BRPI0808763A2

BRPI0808763A2 - Compostos para o tratamento de hepatite c

Info

Publication number: BRPI0808763A2
Application number: BRPI0808763-6A
Authority: BR
Inventors: G. Gentles Robert; Zheng Xiaofan; Ding Min; Tu Yong; Han Ying; Hewawasam Piyasena; F. Kadow John; A. Bender John; Yeung Kap-Sun; A. Grant-Young Katharine; W. Hudyma Thomas
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2007-03-14
Filing date: 2008-03-05
Publication date: 2014-09-16
Also published as: EA016614B1; CO6180426A2; EP2118109A1; AR065772A1; NZ579342A; MX2009009473A; CN101657455A; CA2681093A1; US7547690B2; AU2008226639A1; IL200905A0; WO2008112473A1; AU2008226639B2; JP2010521476A; KR20100015304A; TW200848058A; EA200901241A1; ZA200906129B; CL2008000751A1; EP2118109B1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE HEPATITE C".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

O presente pedido reivindica o benefício dos Pedidos de patente provisórios U.S. números de série USSN 60/894887 depositado em 24 de março de 2007 e 60/989474 depositado em 21 de novembro de 2007. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O vírus da Hepatite C (HCV) é um patógeno humano principal, infectando uma estimativa de 170 milhões de pessoas em todo o mundo 10 quase cinco vezes o número de infectados pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1. Uma fração substancial desses indivíduos infectados por HCV desenvolve doença do fígado progressiva séria, incluindo cirrose e carcinoma hepatocelular (Lauer, G.M.; Walker, B.D. N. Eng. J. Med. 2001, 345, 41-52).

O HCV é um vírus de RNA de filamento positivo. Com base em

comparação da seqüência de aminoácido deduzida e a extensiva similaridade na região 5' não-traduzida, o HCV foi classificado como um gênero separado na família Flaviviridae. Todos os membros da família Flaviviridae têm vírions envelopados que contêm um genoma de RNA de filamento positivo 20 codificando todas as proteínas específicas de vírus conhecidas através da tradução de uma estrutura de leitura aberta, sem interrupção, única.

Heterogeneidade considerável é encontrada dentro do nucleotídeo e seqüência de aminoácido codificada em todo o genoma do HCV. Pelo menos seis genótipos principais foram caracterizados, e mais de 50 subtipos 25 ‘ foram descritos. Os genótipos principais de HCV diferem em sua distribuição em todo o mundo e significância clínica da heterogeneidade genética de HCV permanece elusiva apesar de vários estudos do possível efeito de genótipos sobre patogênese e terapia.

O genoma do RNA de HCV de filamento único é de aproximadamente 9500 nucleotídeos de comprimento e tem uma estrutura de leitura aberta única (ORF) codificando uma poliproteína grande única de cerca de 3000 aminoácidos. Em células infectadas, esta poliproteína é clivada em sítios múltiplos por proteases celulares e virais para produzir as proteínas estruturais e não-estruturais (NS). No caso de HCV1 a geração de proteínas não-estruturaís maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) é realizada por duas proteases virais. A primeira é acreditada ser uma metaloprotei5 nase e cliva na junção NS2-NS3; a segunda é uma serina protease contida dentro da região N-terminal de NS3 (também referida como NS3 protease) e faz a mediação de todas as clivagens subsequentes a jusante de NS3, ambos em cis, no sítio de clivagem NS3-NS4A, e em trans, para os sítios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B restantes. A proteína NS4A parece 10 servir funções múltiplas, agindo como um cofator para a NS3 protease e possivelmente auxiliando na localização na membrana de NS3 e outros componentes de replicase viral. A formação de complexo da proteína NS3 com NS4A parece necessária para os eventos de processamento, aumentando a eficiência proteolítica em todos os sítios. A proteína NS3 também 15 exibe atividades de nucleosídeo trifosfatase e RNA helicase. NS5B (também referida como HCV polimerase) é um polimerase de RNA dependente de RNA que está envolvido na replicação de HCV. A proteína NS5B de HCV é descrita em "Structural Analysis of the Hepatitis C Vírus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli, S. e outros, Journal of Virology 20 2002, 3482-3492; e Defrancesco e Rice, CHnics in Liver Disease 2003, 7, 211-242.

Atualmente, a terapia de HCV mais eficaz emprega uma combinação de alfa-interferon e ribavirina, levando à eficácia sustentada em 40% dos pacientes (Poynard, T. e outros, Lancet 1998, 352, 1426-1432). Resul25 tados clínicos recentes demonstram que alfa-interferon peguilado é superior a alfa-interferon não-modificado como monoterapia (Zeuzem, S. e outros, N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672). No entanto, mesmo com regimes terapêuticos experimentais envolvendo combinações de alfa-interferon peguilado e ribavirina, uma fração substancial de pacientes não tem uma redução sus30 tentada em carga viral. Então, há uma necessidade clara e importante de desenvolver agentes terapêuticos eficazes para tratamento de infecção por HCV. 10

15

DESCRIÇÃO PA INVENÇÃO

Um aspecto da invenção é um composto de fórmula I

onde:

coxi;

R1 é CO2R5 ou CONR6R7;

R2 é

,R3 \

<P

Nei* 0<$

R3 é hidrogênio, halo, alquila, alquenila, hidróxi, benzilóxi ou al

R4 é cicloalquila;

R5 é hidrogênio ou alquila;

R6 é hidrogênio, alquila, alquilS02, alquenilS02, cicloalquilS02, (cicloalquil)alquilS02, haloalquilS02, (R9)(R10)NSO2 ou (R11)SO2;

R7 é hidrogênio ou alquila;

R8 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, haloalquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, aminocarbonila, (alquilamino)carbonila, (dialquilamino)carbonila, benzila, benziloxicarbonila ou piridinila;

R9 é hidrogênio ou alquila;

R10 é hidrogênio ou alquila;

R11 é azetidirtila, pirrolidinila, piperidinila, N-(R12)piperazinila,

morfolinila, tiomorfolinila, homopiperidinila, homomorfolinila, tetrahidrofuranila, tetra-hidropiranila, (tetra-hidrofuranil)alquila ou (tetrahidropiranil)alquila; e

R12 é hidrogênio ou alquila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I onde R1 é CO2R5 ou CONR6R7;

R2 é

nA3"'* -ó'* V

Vn

R·5

R3 é hidrogênio, halo, alquila, alquenila, hidróxi, benzilóxi ou al

cóxi;

R4 é cicloalquila;

R5 é hidrogênio ou alquila;

R6 é hidrogênio, alquila, alquilS02, alquenilS02, cicloalquilS02, (cicloalquil)alquilaS02, haloalquilS02, (R9)(R10)NSO2Ou (R11)SO2;

R7 é hidrogênio ou alquila; R8 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, alquilcarbonila, cicloalquilcárbonila, haloalquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilS02, cicloalquilSÒ2, haloalquilS02, aminocarbonila, (alquilamino)carbonila, (dietilaminó)carbqnila, benzila, benziloxicarbonila ou piridinila;

R9 é hidrogênio ou alquila;

R10 é hidrogênio ou alquila;

R11 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, N-(R12)piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperidinila, homomorfolinila, tetrahidrofuranila, tetra-hidropiranila, (tetra-hidrofuranil)alquila ou (tetrahidropiranil)alquila; e

R12 é hidrogênio ou alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

R2 é

"xáv,

R3 é hidrogênio, halo, alquila, alquenila, hidróxi, benzilóxi ou al

coxi;

R4 é cicloalquila;

R5 é hidrogênio ou alquila;

R6 é hidrogênio, alquila, alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02,

(R9)(R10)NSO2 ou (R11)SO2;

R7 é hidrogênio ou alquila;

R8 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, haloalquicarbonila, alcoxicarbonila, alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, aminocarbonila, (alquilamino)carbonila, (dialquilamino)carbonila, benzila, benziloxicarbonila ou piridinila; R9 é hidrogênio ou alquila;

R10 é hidrogênio ou alquila;

R11 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, N-(R12)piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperidinila ou homomorfolinila; e R12 é hidrogênio ou alquila.

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I onde R1 é CON6R7; R6 é alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, (R9)2NSO2 ou (R10)SO2; e R7 é hidrogênio.

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula 1 onde R3 é hidrogênio.

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I onde R3

é metóxi.

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I onde R4 é ciclo-hexila.

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I onde R6

é (R9)(R10)NSO2 ou (R11)SO2.

Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I de acordo com a estereoquímica que segue.

Qualquer escopo de qualquer variável incluindo R1, R21 R31 R4, R5, R6, R71 R81 R9, R10, R11, ou R121 pode ser usado independentemente com o escopo de qualquer outro caso de uma variável.

A menos que de outro modo especificado, esses termos têm os significados que seguem. "Alquila" significa um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada composto de 1 a 6 carbonos. "Alquenila" significa um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada composto de 2 a 6 carbonos como pelo menos uma ligação dupla. "Cicloalquila" significa um sistema de anel mono5 cíclico composto de 3 a 7 carbonos. "Hidroxialquila", "alcóxi" e outros termos com uma porção alquila substituída incluem isômeros retos e ramificados compostos de 1 a 6 átomos de carbono para a porção alquila. "Haloalquila" e "haloalcóxi" incluem todos os isômeros halogenados de alquila mono-halo substituída ou alquila per-halo substituída. "Arila" inclui substituintes aromáti10 cos carbocíclico e heterocíclicos. Termos parentéticos e multiparentéticos pretendem clarificar relações de ligação para aqueles versados na técnica. Por exemplo, um termo tal como ((R)alquila) significa um substituinte alquila substituído mais com o substituinte R.

A invenção inclui todas as formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles onde os contra-íons não contribuem significantemente para a atividade fisiológica ou toxidade dos compostos e então funcionam como equivalentes farmacológicos. Esses sais podem ser feitos de acordo com técnicas orgânicas comuns empregando reagentes comercialmente disponíveis. Algumas formas de sal aniônico incluem acetato, acistrato, besilato, bromo, cloro, citrato, fumarato, glucuronato, bromidrato, cloridrato, iodrato, iodo, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartarato, tosilato e xinofoato. Algumas formas de sal catiônico incluem amônio, alumínio, benzatina, bismuto, cálcio, colina, dietilamina, dietanolamina, lítio, magnésio, meglumina, 4-fenilciclo-hexilamina, piperazina, potássio, sódio, trometamina e zinco.

Alguns dos compostos da invenção possuem átomos de carbono assimétricos (vide, por exemplo, o composto abaixo). A invenção inclui todas as formas estereoísoméricas, incluindo enantiômeros e diastereômeros, bem 30 como misturas de estereoisômeros tal como racematos. Alguns estereoisômeros podem ser feitos usando métodos conhecidos na técnica. Misturas estereoisoméricas dos compostos e intermediários relacionados podem ser separadas em isômeros individuais de acordo com métodos geralmente conhecidos na técnica.

Métodos Sintéticos

Os compostos podem ser feitos através de métodos conhecidos 5 na técnica incluindo aqueles descritos abaixo. Alguns reagentes e intermediários são conhecidos na técnica. Outros reagentes e intermediários podem ser feitos através de métodos conhecidos na técnica usando materiais prontamente disponíveis. As variáveis (por exemplo, substituintes "R" numerados) usadas para descrever a síntese dos compostos pretendem apenas 10 ilustrar como fazer e não devem ser confundidas com variáveis usadas nas reivindicações ou em outras seções do relatório. Abreviações usadas nos esquemas geralmente seguem convenções usadas na técnica.

Metil 2-bromo-3-ciclo-hexil-1H-indol-6-carboxilato pode ser hidroIisado para ácido 2-bromo-3-ciclo-hexil-1H-indol-6-carboxílico (Vide Esque15 ma 1). Este composto pode ser condensado com uma variedade de sulfonil ureias usando, por exemplo, 1,1'-carbonildi-imidazol em combinação com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em THF anidro. As acil sulfamidas resultantes podem ser submetidas a reações de acoplamento conhecidas com uma diversidade de ácidos ou ésteres 2-formil borônico, usando, por exem20 pio, condições de acoplamento Suzuki, para prover intermediários hemiaminais cíclicos do tipo mostrado. Esses compostos podem ser convertidos em derivados de iodobenzazepinas através de tratamento com metil 2- (dimetoxifosforil)acrilato sob a influência de carbonato de césio em DMF através de reações Michael e Horner Emmons consecutivas.

Derivados de éster de ciclopropila fundidos relacionados podem

ser gerados através de métodos conhecidos na técnica, incluindo tratamento dos ésteres de indolbenzazepina com iodeto de trimetil sulfoxônio sob condições básicas fortes em DMSO. A porção éster alifática residual nos ciclopropanos fundidos resultantes pode ser hidrolisada e os ácidos produtos podem ser condensados com uma variedade de diaminas em ponte com alquila. Por exemplo, tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N'tetrametilurônio e di-isopropil etil amina em DMSO pode dar diamino carboxamidas em ponte com alquila.

Esquema 1.

MeO2C

1. COi CU Wl,), THF SS0C

2. Mtt2NSOiNH2 {1 DBU.THF, ft

RN'jb*

R0M

CHO

<HObS-0-R

PdPPhJ4(Jfnom)

UCS

Na2CO3

EtOHAoIuenoAM2O

©€t

R°«

1.EI0M

refluxo para 0”C

R a, THF * SHHCI rt

O O

OKI*

CsiCa3l OMf1 eo °c

^S+=Q F

NaH1DMF

NaON

MeOH

TBTU1 DIPEA

DMSO, NHRR Diaminas N-protegidas, por exemplo, onde W é uma Diamina protegida, podem ser também acopladas aos ácidos indolbenzazepina intermediários e as diamino carboxamidas resultantes podem ser desprotegidas usando métodos conhecidos na técnica e derivatizadas usando uma variedade de protocolos sintéticos, alguns exemplos ilustrativos dos quais são mostrados abaixo (Vide Esquema 2).

Esquema 2.

IFA

CHsCICHiCl

«U*

Λ

OH

TBTU1 BPBA

Um intermediário útil para a síntese de alguns compostos da invenção envolve a preparação da terc-butil éster indolbenzazepina mostrada no Esquema 3.

Esquema 3.

t-Butilação ou de: SOCI2 ou cloreto

Esta metodologia envolve hidrólise catalisada na base do indol 5 metil éster mostrado, seguido por sua reação ou com cloreto de tionila e butóxido de potássio terciário, ou alquilação com carbonato de prata e brometos de butila terciários. O composto resultante pode ser transformado usando química análoga àquela mostrada previamente para prover as éster indolbenzazepinas mistas mostradas acima.

Esses intermediários são úteis em um procedimento alternativo

que pode ser empregado para a preparação de diaminas em ponte com alquil acilsulfonamida e acilsulfonamida, conforme mostrado no Esquema 4. Ciclopropanação de um t-butil éster indolbenzazepina intermediário e subsequente clivagem do grupo t-butil éster pode gerar o ácido que pode ser aco15 piado a uma diversidade de sulfonamidas e sulfonilureias. Hidrólise subsequente dá o ácido alifático relacionado, que pode ser acoplado com uma diversidade de diaminas em ponte com alquila. Por exemplo, tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N,,N'-tetrametilurônio e di-isopropil etil amina em DMSO podem dar as diamino carboxamidas em ponte com alquila. Esquema 4.

(GHi)3SO Cl’, NsH

-——

DMSO1 SO 0C

ROjC

TFA

0GM, rt

10

As reações mostradas no Esquema 4 podem ser realizadas em uma ordem alternativa para prover os mesmos produtos. Os Esquemas 4a e 4b mostram duas alternativas. Adicionalmente, uma diamina com duas aminas secundárias poderia ser empregada em qualquer um dos pontos mostrados nos esquemas onde acoplamento ao ácido no anel de sete membros é mostrado e o NH livre funcionalizado antes do término das etapas restantes no esquema. Esquema 4a.

TFA

DCftl, rt

Esquema 4b.

INNaOH

TOF-MeOH

EtjN, TBTU -►

R1SzNH, WSIF

TFA

DCM1 rt

Alguns exemplos existem como misturas estereoisoméricas. A invenção compreende todos os estereoisômeros dos compostos. Métodos de fracionamento das misturas estereoisoméricas são bem-conhecidos na técnica, e incluem, mas não estão limitados a, cromatografia fluida supercrítica quiral preparativa (SFC) e cromatografia liquida de alta performance quiral(HPLC). Um exemplo usando esta abordagem é mostrado no Esquema 5. Esquema 5.

Um método adicional para atingir tais separações envolve a pre

paração de misturas de diastereômeros que podem ser separados usando uma variedade de métodos conhecidos na técnica. Um exemplo desta abordagem é mostrado abaixo (Esquema 6).

Esquema 6.

10

Algumas amidas diastereoméricas podem ser separadas usando HPLC de fase reversa. Após hidrólise, os ácidos opticamente ativos resultantes podem ser acoplados com derivados diamina em ponte (Esquema 7). Por exemplo, tetrafluoroborato de O-OH-benzotriazol-l-iO-N.N.NT.N’tetrametilurônio e di-isopropil etil amina em DMSO podem ser usados para 5 dar as carboxamidas em ponte com alquila. Outros métodos de acoplamento de aminoácido padrão podem ser também usados para dar carboxamidas opticamente ativas.

Esquema 7.

codificando a proteína NS5B de HCV, genótipo 1 b, foi clonado no vetor de expressão pET21a. A proteína foi expressa com um entroncamento C15 terminal de 18 aminoácidos para aumentar a solubilidade. A linhagem de célula competente BL21de E. coli (DE3) foi usada para expressão da proteína. As culturas foram cultivadas a 37° C por ~4 horas até que as culturas atingissem uma densidade óptica de 2,0 a 600 nm. As culturas foram esfriadas para 20° C e induzidas com IPTG 1 mM. Ampicilina fresca foi adicionada 20 para uma concentração final de 50 Mg/ml e as células foram cultivadas da noite para o dia a 20° C.

10

diastômero sepaados por HPLC de fase reversa Os compostos demonstraram atividade contra NS5B de HCV

conforme determinado nos ensaios RdRp de HCV que seguem.

Clonagem, expressão e purificação de NS5B de HCV. O cDNA Peletes de célula (3L) foram Iisados para purificação para dar 15-24 mg de NS5B purificada. O tampão de Iise consistia em Tris-HCI 20 mM, pH 7,4, NaCI 500 mM, triton X-100 0,5%, DTT 1 mM, EDTA 1 mM, glicerol 20%, 0o,5 mg/ml de lisozima, MgCI2 10 mM, 15 ug/ml de desoxirribo5 nuclease e comprimidos do inibidor da protease Complete TM (Roche). Após adição do tampão de lise, peletes de célula congelados foram ressuspensos usando um homogeneizador de tecido. Para reduzir a viscosidade da amostra, alíquotas do Iisato foram sonificadas em gelo usando uma microponta ligada a um sonificador Branson. O Iisato sonificado foi centrifugado a 10 100.000 x g por 1 hora a 4o C e filtrado em uma unidade de filtro de 0,2 μιη (Corning).

A proteína foi purificada usando duas etapas de cromatografia seqüenciais: Heparin sepharose CL-6B e polyU sepharose 4B (Pharmacia). Os tampões de cromatografia eram idênticos ao tampão de Iise mas não 15 continham nenhuma lisozima, desoxirribonuclease I, MgCI2 ou inibidor da protease e a concentração de NaCI do tampão foi ajustada de acordo com as necessidades de carregamento da proteína na coluna. Cada coluna foi eluída com um gradiente de NaCI que variou em comprimento de volumes de coluna 5-50 dependendo do tipo de coluna. Após a etapa de cromatogra20 fia final, a pureza da enzima resultante é >90% com base em análise SDSPAGE. A enzima foi separada em alíquotas e armazenada a 80° C.

Ensaio de enzima RdRp de NS5B de HCV-padrão. Os ensaios de 1 b do genótipo RdRp de HCV foram realizados em um volume final de 60 μΙ em placas de 96 poços (Corning 3600). O tampão de ensaio é composto 25 de Hepes 20 mM, pH 7,5, KCI 2,5 mM, MgCI2 2,5 mM, DTT 1 mM, inibidores da RNAse 1,6U (Promega N2515), BSA 0,01 mg/ml (Sigma B6917) e glicerol 2%. Todos os compostos foram serialmente diluídos (3 vezes) em DMSO e diluídos mais em água de modo que a concentração final de DMSO no ensaio fosse 2%. A enzima 1b do genótipo RdRp de HCV foi usada em uma 30 concentração final de 28 nM. Um molde polyA foi usado a 6 nM, e um primer oligo-dT12 biotinilado foi usado em concentração final de 180 nM. Molde foi obtido comercialmente (Amersham 27-4110). Primer biotinilado foi preparado pela Sigma Genosys. 3H-UTP foi usado a 0,6 pCi (0,29 μΜ UTP total). As reações foram iniciadas através da adição de enzima, incubadas a 30° C por 60 minutos e paradas com a adição de 25 μΙ de EDTA 50 mM contendo contas SPA (4 pg/μΙ, Amersham RPNQ 0007). As placas foram Iisadas em um 5 Packard Top Count NXT após >1 hora de incubação em temperatura ambiente.

