-3.93(m，3H)，3.93-4.17(m，1H)，4.25-4.49(m，1H)，4.50-4.93(m，J＝112.56Hz，1H)，5.26-5.54(m，1H)，6.90-7.05(m，J＝8.44，2.64Hz，1H)，7.05-7.19(m，J＝2.52Hz，1H)，7.17-7.34(m，1H)，7.50-7.65(m，1H)，7.79-7.95(m，1H)，8.02-8.15(m，1H)。
Figure G200880008369XD01283
(+/-)-8-环己基-N-(丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01284
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.888分钟；m/e 645(MH+)。通过1HNMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.27-0.88(m，1H)，0.97-1.15(m，J＝7.64，7.64，7.64Hz，3H)，1.14-1.62(m，4H)，1.69-2.23(m，8H)，2.53-3.22(m，5H)，3.22-3.79(m，10H)，3.81-3.94(m，3H)，3.94-4.25(m，1H)，4.26-4.51(m，1H)，4.53-4.97(m，1H)，5.25-5.54(m，1H)，6.89-7.05(m，1H)，7.06-7.18(m，J＝2.27Hz，1H)，7.19-7.33(m，1H)，7.51-7.71(m，J＝8.31Hz，1H)，7.79-7.95(m，1H)，8.05-8.22(m，1H)。
Figure G200880008369XD01291
(+/-)-8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.871分钟；m/e 645(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 1.05-1.57(m，9H)，1.69-2.08(m，J＝79.57Hz，4H)，2.08-2.42(m，9H)，2.58-3.25(m，5H)，3.35-3.75(m，4H)，3.82-3.95(m，3H)，3.95-4.18(m，2H)，4.26-4.45(m，1H)，5.26-5.52(m，1H)，6.89-7.03(m，J＝8.18，2.90Hz，1H)，7.04-7.17(m，J＝2.27Hz，1H)，7.21-7.34(m，1H)，7.49-7.68(m，J＝34.75Hz，1H)，7.81-7.96(m，J＝8.56Hz，1H)，8.05-8.19(m，1H)。
Figure G200880008369XD01293
8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01294
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.855分钟；m/e 645(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 1.11-1.62(m，11H)，1.68-2.16(m，J＝74.53Hz，6H)，2.42-2.82(m，7H)，2.78-3.23(m，4H)，3.38-3.68(m，4H)，3.81-3.94(m，3H)，3.95-4.16(m，1H)，4.55-4.92(m，J＝94.43Hz，1H)，5.34-5.54(m，1H)，6.87-7.04(m，J＝8.81，2.27Hz，1H)，7.04-7.19(m，J＝2.27Hz，1H)，7.20-7.33(m，1H)，7.50-7.67(m，1H)，7.82-7.97(m，J＝8.31Hz，1H)，8.05-8.23(m，1H)。
Figure G200880008369XD01301
(+/-)-8-环己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(6-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01302
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.545分钟；m/e 646(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.38-1.08(m，1H)，1.09-1.64(m，5H)，1.66-2.21(m，6H)，2.40-2.68(m，J＝50.86Hz，1H)，2.75-3.04(m，11H)，3.07-3.32(m，3H)，3.47-3.84(m，2H)，3.82-3.97(m，3H)，3.98-4.37(m，2H)，4.74-5.17(m，1H)，5.22-5.70(m，2H)，6.85-7.06(m，1H)，7.04-7.19(m，1H)，7.21-7.38(m，1H)，7.47-7.85(m，1H)，7.85-7.99(m，1H)，8.26-8.71(m，1H)。
Figure G200880008369XD01303
8-环己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-乙基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01304
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.823分钟；m/e 660(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.74-1.04(m，J＝19.89Hz，2H)，1.09-1.60(m，6H)，1.65-2.19(m，6H)，2.61-3.22(m，14H)，3.25-3.75(m，4H)，3.82-3.95(m，3H)，3.94-4.28(m，1H)，4.27-4.46(m，1H)，4.43-4.95(m，1H)，5.33-5.60(m，1H)，6.83-7.04(m，1H)，7.05-7.18(m，J＝2.52Hz，1H)，7.18-7.35(m，1H)，7.47-7.65(m，1H)，7.81-7.96(m，1H)，8.03-8.21(m，1H)。
Figure G200880008369XD01311
(+/-)-8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-乙基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01312
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.863分钟；m/e 659(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.70-1.09(m，3H)，1.10-1.63(m，11H)，1.69-2.12(m，5H)，2.57-3.05(m，J＝4.28Hz，9H)，3.04-3.24(m，1H)，3.26-3.76(m，4H)，3.80-3.95(m，3H)，3.96-4.24(m，2H)，4.27-4.48(m，1H)，5.34-5.56(m，1H)，6.87-7.04(m，J＝8.56，2.52Hz，1H)，7.04-7.19(m，J＝2.52Hz，1H)，7.18-7.35(m，1H)，7.54-7.71(m，J＝8.56Hz，1H)，7.81-7.94(m，J＝9.06，9.06Hz，1H)，8.03-8.18(m，1H)。
Figure G200880008369XD01313
8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(1S，4S)-5-异丁基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基]环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
步骤1：向化合物酸(50毫克，0.091毫摩尔)与(1S，4S)-2-异丁基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷·2TFA(52毫克，0.136毫摩尔)在二氯甲烷(1.5毫升)中的混合物中加入TEA(0.127毫升，0.908毫摩尔)与HBTU(48毫克，0.127毫摩尔)。将混合物在室温搅拌2小时。以MeOH(1毫升)稀释，除去溶剂，使残留物溶于MeOH中，过滤，并通过制备性HPLC纯化，且以TFA盐的形式分离，得到产物(0.0094克，26％)与(0.0099克，27％)。第一个峰：LC-MS保留时间：3.138；MS m/z(M+H)687；发现以相互转化的旋转异构体的形式存在，1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.93(6H，m)，1.35(10H，m)，1.74(11H，m)，2.45(1H，宽单峰)，2.80(4H，m)，3.14(2H，宽单峰)，3.64(3H，m)，3.90(3H，s)，3.98(1H，m)，4.15(1H，宽单峰)，5.20(1H，d，J＝15.11Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.44，2.64Hz)，7.11(1H，d，J＝2.01Hz)，7.28(1H，m)，7.82(1H，宽单峰)，7.96(1H，d，J＝8.31Hz)，8.53(1H，宽单峰)。第二个峰：LC-MS保留时间：3.170；MS m/z(M+H)687；通过1H NMR发现以相互转化的旋转异构体的形式存在。
Figure G200880008369XD01321
8-环己基-11-甲氧基-1a-(((1R，5S)-7-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-N-((3，3，3-三氟丙基)磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01322
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.20(m，0.35H)，1.21(m，1H)，1.35(m，1.65H)，1.45(m，2H)，1.58(m，2H)，1.79(m，2H)，1.91-2.07(m，4H)，2.62(m，1H)，2.74-2.90(m，4H)，2.90-3.06(m，3H)，3.34(m，1H)，3.62(d，J＝15.37Hz，2H)，3.72(m，1H)，3.80-3.93(m，6H)，4.00(m，2H)，4.15(d，J＝15.00Hz，1H)，4.38(m，2H)，4.90-5.09(m，1H)，7.02(m，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.53-7.63(m，1H)，7.89(m，1H)，8.04-8.11(m，1H)。LC/MS：m/z 729.42，Rf 1.793分钟，95.7％纯度。
Figure G200880008369XD01323
8-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[[9-(苯基甲基)-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]羰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01331
-5-甲酰胺
以与上述相似的方式通过使外消旋的酸与9-苄基-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷盐酸盐偶联来制备。通过Shimadzu-VP制备性反相HPLC使用以下分离方法来纯化：溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA，溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，开始％B＝30，最终％B＝100，梯度时间＝10分钟，流速＝30毫升/分钟，柱：Xterra Prep MS C18 5μ 30×50毫米，馏分收集：8.31-8.91分钟(UV 220纳米)。LC/MS通过使用UV检测为220纳米的Shimadzu-VP仪器及Waters Micromass来进行。HPLC方法：溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA，溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，开始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟，流速＝5毫升/分钟，柱：XterraMS C18 S7 3.0×50毫米，(ES+)m/z(M+H)+＝752.91，HPLC Rt＝1.752分钟。HPLC方法：溶剂A＝5％MeCN-95％H2O-10mM NH4OAc，溶剂B＝95％MeCN-5％H2O-10mM NH4OAc，开始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟，流速＝5毫升/分钟，柱：Phenomenex Lina C185微米3.0×50毫米，(ES+)m/z(M+H)+＝752.48，HPLC Rt＝1.633分钟。
Figure G200880008369XD01332
8-环己基-11-甲氧基-1a-(((1R，5S)-7-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-N-((2，2，2-三氟乙基)磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01333
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.22(m，0.35H)，1.19(m，1H)，1.25-1.41(m，2H)，1.44(m，2H)，1.58(m，1.65H)，1.79(m，2H)，1.92-2.04(m，4H)，2.63(m，2H)，2.86(m，2H)，2.90-3.04(m，2H)，3.60(m，2H)，3.66(m，1H)，3.85-3.98(m，6H)，4.16(m，1H)，4.27-4.42(m，2H)，4.67(m，2H)，5.08(d，J＝15.00Hz，1H)，6.98-7.06(m，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.27-7.35(m，1H)，7.53-7.64(m，1H)，7.90(m，1H)，8.04-8.13(m，1H)。LC/MS：m/z 715.41，Rf 1.783分钟，98.0％纯度。
8-环己基-N-(环己基磺酰基)-11-甲氧基-1a-(((1R，5S)-7-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01342
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.24(m，0.35H)，1.31-1.52(m，7.65H)，1.59-1.74(m，4H)，1.80(m，3H)，1.95(m，4H)，2.11(m，2H)，2.21(m，2H)，2.68(m，2H)，2.89(m，2H)，2.97(m，2H)，3.64-3.79(m，4H)，3.83-3.98(m，4H)，4.10(m，3H)，4.41(m，2H)，5.12(d，J＝15.37Hz，1H)，7.05(m，1H)，7.16-7.25(m，1H)，7.34(m，1H)，7.56-7.69(m，1H)，7.93(m，1H)，8.04-8.19(m，1H)。LC/MS：m/z715.51，Rf 1.840分钟，97.1％纯度。
Figure G200880008369XD01343
8-环己基-N-(环戊基磺酰基)-11-甲氧基-1a-(((1R，5S)-7-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01344
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.21(m，0.35H)，1.15-1.26(m，1.65H)，1.32-1.37(m，1H)，1.41(m，2H)，1.58(m，1H)，1.69-1.74(m，3H)，1.76-1.86(m，4H)，2.00-2.16(m，8H)，2.63(m，1H)，2.86-3.06(m，5H)，3.63(m，3H)，3.81-3.95(m，5H)，4.01(m，1H)，4.16(m，1H)，4.23-4.38(m，3H)，4.84-5.10(m，1H)，6.95-7.06(m，1H)，7.12-7.22(m，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.52-7.62(m，1H)，7.83-7.93(m，1H)，8.01-8.09(m，1H)。LC/MS：m/z 701.49，Rf 1.778分钟，97.0％纯度。
Figure G200880008369XD01351
8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-11-甲氧基-1a-(((1R，5S)-7-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01352
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.19(m，0.35H)，1.28(m，1.65H)，1.31-1.38(m，1H)，1.38-1.48(m，6H)，1.57(m，2H)，1.78(m，2H)，1.91-2.09(m，4H)，2.64(m，1H)，2.81(m，1H)，2.89-3.02(m，4H)，3.64(m，4H)，3.85-3.99(m，7H)，4.01(m，2H)，4.37(m，2H)，4.85-5.08(m，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.90-7.94(m，1H)，8.05-8.10(m，1H)。LC/MS：m/z 675.44，Rf 1.743分钟，97.2％纯度。
Figure G200880008369XD01353
8-环己基-N-(异丁基磺酰基)-11-甲氧基-1a-(((1R，5S)-7-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01354
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：0.19(m，0.35)，1.07(td，J＝7.50，2.56Hz，3H)，1.23-1.37(m，2.65H)，1.37-1.49(m，5H)，1.57-1.68(m，2H)，1.70-1.82(m，3H)，1.94-2.13(m，6H)，2.61(m，2H)，2.85(m，1H)，2.89-3.03(m，3H)，3.10-3.24(m，1H)，3.61(d，J＝15.37Hz，1H)，3.67-3.82(m，3H)，3.83-3.91(m，3H)，3.96(m，1H)，4.15(m，1H)，4.37(m，2H)，4.90-5.08(m，1H)，6.97-7.04(m，1H)，7.13(d，J＝2.56Hz，0.35H)，7.17(d，J＝2.56Hz，0.65H)，7.26-7.33(m，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.84-7.92(m，1H)，8.02-8.07(s，1H)。LC/MS：m/z 689.49，Rf 1.788分钟，97.0％纯度。
N-(仲丁基磺酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1a-((7-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01362
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.21(m，0.20H)，1.09(m，3H)，1.30(m，1.80H)，1.44(m，7H)，1.56-1.79(m，5H)，1.72-2.12(m，5H)，2.65(m，1H)，2.97(m，5H)，3.63(d，J＝15.37Hz，1H)，3.69-3.83(m，3H)，3.84-3.97(m，4H)，4.14(m，2H)，4.39(m，2H)，5.07(m，1H)，6.98-7.06(m，1H)，7.14-7.21(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.53-7.63(m，1H)，7.85-7.93(m，1H)，8.02-8.11(m，1H)。LC/MS：m/z689.46，Rf 1.797分钟，96.0％纯度。
Figure G200880008369XD01363
8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-1a-((3-异丙基-7-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01364
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.19(m，0.35H)，1.12(m，3.65H)，1.20-1.35(m，4H)，1.39(m，2H)，1.45-1.58(m，2H)，1.64(m，2H)，1.78(m，3H)，2.00(m，6H)，2.61(m，3H)，2.74-2.90(m，2H)，2.90-3.05(m，6H)，3.48(m，1H)，3.61(m，2H)，3.84-3.91(m，4H)，4.15(m，1H)，4.45(m，1H)，5.07(m，1H)，7.01(m，1H)，7.11-7.20(m，1H)，7.26-7.35(m，1H)，7.50-7.63(m，1H)，7.88(m，1H)，8.00-8.09(m，1H)。LC/MS：m/z 717.52，Rf 1.762分钟，97.8％纯度。
Figure G200880008369XD01371
8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-1a-((3，7-二甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01372
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.24(m，0.20H)，1.24-1.38(m，2.80H)，1.45(m，4H)，1.56(m，1H)，1.83(m，2H)，2.04(m，4H)，2.65(m，1H)，2.82-2.91(m，1H)，2.93-3.05(m，9H)，3.17(m，3H)，3.49(m，1H)，3.64(m，2H)，3.78(m，1H)，3.86-3.95(m，4H)，4.03(m，1H)，4.18(m，1H)，4.37(m，1H)，4.51(m，1H)，5.08(d，J＝15.37Hz，1H)，6.99-7.07(m，1H)，7.13-7.22(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.51-7.63(m，1H)，7.89(m，1H)，7.99-8.10(m，1H)。LC/MS：m/z 689.50，Rf 1.813分钟，98.3％纯度。
Figure G200880008369XD01373
1a-((3-乙酰基-7-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.51(m，0.20H)，1.68(m，4.80H)，1.98(m，2H)，2.12(m，2H)，2.41(m，7H)，2.98(m，1H)，3.19(m，2H)，3.56-3.65(m，13H)，3.94-4.10(m，2H)，4.14-4.29(m，4H)，4.95(m，2H)，5.40(m，1H)，7.35(m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.60-7.67(m，1H)，7.85(m，1H)，8.16-8.25(m，1H)，8.36(s，1H)。LC/MS：m/z 717.47，Rf 1.710分钟，97.1％纯度。