Ensaio da enzima RdRp de NS5B de HCV modificada. Um ensaio de enzima modificada foi realizado essencialmente conforme descrito para o ensaio de enzima-padrão exceto o que segue: O primer dT12 oligo 10 biotinilado foi pré-capturado em contas SPA revestidas com estreptavidina misturando primer e contas em tampão de ensaio e incubando em temperatura ambiente por uma hora. Primer não-ligado foi removido após centrifugação. As contas ligadas ao primer foram ressuspensas em tampão Hepes 20 mM, pH 7,5 e usadas no ensaio em concentrações finais de primer 20 mM e 15 0,67 Mg/μΙ contas. Ordem de adição no ensaio: enzima (1,75 nM) foi adicionada ao composto diluído seguido pela adição de uma mistura de molde (0,36 nM), 3H-UTP (0,6 μΟΐ, 0,29 μΜ) e contas ligadas a primer, para iniciar a reação; concentrações dadas são finais. As reações foram deixadas prosseguir por 4 horas a 30° C.

Os valores de IC50 para compostos foram determinados usando

sete [I] diferentes. Valores de IC50 foram calculados a partir da inibição usando a fórmula y = A+((B-A)/(1+((C/x)AD))).

Preparação de Ensaio de FRET. O ensaio de avaliação de FRET de HCV foi realizado em placas de cultura de célula de 96 poços. O peptídeo 25 FRET (Anaspec, Inc.) (Taliani e outros, Anal, Biochem. 1996, 240, 60-67) contém um doador de fluorescência, EDANS, próximo a uma extremidade do peptídeo e um aceitador, DABCYL, próximo à outra extremidade. A fluorescência do peptídeo é extinta através de transferência de energia de ressonância intermolecular (RET) entre 0 doador e 0 aceitador, mas como a NS3 30 protease cliva 0 peptídeo os produtos são liberados da extinção de RET e a fluorescência do doador torna-se aparente. O reagente de ensaio foi feito como segue: reagente de Iise de cultura de célula 5x cell Luciferase da Promega (No.E153A) diluído para 1X com dH20, NaCI adicionado para 150 mM final e peptídeo FRET diluído para 20 μΜ final de um estoque de 2 mM.

Para preparar placas, células replicons de HCV, com ou sem um gene repórter da Iuciferase Renilla, foram tripnizadas e postas em placa em 5 uma placa de 96 poços com compostos de testes titulados adicionados às colunas 3 a 12; as colunas 1 e 2 continham um composto controle (inibidor controle de HCV) e a fileira inferior continha células com DMSO apenas. As placas foram então postas em uma incubadora de CO2 a 37° C.

Ensaios. Subsequente à adição dos compostos de teste descritos acima (Preparação de Ensaio de FRET), em vários momentos a placa foi removida e solução Alamar blue (Trek Diagnostics, No. 00-100) foi adicionada para medir a toxidade celular. Após leitura em um instrumento Cytoflour 40000 (PE Biosystems), as placas foram enxaguadas com PBS e então usadas para ensaio de FRET através da adição de 30 ul do regente de ensaio de peptídeo FRET descrito acima (Preparação de Ensaio de FRET) por poço. A placa foi então posta no instrumento Cytoflour 4000 que tinha sido ajustado para excitação 340/emissão 490, modo automático por até 20 ciclos e placa lida em um modo cinético. Tipicamente, o sinal para ruído usando uma análise de ponto final após as leituras era pelo menos três vezes. Alternativamente, após leitura com Alamar blue, as placas foram enxaguadas com PBS, então usadas para ensaio de Iuciferase usando o Promega DualGlo Luciferase Assay System ou o ensaio Promega EnduRen Live Cell Substrate.

Análise de composto foi realizada através de quantificação da 25 inibição de replicon de HCV relativa e os valores de citotoxidez relativos. Para calcular os valores de citotoxidez, os sinais de fluorescência de Alamar Blue médios dos poços de controle foram ajustados como 100% não-tóxicos. Os sinais individuais em cada uma das poços de teste do composto foram então divididos pelo sinal controle médio e multiplicados por 100% para de30 terminar a citotoxidez percentual. Para calcular os valores de inibição de replicon de HCV, um valor de base médio foi obtido a partir das duas poços contendo a quantidade mais alta de inibidor controle de HCV no final do período de ensaio. Esses números eram similares àqueles obtidos de células Huh-7 puras. Os números de base foram então subtraídos do sinal médio obtido dos poços controle e este número foi usado como 100% de atividade. Os sinais individuais em cada um dos poços de teste de composto foram 5 então divididos pelos valores controle médios após subtração de base e multiplicados por 100% para determinar a atividade percentual. Os valores EC50 foram calculados como a concentração que causou uma redução de 50% em atividade de FRET ou luciferase. Os dois números gerados para a placa de composto, citotoxidez percentual e atividade percentual, foram usados 10 para determinar compostos de interesse para análise adicional.

Dados representativos para compostos são relatados na Tabela

1. Tabela 1. y»V B B cV0 -X v* tiQC>^.0 B B sTü B B V51Λ f\ ■‘^.......................................................p^.................................................. B B I ^ r\ °B iX^O-o «, - CMra» CP\ I Vj o-O-pCTs ^ JjL ., ChW B -4, / B B -N V B B Fi 1 N Λ .0 6 κ }"V-o HΒ X^CVw- X aTprr B B ■u$rr B B I ο ο (^SI B B Η U- xj~\ /0X iAci B B Λ/ι /iI o' Ύ / B B P 0W Λ O .V JL ^ l Λ I w InjsJLz^Z-qS I B B y 'XVr vk Y , B B f cWif Λ O O ί \ S ,Sv /V ,,Μ te=\ I m-O-o *W* f /\ B ^ Β iQCKH B B B B & B B Cf M^Kv é B B o6) B B * iV-S-01 f\ Al B B do o α B B I ιΧΗϊΚ ^£ηο B B V i ο_ wSTQ B B ν I /"H B B aVW>^ V01 ΓΛ» B G ClΛ»~0^ B G ^qo B 6 vgro B G λ O 0 1 * \ °tF B G v I Λ B H %/1 f\_ B H crV^voA «j£r B H B TT HL V1 /\__ B H Ov(W)I -Zr B B V ϊ f\_ ^ a iQd-CK V!-aA0^^o B B ..β %/1 A T « ojV ^iJUcAy,, jsr o o o r\ c?*\xfb-\ χΘ' '•i VI ’yS !W|>' tf o >® 9 rH W/ I / \ crA2>-cH JSf VJL rX/ B B / B B JmtmH W ί Ο. Λ 8 r *^xyò~' O J£ í? jri, B B y^jb>1'sACcH>» B B JoO B B ¥ B B Ql O Οη Γ Λ /fcsiV*, I « 1{Jídt\j-\ > B B ^ ,0 O ΓΛ vi. TH B B β U' B B Vl ^ iI Ύ ^ ι30~ΟOO I fH B B O 8 U^-CK1 B B Ύ « iT^V-\3“o\ B B o,rp B B OviO f SxA d^£o-\ vür B B ο ΰ jj /''Λ ,jy B B -Jy / u 1 uVOa V3r B B V5 I /*\ 6" B B 0=j£ ^ JLp 1 n,si H lsJL/f \ o CíÜfãi B B %â V %>? % í 11 oss^r Â t %â â Q O O Λ\ν(χ ¥ °*/ I *\ - B B ^ί?^0ΟΛ_Μ Α>0,5 μΜ; B 0,0024 μΜ - 0,5 μΜ; C<0,02 μΜ mas um valor exato não foi determinado; D>0,04 μΜ mas um valor exato não foi determinado; E<0,07 μΜ mas um valor exato não foi determinado; G>0,5 μΜ a 5,0 μΜ; H>1,0 μΜ mas um valor exato não foi determinado. Composições Farmacêuticas e Métodos de Tratamento

Os compostos demonstram atividade contra NS5B de HCV e podem ser úteis no tratamento de HCV e infecção por HCV. Então, outro aspecto da invenção é uma composição compreendendo um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Outro aspecto da invenção é uma composição compreendendo ainda um composto tendo atividade anti-HCV.

Outro aspecto da invenção é uma composição onde o composto tendo atividade anti-HCV é um interferon. Outro aspecto da invenção é onde

o interferon é selecionado de interferon-alfa 2B, interferon-alfa peguilado, interferon de consenso, interferon-alfa 2a e interferon linfoblastóide tau.

Outro aspecto da invenção é uma composição onde o composto tendo atividade anti-HIV é uma ciclosporina. Outro aspecto da invenção é onde a ciclosporina é ciclosporina A.

Outro aspecto da invenção é uma composição onde o composto tendo atividade anti-HCV é selecionado do grupo consistindo em interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, um composto que aumenta o desenvolvimento da resposta de uma célula T auxiliar do tipo 1, RNA de interferência, 20 RNA antissenso, Imiqimode, ribavirina, um inibidor de inosina 5'-monofosfato desidrogenase, amantadina e rimantadina.

Outro aspecto da invenção é uma composição onde o composto tendo atividade anti-HCV é eficaz na inibição do funcionamento de um alvo selecionado de metaloprotease de HCV, serina protease de HCV, polimera25 se de HCV, helicase de HCV, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, montagem de HCV, saída de HCV, proteína NS5A de HCV, IMPDH e um análogo de nucleosídeo para o tratamento de uma infecção por HCV.

Outro aspecto da invenção é uma composição compreendendo um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um veículo farmaceuticamente aceitável, um interferon e ribavirina.

Outro aspecto da invenção é um método de inibição do funcionamento do replicon de HCV compreendendo contato do replicon de HCV com um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Outro aspecto da invenção é um método de inibição do funcionamento da proteína NS5B de HCV compreendendo contato da proteína NS5B de HCV com um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Outro aspecto da invenção é um método de tratamento de uma infecção por HCV em um paciente compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade o composto é efi10 caz para inibir o funcionamento do replicon de HCV. Em outra modalidade o composto é eficaz para inibir o funcionamento da proteína NS5B de HCV.

Outro aspecto da invenção é um método de tratamento de uma infecção por HCV em um paciente compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjunto com (antes de, após ou concomitantemente) outro composto tendo atividade anti-HCV.

Outro aspecto da invenção é o método onde o outro composto tendo atividade anti-HCV é um interferon.

Outro aspecto da invenção é o método onde o interferon é selecionado de interferon-alfa 2B, interferon-alfa peguilado, interferon de consenso, interferon-alfa 2a e interferon linfoblastóide tau.

Outro aspecto da invenção é o método onde o outro composto tendo atividade anti-HCV é uma ciclosporina.

Outro aspecto da invenção é o método onde a ciclosporina é ciclosporina A.

Outro aspecto da invenção é o método onde o outro composto tendo atividade anti-HCV é selecionado de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, um composto que aumenta o desenvolvimento da resposta de célula T auxiliar do tipo 1, RNA de interferência, RNA de antissenso, Imiqi30 mode, ribavirin, um inibidor de inosina 5'-monofosfato desidrogenase, amantadina e rimantadina.

Outro aspecto da invenção é o método onde o outro composto tendo atividade anti-HCV é eficaz para inibir o funcionamento de um alvo selecionado do grupo consistindo em metaloprotease de HCV, serina protease de HCV, polimerase de HCV, helicase de HCV, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, montagem de HCV, saída de HCV, proteína NS5A de HCV, 5 IMPDH e um análogo de nucleosídeo para o tratamento de uma infecção por HCV.

Outro aspecto da invenção é o método onde o outro composto tendo atividade anti-HCV é eficaz para inibir o funcionamento de alvo no ciclo de vida de HCV outro que não a proteína NS5B de HCV.

"Terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de agente re

querida para prover um benefício ao paciente significante conforme compreendido pelos praticantes no campo de hepatite e infecção por HCV.

"Paciente" significa uma pessoa infectada com o vírus HCV e adequada para terapia conforme compreendido pelos praticantes no campo de hepatite e infecção por HCV.

"Tratamento", "terapia", "regime", "infecção por HCV" e termos relacionados são usados conforme compreendido por praticantes no campo de hepatite e infecção por HCV.

Os compostos da presente invenção são geralmente dados como composições farmacêuticas compreendidas de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável e pode conter excipientes convencionais. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é aquela que é necessária para prover um benefício ao paciente significante. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles veículos convencionais conhecidos tendo perfis de segurança aceitáveis. Composições compreendem todas as formas sólidas e líquidas comuns incluindo cápsulas, comprimidos, pílulas e pós bem como suspensões líquidas, xaropes, elixires e soluções. As composições são feitas usando técnicas de formulação comuns e excipientes convencionais (tal como agentes de ligação e umectantes) e veículos (tal como água e álcoois) são geralmente usados para composições.

Composições sólidas são normalmente formuladas em unidades de dosagem e composições provendo de a partir de cerca de 1 a 1000 mg do ingrediente ativo por dose são preferidas. Alguns exemplos de dosagens são 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg e 1000 mg. Em geral, outros agentes estarão presentes em uma faixa de unidade similar para agentes da 5 classe usada clinicamente. Tipicamente, esta é 0,25-1000 mg/unidade.

Composições líquidas estão geralmente em faixas de unidade de dosagem. Em geral, a composição líquida estará em uma faixa de dosagem unitária de 1-1000 mg/ml. Alguns exemplos de dosagens são e mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml e 100 mg/ml. Em geral, outros agentes esta10 rão presentes em uma faixa de unidade similar para agentes desta classe usados clinicamente. Tipicamente, esta é 1-100 mg/ml.

A invenção compreende todos os modos de administração convencionais; métodos orais e parenterais são preferidos. Em geral, o regime de dosagem será similar para outros agentes usados clinicamente. Tipica15 mente, a dose diária será 1-100 mg/kg de peso do corpo diariamente. Em geral, mais composto é requerido oralmente e menos parenteralmente. O regime de dosagem específico, no entanto, será determinado por um médico usando julgamento médico seguro.

A invenção também compreende métodos onde o composto é 20 dado em terapia de combinação. Isto é, o composto pode ser usado em conjunto com, mas separadamente de, outros agentes úteis no tratamento de hepatite e infecção por HCV. Nesses métodos de combinação, o composto será geralmente dado em uma dose diária de 1-100 mg/kg de peso do corpo por dia em conjunto com outros agentes. Os outros agentes geralmente se25 rão dados nas quantidades terapeuticamente usadas. O regime de dosagem específico, no entanto, será determinado por um médico usando julgamento médico seguro.

Alguns exemplos de compostos adequados para composições e métodos são listados na Tabela 2. Tabela 2.

Nome Comercial Tipo dé Inibidor ou Companhia Fornecedora Alvo Omega IFN IFN-ω Intarcia Therapeutics BILN-2061 inibidor da serina pro- Boehringer Ingelheim tease Pharma KG1 Ingelheim, Alemanha Summetrel antiviral Endo Pharmaceuticals Hol¬ dings Inc., Chadds Ford, PA Roferon A IFN-ct2a F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suíça Pegasys IFN-a2a PEGuiIado F. Hoffmann-La Roehe LTD, Basel, Suíça Pegasys e Ribavirin IFN-a2a/ ribavirina F. Hoffmann-La Roehe PEGuiIada LTD, Basel, Suíça CeIICept Imunossupressor de F. Hoffmann-La Roehe IgG de HCV LTD, Basel, Suíça Wellferon IFN- GIaxoSmithKIine pie, Uxan1 lymphoblastóide bridge, Reino Unido Albuferon - a IFN-a2b de albumina Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD Levovirin ribavirin ICN Pharmaceuticals, Cos¬ ta Mesa, CA IDN-6556 inibidor de caspase Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA IP-501 antifibrótico Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA Actimmune INF-D InterMune Inc., Brisbane, CA Infergen A IFN alfacon-1 InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA ISIS 14803 antissenso ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, CA/Elan Phamaceuticals Inc., Nova York, NY JTK-003 inibidor de RdRp Japan Tobacco Inc., Tó¬ quio, Japão Nome Comercial Tipo de Inibidorou Companhia Fornecedora Alvo Pegasys e Ceplene imunomodulador IFN- Maxim Pharmaceuticals a2a/ PEGuiIado Inc., San Diego, CA Ceplene imunomodulador Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA Civacir imunossupressor de Nabi Biopharmaceuticals IgG de HCV Inc., Boca Raton, FL Intron A e Zadaxin IFN-a2b/a1 -timosina RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/ SciCIone Pharmaceuticals lnc, San Mateo, CA Levovirin inibidor de IMPDH Ribapharm Inc., Costa Me¬ sa, CA Viramidine Pró-fármaco de Riba- Ribapharm Inc., Costa Me¬ virin sa, CA Heptazyme ribozima Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO Intron A IFN-a2b Schering-Plough Corporati¬ on, Kenilworth, NJ PEG-Intron IFN-a2b PEGuiIado Schering-Plough Corporati¬ on, Kenilworth, NJ Rebetron IFN-a2b/ribavirina Schering-Plough Corporati¬ on, Kenilworth, NJ Ribavirin ribavirina Schering-Plough Corporati¬ on, Kenilworth, NJ PEG-Intron / Riba- IFN-a2b/ribavirina Schering-Plough Corporati¬ virin PEGuiIado on, Kenilworth, NJ Zadazim Imunomodulador SciCIone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA Rebif IFN-p1a Serono, Geneva, Suíça IFN-β e EMZ701 IFN-β e EMZ701 Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canadá Batabulin (T67) inibidor de β-tubulina Tularik Inc., South San Francisco, CA Merimepodib inibidor de IMPDH Vertex Pharmaceuticals (VX-497) Inc., Cambridge, MA Nome Comercial Tipo de Inibidor ou Companhia Fornecedora Alvo Telaprevir inibidor da NS3 serina Vertex Pharmaceuticals (VX-950, LY- protease Inc., Cambridge, MA/ Eli 570310) Lillyand Co. Inc., Indianápolis, IN Omniferon IFN-α natural Viragen Inc., Plantation, FL XTL-6865 (XTL- anticorpo monoclonal XTL Biopharmaceuticals 002) Ltd., Rehovot, Israel HCV-796 Inibidorde NS5B Re- Wyeth / Viropharma plicase NM-283 Inibidor de NS5B Re- Idenix / Novartis plicase GL-59728 Inibidor de NS5B Re- Gene Labs / Novartis plicase GL-60667 Inibidorde NS5B Re- Gene Labs / Novartis plicase 2'C MeA Inibidorde NS5B Re- Gilead plicase PSI 6130 Inibidor de NS5B Re- Roche plicase R1626 Inibidor de NS5B Re- Roche plicase SCH 503034 inibidor da serina pro¬ Schering Plough tease NIM811 Imibidor de ciclofilina Novartis Suvus Azul de metileno Bioenvision Multiferon IFN de longa duração Viragen/Valentis Actilon Agonista de TLR9 Coley (CPG10101) lnterferon-β lnterferon-p-1a Serono Zadaxin Imunomodulador Sciclone Compostos e sais Inibidores de HCV Arrow Therapeutics Ltd. de Pirazolopirimidina do WO2005047288 26 de maio de 2005 Nome Comercial Tipo de Inibidor ou Companhia Fornecedora Alvo 2'C Metil adenosina Inibidor de NS5B Re- Merck plicase GS-9132 (ACH- Inibidor de HCV Achillion / Gilead 806) DESCRIÇÃO DE MODALIDADES ESPECÍFICAS

A menos que de outro modo especificado, dados de LCMS analítica dos intermediários e exemplos que seguem foram adquiridos usando as colunas e condições que seguem. Tempo de parada: Tempo de gradiente 5 +1 minuto; Cone. de partida: 0% de B a menos que de outro modo mencionado: Eluente A: CH3CH 5%, H2O 95% com NH4OAc 10 mM (para colunas A, D e E); MeOH 10% / H2O 90% com TFA 0,1% (para colunas B e C); Eluente B: CH3CN 95% / H2O 5% com NH4OAc 10 mM (para colunas A, D e E); MeOH 90% / H2O 10% com TFA 0,1% (para colunas B e C); Coluna A: Phe10 nomenex 10μ 4,6 x 50 mm C18; Coluna B: Phenomenex C18 10 μ 3,0 x 50 mm; Coluna C: Phenomenex 4,6 x 50 mm C18 10 μ; Coluna D: Phenomenex Luna C18 5 μ 3,0 x 50 mm; Coluna E: Phenomenex 5 μ 4,6 x 50 mm C18.

Como um artefato do software usado, algumas estruturas químicas têm alguns átomos de hidrogênio omitidos.

Intermediário 1

Ácido 1 H-indol-6-carboxílico. 2-bromo-3-ciclo-hexil-, metil éster.