Figure G200880008369XD01381
8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1a-((3-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01382
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.20(m，0.20H)，1.24-1.36(m，1.80H)，1.45(m，2H)，1.55(m，3H)，1.64(m，1H)，1.80(m，1H)，1.86(m，2H)，2.08(m，6H)，2.36(m，1H)，2.48(m，1H)，2.62(m，2H)，2.86(m，1H)，3.00(m，3H)，3.16(m，1H)，3.45(m，2H)，3.66(m，4H)，3.85-3.96(m，3H)，4.18(m，1H)，4.34(m，1H)，4.46(m，1H)，5.05(m，1H)，7.01(m，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.32(m，1H)，7.52-7.61(m，1H)，7.89(m，1H)，8.00-8.07(m，1H)。LC/MS：m/z 675.37，Rf 1.772分钟，95.3％纯度。
8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1a-((7-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01384
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.22(m，0.20H)，1.30-1.38(m，1.80H)，1.44(m，2H)，1.56(m，2H)，1.70(m，1H)，1.80(m，2H)，2.02(m，4H)，2.66(m，1H)，2.86(m，2H)，2.92-3.07(m，9H)，3.66(m，3H)，3.81-3.94(m，4H)，4.02(m，2H)，4.17(m，1H)，4.36(m，2H)，5.10(m，1H)，7.03(m，1H)，7.13-7.22(m，1H)，7.32(m，1H)，7.56(m，1H)，7.86-7.95(m，1H)，8.01-8.11(m，1H)。LC/MS：m/z 676.40，Rf 1.703分钟，98.2％纯度。
Figure G200880008369XD01391
1a-((7-乙酰基-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01392
-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.17(m，0.25H)，1.12(m，0.75H)，1.33(m，2H)，1.51(m，3H)，1.70(m，1H)，1.80(m，2H)，2.00-2.15(m，7H)，2.55-2.65(m，1H)，2.85(m，1H)，2.94-3.02(m，6H)，3.16(m，1H)，3.34(m，1H)，3.63(m，1H)，3.75(m，1H)，3.88(m，3H)，4.12(m，3H)，4.26(m，1H)，4.78(m，1H)，4.90(m，1H)，5.06(m，1H)，6.96-7.03(m，1H)，7.11-7.20(m，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.51-7.57(m，1H)，7.84-7.91(m，1H)，8.04-8.12(s，1H)。LC/MS：m/z 704.34，Rf 1.938分钟，98.1％纯度。
Figure G200880008369XD01393
1a-((3-苄基-7-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01394
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.20(m，0.20H)，1.32(m，2.80H)，1.43(m，4H)，1.77(m，2H)，2.01(m，5H)，2.59-2.72(m，2H)，2.78(m，1H)，2.87(m，1H)，2.90-3.05(m，8H)，3.25(m，2H)，3.59(m，4H)，3.75(m，1H)，3.84-3.93(m，3H)，4.15(m，1H)，4.38(m，1H)，4.56(m，1H)，5.08(d，J＝15.00Hz，1H)，6.97-7.04(m，1H)，7.07-7.17(m，1H)，7.28-7.42(m，6H)，7.53-7.61(m，1H)，7.85-7.92(m，1H)，7.99-8.13(m，1H)。LC/MS：m/z 765.45，Rf 1.840分钟，99.7％纯度。
Figure G200880008369XD01401
8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-1a-((7-异丙基-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01402
-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.24(m，0.25H)，1.23(m，0.75H)，1.36(m，2H)，1.38(m，1H)，1.49(m，6H)，1.61(m，1H)，1.70(m，1H)，1.84(m，2H)，1.96-2.14(m，4H)，2.64-2.71(m，1H)，2.89(m，1H)，2.98-3.07(m，6H)，3.20(m，1H)，3.29(m，2H)，3.37(m，1H)，3.41(m，1H)，3.50(m，1H)，3.69(m，1H)，3.92(m，4H)，4.00(m，2H)，4.18(m，1H)，4.43(m，1H)，5.14(m，1H)，7.05(m，1H)，7.16-7.24(m，1H)，7.35(m，1H)，7.55-7.64(m，1H)，7.93(m，1H)，8.05-8.12(m，1H)。LC/MS：m/z 704.40，Rf 1.755分钟，99.2％纯度。
Figure G200880008369XD01403
8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1a-((9-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01404
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.24(m，0.25H)，1.32(m，1.75H)，1.43(m，4H)，1.78(m，3H)，1.98(m，4H)，2.55(m，1H)，2.77-2.90(m，1H)，3.00(s，6H)，3.11-3.26(m，4H)，3.55(m，3H)，3.88(m，3H)，4.13(m，4H)，4.54(m，2H)，5.00(d，J＝15.00Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.21-7.33(m，1H)，7.49-7.60(m，1H)，7.81-7.88(m，1H)，7.91-8.06(m，1H)。LC/MS：m/z676.35，Rf 1.747分钟，98.2％纯度。
Figure G200880008369XD01411
8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1a-(3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-7-基羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01412
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.25(m，0.20H)，1.08-1.32(m，1.80H)，1.44(m，4H)，1.78(m，3H)，1.99(m，4H)，2.57(m，1H)，2.77(m，1H)，2.90-3.02(m，7H)，3.62(m，3H)，3.85-3.94(m，3H)，4.00-4.15(m，4H)，4.57(m，2H)，5.00(d，J＝15.37Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.60，2.38Hz，1H)，7.17(d，J＝2.38Hz，1H)，7.24-7.34(m，1H)，7.50-7.61(m，1H)，7.82-8.06(m，2H)。LC/MS：m/z 662.46，Rf 1.760分钟，98.2％纯度。
Figure G200880008369XD01413
1a-((3-苄基-7-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-N-(仲丁基磺酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.20(m，0.20H)，1.06-1.14(m，3H)，1.20-1.36(m，2.80H)，1.42(m，6H)，1.72(m，4H)，1.98-2.13(m，6H)，2.62(m，2H)，2.85(m，4H)，3.15(m，1H)，3.52(m，2H)，3.63(m，2H)，3.76(m，2H)，3.87(m，4H)，4.11(m，1H)，4.38(m，1H)，4.55(m，1H)，5.06(m，1H)，6.97-7.05(m，1H)，7.11-7.17(m，1H)，7.27-7.42(m，5H)，7.59(m，2H)，7.90(m，1H)，8.01-8.09(m，1H)。LC/MS：m/z 779.48，Rf 1.897分钟，95.3％纯度。
Figure G200880008369XD01421
1a-((9-乙酰基-7-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)羰基)-8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01422
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.20(m，0.35H)，1.01-1.30(m，0.65H)，1.38(m，5H)，1.79(m，3H)，1.93-2.21(m，13H)，2.62(m，1H)，2.82(m，2H)，2.99(s，6H)，3.56(m，1H)，3.90(m，3H)，4.04-4.18(m，3H)，4.53(m，1H)，4.63(m，1H)，4.99(m，1H)，6.95-7.01(m，1H)，7.19(m，1H)，7.31(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.80(m，1H)，7.88-8.07(m，1H)。LC/MS：m/z 717.92，Rf 1.760分钟，97.6％纯度。
Figure G200880008369XD01423
8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-1a-((7，9-二甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)羰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01424
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.24(m，0.35H)，1.24(m，0.65H)，1.29-1.49(m，5H)，1.62(m，1H)，1.79(m，2H)，1.98(m，4H)，2.42(m，1H)，2.53(m，1H)，2.62(m，1H)，2.75(m，1H)，2.87(m，2H)，2.93-3.07(m，8H)，3.12-3.22(m，2H)，3.42(m，2H)，3.51-3.66(m，1H)，3.88(m，3H)，4.13(m，3H)，4.27(m，1H)，4.60(m，1H)，5.00(m，1H)，6.97-7.04(m，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.31(m，1H)，7.49-7.61(m，1H)，7.81-7.92(m，1.65H)，8.06(m，0.35H)。LC/MS：m/z 689.86，Rf 1.785分钟，96.2％纯度。
8-环己基-1a-((7，9-二苄基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)羰基)-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01432
-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.22(m，0.25H)，0.90(m，1H)，1.19-1.28(m，1.75H)，1.38-1.46(m，3H)，1.76(m，3H)，1.95(m，2H)，2.00(m，2H)，2.07(m，2H)，2.54(m，1H)，2.86(m，1H)，2.99(m，9H)，3.16(m，1H)，3.43(m，1H)，3.47(m，3H)，3.84-3.91(m，4H)，4.01-4.09(m，2H)，4.75(m，1H)，4.99(d，J＝15.26Hz，1H)，6.94-7.02(m，1H)，7.08-7.17(m，1H)，7.27-7.56(m，11H)，7.70(m，1H)，7.86-8.07(m，2H)。LC/MS：m/z 842.66，Rf 2.010分钟，98.0％纯度。
Figure G200880008369XD01433
8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1a-((7-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01434
-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.23(m，0.30H)，1.07-1.29(m，0.70H)，1.36-1.45(m，5H)，1.60(m，1H)，1.73-1.82(m，2H)，1.90-2.07(m，4H)，2.17(m，1H)，2.35(m，1H)，2.54-2.70(m，3H)，2.86(m，1H)，3.00(m，8H)，3.20(m，2H)，3.59(m，1H)，3.71-3.80(m，1H)，3.84-3.91(m，3H)，4.14(m，1H)，4.43(m，1H)，4.65(m，1H)，4.98(m，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.85-8.05(m，2H)。LC/MS：m/z 675.61，Rf 1.783分钟，98.7％纯度。
除非另有说明，以下操作及实施例中所述的所有化合物通过使用以下LC/MS方法来分析：分析条件：柱：PHENOMENNEX-LUNA 3.0×50毫米S10；流动相：(A)10∶90甲醇-水，(B)90∶10甲醇-水，缓冲剂为0.1％TFA；梯度范围：0-100％B；梯度时间：2分钟；流速：4毫升/分钟；分析时间：3分钟；检测：检测器1为UV 220纳米，检测器2为MS(ESI+)。
Figure G200880008369XD01441
8-环己基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01442
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为非对映异构体的混合物，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.832分钟；m/e 687(MH+)。通过1HNMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 1.07-1.58(m，6H)，1.61-2.10(m，6H)，2.11-2.51(m，8H)，2.58-2.88(m，2H)，2.89-3.04(m，2H)，3.06-3.25(m，1H)，3.38-3.82(m，7H)，3.83-3.97(m，5H)，4.31-4.52(m，J＝25.94Hz，2H)，5.34-5.57(m，1H)，6.91-7.02(m，J＝8.69，2.64Hz，1H)，7.05-7.18(m，J＝2.52Hz，1H)，7.21-7.35(m，1H)，7.54-7.69(m，1H)，7.79-7.98(m，1H)，8.04-8.23(m，1H)。
Figure G200880008369XD01443
(+/-)-8-环己基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01451
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.810分钟；m/e 687(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 1.08-1.63(m，7H)，1.72-1.86(m，2H)，1.88-2.15(m，7H)，2.15-2.60(m，7H)，2.60-3.19(m，4H)，3.34-3.52(m，3H)，3.52-3.68(m，1H)，3.83-3.94(m，3H)，3.97-4.20(m，4H)，4.28-4.49(m，1H)，5.33-5.56(m，1H)，6.87-7.04(m，J＝8.56，2.77Hz，1H)，7.05-7.17(m，J＝2.52Hz，1H)，7.24-7.35(m，1H)，7.55-7.73(m，J＝8.31Hz，1H)，7.81-7.96(m，J＝8.56Hz，1H)，8.02-8.21(m，1H)。
Figure G200880008369XD01452
(+/-)-8-环己基-N-(环丙基甲基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01453
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体，其呈单TFA盐形式。LC/MS：保留时间为1.848分钟；m/e 657(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.29-0.48(m，2H)，0.59-0.78(m，2H)，1.10-1.61(m，6H)，1.68-2.19(m，J＝81.58Hz，6H)，2.21-2.78(m，10H)，2.79-3.28(m，2H)，3.31-3.72(m，4H)，3.78-3.97(m，3H)，3.97-4.70(m，2H)，5.33-5.59(m，1H)，6.86-7.04(m，J＝8.56，2.52Hz，1H)，7.05-7.18(m，J＝2.27Hz，1H)，7.18-7.37(m，1H)，7.47-7.70(m，1H)，7.79-8.01(m，1H)，8.03-8.35(m，1H)。
9-甲基-9，10-二氮杂三环[4.2.1.12，5]癸烷
向冷的(0℃)9-苄基-9，10-二氮杂三环[4.2.1.12，5]癸烷(J.Med.Chem.2000，43，2115-2123)与TEA在无水DMF(1-2毫升)中的溶液中加入MeI(碘甲烷)。使混合物温热至室温，并搅拌2-3小时。使反应混合物蒸发至干，并在***与饱和NaHCO3之间分配，且分离***层，以盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发***，得到9-苄基-10-甲基-9，10-二氮杂三环[4.2.1.12，5]癸烷，其为淡褐色油状物。使搅拌的9-苄基-10-甲基-9，10-二氮杂三环[4.2.1.12，5]癸烷在含有浓HCl(0.5毫升)与10％Pd-C的EtOH(乙醇)中的悬浮液在氢气气囊压力下氢化过夜。过滤悬浮液，并向滤液中加入无水甲苯(10-15毫升)，及蒸发至干，得到9-甲基-9，10-二氮杂三环[4.2.1.12，5]癸烷，且分离为二HCl盐。
Figure G200880008369XD01461
8-环己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(9-甲基-9，10-二氮杂三环[4.2.1.12，5]癸烷-10-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01462
-5-甲酰胺
将洁净的2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸盐(12.52毫克，0.039毫摩尔)加到搅拌的酸(17毫克，0.03毫摩尔)、9-甲基-9，10-二氮杂三环[4.2.1.12，5]癸烷(9毫克，0.036毫摩尔)及TEA(0.025毫升，0.180毫摩尔)在无水DCM(1毫升)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发至干。使粗产物通过反相制备性HPLC纯化，得到产物，且分离为单TFA盐。LC/MS：保留时间为2.810分钟；m/e 686(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.18-0.35(m，J＝6.17，6.17Hz，1H)，1.10-1.28(m，2H)，1.30-1.43(m，3H)，1.43-1.61(m，J＝24.93Hz，1H)，1.69-1.85(m，2H)，1.83-2.08(m，4H)，2.10-2.34(m，2H)，2.37-2.55(m，2H)，2.58-2.72(m，2H)，2.73-2.94(m，3H)，2.95-3.08(m，6H)，3.37-3.61(m，3H)，3.65-3.81(m，J＝18.63Hz，2H)，3.82-3.94(m，J＝3.02Hz，3H)，3.94-4.06(m，J＝14.60Hz，1H)，4.09-4.25(m，J＝14.10Hz，1H)，4.34-4.63(m，1H)，4.73-4.88(m，1H)，5.15-5.27(m，1H)，6.91-6.99(m，1H)，6.97-7.14(m，1H)，7.26-7.35(m，1H)，7.46-7.55(m，J＝9.32，9.32Hz，1H)，7.83-7.90(m，J＝8.18，8.18Hz，1H)，7.90-8.00(m，1H)。
Figure G200880008369XD01471
8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(9-甲基-9，10-二氮杂三环[4.2.1.12，5]癸烷-10-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01472
-5-甲酰胺
将洁净的2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基
Figure G200880008369XD01473
四氟硼酸盐(12.52毫克，0.039毫摩尔)加到搅拌的酸(17毫克，0.03毫摩尔)、9-甲基-9，10-二氮杂三环[4.2.1.12，5]癸烷(9毫克，0.036毫摩尔)及TEA(0.025毫升，0.180毫摩尔)在无水DCM(1毫升)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发至干。使粗产物通过反相制备性HPLC纯化，得到产物，并分离为单TFA盐。LC/MS：保留时间为2.855分钟；m/e 685(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.16-0.36(m，1H)，1.03-1.28(m，2H)，1.29-1.57(m，8H)，1.65-1.85(m，2H)，1.84-2.06(m，4H)，2.09-2.33(m，2H)，2.36-2.54(m，1H)，2.59-2.79(m，2H)，2.80-2.89(m，2H)，2.89-3.20(m，2H)，3.41-3.63(m，3H)，3.62-3.82(m，4H)，3.83-3.93(m，J＝3.78Hz，3H)，3.96-4.09(m，2H)，4.10-4.25(m，J＝14.60Hz，1H)，4.43-4.56(m，1H)，4.71-4.85(m，1H)，5.12-5.26(m，1H)，6.91-6.98(m，1H)，6.97-7.12(m，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.49-7.58(m，J＝8.31Hz，1H)，7.84-7.90(m，J＝8.44，6.17Hz，1H)，7.90-7.99(m，1H)。