Tribrometo de piridínio recém-recristalizado (recristalização a partir de AcOH quente (5 ml por 1 g), enxaguado com AcOH frio e seco sob vácuo alto em KOH) foi adicionado em porções (durante 10 minutos) a uma 20 solução em agitação de metil 3-ciclo-hexil-1 H-indol-6-carboxilato (60 g, 233 mmols) (preparada usando procedimentos descritos no W02004/065367) em CHCI/THF (1:1, 1,25 L) a 2o C. A solução de reação foi agitada a 0-5° C por 2,5 horas e lavada com NaHSO3 aquoso saturado (1L), HCI 1N (1L) e salmoura (1L). A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada. O óleo vermelho resultante foi diluído com Et2O e concentrado. O sólido rosa resultante foi dissolvido em Et2O (200 ml), tratado com hexanos (300 ml) e parcialmente concentrado. Os sólidos foram coletados através de filtragem e en5 xaguados com hexanos. O licor-mãe foi concentrado até secagem e o procedimento repetido. Os sólidos foram combinados para dar ácido 1 H-indol-6- carboxílico, 2-bromo-3-ciclo-hexil-, metil éster (64 g, 190 mmols, 82%) como sólido rosa fofo, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,47 (s amplo, 1H), 8,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,4, 8,8 10 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,82 (tt, J = 3,7, 11,7 Hz, 1H),

1,98 -1,72 (m, 7H), 1,50 - 1,27 (m, 3H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 168,2, 135,6, 130,2, 123,1, 120,8, 120,3, 118,7, 112,8, 110,7, 52,1, 37,0, 32,2(2), 27,0(2), 26,1. LCMS: m/e 334 (M-H)', tempo de retenção 3,34 minutos, coluna A, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 2

Ácido 1H-indol-6-carboxílico, 2-bromo-3-ciclo-hexila.

Uma solução de metil 2-bromo-3-ciclo-hexil-1H-indol-6- carboxilato (20 g, 60 mmols) e LiOH (3,8 g, 160 mmols) em Me0H/THF/H20 (1:1:1, 300 ml) foi aquecida a 90° C por 2 horas. A mistura de reação foi es20 friada em um banho de gelo/H20, neutralizada com HCI1M (-160 ml) diluído com H2O (250 ml) e agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Os precipitados foram coletados através de enxágüe da filtragem com H2O e secos para dar ácido 1H-indol-6-carboxílico, 2-bromo-3-ciclo-hexil-(quant.) que foi usado sem purificação adicional.

Um procedimento alternativo que pode ser usado para prover

ácido 1 H-indol-6-carboxílico, 2-bromo-3-ciclo-hexila- é descrito abaixo:

Uma solução de metil 2-bromo-3-ciclo-hexil-1H-indol-6- carboxilato (117 g, 349 mmols) e LiOH-H2O (24,6 g, 629 mmols) em Me0H/THF/H20 (1:1:1, 1,8 L) foi aquecida em refluxo por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo/H20 para -2° C, neutralizada com HCI 1M (-650 ml) (adicionado em uma tal taxa de modo que a temperatura não excedeu 5o C), diluída com H2O (1L) e agitada enquanto aquecendo pa5 ra temperatura ambiente. Os precipitados foram coletados através de filtragem do enxágüe com H2O e secos para dar monossolvato de THF de ácido 1H-indol-6-carboxílico, 2-bromo-3-ciclo-hexil- (135,5 g, 345 mmols 99%) como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 11,01 (s amplo, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,5 Hz, 10 1H), 7,82 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,84 - 3,74 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 1,98 - 1,72 (m, 11H), 1,50 - 1,24 (m, 3H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 172,7, 135,5, 130,7, 122,3, 120,9(2), 118,8, 113,3, 111,1, 67,9(2), 37,0, 32,2(2), 27,0(2), 26,1, 25,5(2). LCMS: m/e 320 (M-H)', tempo de retenção 2,21 minutos, coluna A, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 3

1H-lndol-6-carboxamida. 2-bromo-3-ciclo-hexil-N-r(dimetilamino)sulfonin

1,1'-Carbonildiimidazol (1,17 g, 7,2 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 2-bromo-3-ciclo-hexil-1H-indol-6-carboxílico (2,03 g, 6,3 mmols) em THF (6 ml) a 22° C. A evolução de CO2 foi instantânea e 20 quando ela diminuiu a solução foi aquecida a 50° C por 1 hora e então esfriada para 22° C. N,N-Dimetilsulfanamida (0,94 g, 7,56 mmols) foi adicionada seguido pela adição em gotas de uma solução de DBU (1,34 g, 8,8 mmols) em THF (4 ml). Agitação foi continuada por 24 horas. A mistura foi dividida entre acetato de etila e HCI diluído. A camada de acetato de etila foi lavada 25 com água seguido por salmoura e seca em Na2SO4. O extrato foi concentrado até secagem para deixar o produto título como uma espuma friável amarelo pálido (2,0 g, 74%, >90% de pureza, estimada a partir de RMN). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,28 - 1,49 (m, 3 H) 1,59 - 2,04 (m, 7 H) 2,74 - 2,82 (m, 1 Η) 2,88 (s, 6 Η) 7,57 (dd, J=8,42, 1,46 Hz, 1 Η) 7,74 (d, J=8,78 Hz, 1 Η) 7,91 (s, 1 Η) 11,71 (s, 1 Η) 12,08 (s, 1 Η).

Um método alternativo para a preparação de 1H-indol-6- carboxamida, 2-bromo-3-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]- é descrito a5 baixo.

A um frasco de fundo redondo de quatro gargalos de 1 L equipado com um agitador mecânico, um controlador de temperatura, uma entrada de N2 e um condensador, sob N2, foram adicionados ácido 2-bromo-3- ciclo-hexil-1H-indol-6-carboxílico (102,0 g, 0,259 mol) e THF seco (300 ml). 10 Após agitar por 10 minutos, CDI (50,3 g, 0,31 mol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi então aquecida para 50° C por 2 horas. Após esfriar para 30° C, N,N-dimetilaminossulfonamida (41,7 g, 0,336 mmol) foi adicionada em uma porção seguido pela adição de DBU (54,1 ml, 0,362 mmol) em gotas durante um período de 1 hora. A mistura de reação foi en15 tão agitada em temperatura ambiente por 20 horas. O solvente foi removido a vácuo a o resíduo foi dividido entre EtOAc e HCI 1N (1:1, 2L). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1,5 L) e secas em MgSO4. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo para dar o 20 produto bruto (111,0 g). O produto bruto foi suspenso em EtOAc (400 ml) a 60° C. A uma suspensão foi adicionado heptano (2 L) lentamente. A suspensão resultante foi agitada e esfriada para O0 C. Ela foi então filtrada. A torta do filtro foi enxaguada com pequena quantidade de heptano e seca ao ar de aspirador doméstico por 2 dias. O produto foi coletado como um sólido bran25 co (92,0 g, 83%). 1H RMN (MeOD, 300 MHz) δ 7,89 (s, H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4 e 1,8 Hz, 1H), 3,01 (s, 6H), 2,73-2,95 (m, 1H),

1,81-2,05 (m, 8H), 1,39-1,50 (m, 2H); m/z 429 (M +H)+.

Intermediário 4 1H-lndol-6-carboxamida. 3-ciclo-hexil-N-f(dimetilamino)sulfonil1-2-(2-formil-4- metoxifenil)-.

Uma mistura de 2-bromo-3-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]

1 H-indol-6-carboxamida (4,28 g, 0,01 mol), ácido 4-metóxi-2-formilfenil borônico (2,7 g, 0,015 mol), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6’-dimetóxi-bifenila (41 mg, 0,0001 mol), acetato de paládio (11,2 mg) e carbonato de potássio finamente moído (4,24 g, 0,02 mol) em tolueno (30 ml) foi agitada sob refluxo e sob nitrogênio por 30 minutos, momento quando análise LC/MS mostrou estar completa a reação. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etiIa e água, e então acidificada com um excesso de HCI diluído. A camada de acetato de etila foi então coletada e lavada com HCI diluído, água e salmoura. A solução orgânica foi então seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada para dar uma goma. A goma foi diluída com hexanos (250 ml) e acetato de etila (25 ml) e a mistura foi agitada por 20 horas a 22° C tempo durante o qual o produto foi transformado em um sólido granular amarelo brilhante (4,8 g) que foi usado diretamente sem purificação adicional.

Um procedimento alternativo para a preparação de 1H-indol-6- carboxamida, 3-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-(2-formil-4-

metoxifenil)- é provido abaixo:

A uma solução em pasta fluida de 2-bromo-3-ciclo-hexil-N

[(dimetilamino)sulfonil]-indo-6-carboxamida (54,0 g, 126 mmols), ácido 4- metóxi-2-formilfenilborônico (29,5 g, 164 mmols) e LiCI (13,3 g, 315 mmols) em EtOH/tolueno (1:1, 1 L) foi adicionada uma solução de Na2CO3 (40,1 g, 379 mmols) em água (380 ml). A mistura de reação foi agitada 10 minutos e 25 então Pd(PPh3)4 (11,3 g, 10,0 mmols) foi adicionado. A solução de reação foi fluxada com nitrogênio e aquecida a 70° C (monitoramento interno) da noite para o dia e então esfriada para temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc (1 L) e EtOH (100 ml), lavada cuidadosamente com HCI aquoso 1N (1 L) e salmoura (500 ml), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. Os sóli30 dos residuais foram agitados com Et2O (600 ml) por 1 hora e coletados através de filtragem para dar 1H-indol-6-carboxamida, 3-ciclo-hexil-N[(dimetilamino)sulfonil]-2-(2-formil-4-metoxifenil)- (52,8 g, 109 mmols, 87%) como um pó amarelo que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz1 d6-DMSO) δ 11,66 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,4, 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,22 - 3,08 5 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,00 - 1,74 (m, 7H), 1,60 - 1,38 (m, 3H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 165,7, 158,8, 147,2, 139,1, 134,3, 132,0, 123,4, 122,0, 119,2, 118,2, 114,8, 112,3, 110,4, 109,8, 79,6, 45,9, 37,2(2), 34,7, 32,0(2), 25,9(2), 24,9, LCMS: m/e 482 (M-H)', tempo de retenção 2,56 minutos, coluna A, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 5

6H-lsoindoir2,1 -alindol-3-carboxamida._11-ciclo-hexil-N

F(dimetilamino)sulfoniH-6-etóxi-8-metóxi

A um frasco de fundo redondo de quatro gargalos 5 L equipado com um controlador de temperatura, um condensador, uma entrada de N2 e um agitador mecânico, foram carregados tolueno (900 ml), EtOH (900 ml), 2- bromo-3-ciclo-hexil-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-1 H-indol-6-carboxamida (90 g, 0,21 mmol), ácido 2-formil-4-metoxifenilborônico (49,2 g, 0,273 mmol) e LiCI (22,1 g, 0,525 mmol). A solução resultante foi borbulhada com N2 por 15 minutos. Uma solução de Na2CO3 (66,8 g, 0,63 mmol) em H2O (675 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi borbulhada com N2 por mais (10 minutos). Pd(PPh3)4 (7,0 g, 6,3 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 70° C por 20 horas. Após esfriar para 35° C, uma solução de HCI 1N (1,5 L) foi adicionada lentamente. A mistura resultante foi transferida para um funil de separação de 6 L e extraída com EtOAc (2 x 1,5 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 L), secos em MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo para dar um sólido amarelo, que foi triturado com EtOAc 20% em hexano (450 ml, 50° C a O0 C) para dar 3-ciclo-hexilN-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(2-formil-4-metoxifenil)-1H-indol-6-carboxamida (65,9 g) como um sólido amarelo. Pureza de HPLC, 98%.

O licor-mãe da trituração foi concentrado a vácuo. O resíduo foi refluxado com EtOH (50 ml) por 3 horas. A solução foi então esfriada para O0 5 C. Os precipitados foram filtrados e lavados com TBME frio (5o C) (20 ml). A torta de filtro foi seca ao ar em aspirador doméstico para dar uma quantidade adicional do composto do título como um sólido branco (16,0 g). Pureza de HPLC, 99%. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4 e 1,4 Hz, 1H), 7,09

(d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,4 e 2,2 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 2,92-3,13 (m, 3H), 1,85-1,93 (m, 7 H), 1,40-1,42 (m, 3H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz1 3H). m/z 512 (M + H)+.

Intermediário 6

1 H-indol-6-carboxamida. 3-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil1-2-(2-formil-4- metoxifenil)-.

11 -Ciclo-hexil-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-6-etóxi-8-metóxi-6Hisoindol[2,1-a]indol-3-carboxamida foi dissolvida em THF (75 ml). À solução foi adicionada uma solução de HCI 2N (300 ml). A mistura foi vigorosamente agitada sob N2 em temperatura ambiente por 16 horas. A suspensão resul20 tante foi filtrada e lavada com TBME frio (2 x 30 ml). A torta de filtro foi seca ao ar de aspirador da noite para o dia para dar o composto do título como um sólido amarelo. Pureza de HPLC, 99%. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ

11,65 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,76 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J =5,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,5 e 1,5 Hz, 1H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,5 e 1,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,14-3,18 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 1,75-1,99 (m, 7H), 1,48-1,60 (m, 3H); m/z 484 (M + H)+.

Intermediário 7 Ácido 7H-indolf2.1 -a1f21benzazepina-6-carboxílico. 13-ciclo-hexil-10- frf(dimetilamino)sulfonillamino1carbonil1-3-metóxi-. metil éster.

Uma mistura de 3-ciclo-hexil-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(2-formil4-metoxifenil)-1H-indol-6-carboxamida (4,8g, 0,01 mol), metil 2- 5 (dimetoxifosforil)acrilato (9,7 g, 0,02 mol) e carbonato de césio (7,1 g, 0,02 mol) em DMF (28 ml) foi agitada por 20 horas em uma temperatura de banho de óleo de 55° C. A mistura foi vertida em gelo-água e acidificada com HCI diluído para precipitar o produto bruto. O sólido foi coletado, seco e passou por cromatografia instantânea em SiO2 (110 g) usando uma solução de ace10 tato de etila e cloreto de metileno (1:10) contendo ácido acético 72%. Frações homogêneas foram combinadas e evaporadas para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (3,9 g, 71% de rendimento). MS: 552 (M=H+).

Um procedimento alternativo para a preparação do ácido 7Hindol[2,1-a][2]benzazepina-6-carboxílico, 13-ciclo-hexil-10-

[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-3-metóxi-, metil éster é provido abaixo.

Uma solução de 11-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-6- hidróxi-8-metóxi-6H-isoindol[2,1 -a]indol-3-carboxamida (hemiaminal cíclico) 20 (63,0 g, 130 mmols), metil 2-(dimetoxifosforil)acrilato (60 g, 261 mmols), carbonato de césio (106 g, 326 mmols) em DMF (400 ml) foi aquecida a 60° C (temperatura de banho) por 4,5 horas. Mais metil 2-(dimetoxifosforil)acrilato e carbonato de césio (21,2 g, 65 mmols) foram adicionados e a reação foi aquecida a 60° C da noite para o dia então e esfriada para temperatura am25 biente. A mistura de reação em agitação foi diluída com H2O (1 L), lentamente neutralizada com HCI aquoso 1N (800 ml), agitada 3 horas e então os precipitados foram coletados através de filtragem. Os sólidos foram triturados com Et2O (800 ml) e secos para dar ácido 7H-indol[2,1- a][2]benzazepina-6-carboxílico, 13-ciclo-hexii-10-

[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-3-metóxi-, metil éster (70,2 g, 127 mmols, 98%) como um sólido amarelo que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,67 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,75 - 5,51 (m, 1H), 4,29

4,01 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 2,87 - 2,73 (m, 1H), 2,11 - 1,12 (m, 10H). LCMS: m/e 550 (M-H)", tempo de retenção 3,21 minutos, coluna A, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 8

Ácido cicloproprd1indoir2.1 -air21benzazepina-1 a(2H)-carboxílico. 8-ciclohexil-5-fíf(dimetilamino)sulfoninamino1carbonin-1.12b-di-hidro-11-metóxi-,

metil éster. (+I-)-.

DMSO (5 ml) foi adicionado a uma mistura de iodeto de trimetilsulfoxónio (199 mg, 0,906 mmol) e NaH (38 mg em dispersão de óleo a 60%, 0,953 mmol) em um frasco de fundo redondo. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora. Ácido 7H-indol[2,1- a][2]benzazepina-6-carboxílico, 13-ciclo-hexil-10-

[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-3-(metóxi)-, metil éster (125 mg, 0,227 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, e então a 50° C por mais 3 horas. A reação foi então extinta com água e acidificada com solução de HCI IN. O produto 25 bruto então precipitou como um sólido amarelo-claro que foi coletado através de filtragem e seco ao ar (106 mg, 83% de rendimento). 6 mg deste material foram então purificados através de HPLC preparativa para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,8 mg). MS m/z 566 (MH+), Tempo de retenção: 3,850 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,28 (m, 0,36 H) 1,19 - 2,20 (m, 11,64 H) 2,70 - 3,02 (m, 2 H) 3,03 (s, 2,16 H) 3,05 (s, 3,84 H) 5 3,49 (d, J=15,26 Hz, 0,64 H) 3,54 (s, 1,92 H) 3,83 (s, 1,08 H) 3,91 (s, 3 H) 4,08 (d, J=15,26 Hz, 0,36 H) 5,29 (d, J=15,26 Hz, 0,36 H) 5,50 (d, J=14,95 Hz, 0,64 H) 6,98 - 7,06 (m, 1 H) 7,16 (d, J=2,44 Hz, 0,36 H) 7,23 (d, J=2,44 Hz, 0,64 H) 7,30 (d, J=8,55 Hz, 0,64 H) 7,34 (d, J=8,55 Hz, 0,36 H) 7,56 (dd, J=8,55, 1,53 Hz, 0,64 H) 7,63 (dd, J=8,55, 1,53 Hz, 0,36 H) 7,88 (d, J=8,55 10 Hz, 0,64 H) 7,91 (d, J=8,55 Hz, 0,36 H) 8,12 (s, 0,36 H) 8,33 (d, J=1,53 Hz, 0,64 H).

Um procedimento alternativo para a preparação dos compostos títulos é provido abaixo.

A um frasco de fundo redondo de 1 L, de quatro gargalos, seco à 15 chama, equipado com um agitador mecânico, entrada de N2 e um termômetro, sob N2, foram carregados hidreto de sódio (95%) (3,09 g, 129,2 mmols) e DMF seco (200 ml). Com agitação vigorosa, iodeto de trimetilsulfoxônio (32,5 g, 147,3 mmols) em porções tempo durante o qual a temperatura aumentou para 30° C. Após agitação por 30 minutos, uma solução de ácido 20 7H-indol[2,1 -a][2]benzazepina-6-carboxílico, 13-ciclo-hexil-10-

[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-3-(metóxi)-, metil éster (33,8 g, 61,3 mmols) em DMF seco (70 ml) foi adicionada rapidamente. A mistura de reação foi agitada abaixo de 30° C por 30 minutos e então vertida em uma solução gelada de HC11N (130 ml) em H2O (2 L) em porções. Após a suspensão 25 resultante ter sido mecanicamente agitada por 1 hora, os precipitados foram filtrados e a torta do filtro foi lavada com H2O (100 ml). A torta do filtro foi dividida entre EtOAc e HCI 0,5 N (1:1, 4L). A fase orgânica foi separada, lavada com H2O (1 L) e salmoura (1 L), seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (150 ml) e a solução foi filtrada em 30 uma almofada de sílica-gel (300 g em hexano) e enxaguada com EtOAc 50% em hexano (5 L). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um sólido ligeiramente amarelo que foi triturado com EtOAc 10% em TBME (220 ml) de a partir de 50° C a O0 C para dar ácido cicloprop[d]indol[2,1- a][2]benzazepina-1 a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-

[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi-, metil éster, (+/-)- como um sólido branco (26,1 g, 75% de rendimento). Pureza H5 PLC, 100%. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 11,61 (s, 1H), 8,47 (s, 0,5H), 8,25 (s, 0,5H), 7,81-7,88 (m, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,01- 7,07 (m, 1H), 5,43 (d, J = 15,0 Hz, 0,5H), 5,22 (d, J = 15 Hz, 0,5H), 4,04 (dd, J = 15,4 e 6,6 Hz, 0,5H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 3,08-3,47 (m, 0,5H), 3,29 (s, 3H), 2,73-2,92 (m, 8H), 1,11-1,99 (m, 10,5H), 0,20 (m, 0,5H); m/z 566 (M 10 +Hf.

Intermediário 9

Ácido cicloproprd1indol[2,1 -a1[21benzazepina-1 a(2H)-carboxílico. 8-ciclohexil-5-frf(dimetilamino)sulfoninaminolcarbonil1-1.12b-di-hidro-11 -metóxi-, metil éster.