Figure G200880008369XD01474
9-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷
9-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷(J.Org.Chem.，1960，637)。将浓H2SO4(6.25毫升，0.117摩尔)逐滴加到搅拌的冷的(-5℃)8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-酮(2.78克，0.02摩尔)在CHCl3(25毫升)中的溶液中，同时保持温度低于15℃。冷却至0-5℃后，分小份加入洁净的叠氮化钠(2.60克，0.040摩尔)，同时保持釜温低于35℃。将混合物在室温搅拌2小时，然后在50℃加热2小时。将反应混合物倒入冰中，并以Na2CO3中和，然后以50％NaOH碱化。分离有机层，且以CHCl3(2×25毫升)再萃取水层。将合并的有机层以水(10毫升)、盐水洗涤，及干燥(MgSO4)。蒸发CHCl3，得到9-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷-4-酮，其为灰白色固体(1.15克，37％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.67-1.75(m，1H)1.77-1.85(m，1H)2.05-2.16(m，2H)2.42(s，3H)2.46(ddd，J＝16.05，6.23，2.14Hz，1H)2.80-2.90(m，2H)3.17(t，J＝6.42Hz，1H)3.24(t，J＝6.30Hz，1H)3.60(d，J＝14.60Hz，1H)5.90(s，1H)。
将洁净的LAH(氢化锂铝)(0.5克，13.17毫摩尔)分小份加到搅拌的9-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷-4-酮(1.0克，6.48毫摩尔)在THF(40毫升)中的溶液中，并将混合物在氮气下回流加热3-4小时。使反应混合物在冰浴中冷却，并通过先后加入水(0.5毫升)、15％NaOH(1.5毫升)及水(0.5毫升)来使反应淬灭，接着搅拌30分钟。滤出沉淀的铝酸钠，且使滤液以MgSO4干燥，过滤，及蒸发至干，得到9-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.08-1.67(m，4H)1.74-1.92(m，1H)2.01-2.31(m，2H)2.41-2.46(m，3H)2.66(dd，J＝13.09，2.01Hz，1H)2.77-3.00(m，2H)3.07-3.36(m，2H)3.50-4.06(m，1H)。
Figure G200880008369XD01481
8-环己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(9-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷-3-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01482
-5-甲酰胺
将洁净的2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基
Figure G200880008369XD01483
四氟硼酸盐(22毫克，0.069毫摩尔)加到搅拌的酸(28毫克，0.051毫摩尔)、9-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷(15毫克，0.102毫摩尔)及TEA(0.021毫升，0.152毫摩尔)在无水DCM(1毫升)中的溶液中。将混合物在室温搅拌30-45分钟，然后蒸发至干。使粗产物通过反相制备性HPLC纯化，得到产物，其为非对映异构体的混合物，并分离为单TFA盐。LC/MS：保留时间为1.788分钟；m/e674(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.22-0.50(m，1H)，1.13-1.46(m，J＝54.89Hz，4H)，1.46-1.61(m，1H)，1.63-1.84(m，3H)，1.85-2.22(m，5H)，2.28-2.69(m，7H)，2.69-2.98(m，4H)，2.98-3.12(m，6H)，3.43-3.56(m，1H)，3.55-3.82(m，2H)，3.84-3.91(m，J＝4.28Hz，3H)，3.92-4.08(m，2H)，4.10-4.24(m，1H)，4.64-5.10(m，J＝132.95Hz，1H)，6.87-7.00(m，1H)，7.01-7.12(m，1H)，7.27-7.35(m，1H)，7.40-7.63(m，1H)，7.82-7.93(m，2H)。
Figure G200880008369XD01491
3-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷
3-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷通过按照参考文献：J.Org.Chem.，1960，637中所述的操作来制备。将浓H2SO4(3.25毫升，0.061摩尔)逐滴加到搅拌的冷的(-5℃)8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-酮(2.153克，0.01摩尔)在CHCl3(15毫升)中的溶液中，同时保持温度低于15℃。冷却至0-5℃后，分小份加入洁净的叠氮化钠(1.30克，0.020摩尔)，同时保持釜温低于35℃。将混合物在室温搅拌过夜，然后在50℃加热2小时。将反应混合物倒入冰中，并以Na2CO3中和，接着以50％NaOH碱化。分离有机层，并以CHCl3(2×25毫升)再萃取水层。将合并的有机层以水(10毫升)、盐水洗涤，及干燥(MgSO4)。蒸发CHCl3，得到9-苄基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷-4-酮，其为米色半固体。LC/MS：m/e 231(MH+)。
将洁净的LAH(0.4克，10.54毫摩尔)分小份加到搅拌的9-苄基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷-4-酮(1.2克，5.21毫摩尔)在THF(40毫升)中的溶液中，并将混合物在氮气下搅拌过夜。使反应混合物在冰浴中冷却，且通过先后加入水(0.4毫升)、15％NaOH(1.2毫升)及水(0.4毫升)来使反应淬灭，然后搅拌30分钟。滤出沉淀的铝酸钠，并将滤液以MgSO4干燥，过滤，及蒸发至干，得到9-苄基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷，其为淡黄色油状物。LC/MS：m/e 217(MH+)。
将洁净的碘甲烷(0.173毫升，2.77毫摩尔)逐滴加到搅拌的9-苄基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷(0.4克，1.849毫摩尔)与TEA(2.58毫升，18.49毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液中。将所得到的悬浮液在室温搅拌3小时，并以***稀释，然后过滤。蒸发滤液至干，得到9-苄基-3-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷，其为淡黄色油状物。LC/MS：m/e 231(MH+)。
将洁净的甲酸铵(2克，31.7毫摩尔)加到搅拌的9-苄基-3-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷(250毫克，1.085毫摩尔)与10％Pd-C(150毫克，0.141毫摩尔)在无水乙醇(50毫升)中的悬浮液中。将混合物加热至回流并保持2-3小时。过滤悬浮液，并向滤液中加入TFA(0.5毫升)，并蒸发至干，得到3-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷，且分离为二TFA盐。LC/MS：m/e 141(MH+)。
Figure G200880008369XD01501
8-环己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷-9-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01502
-5-甲酰胺
将洁净的2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基
Figure G200880008369XD01503
四氟硼酸盐(22毫克，0.069毫摩尔)加到搅拌的酸(28毫克，0.051毫摩尔)、3-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷·2TFA(37.4毫克，0.102毫摩尔)及TEA(0.035毫升，0.254毫摩尔)在无水DCM(1毫升)中的溶液中。将混合物在室温搅拌30-45分钟，然后蒸发至干。使粗产物通过反相制备性HPLC纯化，得到产物，其为非对映异构体的混合物，且分离为单TFA盐。LC/MS：保留时间为1.830分钟；m/e 674(MH+)。通过1H NMR(500MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.09-0.66(m，1H)，0.72-1.14(m，1H)，1.13-1.47(m，5H)，1.48-1.65(m，1H)，1.65-1.83(m，3H)，1.83-2.14(m，4H)，2.14-2.40(m，2H)，2.38-2.69(m，2H)，2.70-2.87(m，3H)，2.86-3.08(m，6H)，3.09-3.42(m，2H)，3.43-3.55(m，1H)，3.56-3.73(m，J＝16.48Hz，1H)，3.74-3.98(m，4H)，3.95-4.26(m，1H)，4.22-4.61(m，2H)，4.61-4.87(m，J＝35.10Hz，1H)，4.95-5.21(m，J＝64.39Hz，1H)，6.86-7.01(m，1H)，7.02-7.14(m，1H)，7.25-7.34(m，1H)，7.34-7.58(m，1H)，7.78-8.00(m，2H)。
除非另有说明，以下化合物通过以下方法来分析：分析条件：柱：PHENOMENNEX-LUNA 3.0×50毫米S10；流动相：(A)10∶90甲醇-水，(B)90∶10甲醇-水，缓冲剂为0.1％TFA；梯度范围：0-100％B；梯度时间：2分钟；流速：4毫升/分钟；分析时间：3分钟；检测：检测器1为UV 220纳米，检测器2为MS(ESI+)。
关于制备3-烷基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷的一般操作
在帕尔振荡器(Parr shaker)中使吡啶-2，6-二甲酸(6.68克，40.0毫摩尔)与二氧化铂(IV)(0.23克，1.013毫摩尔)在乙酸(200毫升)中的悬浮液在50psi的氢气压力下氢化4-5小时。过滤悬浮液，并以浓HCl(50毫升)使滤液酸化，得到哌啶-2，6-二甲酸盐酸盐，其为白色固体(5.9克，70％)。LCMS：m/e174(MH+)。
向冷的(0-5℃)哌啶-2，6-二甲酸盐酸盐(1.05克，5.01毫摩尔)在1NNaOH(10.02毫升，10.02毫摩尔)中的溶液中加入氯甲酸苄酯(1.430毫升，10.02毫摩尔)，其加入速率使反应温度保持低于5℃。使反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。通过以***(2×10毫升)洗涤反应混合物来除去过量的氯甲酸苄酯。使水层在冰浴中冷却，且以6N HCl(4毫升)酸化，并将白色沉淀物以EtOAc(2×25毫升)萃取，干燥(MgSO4)，蒸发，得到1-(苄基氧基羰基)-哌啶-2，6-二甲酸，其为白色固体(1.35克，88％)。LCMS：m/e264(M-CO2H)+。