Uma amostra de ácido (+/-) cicloprop[d]indol[2,1-

a][2]benzazepina-1 a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-

[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi- metil éster foi dissolvido em EtOHZCH3CN 1/1 DEA 0,5% em uma concentração de 50 mg/ml. [A adição de DEA assegura que o composto permaneça em solução durante o processo de injeção]. Esta solução foi então injetada em uma SFC preparativa Thar SFC-350 sob as condições mostradas abaixo.

Condições preparativas em Thar SFC-350: Coluna: Chiralcel OJH 5x25 cm; fase móvel: MeOH 25%/CH3CN (1/1) em CO2; pressão (barra): 100; taxa de fluxo (ml/min): 240; concentração da solução (mg/ml); 50; quantidade da injeção (ml): 4,5-5; Tempo do ciclo (min/inj): 6,5-7; Temperatura (0C): 45; rendimento (g/h): ~2; Comprimento de onda do detector (nm): 254. De 371,4 g de material de partida racêmico, um total de 177,3 g do segundo isômero de eluição (-) desejado foi obtido, contendo ~1 Meq de dietilamina. Este material foi purificado usando o procedimento que segue. A mistura (24,7 g) dissolvida em diclorometano (800 ml) foi lavada sequencialmente com: HCI 0,5 N (1 x 400 ml, 1 x 240 ml), H2O (2 x 240 ml) e salmoura (2 x 240 ml). A camada orgânica foi então seca (Na2SO4 anidro), filtrada e evaporada para dar 22,33 g de ácido (cicloprop[d]indol[2,1-a]benzazepina1a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]1,12b-di-hidro-11-metóxi-, metil éster, (-)- como um sólido amarelo (92% de recuperação). HPLC1 > 99% (Rt 2,38 minutos); LC/MS (ES+) 566,51 (M+H, 100); [ci]d25 c - 194,64 0 (c 1,03, MeOH). Anal. Cale. para C30H35N3O6SDO1SSH2O: C, 63,04; H, 6,29; N, 7,35; S, 5,61; H2O, 1,04. Encontrado: C, 63,07; H, 6,01; N, 7,24; S1 5,58; H2O, 1,03. A RMN mostra a ausência de Et2NH. O EE deste material foi determinado ser >99% usando o procedimento de HPLC analítica que segue.

Condições analíticas de determinação de ee em SFC analítica Thar. Coluna analítica: Chiralcel OJ (0,46x25cm, 10 μΙ); pressão BPR: 10 mPa (100 bar); Temperatura: 35° C; Taxa de fluxo: 3,0 ml/min; Fase Móvel: MeOH 15%/CH3CN (1/1) em CO2; Comprimento de onda do detector: 254 nm; Tempo de retenção (min): 4, 6,5.

Intermediário 10

Ácido cicloproprd1indolí2.1-a1f21benzazepina-1a(2H)-carboxílico. 8-ciclohexil-5-ífr(dimetilamino)sulfoninamino1carbonil1-1.12b-di-hidro-11-metóxi-, (-)A uma solução de (-) cicloprop[d]indol[2,1-a][2]benzazepina1 a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]1,12b-di-hidro-11-metóxi-, metil éster (22,33 g, 39,5 mmols) em MeOH (300 ml) foi adicionado NaOH 1N (120 ml) lentamente durante 20 minutos, enquanto mantendo a temperatura de reação <30° C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 18 horas. A HPLC indicou que a reação estava completa. À solução de reação foi adicionado HCI 1N (130 ml). Após 5 adição estar completa, o pH da mistura de reação era cerca de 2. O metanol na mistura de reação foi evaporado. Água (300 ml) foi adicionada à mistura que foi então extraída com CH2CI2 (1 x 600 ml, 1 x 200 ml). Os extratos combinados foram lavados com H2O (2 x 300 ml), salmoura (2 x 300 ml), secos (Na2SO4) e evaporados para dar 20,82 g (96% de rendimento) do 10 composto do título como um sólido amarelo. Condições de HPLC Coluna: Phenomenex Synergi PoIar-RP 4 um 4,6 x 50 mm; UV: 220 min; tempo de gradiente: 4 minutos; taxa de fluxo: 4 ml/min, 75 - 100% de B; solvente A: MeOH 10%/ H2O 90% com H3PO4 0,2%, solvente B: MeOH 90%/H20 10% com H2PO4 0,2%. HPLC >99% (Rt 1,80 minuto). LC/MS (ES+) 552,25 (M+H, 15 100): [a]D25 c - 166,99 0 (c 1,00, MeOH). Análise GC: CH2CI2 4,94%; Anal. Cale. para C29H33N3O6S-O1Ie Η20·0,35 CH2CI2: C, 60,37; H, 5,87; N, 7,20; S, 5,49; H2O, 0,49; CH2CI2, 5,02. Encontrado: C, 59,95; H, 5,89; N, 7,03; S, 5,38; H2O1 0,47; CH2CI2, 4,94.

Intermediário 11

Ácido ciclopropfd1indol[2.1-a1í21benzazepina-1a(2H)-carboxílico. 8-ciclohexil-5-[ír(dimetilamino)sulfoninamino1carbonil1-1,12b-di-hidro-11-metóxi-, í±lzL·

A uma solução de ácido (+/-) cicloprop[d]indol[2,1- a][2]benzazepina-1 a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-

[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi-, metil éster (100 mg, 0,177 mmol) em mistura de THF/Metanol (2,0 ml/2,0 ml), solução de NaOH 2N (1,0 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 90° C sob condições de micro-ondas por 5 minutos. Ela foi então concentrada, acidificada com solução de HCI1N e extraída com acetato de etila (2x20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e con5 centradas. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa para dar o produto desejado como um sólido amarelo (59 mg, 60% de rendimento). MS m/z 552 (MH+), Tempo de retenção: 3,850 minutos. 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ ppm 0,25 (m, 0,38 H) 1,14 - 2,22 (m, 11,62 H) 2,69 - 2,98 (m, 2 H)

3,02 (s, 2,28 H) 3,02 (s, 3,72 H) 3,41 (d, J=15,00 Hz, 0,62 H) 3,88 (s, 3 H) 10 4,01 (d, J=15,00 Hz, 0,38 H) 5,26 (d, J=15,00 Hz, 0,38 H) 5,45 (d, J=14,64 Hz, 0,62 H) 6,94 - 7,02 (m, 1 H) 7,13 (d, J=2,56 Hz, 0,38 H) 7,21 (d, J=2,20 Hz, 0,62 H) 7,26 (d, J=8,42 Hz, 0,62 H) 7,30 (d, J=8,78 Hz, 0,38 H) 7,53 (dd, J=8,42, 1,46 Hz1 0,62 H) 7,61 (dd, J=8,60, 1,65 Hz, 0,38 H) 7,85 (d, J=8,42 Hz, 0,62 H) 7,89 (d, J=8,42 Hz, 0,38 H) 8,10 (s, 0,38 H) 8,28 (d, J=1,46 Hz, 15 0,62 H).

Intermediário 12

Ciclopropíd1indolí2.1-a1í21benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxamida. 8-ciclohexil-N^rfdimetilaminoteulfonin-l.^b-di-hidro-N^-rtéR.SSKS-hidróxi^JJtrimetilbiciclor2.2.11hept-2-in-11-metóxi-. (laR)-Íparciall-.

TBTU (437 mg, 1,36 mmol) e DIPEA (0,95 ml, 5,436 mmols) fo

ram adicionados a uma solução de (+/-) ácido cicloprop[d]indol[2,1- a][2]benzazepina-1 a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-

[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxi- (500 mg, 0,906 mmol) em DMSO (20,0 ml). A mistura de reação foi agitada em tempe

ratura ambiente por 15 minutos. (2S,3R)-3-Amino-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2-ol (280 mg, 1,36mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura de reação foi extinta com água e acidificada com solução de HCI 1N. Um sólido marrom se separou que foi coletado através de filtragem. Este material foi então fracionado através de HPLC preparativa sob as condições 5 que seguem. Coluna: Wafers Sunfire 19 mm x 100 mm; Solvente A: CH3CN 10%-H20 90%-TFA 0,1%; Solvente B: CH3CN 90%-H20 10%-TFA 0,1%; Programa: Começar com solvente B 65%, tempo de manutenção inicial por 5 minutos, então aumentar gradualmente para solvente B 90% em 30 minutos com taxa de fluxo de 25 ml/min. Carga: 50-60 mg/rodada.

Cicloprop[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxamida,

8-ciclo-hexil-N5-[(dimetilamino)sulfonil]-1,12b-di-hidro-N1a-[(2R,3S)-3-hidróxi

4,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-11-metóxi-, (1aR)- /parcialj- elui antes de Cicloprop[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxamida, 8-ciclohexil-N5-[(dimetilamino)sulfonil]-1,12b-di-hidro-N1a-[(2R,3S)-3-hidróxi-4,7,7- 15 trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-11-metóxi-, (1aS)- [parcial] - sob as condições de HPLC acima descritas. Produto obtido como um sólido amarelo-claro, 230 mg, 36% de rendimento). MS ml 703 (MH+). Tempo de retenção: 3,936 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,14 - 0,24 (m, 2,64 H) 0,51 (s, 2,46 H) 0,72 - 2,21 (m, 20,9 H) 2,49 (m, 0,18 H) 2,62 (m, 0,82 H) 2,85 (m, 20 0,18 H) 2,96 (m, 0,82 H) 3,03 (s, 6 H) 3,39 (m, 0,82 H) 3,49 - 3,58 (m, 1,64 H) 3,71 - 3,80 (m, 0,36 H) 3,90 (s, 3 H) 4,17 (d, J=14,65 Hz, 0,18 H) 5,06 (d, J=14,65 Hz, 0,18 H) 5,37 (d, J=14,95 Hz, 0,82 H) 6,73 (d, J=5,49 Hz, 0,82 H)

6,98 - 7,05 (m, 1 H) 7,08 (d, J=4,58 Hz, 0,18 H) 7,10 (d, J=2,44 Hz, 0,18 H) 7,21 (d, J=2,44 Hz, 0,82 H) 7,31 (d, J=8,55 Hz, 0,82 H) 7,34 (d, J=8,55 Hz, 0,18 H) 7,59 - 7,64 (m, 1 H) 7,87 - 7,93 (m, 1 H) 7,99 (s, 0,18 H) 8,09 (d, >1,22 Hz, 0,82 H). Intermediário 13

Ciclopropfd1indoir2.1-air21benzazepina-1a.5(2H)-dicarboxamida, 8-ciclohexil-N5-f(dimetilaminoteulfonin-1.12b-di-hidro-N1a-f(2R.3SV3-h)dróxi-4.7.7- trimetilbiciclor2,2,11hept-2-in-11-metóxi-, (1aS)- !parcial]-.

TBTU (437 mg, 1,36 mmol) e DIPEA (0,95 ml, 5,436 mmols) fo

[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-di-hidro-11 -metóxi- (500 mg, 0,906 mmol) em DMSO (20,0 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. Então (2S,3R)-3-amino-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptan-2-ol (280 mg, 1,36 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura de reação foi extinta com água e então acidificada com solução de HCI 1N. Um sólido marrom colorido separou-se, que foi coletado através de filtragem. Este material foi então fracionado através de HPLC preparativa sob as condições que seguem. Coluna: Waters Sunfire 19mm x 100mm; Solvente A: CH3CN 10%-H20 90%-TFA 0,1%; Solvente B: CH3CN 90%-H20 10%-TFA 0,1%; Programa: Começar com solvente B 65%, tempo de manutenção inicial por 5 minutos, então aumentar gradualmente para solvente B 90% em 30 minutos com taxa de fluxo de 25 ml/min. Carga: 50-60 mg/rodada.

Cicloprop[d]indol[2,1 -a][2]benzazepina-1 a,5(2H)-dicarboxamida, 8-ciclo-hexil-N5-[(dimetilamino)sulfonil]-1,12b-di-hidro-N1a-[(2R,3S)-3-hidróxi

4,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-11-metóxi-, (1aS)- [parcial]- elui após cicloprop[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxamida, 8-ciclo-hexilN5-[(dimetilamino)sulfonil]-1,12b-di-hidro-N1a-[(2R,3S)-3-hidróxi-4,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-11-metóxi-, (1aR)- [parcial]- sob as condições de HPLC descritas acima. Produto obtido como um sólido amarelo-claro, 215 mg, 34% de rendimento). MS m/ 703 (MH+). Tempo de retenção: 4,038 minutos. 1H RMN (500 MHz1 MeOD) δ ppm 0,20 (m, 0,38 H) 0,75 (s, 1,86 H) 5 0,76 (s, 1,86 H) 0,84 (s, 1,86 H) 0,85 (s, 1,14 H) 0,89 - 2,18 (m, 18,9 H) 2,52 (m, 0,38 H) 2,70 (m, 0,62 H) 2,85 (m, 0,38 H) 2,97 (m, 0,62 H) 3,03 (s, 2,28 H) 3,04 (s, 3,72 H) 3,33 - 3,39 (m, 0,62 H) 3,43 - 3,51 (m, 1,24 H) 3,73 - 3,77 (m, 0,38 H) 3,78 - 3,84 (m, 0,38 H) 3,90 (s, 1,86 H) 3,90 (s, 1,14 H) 4,14 (d, J=14,65 Hz, 0,38 H) 5,11 (d, J=14,65 Hz, 0,38 H) 5,44 (d, J=15,26 Hz, 0,62 10 H) 6,68 (d, J=4,88 Hz, 0,62 H) 6,96 - 7,03 (m, 1 H) 7,07 (d, J=5,19 Hz, 0,38 H) 7,12 (d, J=2,44 Hz, 0,38 H) 7,23 (d, J=2,14 Hz, 0,62 H) 7,27 (d, J=8,54 Hz, 0,62 H) 7,33 (d, J=8,54 Hz, 0,38 H) 7,55 (dd, J=8,39, 1,68 Hz, 0,62 H)

7,62 (dd, J=8,55, 1,53 Hz1 0,38 H) 7,87 (d, J=8,54 Hz, 0,62 H) 7,91 (d, J=8,55 Hz, 0,38 H) 8,08 (d, J=1,22 Hz, 0,38 H) 8,10 (d, J=1,22 Hz, 0,62 H).

Intermediário 14

Ácido ciclopropíd1indolf2,1 -a]f21benzazepina-1 a(2H)-carboxílico. 8-ciclohexil-5-rrr(dimetilamino)sulfoniHaminotoarbonil1-1.12b-di-hidro-11-metóxi-. (-)Solução de NaOH 10N (2,0 ml, 20 mmols) e 4 ml de água foram adicionados a uma solução de cicloprop[d]indol[2,1-a][2]benzazepina1a,5(2H)-dicarboxamida, 8-ciclo-hexil-N5-[(dimetilamino)sulfonil]-1,12b-dihidro-N1a-[(2R, 3S)-3-hidróxi-4,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-11-metóxi-, (1aR)- [parcial]- (160 mg, 0,228 mmol) em THF/MeOH (7 ml/7 ml). A mistura de reação foi aquecida a 120° C sob condições de micro-ondas por 1 hora. Ela foi então concentrada, acidificada com solução de HCI concentrada e extraída com acetato de etila duas vezes (2x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para dar um óleo laranja. O produto bruto foi então purificado através de coluna de HPLC preparativa para dar o produto um sólido amarelo-claro (80 mg, 64% de rendimento). Rotação específica média - 130,85°; Solvente MeOH; Comprimento de onda 589 nm; célula 50 cm. MS m/ 55 (MH+). Tempo de 5 retenção: 3,760 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,27 (m, 0,38 H) 1,14- 2,22 (m, 11,62 H) 2,76 (m, 0,38 H) 2,80 - 2,92 (m, 1 H) 2,92 - 3,09 (m,

6,62 H) 3,45 (d, J=14,95 Hz, 0,62 H) 3,90 (s, 1,86 H) 3,91 (s, 1,14 H) 4,04 (d, J=15,26 Hz, 0,38 H) 5,28 (d, J=15,26 Hz, 0,38 H) 5,47 (d, J=15,26 Hz, 0,62 H) 6,95 - 7,05 (m, 1 H) 7,15 (d, J=2,75 Hz, 0,38 H) 7,23 (d, J=1,83 Hz, 0,62 H) 7,28 (d, J=8,55 Hz, 0,62 H) 7,33 (d, J=8,54 Hz, 0,38 H) 7,54 (dd, J=8,39,

1,68 Hz, 0,62 H) 7,63 (dd, J=8,55, 1,53 Hz, 0,38 H) 7,86 (d, J=8,55 Hz, 0,62 H) 7,91 (d, J=8,55 Hz, 0,38 H) 8,11 (d, J=1,22 Hz, 0,62 H) 8,29 (d, J=1,22 Hz, 0,38 H).

Intermediário 15

Ácido ciclopropíd]indolí2.1 -a][2]benzazepina-1 a(2H)-carboxílico. 8-ciclohexil-5-rfr(dimetilamino)sulfonil1aminojcarbonin-1,12b-di-hidro-11 -metóxi-,

Í+L·

Solução de NaOH 10N (1,8 ml, 18 mmols) e 4 ml de água foram adicionados a uma solução de cicloprop[d]indol[2,1-a][2]benzazepina20 1a,5(2H)-dicarboxamida, 8-ciclo-hexil-N5-[(dimetilamino)sulfonil]-1,12b-dihidro-N1a-[(2R,3S)-3-hidróxi-4,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-11-metóxi-, (1aS)- [parcial]- (130 mg, 0,185 mmol) em bTHF/MeOH (7 ml/7 ml). A mistura de reação foi aquecida a 120° C sob condições de micro-ondas por 1 hora. Ela foi concentrada, acidificada com solução de HCI concentrada e extra25 ida com acetato de etila duas vezes (2x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para dar um óleo laranja. O produto bruto foi então purificado através de coluna de HPLC preparativa para dar o produto como um sólido amarelo-claro, (68 mg, 67% de rendimento). Rotação específica média + 174,73°; Solvente MeOH; Comprimento de onda 589 nm; Célula 50 cm MS m/552 (MH+). Tempo de reten5 ção: 3,773 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,27 (m, 0,38 H) 1,14 - 2,22 (m, 11,62 H) 2,76 (m, 0,38 H) 2,80 - 2,92 (m, 1 H) 2,92 - 3,09 (m, 6,62 H) 3,45 (d, J=14,95 Hz, 0,62 H) 3,90 (s, 1,86 H) 3,91 (s, 1,14 H) 4,04 (d, J=15,26 Hz, 0,38 H) 5,28 (d, J=15,26 Hz, 0,38 H) 5,47 (d, J=15,26 Hz, 0,62 H) 6,95 - 7,05 (m, 1 H) 7,15 (d, J=2,75 Hz, 0,38 H) 7,23 (d, J=1,83 Hz, 0,62 10 H) 7,28 (d, J=8,55 Hz, 0,62 H) 7,33 (d, J=8,54 Hz, 0,38 H) 7,54 (dd, J=8,39,

Intermediário 16

Ácido 1 H-indol-6-carboxílico. 2-bromo-3-ciclo-hexil-. 1.1-dimetiletil éster.

A uma solução mecanicamente agitada de ácido 2-bromo-3- ciclo-hexil-1H-indol-6-carboxílico (80 g, 0,24 m) em bicloreto de metileno seco (1,2 L) e THF (100 ml) foram adicionadas peneiras moleculares ativadas (4a, 80 g) e carbonato de prata (275 g, 0,99 mmol). A mistura de reação foi 20 esfriada para 0 0C e brometo de t-butila (142 g, 1,04 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e monitorada através de TLC (Hexano-Acetato de etila 80:20, Rf (Produto) = 0,7). Se qualquer ácido bromo tiver ficado sem conversão mais 10% de carbonato de prato seriam adicionados e agitação seria continuada por mais 2-4 horas. 25 Quando do término, a mistura de reação foi filtrada em um leito de celite fino. O filtrante foi lavado com bicloreto de metileno (500 ml). Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo e o produto bruto então obtido foi purificado através de cromatografia de sílica-gel: (230 - 400 mesh, eluído com um gradiente de acetato de etila em pet éter 0 - 2%). Frações homogêneas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar 80 g (85%) dõ composto do título. HPLC: 90,1% (RT = 6,56 minutos), Coluna: C18 BDS 5 (50X4,6mm), Fase Móvel: Gradiente de TFA 0,1% em água: ACN (30 □ 100 □ 30), Taxa de Fluxo 0,8 ml I min. LCMS : 99,8% (RT = 4,44 min), Coluna : Geneis, C18 50X4,6 mm Fase Móvel: Gradiente de Ácido fórmico 0,1% em água: ACN (70 □ 95 □ 70), Taxa de fluxo : 0,8 ml / min; M - 1 = 376,5; 1H RMN CDCI3) (400 MHz) δ 1,37 - 1,40 (m, 3H, Hexila cic.), 1,62 (s, 9H, t-Bu), 10 1,80 - 1,94 (dois conjuntos de m, 3H, & 4H respectivamente, Hexila cic. parcial), 2,81 (m, 1H, CH de Hexila cic. - benzílico), 7,70 - 7,75 (m, 2H, IndolH4&5), 8,04 (s, 1H, Indol-H7), 8,52 (s, 1H, Indol-NH).

Intermediário 17

Ácido 1 H-indol-6-carboxílico. 3-ciclo-hexil-2-(2-formil-4-metoxifenilK 1,1- dimetiletil éster.

terc-Butil 2-bromo-3-ciclo-hexil-1H-indol-6-carboxilato (72 g, 0,19 m) foi dissolvido em uma mistura 1:1 de tolueno e etanol (720 ml) e desgaseificado. LiCI (23,9 g, 0,51 m) foi então adicionado, seguido por carbonato de sódio (720 ml, solução 1,0M desgaseificada separadamente) e Pd20 tetracis (13,1 g, 0,011 m). Após agitar por 0,25 hora, ácido 2-formil-4- metoxifenilborônico (41,1 g, 0,22 m) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 85° C por 4 horas. A reação foi então monitorada através de TLC (Hexano-Acetato de etila 80:20, Rf (Produto) = 0,55). Quando do término, a mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e água (1,0 25 L) foi adicionada seguido por acetato de etila (1,0 L). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca e concentrada sob vácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento 75 g (74%). HPLC : 99,7% (RT = 6,30 min), Coluna : C18 BDS (4,6 X 50 mm), SC-307, Fase Móvel: Gradiente de TFA 0,1% em água: ACN (30 □ 100 □ 30), Taxa de fluxo 0,8 ml / min. LCMS : 98,0% (RT = 5,28 min), Coluna : Geneis, C18 (50X4,6 mm), Fase Móvel : Gradiente de Ácido fórmico 0,1% em água: ACN (70 □ 95 □ 5 70), Taxa de fluxo : 0,8 ml / min; M - 1 = 432,2; 1H RMN (DMSO -d6) (400 MHz) δ 1,40 - 1,48 (m, 3H, Hexila cic.), 1,57 (s, 9H, t-Bu), 1,84 - 1,90 (m, 7H, Hexila cic.parc), 3,09 (m, 1H, CH de Hexila cic. - benzílico), 3,84 (s, 3H, OCH3), 6,55 (d, J = 4 Hz, 1H, arila H2), 7,06 (d, 1H, arila H3), 7,08 (s, 1H, arila H6), 7,23 (d, 1H, Indol-H5), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H, Indol-H4), 7,70 - 7,75 10 (m, 2H, NH + Indol-H7), 8,06 (s, 1H, CHO).

Intermediário 18

Ácido 7H-indoir2.1-a1f21benzazepina-6.10-dicarboxílico. 13-ciclo-hexil-. 10- (1.1-dimetiletil) 6-metil éster.

terc-Butil 3-ciclo-hexil-2-(2-formil-4-metoxifenil)-1 H-indol-6- carboxilato (62,5 g, 0,144 m) foi dissolvido em DMF seco (1,2 L) e agitado mecanicamente. Carbonato de césio (84 g, 0,17 m) e metil 2- (dimetoxifosforíl)acrilato (65-70% puro GC, 56,2 g, 0,18 m) foram então adicionados e a mistura de reação foi aquecida para 65° C por 4 horas, e a reação foi monitorada através de TLC (Hexano-Acetato de etila 80:20, Rf (Produto) = 0,7). Quando do término, a mistura foi esfriada para temperatura ambiente, então extinta com água (1,0 L). Um sólido amarelo precipitou, o qual foi coletado através de filtragem e seco ao ar. Este material foi então transformado em pasta fluida em metanol, filtrado e seco sob vácuo para dar o produto como um pó amarelo, (70 g, 90%). HPLC : 99,1% (RT = 6,45 min), Coluna : C18 BDS (4,6 X 50 mm), Fase móvel : Gradiente de TFA 0,1% em água : ACN (30 □ 100 □ 30), Taxa de fluxo 0,8 ml / min. LCMS : 100% (RT = 7,00 min), Coluna : Geneis, C18 (50X4,6 mm), Fase Móvel : Gradiente de Ácido fórmico 0,1% em água: ACN (70 □ 95 □ 70), Taxa de fluxo : 0,8 ml / min; M + 1 = 502,2; 1H RMN (CDCI3) (400 MHz) δ 1,10 - 1,30 (m, 3H, Hexila cic.), 1,64 (s, 9H, t-Bu), 1,77 - 2,07 (m, 7H, Hexila cic. par), 2,80 (m, 1H, CH de Hexila cic. - benzílico), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, COOCH3), 4,15 &

5,65 (dois picos amplos., 1H cada, CH2alílico), 6,95 (s, 1H, arila H6), 7,01 (d, 1H, arila H2-), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H, arila H3), 7,70 (d, J = 4 Hz, 1H, Indol-H5), 7,84 (s + d, 2H, H olefínico + Indol-H4), 8,24 (s, 1H, indol - H7); 13C RMN (CDCI3) (100,0 MHz) δ 166,92, 165,71, 158,96, 142,28, 136,47, 13,50, 10 134,61, 132,43, 132,01, 129,73, 124,78, 124,68, 120,33, 119,39, 119,04, 115,62, 115,05, 111,27, 80,27, 55,49, 52,50, 39,09, 36,81, 33,40, 28,38, 27,15, 26,28.

Intermediário 19

o o . Jl J^QMe

if 'om

Ácido 2-propenóico. 2-(dimetoxifosfinil)-. metil éster.

Aum frasco de fundo redondo de quatro gargalos 5 L equipado

com um agitador mecânico, um condensador, um controlador de temperatura e uma entrada de N2 foram carregado paraformaldeído (40,5 g, 1,35 mol), MeOH (2 L) e piperidina (2 ml). A mistura de reação foi aquecida para refluxo sob N2 por 3 horas. Após esfriar para 50° C, 2-(dimetoxifosforil)acetato (150 g, 0,824 mol) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi continuada para refluxo por 18 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada a vácuo para dar um óleo incolor transparente. O óleo acima foi dissolvido em tolueno seco (1 L) em um frasco de fundo redondo de quatro gargalos de 3 L equipado com um controlador de temperatura, uma entrada de N2, um agitador magnético e um aparelho Dean-Stark. À solução foi adicionado TsOH-H2O (5,2 g). A mistura de reação foi então refluxada azeotropicamente para remover metanol por 18 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, a solução foi concentrada a vácuo para dar um óleo amarelo que foi destilado a vácuo a 150° C / 0,2 mmHg para dar o produto como um óleo incolor (135,0 g). Pureza, 90% com base em 1H RMN. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7,0 (dd, J = 42,4 e 1,5 Hz1 1Η), 6,73 (dd, J = 20,5 e 1,8 Hz, 1 Η), 3,80 (s, 6Η), 3,76 (s, 3Η).

Intermediário 20

Ácido cicloprop[d1indolí2,1-a1í21benzazeDÍna-1a.5(2H)-dicarboxílico. 8-ciclo5 hexil-1,12b-di-hidro-11-metóxi-. 5-(1,1-dimetiletin 1a-metil éster, (+/-).

Hidreto de sódio (96 mg, 4 mmols) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloreto de trimetilsulfoxônio (567 mg, 4,4 mmols) em DMSO anidro (10 ml) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30-45 minutos e então ácido 7H-indol[2,1-a][2]benzazepina6,10-dicarboxílico,13-ciclo-hexil-3-metóxi-, 10-(1,1-dimetiletil) 6-metil éster (1,0, 2 mmols) foi adicionado em pequenas porções. A suspensão foi diluída com DMSO (5 ml) e aquecida a 50° C por 3-4 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar para temperatura ambiente e água foi adicionada. Um sólido separou-se, o qual foi coletado através de filtragem e lavado com água e então seco ao ar da noite para o dia para dar 1,15 g de produto bruto. Este material foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (sílicagel, MeOH 3% em DCM) para prover composto do título puro (0,96 g): LC/MS: Tempo de retenção 3,816 minutos; m/e 516 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCb): O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão, conforme evidenciado a partir do espectro de RMN do composto.

O procedimento que segue é um exemplo de um método para realizar a separação de ácido cicloprop[d]indol[2,1-a][2]benzazepina1a,5(2H)-dicarboxílico, 8-ciclo-hexil-1,12b-di-hidro-11-metóxi-, 5-(1,1- dimetiletil) 1a-metil éster, (+/-). Uma amostra de ácido cicloprop[d]indol[2,1- 25 a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxílico, 8-ciclo-hexil-1,12b-di-hidro-11- metóxi-, 5-(1,1-dimetiletil) 1a-metil éster, (+/-)- foi dissolvida em uma mistura ;d§..,{sqçropanol eacetonitrila (8:2) para dar uma concentração final de 20 mg/ml. Esta mistura foi injetada em um sistema de cromatografia SFC quiral preparativa usando as condições que seguem: Coluna Chiralcel OJ-H, 4,6 x 250mm, 5 pm; Fase Móvel: MeOH 8% em C02; Temp: 35° C; Taxa de fluxo: 5 2 ml/min por 16 minutos; UV monitorada @ 260 nm; Injeção: 5 pl_ de -20,0 mg/ml em IPA.ACN (8:2).

Intermediário 21

Ácido ciclooropfd1indolf2.1-air2lbenzazepina-1a.5(2HVdicarboxílico· 8-ciclohexil-1,12b-di-hidro-11-metóxi-. 1a-metil éster, (+/-)-.

TFA (5 ml) foi adicionado a uma solução de ácido (+/-) 8-ciclo

hexil-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-1a-(metoxicarbonil)cicloprop[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-5-carboxílico, terc-butil éster (515 mg,

1 mmol) em DCM anidro (10 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por aproximadamente 8 a 12 horas. A reação foi então eva

porada até secar para dar o composto do título (0,47 g, 100%). LC/MS: Tempo de retenção 2,245 minutos; m/e 460 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): Do espectro de RMN dos compostos, o produto foi observado existir como uma mistura de rotâmeros de interconversão.

Intermediário 22

Ácido ciclopropíd1indoir2.1-a1f21benzazepina-1a(2H)-carboxílico. 8-ciclohexil-1.12b-di-hidro-11-metóxi-5-ífí(metilamino)sulfonil1aminotearbonin-. metil éster.

Uma solução de ácido 8-ciclo-hexil-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11- metóxi-1 a-(metoxicarbonl)-cicloprop[d]indol[2,1 -a][2]benzazepina-5- 5 carboxílico (140 mg, 0,31 mmol) e CDI (64 mg, 0,40 mmol) em THF (3 ml) foi agitada por 1 hora a 60° C. N-metilsulfamida (68 mg, 0,62 mmol) e DBU (71,6 mg, 0,47 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60° C da noite para o dia. A reação foi então vertida em água fria, acidificada com ácido clorídrico diluído e extraída em acetato de etila. Os extratos foram Iava10 dos seqüencialmente com ácido clorídrico diluído (0,1 N) e salmoura e então secos (sulfato de sódio anidro), filtrados e evaporados para prover o composto do título como um sólido marrom. ESI-MS m/e 552 (MH+). Este material foi usado sem purificação adicional.

Intermediário 23

Ácido ciclopropfdlindoire. 1 -a1f21benzazepina-1 a(2H)-carboxílico. 8-ciclohexil-1.12b-di-hidro-11 -metóxi-5-ΓΠΤ metilaminoteulfoninaminolcarbonilak

Ácido cicloprop[d]indol[2,1 -a][2]benzazepina-1 a(2H)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(metilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-di-hidro-11- metóxi-, metil éster foi dissolvido em THF, mistura de MEOH (2 ml, 2 ml). 20 NaOH a 2,5 M (aq.) (1,2 ml, 3 mmols) foi então adicionado e a reação foi agitada a 22° C por 2 horas. A solução foi então neutralizada com HCI a 1M (aq.) (3 ml) e concentrada para remover os solventes orgânicos. O resíduo foi transformado em pasta fluida com H2O e os sólidos foram coletados através de filtragem, lavados com H2O e secos para dar composto o composto 25 do título (160 mg, 0,30 mmol). ESI-MS m/e 538 (MH+). Este material foi usado sem purificação adicional. Intermediário 24

Ácido ciclopropíd1indoir2,1 -a][21benzazepina-1 a(2H)-carboxílico, 8-ciclohexil-5-ff[(benzilamino)sulfoninaminolcarbonin-1.12b-di-hidro-11-(metóxi)-12- (metóxi)-, metil éster. (+/-)-.

Uma solução de ácido (+/-) 8-ciclo-hexil-1,1a,2,12b-tetra-hidro

11-metóxi-1a-(metoxicarbonil)-cicloprop[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-5- carboxílico (200 mg, 0,44 mmol) e CDI (92 mg, 0,57 mmol) em THF (5 ml) foi agitada por 1 hora a 60° C. N-Benzilsulfonamida (164 mg, 0,88 mmol) e DBU (100 mg, 0,66 mmol) foram então adicionados e a mistura resultante foi agi10 tada a 60° C da noite para o dia. A reação foi então vertida em água fria, acidificada com ácido clorídrico diluído e extraída em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico (0,1 N), salmoura e seca (sulfato de sódio) e evaporada a vácuo para prover o composto do título como um sólido marrom. ESI-MS m/e 628 (MH+).

Intermediário 25

Ácido cicloprop[d1indol[2.1 -a1f21benzazepina-1 a(2HVcarboxílico. 8-ciclohexil-1.12b-di-hidro-11 -metóxi-5-ífrr(fenilmetil)amino1sulfonil1amino1carbonin-,

ítlrL·

O composto do título foi preparado usando um procedimento similar àquele descrito para ácido cicloprop[d]indol[2,1-a][2]benzazepina1a(2H)-carboxílico, ácido 8-ciclo-hexil-5-

[[[(metilamino)sulfonil]amino]carbonil]-1,12b-di-hidro-11-metóxicicloprop[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico partindo de (+/-) ácido 8-ciclo-hexil-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-1a-(metoxicarbonil)cicloprop[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-5-carboxílico. ESI-MS m/e 613 (MH+), 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 1,22 - 2,20 (m, 13 H) 3,27 - 3,31 (m, 1 H)

3,47 (d, J=14,95 Hz, 0,6 H) 3,92 (d, J=2,44 Hz, 3 H) 4,04 (d, 0,4 H) 4,31 (d, J=2,75 Hz1 2 H) 5,24 (d, 0,4 H) 5,48 (d, 0,6 H) 7,02 (d, 1 H) 7,17 (d, J=2,75 Hz1 1 H) 7,19 - 7,35 (m, 5 H) 7,39 (t, J=7,48 Hz, 2 H) 7,45 - 7,52 (m, 1 H)

7,80 (d, J=1,53 Hz, 0,4 H) 7,85 (dd, J=8,39, 6,87 Hz1 1 H) 8,22 (d, J=1,53 Hz, 0,6 H).

Intermediário 26

Ácido cicloproprdlindolf2,1-air21benzazepina-1a(2H)-carboxílico. 8-ciclohexil-5-rf(ciclopropilsulfonil)amino1carbonil1-1.12b-di-hidro-11-metóxi-. (+/-)-. Uma mistura de (+/-) ácido 8-ciclo-hexil-1,1a,2,12b-tetra-hidro

11 -metóxi-1 a-(metoxicarbonil)-cicloprop[d]indol[2,1 -a][2]benzazepina-5- carboxílico (1 equivalente) e carbonildiimidazol (1,5 equiv) em THF anidro foi aquecida a 50° C por 30 minutos e deixada esfriar para temperatura ambiente. Então 1 equivalente de ciclopropanossulfonamida e 1,8- 20 diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2 equivalentes) foram adicionados consecutivamente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. Após trabalho aquoso ácido, o produto bruto isolado foi purificado através de HPLC preparativa. O éster intermediário foi então hidrolisado usando NaOH a 1N em THF-MeOH para dar o composto do título. LC/MS: 25 Tempo de retenção: 2,030 minutos; m/e 549 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão, conforme evidenciado a partir do espectro de RMN do composto.

Os intermediários 26-37 usam os procedimentos experimentais que seguem até de outro modo mencionado. Dados de LCMS: Tempo de parada: Tempo de gradiente + 1 minuto; Cone. de partida: 0% B a menos 5 que de outro modo mencionado; Cone. final: B 100% a menos que de outro modo mencionado; Eluente A: CH3CN 5% / H2O 95% com NH4OAc a 10 mM (para colunas A, D e E); MeOH 10% / H2O 90% com TFA 0,1% (para colunas B e C); Eluente B: CH3CN 95% / H2O 5% com NH4OAc a 10 mM (para colunas A, D e E); MeOH 90% / H2O 10% com TFA 0,1% (para colunas B e 10 C); Coluna A: Phenomenex 10 μ 4,6 x 50 mm C18; Coluna B: Phenomenex C18 10μ 3,0 x 50 mm; Coluna C: Phenomenex 4,6 x 50 mm C18 10 μ; Coluna D: Phenomenex Luna C18 5μ 3,0 x 50 mm; Coluna E: Phenomenex 5μ 4,6 x 50 mm C18; dados de HPLC preparativa: Condições para H20/CH3CN com tampão de NH4OAc a 10 mM; Gradiente: Linear durante 20 minutos a 15 menos que de outro modo indicado; Cone. de partida: B 15% a menos que de outro modo mencionado; Cone. final: B 100%; Eluente A: CH3CN 5% / H2O 95% com NH4OAc a 10 mM; Eluente B: CH3CN 95% / H2O 5% com NH4OAc a 10 mM; Coluna: Sunfire Prep C18 OBD 5μ 30 x 100 mm; Condições para H20/Me0H com tampão de TFA 0,1%; Gradiente: Linear durante 20 20 minutos a menos que de outro modo indicado; Cone. de partida: B 30% a menos que de outro modo indicado; Cone. final: B 100%; Eluente A: MeOH 10% / H2O 90% com TFA 0,1%; Eluente B: MeOH 90% / H2O 10% com TFA 0,1%; Coluna: Phenomenex 21 x 100 mm C18 H2O.

Intermediário 26

Ácido 13-ciclo-hexil-3-metóxi-6-( metoxicarbonil)-7H-indolí2.1 -a1í21benzazepina-10-carboxílico.

Ácido trifluoroacético (30 ml) foi adicionado em gotas a uma pasta em agitação de 10-terc-butil 6-metil 13-ciclo-hexil-3-metóxi-7H-indol[2,1- a][2]benzazepina-6,10-dicarboxilato (10 g, 20 mmols) em diclorometano (30 ml) sob N2. A solução verde escuro transparente foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas, concentrada até secar e agitada com EtOAc (100 5 ml) da noite para o dia. Os sólidos foram concentrados através de filtragem, lavados com EtOAc e Et2O para dar ácido 13-ciclo-hexil-3-metóxi-6- (metoxicarbonil)-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico (8,35 g, 18,8 mmols, 94%) que era um sólido amarelo que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 1,13 - 2,16 (m, 10H), 2,74 - 2,88 (m, 10 1H), 3,84 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,06 - 4,29 (m, 1H), 5,54 - 5,76 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H),

7,78 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz1 1H), 8,34 (d, J = 1,1 Hz, 1H). LCMS: m/e 446 (M+H)+, tempo de retenção 3,21 minutos, coluna B, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 27

13-ciclo-hexil-10-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-3-metóxi-7H-indolí2,1- air21benzazepina-6-carboxilato de metila.

1,1-Carbonildiimidazol (1,82 g, 11,2 mmols) foi adicionado a uma pasta fluida de ácido 13-ciclo-hexil-3-metóxi-6-(metoxicarbonil)-7H20 indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico (3,85 g, 8,65 mmols) em THF (15 ml). A mistura de reação foi aquecida a 60° C por 1,5 hora, esfriada para temperatura ambiente, tratada com ciclopropanossulfonamida (1,36 g, 11,2 mmols), agitada 10 minutos e então tratada com a adição em gotas de uma solução de DBU (2,0 ml, 13 mmols) em THF (3 ml). A mistura de reação foi 25 agitada em temperatura ambiente da noite para o dia, diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com H2O (~30 ml), HCI1N (aquoso) (2 x 50 ml) e salmoura (-30 ml). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (100 ml) e a camada orgânica foi lavada com HCI a 1N (aquoso) (-50 ml). As camadas orgânicas combinadas f oram lavadas com salmoura (-30 ml), secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi agitado com Et2O 5 (-100 ml) por 2 horas e os sólidos foram coletados através de filtragem, enxaguados com Et2O e secos para dar 13-ciclo-hexil-10- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-3-metóxi-7/-/-indol[2,1-a][2]benzazepina-6- carboxilato de metila (4,24 g, 7,73 mmols, 89%) como um sólido amarelo pálido que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10 1,08 - 2,13 (m, 14H), 2,73 - 2,87 (m, 1H), 3,13 - 3,24 (m, 1H), 3,82 (s, 3H),

3,89 (s, 3H), 4,04 - 4,27 (m, 1H), 5,50 - 5,71 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J =

8,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (s amplo, 1H), 8,78 (s amplo, 1H). LCMS: m/e 549 (M+H)+, tempo de retenção 3,79 minutos, coluna B, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 28

Ácido 13-Ciclo-hexil-10-((ciclopropilsulfoni0carbamoi0-3-metóxi-7H-indoir2.1- alf21benzazepina-6-carboxílico.