将洁净的乙酸酐(0.453毫升，4.80毫摩尔)加到搅拌的1-(苄基氧基羰基)哌啶-2，6-二甲酸(1.23克，4.00毫摩尔)在甲苯(20毫升)中的悬浮液中，并将混合物加热至回流并保持1小时。使所得到的透明溶液蒸发至干，得到相应的酐，其为无色粘稠油状物(1.2克，100％)。将甲胺的THF溶液(5.00毫升，10.01毫摩尔)与TEA(0.558毫升，4.00毫摩尔)加到冷的(-20℃)上述粗制酐在无水THF(4毫升)中的溶液中，并使混合物温热至室温，且搅拌1-2小时。将反应混合物以***(25毫升)稀释，并加入2N HCl(10毫升)，且分离有机层，以水、盐水洗涤，及干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到粘稠油状物(1.13克)，使其溶于无水甲苯(10毫升)中，并以乙酸酐(0.453毫升，4.80毫摩尔)处理。将混合物加热至回流并保持2小时，然后蒸发至干，得到油状物(1.32克)，使其通过快速柱色谱(硅胶，3％MeOH/DCM)纯化，得到3-甲基-2，4-二氧代-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄酯，其为无色油状物(0.805克，66.5％)。LC/MS：m/e 303(MH+)。
使搅拌的3-甲基-2，4-二氧代-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄酯(742毫克，2.454毫摩尔)与10％Pd-C(100毫克)在乙酸乙酯(40毫升)中的悬浮液在氢气气囊压力下氢化过夜。过滤悬浮液，从而除去催化剂，并使滤液蒸发至干，得到3-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-2，4-酮，其为白色固体(377毫克)。MS：m/e 169(MH+)。
向搅拌的冷的(0-5℃)LAH(205毫克，5.40毫摩尔)在无水THF(15毫升)中的悬浮液中加入3-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮(375毫克)在THF(5毫升)中的溶液，并将混合物加热至回流并保持1-2小时。使反应混合物在冰浴中冷却，并通过加入水(0.2毫升)、15％NaOH(0.6毫升)及水(0.2毫升)来使反应淬灭，且将悬浮液剧烈搅拌，并过滤，及以Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到淡褐色油状物，使其溶于***中，并以1N HCl/***处理，得到3-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，且分离为二HCl盐。MS：m/e141(MH+)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 1.34-1.59(5H，m)，2.02-2.32(6H，m)，2.57-2.97(4H，m)。
关于从相应的酸经由酰胺偶联使用3-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷来制备酰胺的一般操作
将酸(1当量)、胺(1.2-1.5当量)、TBTU(1.3当量)及TEA(4当量)在无水DCM中的混合物在室温搅拌1-2小时，得到酰胺，使其通过反相制备性HPLC纯化，并分离为TFA盐。
Figure G200880008369XD01521
(+/-)-8-环己基-N-(甲基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01522
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体。LC/MS：保留时间为2.776分钟；m/e 645(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.17-0.49(m，1H)，1.06-1.48(m，5H)，1.48-2.16(m，J＝80.83Hz，10H)，2.19-2.45(m，1H)，2.48-3.17(m，10H)，3.32-3.53(m，3H)，3.54-3.76(m，J＝15.36Hz，2H)，3.77-4.04(m，4H)，4.54-4.77(m，1H)，4.81-5.27(m，J＝119.61Hz，1H)，6.86-7.05(m，1H)，7.03-7.16(m，J＝2.52Hz，1H)，7.19-7.34(m，1H)，7.48-7.75(m，1H)，7.80-8.16(m，2H)。
(+/-)-8-环己基-N-(环丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01532
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体。LC/MS：保留时间为2.846分钟；m/e 671(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 1.04-1.57(m，6H)，1.60-1.86(m，J＝44.57Hz，4H)，1.85-2.29(m，18H)，2.49-3.26(m，4H)，3.52-3.74(m，J＝14.60Hz，2H)，3.80-3.99(m，4H)，4.54-4.77(m，1H)，4.97-5.31(m，1H)，6.88-7.04(m，1H)，7.06-7.18(m，J＝2.77Hz，1H)，7.18-7.35(m，2H)，7.81-8.01(m，2H)。
Figure G200880008369XD01533
8-环己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01534
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体。LC/MS：保留时间为2.890分钟；m/e 674(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 1.01-1.59(m，7H)，1.58-2.36(m，9H)，2.37-3.30(m，15H)，3.42-3.74(m，2H)，3.77-3.93(m，J＝3.02Hz，4H)，3.93-4.22(m，1H)，4.55-4.73(m，1H)，4.71-5.20(m，1H)，6.85-7.04(m，1H)，7.02-7.17(m，J＝2.27Hz，1H)，7.16-7.34(m，1H)，7.41-7.66(m，1H)，7.76-8.15(m，2H)。
Figure G200880008369XD01541
(+/-)-8-环己基-N-(乙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01542
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体。LC/MS：保留时间为2.846分钟；m/e 659(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.14-0.52(m，1H)，1.10-1.49(m，7H)，1.48-2.19(m，11H)，2.18-2.39(m，1H)，2.50-3.21(m，5H)，3.28-3.75(m，7H)，3.83-3.92(m，4H)，3.92-4.34(m，2H)，4.53-4.79(m，1H)，4.86-5.24(m，J＝82.59Hz，1H)，6.91-7.02(m，1H)，7.08-7.15(m，J＝2.52Hz，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.48-7.73(m，J＝76.80Hz，1H)，7.87-7.96(m，J＝8.56Hz，1H)，7.96-8.17(m，1H)。
Figure G200880008369XD01543
(+/-)-8-环己基-N-(吗啉代磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01544
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体。LC/MS：保留时间为2.828分钟；m/e 716(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.14-0.57(m，1H)，1.01-1.47(m，6H)，1.47-1.88(m，6H)，1.87-2.21(m，7H)，2.24-3.13(m，11H)，3.38-3.56(m，4H)，3.57-3.69(m，J＝15.11Hz，2H)，3.84-3.94(m，4H)，4.56-4.74(m，1H)，4.76-5.25(m，1H)，6.93-7.03(m，1H)，7.07-7.15(m，J＝2.52Hz，1H)，7.29(d，J＝8.56Hz，1H)，7.49-7.71(m，1H)，7.84-8.00(m，2H)。
Figure G200880008369XD01551
(+/-)-8-环己基-N-(丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01552
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体。LC/MS：保留时间为2.918分钟；m/e 673(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.12-0.53(m，1H)，0.76-1.14(m，4H)，1.14-1.52(m，5H)，1.49-2.16(m，12H)，2.20-2.46(m，1H)，2.48-3.05(m，4H)，3.05-3.71(m，9H)，3.82-4.01(m，4H)，4.55-4.79(m，1H)，4.82-5.22(m，J＝86.12Hz，1H)，6.91-7.02(m，1H)，7.07-7.15(m，J＝2.52Hz，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.56-7.76(m，1H)，7.85-7.96(m，J＝8.56Hz，1H)，7.95-8.19(m，1H)。
Figure G200880008369XD01553
(+/-)-8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01554
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体。LC/MS：保留时间为3.120分钟；m/e 673(MH+)。通过1H NMR(400MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.14-0.53(m，1H)，1.12-1.51(m，9H)，1.50-2.19(m，12H)，2.20-2.46(m，1H)，2.48-3.27(m，8H)，3.40-3.70(m，3H)，3.81-3.95(m，4H)，3.93-4.12(m，J＝22.66Hz，1H)，4.52-4.76(m，1H)，4.79-5.24(m，J＝105.76Hz，1H)，6.91-7.03(m，1H)，7.07-7.14(m，J＝2.52Hz，1H)，7.26-7.32(m，J＝8.56Hz，1H)，7.51-7.70(m，1H)，7.85-8.00(m，J＝8.56Hz，2H)。
(+/-)-8-环己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(3-甲基-2，4-二氧代-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01562
-5-甲酰胺