13-ciclo-hexil-10-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-3-metóxi-7/-/20 indol[2,1-a][2]benzazepina-6-carboxilato de metila (1,0 g, 1,8 mmol) foi dissolvido em MeOH/THF (1:1, 24 ml) e tratado com NaOH aquoso a 1M (5 ml). A mistura de reação foi agitada e aquecida a 60° C por 1,5 hora e esfriada para temperatura ambiente. A solução transparente foi neutralizada com HCI aquoso a 1M (5 ml) e concentrada para remover solventes orgânicos. Os 25 sólidos resultantes foram coletados através de filtragem, lavados com H2O e secos sob vácuo para dar ácido 13-ciclo-hexil-10- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-3-metóxi-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-6- carboxílico (1,0 g, 1,7 mmol, 94%) como um sólido amarelo brilhante (com 0,75 equivalente de THF) que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,11 - 2,24 (m, 17H, 3H de THF), 2,81 - 2,96 (m, 1H), 5 3,17 - 3,28 (m, 1H), 3,69 - 3,79 (m, 3H, de THF), 3,94 (s, 3H), 4,07 - 4,33 (m, 1H), 5,55 - 5,81 (m, 1H), 7,14 - 7,24 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 2H), 7,88 - 7,94 (m, 2H), 8,20 (s amplo, 1H). LCMS: m/e 535 (M+H)\ tempo de retenção 3,73 minutos, coluna B, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 29

8-ciclo-hexil-5-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-11-metóxi-1.12b-di

hidrociclopropafd1indolf2,1 -a1í2lbenzazepina-1 a(2H)-carboxilato de metila.

A uma pasta fluida de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óIeo mineral, 370 mg, 9,2 mmols) em DMSO (8 ml) agitando sob N2 foi adicionado iodeto de trimetilsulfoxônio (2,03 g, 9,2 mmols). A mistura de reação foi 15 agitada por 45 minutos e então 13-ciclo-hexil-10- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-3-metóxi-7/-/-indol[2,1-a][2]benzazepina-6- carboxilato de metila (2,2 g, 4,0 mmols) em DMSO (5 ml) foi adicionado (frasco enxaguado com DMSO (2x3 ml). A mistura de reação foi agitada 1 hora, vertida em HCI a 0,25N (100 ml) e extraída com EtOAc (150 ml). A 20 camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml) e as camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (~20 ml), secas (MgSO4), filtradas e concentradas até secar. O resíduo foi agitado com Et0Ac/Et20 (1:3, 50 ml) e os sólidos foram removidos através de filtragem. O licor-mãe foi concen25 trado e seco sob vácuo alto para dar 8-ciclo-hexil-5-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-11-metóxi-1,12b-di-hidrociclopropa[c(]indol[2,1-a][2]benzazepina1a(2/-/)-carboxilato de metila (1,92 g, 3,4 mmols, 85%) como um sólido amarelo que foi usado sem purificação adicional. Se apresenta como uma mistura 2:1 de rotâmeros ou atropisômeros. 1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ 0,19 0,26 (m, 0,4H), 0,78 - 2,19 (m, 15,6H), 2,64 - 3,02 (m, 2H), 3,16 - 3,28 (m, 1H), 3,41 (d, J = 15,0 Hz, 0,6H), 3,51 (s, 1,8H), 3,80 (s, 1,2H), 3,88 (s, 3H), 5 4,00 (d, J = 15,0 Hz, 0,4H), 5,22 (d, J = 15,0 Hz, 0,4H), 5,42 (d, J = 15,0 Hz, 0,6H), 6,93 - 7,01 (m, 1H), 7,12 (d, J = 2,6 Hz, 0,4H), 7,19 (d, J = 2,6 Hz, 0,6H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 0,4H), 7,55 (dd, J = 8,8,

1,5 Hz, 0,6H), 7,63 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 0,4H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H),

7,88 (d, J = 8,8 Hz, 0,4H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 0,4H), 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 0,6H). LCMS: m/e 563 (M+H)+, tempo de retenção 3,75 minutos, coluna B, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 30

Ácido_8-ciclo-hexil-5-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-11 -metóxi-1.12b-di

hidrociclopropard1indoir2,1-air21benzazepina-1a(2H)-carboxílico.

8-ciclo-hexil-5-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-11 -metóxi-1,12b-di

hidrociclopropa[d]indol[2,1 -a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxilato de metila (1,92 g, 3,41 mmols) foi dissolvido em MeOH/THF (1:1, 40 ml) e tratado com NaOH aquoso a 1M (8 ml). A mistura de reação foi agitada e aquecida a 60° C por 2 horas e esfriada para temperatura ambiente. A solução transparente 20 foi neutralizada com HCI aquoso a 1M (8 ml) e concentrada para remover solventes orgânicos. Os sólidos resultantes foram coletados através de filtragem, lavados com H2O e secos sob vácuo para dar ácido 8-ciclo-hexil-5- ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-11-metóxi-1,12b-di-hid rociclopropa[c/]indol[2,1- a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico (1,66 g, 3,03 mmols, 89%) como um pó 25 amarelo que foi usado sem purificação adicional. Se apresenta como uma mistura 1:1 de rotâmeros ou atropisômeros. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 0,32 (t, J = 6,2 Hz, 0,5H), 0,71 - 2,12 (m, 15,5H), 2,61 - 2,94 (m, 2H), 3,16

3,27 (m, 1H), 3,41 (d, J = 15,0 Hz, 0,5H), 3,82 (s, 1,5H), 3,86 (s, 1,5H), 3,99 (d, J = 15,0 Hz1 0,5H), 5,28 (d, J = 15,0 Hz, 0,5H), 5,49 (d, J = 15,0 Hz, 0,5H), 6,85 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 0,5H), 6,91 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 0,5H), 6,96 (d, J = 2,6 Hz, 0,5H), 7,08 (d, J = 2,6 Hz, 0,5H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H),

7,24 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 8,06 (s, 0,5H),

8,35 (s, 0,5H), 9,31 -10,35 (m, 1H). LCMS: m/e 547 (M-H)', tempo de retenção 2,06 minutos, coluna A, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 31

13-ciclo-hexil-10-((isopropilsulfonihcarbamoih-3-metóxi-7H-indolf2.1 a1í21benzazepina-6-carboxilato de metila.

1,1'-Carbonildiimidazol (262 mg, 1,62 mmol) foi adicionado a uma pasta fluida de ácido 13-ciclo-hexil-3-metóxi-6-(metoxicarbonil)-7/-/indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico (603 mg, 1,36 mmol) em THF (3 ml). A mistura de reação foi aquecida a 60° C por 1,5 hora, esfriada para temperatura ambiente, tratada com propano-2-sulfonamida (200 mg, 1,62 mmol), agitada 10 minutos e então reagida com a adição em gotas de uma solução de DBU (0,27 ml, 1,8 mmol) em THF (0,75 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia, diluída com EtOAc (15 ml) e lavada com H2O (-5 ml), HCI a 1N (aquoso) (2 x 10 ml) e salmoura (-5 ml). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (15 ml) e a camada orgânica foi lavada com HCI a 1N (aquoso) (-10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (-5 ml), secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi agitado com Et2O (-15 ml) por 2 horas e os sólidos foram coletados através de filtragem, enxaguados com Et2O e secos para dar 13-ciclo-hexil-10-((isopropilsulfonil)carbamoil)-3- metóxi-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-6-carboxilato de metila (640 mg, 1,2 mmol, 85%) como um sólido amarelo brilhante que foi usado sem purificação 5 adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,12 - 2,13 (m, 10H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,73 - 2,86 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,06 - 4,26 (m, 1H), 4,09 (septeto, J = 7,0 Hz, 1H), 5,51 - 5,71 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,6 Hz, 1H),

7,08 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,87 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H). LCMS: m/e 551 (M+H)+, tempo de retenção 3,87 minutos, coluna B, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 32

8-ciclo-hexil-5-((isopropilsulfonincarbamoih-11-metóxi-1.12b-dihidrociclopropard1indolí2.1 -a1f21benzazepina-1 a(2H)-carboxilato de metila.

A uma pasta fluida de hidreto de sódio (dispersão a 60% em ó

Ieo mineral, 97 mg, 2,4 mmols) em DMSO (2 ml) agitando sob N2 foi adicionado iodeto de trimetilsulfoxônio (530 g, 2,4 mmols). A mistura de reação foi agitada por 45 minutos e então 13-ciclo-hexil-10- ((isopropilsulfonil)carbamoil)-3-metóxi-7H-indol[2,1-a][2]benzazepina-6- 20 carboxilato de metila (578 g, 1,05 mmol) em DMSO (1,5 ml) foi adicionado (frasco enxaguado com DMSO (2 x 0,75 ml). A mistura de reação foi agitada

1 hora, vertida em HCI a 0,25 N (25 ml) e extraída com EtOAc (40 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml) e as camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (25 ml). As camadas orgânicas 25 combinadas foram lavadas com salmoura (-10 ml), secas (MgSO4), filtradas e concentradas até secagem. O resíduo foi agitado com Et0Ac/Et20 (1:4, 10 ml) e os sólidos foram removidos através de filtragem. O licor-mãe foi concentrado e seco sob vácuo alto para dar 8-ciclo-hexil-5- ((isopropilsulfonil)carbamoil)-11-metóxi-1,12b-d i-hidrociclopropa[c/]indol[2,1- a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxilato de metila (620 mg, 1,0 mmol, quant.) como um sólido amarelo que foi usado sem purificação adicional. Se apre5 senta como uma mistura -2:1 de rotâmeros e atropisômeros. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,32 - 0,39 (m, 0,4H), 0,77 - 2,09 (m, 17,6H), 2,60 - 2,96 (m, 2H), 3,41 (d, J = 15,0 Hz, 0,6H), 3,53 (s, 1,8H), 3,79 (s, 1,2H), 3,87 (s, 3H), 4,02 -4,14 (m, 1,4H), 5,14 (d, J = 15,0 Hz, 0,4H), 5,39 (d, J= 15,0 Hz, 0,6H),

6,89 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 0,4H), 6,91 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 0,6H), 7,00 (d, J = 10 2,6 Hz, 0,4H), 7,11 (d,J = 2,6 Hz, 0,6H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 0,6H), 7,43 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz1 0,4H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 7,96 (d, J = 1,5 Hz, 0,4H), 8,20 (d, J= 1,5 Hz, 0,6H), 8,39 (s, 0,4H), 8,43 (s, 0,6H). LCMS: m/e 563 (M-H)', tempo de retenção 3,00 minutos, coluna A, gradiente de 4 15 minutos.

Intermediário 33

Ácido_8-ciclo-hexil-5-((isopropilsulfonil)carbamoiQ-11 -metóxi-1,12b-di

hidrociclopropafd1indolf2.1-a1[21benzazepina-1a(2HVcarboxílico.

8-ciclo-hexil-5-((isopropilsulfonil)carbamoil)-11 -metóxi-1,12b-di20 hidrociclopropa[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxilato de metila (606 mg, 1,07 mmol) foi dissolvido em MeOH/THF (1:1, 14 ml) e tratado com NaOH aquoso a 1M (2,5 ml). A mistura de reação foi agitada e aquecida a 60° C por 2 horas e esfriada para temperatura ambiente. A solução transparente foi neutralizada com HCI aquoso a 1M (2,5 ml) e concentrada para re25 mover solventes orgânicos. O resíduo foi agitado com H2O (10 ml) da noite para o dia e os sólidos resultantes foram coletados através de filtragem, Iavados com H2O e secos sob vácuo para dar ácido 8-ciclo-hexil-5- ((isopropilsulfonil)carbamoil)-11-metóxi-1,12b-di-hidrociclopropa[d]indol[2,1- a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico (530 mg, 0,96 mmol, 90%) como um sólido amarelo brilhante que foi usado sem purificação adicional. Se apre5 senta como uma mistura —2:1 de rotâmeros e atropisômeros. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 0,23 - 0,30 (m, 0,4H), 0,80 - 2,24 (m, 17,6H), 2,70 - 3,11 (m, 2H), 3,46 (d, J = 15,0 Hz1 0,6H), 3,95 (s, 3H), 3,93 - 4,10 (m, 1,4H), 5,29 (d, J = 15,0 Hz, 0,4H), 5,48 (d, J = 15,0 Hz1 0,6H), 6,98 - 7,05 (m, 1H), 7,16 (d, J =

2,6 Hz, 0,4H), 7,23 (d, J = 2,6 Hz, 0,6H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 7,33 (d, J =8,8 Hz, 0,4H), 7,56 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 0,6H), 7,64 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 0,4H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 8,13 (d, J = 1,5 Hz, 0,4H), 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 0,6H). LCMS: m/e 551 (M+H)\ tempo de retenção 3,74 minutos, coluna B, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 34

10-((aminossulfonil)carbamoiD-13-ciclo-hexil-3-metóxi-7H-indoir2.1- a1[21benzazepina-6-carboxilato de metila.

1,1-Carbonildiimidazol (1,23 g, 7,60 mmols) foi adicionado a uma pasta fluida de ácido 13-ciclo-hexil-3-metóxi-6-(metoxicarbonil)-7/-/indol[2,1-a][2]benzazepina-10-carboxílico (2,6 g, 5,8 mmols) em THF (11 ml). 20 A mistura de reação foi aquecida a 60° C por 1,5 hora, esfriada para temperatura ambiente, tratada com sulfamida (1,12 g, 11,7 mmols), agitada 10 minutos e então tratada com a adição em gotas de uma solução de DBU (1,8 ml, 11,7 mmols) em THF (3 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, diluída com EtOAc (80 ml) e CH2CI2 (100 ml) e 25 concentrada até secagem. O resíduo foi diluído com CH2CI2 (100 ml) e lavado com HCI a 1N (aq.) (2 x 100 ml). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com CH2CI2 (100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada V2 (~50 ml), secas (MgSO4)1 filtradas e concentradas. O resíduo foi agitado com Et2O (-75 ml) por 1 hora e os sólidos foram coletados através de filtragem, enxaguados com Et2O e secos para dar 10-((aminossulfonil)carbamoil)-13-ciclo-hexil-3-metóxi-7/-/-indol[2,1- 5 a][2]benzazepina-6-carboxilato de metila (2,8 g, 5,3 mmol, 91%) como um sólido amarelo brilhante que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,08 - 2,10 (m, 10H), 2,71 - 2,84 (m, 1H), 3,79 (s, 3H),

3,89 (s, 3H), 4,00 - 4,18 (m, 1H), 5,50 - 5,64 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 6,97 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (s amplo, 1H), 9,49 (s, 1H). LCMS: m/e 524 (M+H)+, tempo de retenção 3,60 minutos, coluna B, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 35

Ácido 10-((aminossulfonil)carbamoil)-13-ciclo-hexil-3-metóxi-7H-indoir2.1- al[21benzazepina-6-carboxílico.

10-((aminossulfonil)carbamoil)-13-ciclo-hexil-3-metóxi-7/-/indol[2,1-a][2]benzazepina-6-carboxilato de metila (725 mg, 1,39 mmol) foi dissolvido em MeOH/THF (1:1, 16 ml) e tratado com NaOH aquoso a 1M (3 ml). A mistura de reação foi agitada e aquecida a 60° C por 0,5 hora e esfri20 ada para temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com Me0H/H20 (2:1, 15 ml), neutralizada com HCI aquoso a 1M (3 ml) e concentrada para remover solventes orgânicos. Os sólidos resultantes foram coletados através de filtragem, lavados com H2O e secos sob vácuo para dar ácido 10- ((aminossulfonil)carbamoil)-13-ciclo-hexil-3-metóxi-7/-/-indol[2,1- 25 a][2]benzazepina-6-carboxílico (650 g, 1,3 mmol, 92%) como um sólido amarelo brilhante que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 1,16 - 2,22 (m, 10Η), 2,82 - 2,96 (m, 1Η), 3,94 (s, 3Η), 4,07 - 4,29 (m, 1Η), 5,57 - 5,80 (m, 1Η), 7,14 - 7,23 (m, 2Η), 7,55 - 7,63 (m, 2Η), 7,88 7,94 (m 2Η), 8,18 (s, 1Η). LCMS: m/e 510 (Μ+Η)+, tempo de retenção 2,85 minutos, coluna B, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 36

5-((aminossulfonincarbamoilV8-ciclo-hexil-11-metóxi-1.12b-dihidrociclopropard1indolí2.1-air21benzazepina-1a(2H)-carboxilato de metila.

A uma pasta fluida de hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%, 350 mg, 8,8 mmols) em DMSO (8 ml) agitando sob N2 foi adicio

nado iodeto de trimetilsulfoxônio (1,93 g, 8,8 mmols) em três porções. A mistura de reação foi agitada por 0,5 hora e então 10- ((aminossulfonil)carbamoil)-13-ciclo-hexil-3-metóxi-7H-indol[2,1 a][2]benzazepina-6-carboxilato de metila (2,0 g, 3,8 mmols) em DMSO (8 ml) foi adicionado (frasco enxaguado com DMSO (2x2 ml). A mistura de reação 15 foi agitada 1 hora, vertida em HCI a 0,25 N (100 ml) e diluída com CH2CI2 (100 ml). A solução foi filtrada para coletar sólidos e a camada orgânica do licor-mãe foi separada e concentrada até secagem. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (-150 ml), foi lavado com H2O (-50 ml) e salmoura (-50 ml), seco (MgSO4), filtrado e concentrado até secagem. O resíduo foi agitado com E20 t0Ac/Et20 (4:1, 50 ml) e os sólidos foram coletados através de filtragem e lavados com EtOAc. Esses sólidos foram combinados com sólidos inicialmente coletados para dar 5-((aminossulfonil)carbamoil)-8-ciclo-hexil-11- metóxi-1,12b-di-hidrociclopropa[c/]indol[2,1-a][2]benzazepina-1a(2/-/)carboxilato de metila (1,39 g, 2,6 mmols, 68%) como um sólido castanho que 25 foi usado sem purificação adicional. Se apresenta como uma mistura 1:1 de rotâmeros e atropisômeros. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 0,13 - 0,21 (m, 0,5H), 1,06 - 2,12 (m, 11,5H), 2,64 - 2,94 (m, 2H), 3,46 (s, 1,5H), 3,49 (d, J = 15,0 Hz, 0,5H), 3,75 (s, 1,5H), 3,85 (s, 3H), 4,02 (d,J = 15,0 Hz, 0,5H), 5,21 (d, J = 15,0 Hz, 0,5H), 5,42 (d, J = 15,0 Hz, 0,5H), 6,99 - 7,09 (m, 1H), 7,17 7,31 (m, 1H), 7,41 (s, 0,5H), 7,43 (s, 0,5H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 7,82 (d, J =

8,4 Hz, 0,5H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 8,25 (s, 0,5H), 8,47 (s, 0,5H), 11,62 (s, 0,5H), 11,69 (s, 0,5H). LCMS: m/e 538 (M+H)+, tempo de retenção 3,56 minutos, coluna B, gradiente de 4 minutos.

Intermediário 37

Ácido_5-((aminossulfonil)carbamoil)-8-ciclo-hexil-11 -metóxi-1.12b-di

hidrocicloDropaíd1indolf2.1-air2lbenzazepina-1a(2HVcarboxílico.

5-((aminossulfonil)carbamoil)-8-ciclo-hexil-11-metóxi-1,12b-di

hidrociclopropa[c(]indol[2,1 -a][2]benzazepina-1 a(2/-/)-carboxilato de metila (1,1 mg, 2,0 mmols) foi dissolvido em MeOH/THF (1:1, 24 ml) e tratado com NaOH aquoso a 1M (5 ml). A mistura de reação foi agitada e aquecida a 60° C por 2 horas e esfriada para temperatura ambiente. A solução transparente 15 foi neutralizada com HCI aquoso a 1M (5 ml) e concentrada para remover solventes orgânicos. O resíduo foi agitado com H2O (10 ml) por 1 hora e os sólidos resultantes foram coletados através de filtragem, lavados com H2O e secos sob vácuo para dar ácido 5-((aminossulfonil)carbamoil)-8-ciclo-hexil

11 -metóxi-1,12b-di-hidrociclopropa[d]indol[2,1 -a][2]benzazepina-1 a(2 H)20 carboxílico (1,05 mg, 2,0 mmols, 98%) como um sólido amarelo-claro que foi usado sem purificação adicional. Se apresenta como uma mistura 1:1 de rotâmeros e atropisômeros. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,08 - 0,17 (m, 0,5H), 0,79 - 2,13 (m, 11,5H), 2,65 - 2,94 (m, 2H), 3,44 (d, J= 14,6 Hz, 0,5H), 3,85 (s, 3H), 3,96 (d, J = 14,6 Hz, 0,5H), 5,20 (d, J = 14,6 Hz, 0,5H), 25 5,40 (d, J = 14,6 Hz, 0,5H), 6,98 - 7,08 (m, 1H), 7,17 - 7,46 (m, 4H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 0,5H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 0,5H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 8,25 (s, 0,5H), 8,44 (s, 0,5H), 11,48 - 13,19 (m, 2H). LCMS: m/e 524 (M+H)+, tempo de retenção 3,51 minutos, coluna B, gradiente de 4 minutos.

O Intermediário 38 foi analisado através do método de LC/MS que segue: Coluna: PHENOMENHEX-LUNA 3,0 x 50mm S10; Fase Móvel: 5 (A) 10:90 metanol-água; (B) 90:10 metanol-água; Tampão: TFA 0,1%; Faixa de Gradiente: B 0-100%; Tempo de Gradiente: 2 minutos; Taxa de Fluxo: 4 ml/min; Tempo de Análise: 3 minutos; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+).

Intermediário 38

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-4-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-1.1 a,2.12b-tetra-hidro-11 metóxi-1 a-(metoxicarboni0ciclopropfd1indol[2.1-a1[2lbenzazepina-5- carboxamida.

A uma solução agitada do ácido (1,15 g, 2,5 mmols) em THF anidro (5 ml), CDI puro (0,61 g, 3,75 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50° C por 30 minutos. Então reagente, a amina e DBU foram adicionados e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A reação foi extinta com NH4CI saturado e então extraída com EtOAc (2X 50 ml). A camada orgânica foi lavada com água e então seca (Na2SO4). Produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, MeOH 8-10% em DCM) para dar o produto (1,03 g, 66%) como um sólido bege. LC/MS: Tempo de retenção: 2,913 minutos; m/e 621 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão por 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 0,31 - 0,41 (m, 1 H), 1,16 - 1,28 (m, 2 H), 1,29 -1,48 (m, 2 H), 1,50 -1,61 (m, 1 H), 1,63 -1,84 (m, 3 H), 1,85 - 2,10 (m, 6 H), 2,28 - 2,39 (m, 3 H), 2,38 - 2,50 (m, 1 H), 2,51

2,61 (m, 4 H), 2,61 - 2,82 (m, 1 H), 2,82 - 2,96 (m, 1 H), 3,36 - 3,48 (m, 1 H), 3,50 - 3,62 (m, 3 Η), 3,77 - 3,92 (m, 3 Η), 5,10 - 5,44 (m, 1 Η), 6,69 (s. 1 Η), 6,86 - 7,04 (m, 1 Η), 7,08 - 7,15 (m, 1 Η), 7,21 - 7,28 (m, 1 Η), 7,33 - 7,55 (m,

1 Η), 7,77 - 7,88 (m, 1 Η), 7,94 - 8,25 (m, 1 Η).

O Intermediário 39 e Exemplos 1-11 os procedimentos experimentais que seguem até que de outro modo mencionado. Método HPLC: Método A: % Inicial de B=O; %Final de B=100; Tempo de gradiente=3 minutos; Taxa de Fluxo=4 ml/min; Comprimento de onda=200; Solvente A= MeOH 10% - H2O 90%=TFA 0,1%; Solvente B=MeOH 90%-H20 10%-TFA 0,1%; Coluna: Phenomenex-Luna 3,0 x 50 mm S10; Método B: % Inicial de B=O; % Final de B=100; Tempo de gradiente=3 minutos; Taxa de Fluxo=4 ml/min; Comprimento de onda=220; Solvente A= Acetonitrila 5%-H20 95%Acetato de amônio a 10 mM; Solvente B= Acetonitrila 95%-H20 5%-Acetato de Amônio a 10 Mm; Coluna = Phenomenex-Luna 3,0 x 50 mm S10. Compostos para os quais dados de LC/MS foram obtidos com o método B não foram mencionados. A menos que de outro modo mencionado, LC/MS foi obtida usando o Método A.

Intermediário 39

(1R.5S)-3-metil-3,6-diazabicicloí3.1.11heptano.

A uma solução de 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de (1R,5S)-terc-butila (1,0 g, 5,04 mmols) em MeOH (25 ml), paraformaldeído (0,227 g, 7,57 mmols) e cloreto de zinco (1,03 g, 7,57 mmols) foram adicionados. Então cianoboroidreto de sódio (0,475 g, 7,57 mmols) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. Então sólido insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dividido entre solução de NaHCO310% e acetato de etila (2X 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) e concentradas para dar um óleo incolor. Ele foi então dissolvido em CH2CI2 (10 ml) e TFA (2,5 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. TFA e solvente foram evaporados para dar um sólido branco como produto final como sal de diTFA. (1,14 g, 66% de rendimento). MS ml 113 (MH+). 1H RMN.(500 MHz1 MeOD) δ ppm

2,25 (d, J=11,90 Hz, 1 H) 3,01 - 3,06 (m, 3 H) 3,08 - 3,18 (m, 1 H) 3,80 (d, J=13,73 Hz, 2 H) 4,13 (d, J=14,34 Hz, 2 H) 4,47 (d, J=6,10 Hz, 2 H).

Exemplo 1

7H-lndolí2.1-air21benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclo-hexil-N-r(dimetilamino)sulfonin-3-metóxi-6-rf(1R,5S)-3-metil-3.6-diazabiciclor3.1.nhept-6- Mcarbonin-.

MS m/z 632(MH+), Tempo de retenção: 2,510 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 1,12 -1,61 (m, 4 H) 1,65 - 2,22 (m, 7 H) 2,28 - 3,09 (m, 12 H) 3,51 - 3,88 (m, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4,20 (d, J=13,42 Hz, 1 H) 4,63 (s, amplo, 2 H) 5,51 (d, J=13,43 Hz, 1 H) 7,17 - 7,25 (m, 2 H) 7,43 (s, 1 H) 7,54

7,62 (m, 2 H) 7,93 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H)

Exemplo 2

Ciclopropfd1indolf2,1-air2lbenzazepina-5-carboxamida,_8-ciclo-hexil-N

f(dimetilamino)sulfonin-1.1 a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-\U 1 R.5S)-3-metil

3.6-diazabiciclor3.1.11hept-6-il1carbonil1-.

MS m/z 644 (MH+), Tempo de retenção: 2,057 minutos (Método B). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,14 (m, 0,2 H) 1,12 - 2,19 (m, 14,8 H)

2,39 - 3,08 (m, 12 H) 3,44 - 3,95 (m, 7,4 H) 4,15 (d, J=14,65 Hz, 0,2 H) 4,57 (s, amplo, 4 Η) 5,01 (d, J=14,65 Hz, 0,2 H) 5,31 (s, amplo, 0,8 H) 6,98 - 7,04 (m, 1 H) 7,19 (s, 1 H) 7,30 (d, J=8,55 Hz, 0,8 H) 7,33 (d, J=8,55 Hz, 0,2 H) 7,59 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=8,55 Hz, 0,2 H) 7,93 (d, J=8,54 Hz, 0,8 H)

8,08 (s, 0,2 H) 8,10 (s, 0,8 H).

Exemplo 3

Ciclopropfdlindoir2.1-a1í21benzazepina-5-carboxamida. N-(aminossulfonil)-8- ciclo-hexil-1.1a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-íf(1 R.5S)-3-metil-3.6- diazabicicloí3.1.11hept-6-il1carbonila1-.

MS m/z 618 (MH+), Tempo de retenção: 2,292 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,18 (m, 0,17 H) 1,20 - 2,23 (m, 14,83 H) 2,55 - 3, 3,99 (m, 13,49 H) 4,19 (d, J=14,95 Hz, 0,17 H) 4,62 (s, amplo, 0,34 H) 5,05 (d, J=14,65 Hz, 0,17 H) 5,35 (s, amplo, 0,83 H) 7,01 - 7,09 (m, 1 H) 7,21

7,27 (m, 1 H) 7,30 - 7,38 (m, 1 H) 7,60 - 7,69 (m, 1 H) 7,91 (d, J=8,55 Hz, 0,17 H) 7,97 (d, J=8,55 Hz, 0,83 H) 8,12 (s, 0,17 H) 8,15 (s, 0,83 H).

Exemplo 4

Ciclopropfd1indol[2,1 -a1í21benzazepina-5-carboxamida._8-ciclo-hexil

1.1 a.2,12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-[f( 1 R,5SV3-metil-3,6- diazabiciclof3.1.nhept-6-incarbonin-N-(metilsulfonil)-.

MS m/z 617 (MH+), Tempo de retenção: 2,383 minutos. 1H RMN (500 MHz1 MeOD,) δ ppm 0,18 (m, 0,19 Η) 1,17 - 2,25 (m, 14,81 Η) 2,54

4,04 (m, 16,43 Η) 4,19 (d, J=14,65 Hz, 0,19 Η) 4,62 (s, amplo, 0,38 Η) 5,06 (d, J=14,34 Hz, 0,19 H) 5,35 (s, amplo, 0,81 H) 7,01 - 7,10 (m, 1 H) 7,22

7,25 (m, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 1 H) 7,60 - 7,68 (m, 1 H) 7,93 (d, J=8,55 Hz, 0,19 H) 7,98 (d, J=8,55 Hz, 0,81 H) 8,14 (s, 0,19 H) 8,17 (s, 0,81 H).

Exemplo 5

Cicloproprd1indoir2.1-a1f21benzazepina-5-carboxamida._N-(1-

azetidinilsulfonin-8-ciclo-hexil-1.1 a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-ff( 1 R.5SV 3-metil-3,6-diazabiciclor3.1.11hept-6-incarbonila1-.

MS m/z 658 (MH+), Tempo de retenção: 2,467 minutos. 1H RMN

(500 MHz, MeOD) δ ppm 0,20 (m, 0,18 H) 1,18 - 2,23 (m, 14,82 H) 2,24 2,37 (m, 2 H) 2,53 - 3,99 (m, 13,46 H) 4,16 - 4,30 (m, 4,18 H) 4,62 (s, amplo, 0,36 H) 5,07 (d, J=14,65 Hz, 0,18 H) 5,36 (s, amplo, 0,82 H) 7,02 - 7,10 (m, 1 H) 7,22-7,25 (m, 1 H) 7,31 - 7,39 (m, 1 H) 7,66 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,94 (d, 15 J=8,55 Hz, 0,18 H) 7,99 (d, J=8,55 Hz, 0,82 H) 8,15 (s, 0,18 H) 8,19 (s, 0,82 H).

Exemplo 6

Ciclopropfd1indoir2,1-air2lbenzazepina-5-carboxamida,_8-ciclo-hexil-N

(ciclopropilsulfonilVI .1 a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-ff( 1 R.5S)-3-metil-3,6- diazabicicloí3.1.nhept-6-incarbonila1-.

MS m/z 643 (MH+), Tempo de retenção: 2,438 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,14 - 0,23 (m, 0,16 H) 1,11 - 2,25 (m, 18,84 H)

2,51 - 4,01 (m, 14,52 H) 4,19 (d, J=14,95 Hz, 0,16 H) 4,62 (s, amplo, 0,32 H)

5,06 (d, J=14,95 Hz, 0,16H) 5,37 (s, amplo, 0,84 H) 7,00 - 7,11 (m, 1 H) 7,19

- 7,27 (m, 1 H) 7,32 - 7,41 (m, 1 H) 7,60 - 7,69 (m, 1 H) 7,94 (d, J=8,55 Hz, 0,16 H) 7,99 (d, J=8,55 Hz, 0,84 H) 8,13 (s, 0,16 H) 8,17 (s, 0,84 H).

Exemplo 7

N

Ciclopropíd1indoir2.1-alf21benzazepina-5-carboxamida,_8-ciclo-hexil-N

r(dimetilamino)sulfonin-1.1a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-íí(1 R.5S)-3-metil

3.6-diazabiciclof3.1.nhept-6-incarbonil1-. (1aR.12bS)-.

MS m/z 644 (MH+), Tempo de retenção: 2,175 minutos (Método B). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,14 (m, 0,2 H) 1,12 - 2,19 (m, 14,8 H)

2,39 - 3,08 (m, 12 H) 3,44 - 3,95 (m, 7,4 H) 4,15 (d, J=14,65 Hz, 0,2 H) 4,57 (s, amplo, 0,4 H) 5,01 (d, J=14,65 Hz, 0,2 H) 5,31 (s, amplo, 0,8 H) 6,98

7,04 (m, 1 H) 7,19 (s, 1 H) 7,30 (d, J=8,55 Hz, 0,8 H) 7,33 (d, J=8,55 Hz, 0,2 H) 7,59 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=8,55 Hz, 0,2 H) 7,93 (d, J=8,54 Hz, 0,8 H) 8,08 (s, 0,2 H) 8,10 (s, 0,8 H).

Exemplo 8 Cicloproprd1indoir2.1-air21benzazepina-5-carboxamida._8-ciclo-hexil-N

[(dimetilamino)sulfonin-1.1a.2.12b-tetra-hidro-11-metóxi-1a-fr(1R,5S)-3-

(fenilmetil)-3.6-diazabiciclor3.1.11hept-6-il1carbonin-.

A uma solução de ácido cicloprop[d]indol[2,1-a][2]benzazepina1 a(2/-/)-carboxílico, 8-ciclo-hexil-5-[[[(dimetilamino)sulfonil]amino]carbonil]1,12b-di-hidro-11-metóxi- (300 mg, 0,544 mmol) em DMSO (10 ml), TBTU (262 mg, 0,816 mmol) e DIPEA (0,47 ml, 2,72 mmols) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. Então (1R,5S)-3-benzil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (154 mg, 0, 816 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. Ela foi então concentrada e o resíduo foi purificado através de coluna de HPLC preparativa para dar um sólido amarelo-claro como produto final. (373 mg, 82% de rendimento). MS m/z 722 (MH+), Tempo de retenção: 3,500 minutos (Método B): 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,13 (m, 0,24 H) 1,14 - 2,25 (m, 14,76 H) 2,49 - 4,03 (m, 18,28 H) 4,13 (d, J=14,65 Hz, 0,24 H) 4,45 - 4,66 (m, 0,48 H) 4,98 (d, J=14,95 Hz, 0,24 H)

5,36 (s, amplo, 0,76 H) 7,03 (dd, J=8,39, 2,59 Hz, 1 H) 7,16 - 7,64 (m, 8 H)

7,90 (d, J=8,54 Hz, 0,24 H) 7,92 (d, J=8,55 Hz, 0,76 H) 8,08 (s, 0,24 H) 8,19 (s, amplo, 0,76 H).

Exemplo 9

Ciclopropíd1indolf2.1 -a1f21benzazepina-5-carboxamida._8-ciclo-hexil-1a

í( 1 R,5S)-3,6-diazabiciclo[3.1.11hept-6-ilcarbonil1-N-r(dimetilamino)sulfonil1- 1.1a,2.12b-tetra-hidro-11-metóxi-.

A uma solução de cicloprop[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-5- carboxamida, 8-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro

11-metóxi-1 a-[[(1 R,5S)-3-(fenilmetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-6-il]carbonil](60 mg, 0,072 mmol) em etanol (5 ml), Pd(OH)2 (60 mg) e solução de HCI a 1N (0,072 ml, 0,072 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada sob um hidrogenador a 206,85- 275,79 kPa (30-40 psi) por 6 horas. O catalisador foi filtrado em celite e o filtrado foi concentrado para dar um sóli5 do amarelado como produto bruto. Ele foi então purificado através de coluna de HPLC preparativa para dar um sólido amarelo-claro como produto final como sal de TFA (42 mg, 78% de rendimento). MS m/z 632(MH+), Tempo de retenção: 1,795 minuto (Método B). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,17 (m, 0,26 H) 1,15 - 2,25 (m, 14,74 H) 2,45 - 4,01 (m, 16,22 H) 4,20 (d, 10 J=14,34 Hz, 0,26 H) 4,57 (s, amplo, 0,52 H) 5,00 - 5,04 (m, 0,26 H) 5,23 (d, J=14,95 Hz, 0,74 H) 7,01 - 7,09 (m, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,33 (d, J=8,55 Hz, 0,74 H) 7,36 (d, J=8,54 Hz, 0,26 H) 7,63 (dd, J=8,55, 1,53 Hz, 1 H) 7,89

7,98 (m, 1 H) 8,14 (s, 1 H).

Exemplo 10

O

Ciclopropfd1indoir2.1-a1f21benzazepina-5-carboxamida· 1a-ff(1R,5S)-3-acetil

3,6-diazabiciclor3.1.11hept-6-incarbonil1-8-ciclo-hexil-N-r(dimetilamino)sulfonil1-1.1a.2.12b-tetra-hidro-11-metóxi-.

A uma solução de ácido acético (0,002 ml, 0,040 mmol) em DMSO (1,0 ml), TBTU (16,1 mg, 0,050 mmol) e DIPEA (0,029 ml, 0,128 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Então cicloprop[c(]indol[2,1-a][2]benzazepina-5- carboxamida, 8-ciclo-hexil-1 a-[(1 R,5S)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-6-

ilcarbonil]-A/-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi- (25 mg, 0,0335 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. Ela foi então purificada através de I 101

coluna de HPLC preparativa. As frações foram coletadas e concentradas para dar um sólido amarelo-claro como produto final. (16,5 mg, 73% de rendimento). MS m/z 674 (MH+), Tempo de retenção: 2,718 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,09 (m, 0,3 H) 0,49 - 2,28 (m, 17,7 H) 2,31 - 4,52 (m, 16,4 H) 4,66 - 5,43 (m, 1,6 H) 6,92 - 7,05 (m, 1 H) 7,06 - 7,21 (m, 1 H)

7,25 - 7,35 (m, 1 H) 7,45 - 7,69 (m, 1 H) 7,76 - 8,00 (m, 1 H) 8,02 - 8,16 (m, 1 H).

Exemplo 11

Ciclopropíd1indoir2.1-a1í21benzazepina-5-carboxamida._8-ciclo-hexil-1 a

íí(1R.5S)-3-r(dimetilamino)carbonin-3.6-diazabiciclor3.1.11hept-6-iricarboniriN-r(dimetilamino)sulfonin-1.1 a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-,

A uma solução de cicloprop[c(]indol[2,1-a][2]benzazepina-5- carboxamida, 8-ciclo-hexil-1a-[(1f?,5S)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-6-

ilcarbonil]-A/-[(dimetilamino)sulfonil]-1,1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi- (50 mg, 15 0,067 mmol) em CH2CI2 (3 ml), DIPEA (0,052 ml, 0,3 mmol) e cloreto de dimetilcarbamila (0,009 ml, 0,1 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. Ela foi então concentrada e o resíduo foi purificado através de coluna de HPLC preparativa. As frações foram coletadas e concentradas para dar um sólido amarelo co20 mo produto final (18,5 mg, 39% de rendimento). MS m/z 703 (MH+), Tempo de retenção: 2,771 minutos. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,08 (m, 0,4 H) 0,53 - 2,22 (m, 14,6 H) 2,29 - 4,43 (m, 22,2 H) 4,55-5,46 (m, 1,8 H) 6,93

7,04 (m, 1 H) 7,16 (d, J=2,44 Hz, 0,4 H) 7,19 (d, J=2,45 Hz, 0,6 H) 7,25 7,34 (m, 1 H) 7,44 - 7,70 (m, 1 H) 7,76 - 7,99 (m, 1 H) 8,00 - 8,16 (m, 0,6 H) 8,42 (s, amplo, 0,4 H). Os Exemplos 12-16 usam os procedimentos experimentais que seguem até que de outro modo mencionado. Todos os compostos descritos abaixo foram analisados seguindo o método de LC/MS: % Inicial de B: 0; % Final de B: 100; Tempo de gradiente: 3 minutos; Tempo de parada: 4 minu5 tos; Taxa de fluxo: 4 ml/min; Comprimento de onda: 220; Solvente A: MeOH 10%/H20 90%/Ácido Trifluoroacético 0,1%; Solvente B: H2O 10%/MeOH 90%/Ácido Trifluoroacético 0,1%; Coluna: XBridge 4,6 x 50 mm S5.

Exemplo 12

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(N.N-dietilaminossulfonil)-1.1a.2.12b-tetra-hidro-11- metóxi-1 a-( 1 -(3-metil-3.6-diazabiciclor3.1.11heptan-6-il))-8-carbonil)ciclopropidlindollZ 1 -air2Jbenzazepina-5-carboxamida.