使产物通过制备性HPLC纯化，并分离为米色固体。LC/MS：保留时间为3.306分钟；m/e 702(MH+)。通过1H NMR(500MHz，氯仿-D)发现产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 0.29-0.77(m，1H)，0.98-1.64(m，4H)，1.64-2.23(m，9H)，2.44-2.97(m，2H)，2.98-3.16(m，9H)，3.31-3.67(m，6H)，3.79-3.96(m，4H)，3.96-4.54(m，1H)，5.03-5.52(m，1H)，6.83-6.96(m，1H)，6.97-7.14(m，1H)，7.17-7.33(m，1H)，7.44-7.71(m，1H)，7.73-7.90(m，1H)，7.90-8.30(m，1H)。
Figure G200880008369XD01563
(1aR，12bS)-5-(叔丁氧基羰基)-8-环己基-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01564
-1a(2H)-甲酸
将氢氧化钠(浓度为1M的水溶液，31毫升)加到冷却的(0℃，冰浴)含有(1aR，12bS)-8-环己基-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01565
-1a，5(2H)-二甲酸5-叔丁酯·1a-乙酯(4.0克，7.76毫摩尔)、THF(35毫升)及甲醇(35毫升)的溶液中。20分钟后，将溶液从冷却浴中取出，并在环境温度保持3小时。使溶液再次冷却(0℃，冰浴)，且通过缓慢加入1N HCl(水溶液，33毫升)来使pH降低至正好低于4。将混合物立即以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。将合并的有机部份以盐水(20毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，及浓缩，得到白色固体，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：保留时间为3.162分钟。在配备有Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6×50毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵，而溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。m/z502(MH+)。
Figure G200880008369XD01571
(1aR，12bS)-8-环己基-1a-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01572
-5-甲酸叔丁酯
将TBTU(691毫克，2.15毫摩尔)一次性加到冷却的(0℃，冰浴)含有(1aR，12bS)-5-(叔丁氧基羰基)-8-环己基-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01573
-1a(2H)-甲酸(900毫克，1.79毫摩尔)、DIEA(1.88毫升，10.77毫摩尔)、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(1∶1)二盐酸盐((498毫克，2.69毫摩尔)(H.Newman，J.Het.Chem.449(1974)以及P.E.Thompson，J.B.Zeigler，J.W.McCall，J.Med.Chem.，17，481(1974))及二氯甲烷(36毫升)的溶液中。使溶液保持1.5小时，并以另外的二氯甲烷(20毫升)稀释。将溶液以水(3×20毫升)洗涤，以盐水(15毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，及浓缩，得到白色粘性残留物，将其以正戊烷(2×20毫升)研磨，得到白色固体，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：保留时间3.841分钟。在配备有Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6×50毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵，而溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。m/z 596(MH+)。
Figure G200880008369XD01581
(1aR，12bS)-8-环己基-11-甲氧基-1a-((5-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01582
-5-甲酸叔丁酯
将含有(1aR，12bS)-8-环己基-1a-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01583
-5-甲酸叔丁酯(400毫克，0.671毫摩尔)、1-溴-2-甲氧基乙烷(373毫克，2.69毫摩尔)、碳酸钾(978毫克，6.71毫摩尔)及THF(7.0毫升)的悬浮液在70℃剧烈搅拌20小时。过滤混合物，并使滤液浓缩至干。将所得到的固体以正戊烷(2×5毫升)研磨，且无需进一步纯化即使用。LCMS：保留时间4.073分钟。在配备有Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6×50毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵，而溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。m/z 654(MH+)。
Figure G200880008369XD01584
(1aR，12bS)-8-环己基-11-甲氧基-1a-((5-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01585
-5-甲酸
将TFA(8.4毫升)加到含有(1aR，12bS)-8-环己基-11-甲氧基-1a-((5-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01591
-5-甲酸叔丁酯(550毫克，0.841毫摩尔)与DCM(8.4毫升)的溶液中。将溶液在室温保持3小时，然后浓缩至干。向所得到的残留物中加入1∶1甲醇/水(20毫升)，且通过缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)来使pH增加至高于8。使溶液浓缩，从而除去甲醇，并以二氯甲烷(6×10毫升)萃取。将合并的有机部份以盐水(20毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，及浓缩，得到淡黄色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。LC/MS显示了保留时间为2.385分钟的重叠峰。在配备有Phenomenex-Luna 10μC184.6×50毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵，而溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。m/z598(MH+)。
Figure G200880008369XD01592
(1aR，12bS)-8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-11-甲氧基-1a-((5-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01593
-5-甲酰胺
在室温将EDCI(178毫克，928毫摩尔)一次性加到含有(1aR，12bS)-8-环己基-11-甲氧基-1a-((5-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01594
-5-甲酸(378毫克，0.619毫摩尔)、DMAP(38毫克，0.309毫摩尔)、异丙基磺酰胺(191毫克，1.547毫摩尔)及二氯甲烷(7毫升)的溶液中。将溶液在室温保持24小时，以另外的二氯甲烷(20毫升)稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液(2×20毫升)洗涤，以水(20毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，及浓缩。将所得到的淡黄色残留物通过制备性反相HPLC在碱性条件下使用Phenomenex，Luna，10微米，30×100毫米柱来纯化。非对映异构体不能在上述条件下分离。产物为白色固体。LC/MS显示了分开的非对映异构体，它们是保留时间为2.288分钟和2.372分钟的重叠峰。在配备有Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6×50毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵，而溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。m/z703(MH+)。
Figure G200880008369XD01601
13-环己基-10-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01602
-6-甲酸
将氢氧化四丁基铵(9.1毫升，40％的水溶液)逐滴加到冷却的(0℃，冰浴)含有13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01603
-6，10-二甲酸二甲酯(如在美国专利申请公开号US20070184024A1的中间体9中所述的那样来制备)与THF(463毫升)的溶液中。使溶液保持并继续冷却50分钟，然后浓缩至体积为约50毫升。将所得到的溶液以乙酸乙酯(250毫升)稀释，以HCl水溶液(0.5N，3×150毫升)洗涤，以盐水(150毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，及浓缩，得到黄色固体。LCMS：保留时间为1.698分钟。在配备有Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6×50毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵，而溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。m/z 416(MH+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：12.97(s，1H)，8.17(m，1H)，7.91(m，2H)，7.63(m，5H)，5.56(s，1H)，4.51(m，1H)，3.89(m，3H)，2.80(m，1H)，1.99(m，6H)，1.30(m，4H)。
从上述酸如下进行制备：在酸与二胺之间进行标准偶联，接着对二胺进行还原性甲基化。可使用对N-单甲基二胺进行的偶联。如在操作与方案中所详述的那样进行标准的环丙烷化、酯水解及酸与适当硫酰胺的偶联或酸与适当磺酰胺的偶联，得到本发明的最终化合物。其余步骤可按所述的顺序进行，或可在环丙烷化之前进行酯水解和与磺酰胺或硫酰胺的偶联。1HNMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.92-2.69(系列多重峰，19H)，2.90-3.19(系列多重峰，3H)，3.41-3.85(系列多重峰，3H)，3.96-3.98(m，2H)，(m，1H)，4.37-4.45(m，1H)，5.19-5.28(m，1H)，6.98(m，0.7H)，7.17(m，0.3H)，6.98-7.07(m，1H)，7.56-7.58(m，3H)，7.64-7.65(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)，7.92-7.94(m，1H)，8.23(m，1H)。LCMS：保留时间4.008分钟。在配备有Phenomenex-Luna 10μC18 4.6×50毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为4毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为4分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为5分钟，其中溶剂A为5％CH3CN/95％H2O/10mM乙酸铵，而溶剂B为5％H2O/95％CH3CN/10mM乙酸铵。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。m/z524(MH+)。
以下化合物使用与上述操作相似的操作来制备。
Figure G200880008369XD01621
(1aR，12bS)-1a-((3-乙酰基-7-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-8-环己基-N-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01622
-5-甲酰胺
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.21(m，0.25H)，1.19-1.33(m，1H)，1.43(m，3H)，1.70(m，1.75H)，1.80(m，2H)，1.95(m，2H)，2.25(m，5H)，2.64(m，1H)，2.83(m，2H)，3.01(m，9H)，3.16(m，1H)，3.39(m，1H)，3.44(m，1H)，3.74(m，3H)，3.91(m，4H)，4.19(m，0.25H)，5.54(m，2H)，5.00(m，1.75H)，7.03(m，1H)，7.18(m，1H)，7.28(d，J＝8.55，0.75H)，7.34(d，J＝8.55，0.25H)，7.53(m，0.75H)，7.60(m，0.25H)，7.86(d，J＝8.24，0.75H)，7.91(d，J＝8.24，0.25H)，8.05(m，1H)。LC/MS：m/z 717.43，Rf 1.705分钟，97.7％纯度。在配备有Phenomenex-Luna10μ，C18，4.6×30毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸，而溶剂B为10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。
Figure G200880008369XD01631
1a-((3-乙酰基-7-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-8-环己基-N-(异丁基磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.20(m，0.25H)，1.14(m，6H)，1.36(m，4H)，1.64(m，1H)，1.78(m，2.75H)，1.99(m，4H)，2.29(m，4H)，2.63(m，2H)，2.84(m，4H)，2.97(m，3H)，3.18(m，1H)，3.47(m，2H)，3.66(m，2H)，3.88(m，4H)，4.19(m，1H)，4.50(m，2H)，5.05(m，1H)，7.01(m，1H)，7.17(m，1H)，7.29(m，1H)，7.51-7.61(m，1H)，7.88(m，1H)，7.96-8.06(m，1H)。LC/MS：m/z 730.30，Rf 1.787分钟，96.0％纯度。在配备有Phenomenex-Luna 10μ，C18，4.6×30毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸，而溶剂B为10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。
1a-((3-乙酰基-7-甲基-3，7，9-三氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)羰基)-8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-11-甲氧基-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G200880008369XD01641
-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.20(m，0.25H)，0.98(m，2H)，1.13(m，1H)，1.24-1.49(m，9H)，1.65(m，0.75H)，1.83(m，2H)，2.04(m，4H)，2.50(m，4H)，2.67(m，1H)，2.83(m，1H)，2.88(m，3H)，3.01(m，3H)，3.10(m，1H)，3.17(m，2H)，3.72(m，2H)，3.92(m，3H)，3.98(m，1H)，4.50(m，1H)，5.03(m，1H)，7.06(m，1H)，7.21(m，1H)，7.35(m，1H)，7.57-7.70(m，1H)，7.92(m，1H)，8.00-8.09(m，1H)。LC/MS：m/z 716.23，Rf 1.740分钟，98.0％纯度。在配备有Phenomenex-Luna10μ，C18，4.6×30毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸，而溶剂B为10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式确定MS数据。

Claims (15)

1.式I化合物或其可药用盐：
Figure A2008800083690002C1
其中
R1为-CO2R5或-CONR6R7；
R2为
Figure A2008800083690002C2
R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基；
R4为环烷基；
R5为氢或烷基；
R6为氢、烷基、烷基SO2-、烯基SO2-、环烷基SO2-、(环烷基)烷基SO2-、卤代烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2-或(R11)SO2-；
R7为氢或烷基；
R8为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基SO2-、环烷基SO2-、卤代烷基SO2-、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、苄基、苄基氧基羰基或吡啶基；
R9为氢或烷基；
R10为氢或烷基；
R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、N-(R12)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基、高吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(四氢呋喃基)烷基或(四氢吡喃基)烷基；且
R12为氢或烷基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1为-CO2R5或-CONR6R7；
R2为
Figure A2008800083690003C1
R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基；
R4为环烷基；
R5为氢或烷基；
R6为氢、烷基、烷基SO2-、烯基SO2-、环烷基SO2-、(环烷基)烷基SO2-、卤代烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2-或(R11)SO2-；
R7为氢或烷基；
R8为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、烷基羰基、环烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基SO2-、环烷基SO2-、卤代烷基SO2-、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、苄基、苄基氧基羰基或吡啶基；
R9为氢或烷基；
R10为氢或烷基；
R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、N-(R12)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基、高吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(四氢呋喃基)烷基或(四氢吡喃基)烷基；且
R12为氢或烷基。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1为-CO2R5或-CONR6R7；
R2为
R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基；
R4为环烷基；
R5为氢或烷基；
R6为氢、烷基、烷基SO2-、环烷基SO2-、卤代烷基SO2-、(R9)(R10)NSO2，或(R11)SO2-；
R7为氢或烷基；
R8为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、烷基羰基、环烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基SO2-、环烷基SO2-、卤代烷基SO2-、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、苄基、苄基氧基羰基或吡啶基；
R9为氢或烷基；
R10为氢或烷基；
R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、N-(R12)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基或高吗啉基；且
R12为氢或烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为-CONR6R7；R6为烷基SO2-、环烷基SO2-、卤代烷基SO2-、(R9)2NSO2-或(R10)SO2-；且R7为氢。
5.权利要求1的化合物，其中R2为
R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、N-(R12)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基或高吗啉基。
6.权利要求1的化合物，其中R3为氢。
7.权利要求1的化合物，其中R3为甲氧基。
8.权利要求1的化合物，其中R4为环己基。
9.权利要求1的化合物，其中R6为(R9)(R10)NSO2-或(R11)SO2-。
10.权利要求1的化合物，其中R8为烷基或烷氧基烷基。
11.权利要求1的化合物，其选自：
Figure A2008800083690005C2
Figure A2008800083690007C1
Figure A2008800083690008C1
Figure A2008800083690009C1
Figure A2008800083690010C1
Figure A2008800083690011C1
Figure A2008800083690012C1
或它们的可药用盐。
12.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体。
13.权利要求12的组合物，其还包含至少一种额外的对HCV具有治疗益处的化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释放抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV复制子抑制剂。
14.一种治疗丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，其还包括给药至少一种额外的对HCV具有治疗益处的化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释放抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV复制子抑制剂。
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