A uma mistura do composto ácido (0,050 g, 0,86 mmol) e 3- metil-3,6-diazabiciclo[3.1.1 Jheptano bis(2,2,2-trifluoracetato) (44,0 mg, 0,129 mmol) em CH2CI2 (1,5 ml) foram adicionados TEA (0,120 ml, 0,863 mmol) e 15 HBTU (49,0 mg, 0,129 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 80 minutos, diluída com MeOH, removido o solvente. O resíduo foi dissolvido em metanol e purificado através de HPLC preparativa para dar um sal de TFA do composto 1 (0,0296 g, 45%). Tempo de retenção LC-MS: MS m/z 674 (M+H)]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,12 -1,57 (m, 7 20 H) 1,23 (t, J=7,18 Hz, 6 H) 1,81 (s, 2 H) 1,87 - 2,17 (m, 5 H) 2,64 - 2,79 (m, 1 H) 2,83 - 3,02 (m, 2 H) 3,10 - 3,23 (m, J=I,30, 4,78 Hz, 1 H) 3,32 - 5,34 (m, 7 H) 3,54 (q, J= 7,05 Hz, 4 H) 3,90 (s, 3 H) 4,36 (s, 1 H) 5,39 - 5,64 (m, 1 H)

6,97 (dd, J=8,56, 2,77 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=2,52 Hz, 1 H) 7,22 - 7,32 (m, 1 H)

7,47 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,86 - 7,90 (m, 1 H) 8,11 (s, 1H).

Exemplo 13 (+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(N-metil-N-etilaminossulfonil)-1.1a,2,12b-tetra-hidro-11-

metóxi-1 a-( 1 -(3-metil-3.6-diazabicicloí3.1.11heptan-6-il))-8-carboni0- cicloproprd1indolí2.1-air21benzazepina-5-carboxamida.

Um sal de TFA do produto foi preparado a partir do ácido (0,0294 g, 55%). Tempo de retenção de LC-MS: 3,066; MS m/z 660 (M+H). MS m/z 660(M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 1,20

1,26 (m, 3 H) 1,25 - 1,56 (m, 6 H) 1,81 (s, 3 H) 1,88 - 2,12 (m, 5 H) 2,63

2,78 (m, 1 H) 3,06 (s, 3 H) 3,10 - 3,22 (m, J=7,18, 5,16 Hz, 1 H) 3,42 - 3,50 (m, 5 H) 3,55 - 3,76 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,93 - 4,40 (m, 5 H) 4,33 - 4,39 (m, 1 H) 5,38 - 5,53 (m, 1 H) 6,97 (dd, J=8,69, 2,64 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=2,52 Hz,

1 H) 7,24 - 7,32 (m, 1 H) 7,49 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,85 - 7,90 (m, 1 H) 8,12 (s, 1 H).

Exemplo 14

(+M-8-Ciclo-hexil-N-(morfolinossulfonil)-1.1a.2.12b-tetra-hidro-11-metóxi-1 a(1-(3-metil-3.6-diazabiciclof3.1.nheptan-6-il))-8-carbonihcicloproprd1indoir2,1-a1[21benzazepina-5-carboxamida.

Um sal de TFA do produto foi preparado (0,0323 g, 48%). Tempo de retenção LC-MS: 2,955; MS m/z (M+H) 688. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-c/): δ ppm 1,18 - 1,56 (m, 6 H) 1,81 (t, J=12,84 Hz, 3 H) 1,87

2,13 (m, 5 H) 2,62 - 2,78 (m, 1 H) 2,80 - 2,89 (m, J=18,51, 4,66 Hz, 1 H) 2,90

- 3,01 (m, 1 H) 3,08 - 3,20 (m, 1 H) 3,40 - 3,55 (m, 6 H) 3,56 - 3,69 (m, 1 H) 3,71 - 4,31 (m, 4 H) 3,73 - 3,79 (m, 4 H) 3,89 (s, 3 H) 4,31 - 4,41 (m, 1 H) 5,35 - 5,56 (m, 1 H) 6,97 (dd, J=8,69, 2,64 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,20 - 7,33 (m, 1 H) 7,46 - 7,56 (m, 1 H) 7,87 (d, J=8,56 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H).

Exemplo 15

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(ciclopropilsulfonil)-1.1a,2.12b-tetra-hidro-11-metóxi-1 a(1 -(3-benzil-3,6-diazabiciclor3.1. nheptan-6-il))-8-carboni0- cicloproprd1indolí2.1-air21benzazepina-5-carboxamida.

Um sal de TFA do produto foi preparado (0,056 g, 71%). Tempo de retenção LC-MS: 3,11; MS m/z 719 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 1,02 -1,60 (m, 9 1,69 - 2,17 (m, 9 2,48 - 3,03 (m, 3 3,06 3,34 (m, 3 3,46 (d, J=13,35 Hz, 1 3,62 - 4,06 (m, 4 3,90 (s, 3 4,28 - 4,68 (m,

2 6,88 - 7,02 (m, 2 7,13 (d, J=2,27 Hz, 2 7,23 - 7,30 (m, 1 7,35 (d, J=5,04 Hz,

2 7,38 - 7,54 (m, 2 7,87 (d, J=8,31 Hz, 1 8,32 (s, 1 H).

Exemplo 16

(+/-) 8-Ciclo-hexil-N-(ciclopropilsulfonilV1.1a.2.12b-tetra-hidro-11-metóxi-1 a(1 -(3.6-diazabiciclor3.1.11heptan-6-lh)-8-carbonil)-ciclopropfd1indolf2,1 a1f21benzazepiná-5-carboxamida.

Uma mistura de composto benzila (0,052 g, 0,072 mmol) e Pd/C (p/p 10%, 0,05 g) em MeOH (8 ml) foi desgaseificada e agitada sob balão de 5 H2 da noite para o dia. O sólido filtrado e removido o solvente para dar o produto como um sólido amarelo (0,042 g, 93%) em sal de TFA. Tempo de retenção LC-MS: 2,976; MS m/z 629 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ ppm 0,99 - 2,13 (m, 18 2,38 - 2,51 (m, 1 2,71 - 3,76 (m, 7 3,88 (s, 3 4,09 - 4,26 (m, J=11,08 Hz, 1 4,50 (d, J=31,73 Hz, 1 4,90 (d, J=14,86 10 Hz, 1 6,89 - 6,98 (m, 1 7,05 (d, J=2,01 Hz, 1 7,21 - 7,31 (m, 1 7,69 (d, J=7,81 Hz, 1 7,82 - 7,92 (m, J=8,31 Hz, 1 8,24 - 8,33 (m, 1 H).

O Exemplo 17 foi analisado através do método de LC/MS que segue: Coluna: PHENOMENHEX-LUNA 3,0 x 50 mm S10; Fase Móvel: (A): 10:90 metanol-água; (B) 90:10 metanol-água; Tampão: TFA 0,1%; Faixa de 15 Gradiente: B 0-100%; Tempo de Gradiente: 2 minutos; Taxa de Fluxo: 4 ml/min; Tempo de análise: 3 minutos; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+).

Exemplo 17

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-4-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonih-1.1a.2.12b-tetra-hidro

11-metóxi-1 a-(3-metil-3.6-diazabiciclof3.1.11heptano-6-carbonil)_ciclo

proprd1indol[2.1-a1[21benzazepina-5-carboxamida.

O material de partida foi hidrolisado com NaOH a 1N em THFMeOH para dar o ácido correspondente em rendimento quantitativo. O ácido foi acoplado com amina usando TBTU e TEA para dar a amida que foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa e isolada em forma de sal de bis-TFA como um sólido bege. LC/MS: Tempo de retenção: 1,562 minuto; m/e 701 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,14

1,52 (m, 7 H), 1,70 - 2,11 (m, 9 H), 2,75 - 3,11 (m, 10 H), 3,11 - 3,23 (m, J=7,17, 4,73 Hz, 1 H), 3,38 - 3,74 (m, 7 H), 3,89 (s, 3 H), 4,09 (s, 3 H), 4,28 5 4,75 (m, 1 H), 6,88 - 7,05 (m, 1 H), 7,07 - 7,16 (m, 1 H), 7,20 - 7,32 (m, 1 H), 7,50 - 7,66 (m, 1 H), 7,75 - 7,93 (m, 1 H), 8,05 - 8,26 (m, 1 H).

Os procedimentos gerais abaixo pertencem aos procedimentos experimentais que seguem até mencionados. O ácido (0,055 mmol, 1 equivalente) foi dissolvido em DMF seca e seguido pela adição de HATU (0,083 10 mmol, 1,5 equivalente) e DIPEA (0,083, 1,5 eq.). A solução foi agitada por 2 minutos e então em amina pré-pesada (0,083 mmol, 1,5 eq.) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada 14 horas e purificada através de HPLC preparativa. Métodos de gradiente de HPLC: Método A: Coluna: Agilent SB CN4,6x100mm 3,5 um; fase móvel: água, NH4OH a 10 mM, ACN; Método B: 15 Coluna: Phenomenex Gemini 4,6x100 mm 5 um C18; fase móvel: água, NH4OH a 10 mM, ACN: Método C: Coluna: Waters x-Bidge C18 150x4,6mm 5 mícrons; fase móvel: água, NH4OH 10 mM, ACN: Método D: Coluna: Waters Xbridge 2,1x50 mm 5 um C18; fase móvel: água, NH4OH 10 mM, ACN. '-?■ ~ '''EitruSira Tsmoo.de _ Pureza Massa^ \ hfêtodò Rsteíffâô"'’ '''Hptc'í’%1 Rgiksda * „1 HPLC HPLC (min] -.MS : γφ; 4.92 ‘ 90.5 660.4 Mcthod O A Y-Qri 2,11 100 #0.39 Mcthodi D X*! ,HL S.06 92,5 732.4 Mcthod * a A Ò 5.32 100 718,43 Method A SM 98.3 724.33 Method B ^ *^81, 7,79 99,4 732.33 Mcihod _ χ 4V,' ^ B 's^fI ^ I1 Λ O Γ\ 6.11 100 724.33 Method Ò B Q, 5.01 o 660.34 Meihod o B 1-·* Ça 7.5 98.4 672.22 Method Yi % C Jc 9.6 99.3 744.22 Metliod y°tii C © C 1 (>í>i ) 7,6 90,3 672.28 Method £) € D " Q-0-, s-*/ 7.41 93.6 658.23 Metliod \·,° JS 0K, C D Sq/I ~ί 8.91 9? 700.22 Method φ C ν # 0i3C, 0^r ©γ 2.46 100 646.74 Method D Λ/1_ Α_ 3.31 97 718.6 Metfaod ^ iQghCK D Sat* 2.3 S 100 646.73 Method ^VyvH-S D XJV 2.39 1«) 632.74 Method O O <5 1.94 96.4 631.8 Metliod **>„/ J Ζ^ν-ΐ. D ............................ 2.06 100 617.84 MethtKl D £ OQCVO"''' 2.47 91.7 660.75 Meftod D O 499 93 618.12 Method e^4Y D 9.35 93.9 690.11 Meihod D Lof 7.16 100 618.12 Meihod vLüh D w'*'ΐχκ=)·^ J5Í ZOI 100 60413 Method <&J> ft f\ - D £ | JL jfr*”v _/*\ 8.34 100 646.16 Method D Q> 2.05 96.3 631.39 Method D P 2,53 IOO 703.42 Method SSS D _____________________________ r~ 1.96 90.6 631.38 Metliod 9 D WXo L93 97,3 617.36 Method «•3* D v* Q) 7.28 100 659.2 Method D \Υ- 7.02 100 731.07 Method D Q> 2.06 93.3 657.37 Methocl </s 0^0"\ D / 2.17 93.2 643,35 Method JTm* D Q è ο & ^^3 «*4> I Γ Λ <ίΛΧΚ>^ Qf 2,08 100 642.78 Method ^CXK^ D <DJ''k 2.95 100 714.66 Mcthod ^-xCiSbn D SSL. 2.17 100 642-77 Metliod Vl „ >V-* D SX « 2.48 IOO 628.79 Method .................................... D 2.39 100 670.71 Method D £ 3.12 IOOJ 73.2.44 Methocl © D 2 10 IOOJ 646,39 Method D 2 Jl 98.5 68S-44 Method D NH2

A um RBF de 250 ml equipado com uma barra de agitação foi adicionado bromociclobutano (3,49 ml, 37,0 mmols) e 70 ml de dieti éter. O frasco foi esfriado para -78° C (acetona/banho de gelo seco). A esta solução foram então adicionados, através de seringa, 2,0 equivalentes de uma solu5 ção a 1,7M de terc-butil lítio (43,6 ml, 74,1 mmols). A mistura foi agitada por 60 minutos, então canulada em um frasco de 500 ml contendo cloreto de sulfurila (6,00 ml, 74,1 mmols) em 30 ml de dietiléter a -78° C. A suspensão

cr

q. j foi aquecida para temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura branca foi diluída com 40 ml de dietiléter, filtrada e deixada de lado. Um RBF de 500 ml de 3 gargalos equipado com uma barra de agitação e THF seco (10 ml) foi esfriado para -65° C com o auxílio de um banho de gelo se5 co/isopropanol e amônia gasosa foi lentamente borrifada no frasco. Cloreto de ciclobutanossulfonila previamente sintetizado (5,2 g, 33,6 mmols) foi então gotejado com seringa (mistura bruta em -200 ml de éter/THF). Borrifamento de gás de amônia foi continuado por mais 5 minutos. A mistura foi mantida a -65° C por 4 horas, então deixada aquecer lentamente para tem10 peratura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e lavada com 100 ml de THF. O solvente foi evaporado para dar 2,1 g da sulfonamida desejada (46% de rendimento) como um sólido oleoso amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1,81 - 1,89 (m, 2 H), 2,16 - 2,22 (m, 2 H), 2,23 - 2,31 (m,

1H RMN (500 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1,02 (d, J = 6,95 Hz, 6 H), 2,11 (m, 1

1H RMN (500 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1,51 - 1,66 (m, 4 H), 1,86 (m, 4 H), 3,37 (m, 1 H), 6,65 (s, 2 H).

2 H), 3,66 - 3,74 (m, 1 H), 6,68 (s, 2 H).

NH

Ή RMN (500 MHz, DMSO-D6): δ ppm 0,94 (m, 3 H), 1,20 (m, 3 H), 1,30 1,45 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 2,76 (m, 1H), 6,59 (s, 2 H).

H), 2,86 (d, J = 6,22 Hz, 2 H), 6,71 (s, 2 H).

H RMN (500 MHz1 DMSO-D6): δ ppm 4,24 (m, 2 H), 7,46 (s, 2 H).

P

O Ή RMN (500 MHz1 DMSO-D6): δ ppm 2,70 (m, 2Η), 3,20 (m, 2 Η), 7,01 (s, 2 Η).

1H RMN (500 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1,07-1,17 (m, 1 Η), 1,22 - 1,38 (m,

1H RMN (300 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1,22 (d, J=6,59 Hz, 6 Η), 3,00 (m, 1 Η), 6,59 (s, 2 Η).

nados ácido carboxílico ± (575 mg, 1,291 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazol (460 mg, 2,84 mmols) em THF (15 ml) para dar uma solução amarela. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 1 hora então aquecida para 70° C, em um banho de óleo, por 90 minutos. A mistura foi 15 esfriada e sec-butil sulfonamida (921 mg, 6,71 mmols) em 4 ml de THF foi adicionada junto com DBU puro (0,389 ml, 2,58 mmols). O RBF retornou para o banho de óleo e foi aquecido da noite para o dia a 70° C. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação, diluída com 100 ml de DCM, lavada 3x com 100 ml de HCI a 0,5 M, então, com 100 ml de H2O e 20 finalmente NaCI saturado. A mistura orgânica foi seca em MgSC>4, filtrada e concentrada para dar 713 mg da acilsulfonamida desejada 2 como um sólido

4H), 1,62 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,68 - 2,77 (m, 1 H), 6,57 (s, 2 H).

v 0

\ H

y— |-nh2 ' ô

10

10-((sec-butilsulfonil)carbamoiD-13-ciclo-hexil-3-metóxi-7H-indoir2,1- a1í21benzazepina-6-carboxilato de metila.

Em um frasco de fundo redondo de 100 ml (RBF) foram adicioamarelo (96% de rendimento) que foi posto sob vácuo da noite para o dia. Dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido LC-10AS Shimadzu equipado com uma coluna Phenomenex-Luna 10 μ, C18, 4,6x30 mm, usando um detector SPD-10AV UV-Vis em um comprimento de onda de de5 tector de 220 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 5 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 2 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de análise de 3 minutos onde o solvente A era MeOH 10% / H2O 90% / ácido trifluoroacético 0,1% e solvente B era 10 H2O 10% / MeOH 90% / ácido trifluoroacético 0,1%. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0,84 - 0,92 (m, 3 H), 1,03 (t, J =7,32 Hz, 3 H), 1,23 (m, 1 H), 1,28 - 1,44 (m, 7 H), 1,58 (m, 1 H), 1,72 (m, 2 H), 1,85 (m, 1 H), 1,95 - 2,07 (m, 3 H), 2,17 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 3,69 (m, 15 2 H), 3,83 - 3,91 (m, 3 H), 7,02 (s, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,74 (m, 3 H), 8,25 (s, 1 H). LC/MS: m/z 565,22, Rf 2,192 minutos, 97,5 % de pureza.

5-((sec-butilsulfonil)carbamoil)-8-ciclo-hexil-11-metóxi-1.12b-di-hidro ciclopropafd1indolí2.1-alí21benzazepina-1a(2H)-carboxilato de metila.

A 63,1 mg de NaH 95% em 5 ml de DMF seca em um RBF de

100 ml foram adicionados 629 mg de iodeto de trimetilsulfoxônio em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 30 minutos. Uma solução de Intermediário 9 (em 7 ml de DMF) foi adicionada através de seringa e a reação foi agitada por 15-20 minutos. A

mistura de reação foi rapidamente esfriada para O0 C com banho de gelo. 1 ml de HCI a 1M foi adicionado seguido por 60 ml de água gelada. A mistura heterogênea foi agitada por 30 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido amarelo foi lavado com água com gelo. O sólido foi absorvido em metanol 2%/DMC e foi purificado usando um Biotage Horizon MPLC empregando uma coluna 40+M com um gradiente de solvente de metanol 2%/DCM para 5 metanol 10%/DMC. 450 mg (62% de rendimento) do composto foram obtidos como um sólido amarelo após evaporação do solvente. Dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenomenex-Luna 10 μ, C18, 4,6x300 mm, usando um detector SPD-10AV UV-Vis em um comprimento de onda de detector de 220 nM. As 10 condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 5 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 2 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de análise de 3 minutos onde o solvente A era MeOH 10% / H2O 90% / ácido trifluoroacético 0,1% e solvente B era H2O 10% / 15 MeOH 90% / ácido trifluoroacético 0,1%. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,19 (m, 0,35 H), 1,03 - 1,14 (m, 3 H), 1,19-1,34 (m, 2,65 H), 1,43 (m, 5 H), 1,55 - 1,66 (m, 2 H), 1,74 (m, 2 H),

1,89 - 1,94 (m, 2 H), 1,99 - 2,14 (m, 3 H), 2,64 - 2,95 (m, 2 H), 3,35 (d, J=15,00 Hz, 0,65 H), 3,48 (m, 2 H), 3,67 - 3,81 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,90

3,98 (m, 0,35 H), 5,17 (m, 0,35 H), 5,36 (m, 0,65 H), 6,91 - 6,98 (m, 1 H),

7,09 (m, 0,35 H), 7,16 (m, 0,65 H), 7,19 - 7,27 (m, 1 H), 7,52 - 7,65 (m, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 8,09 (s, 0,35 H), 8,29 (s, 0,65 H). LC/MS: m/z 579,31. Rf 2,167 minutos, 95,2 % de pureza.

8-ciclo-hexil-5-((ciclo-hexilsulfonihcarbamoil)-11 -metóxi-1.12b-di-hidrociclo Dropaíd1indolí2.1-a1f21benzazepina-1a(2H)-carboxilato de metila. 10

15

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,23 (m, 0,35 Η), 1,14 - 1,53 (m, 10 Η), 1,60-1,79 (m, 3 Η), 1,91 (m, 3 Η), 2,09 (m, 1,65 Η), 2,18 (m, 3 Η), 2,81 — 2,98 (m, 3 Η), 3,41 - 3,46 (m, 0,65 Η), 3,50 (m, 2 Η), 3,71 - 3,79 (m, 2 Η), 3,88 (s, 3 Η), 3,99 - 4,04 (m, 0,35 Η), 5,25 (m, 0,35 Η), 5,45 (m, 0,65 Η),

6,97 - 7,02 (m, 1 Η), 7,13 (m, 0,35 Η), 7,21 (m, 0,65 Η), 7,26 - 7,32 (m, 1 Η), 7,55 - 7,65 (m, 1 Η), 7,85 - 7,92 (m, 1 Η), 8,11 (s, 0,35 Η), 8,32 (s, 0,65 Η).

LC/MS: m/z 605,42, Rf 2,223 minutos, 99,2 % de pureza.

I

0^,0

OsP 9

Il

cr a

8-ciclo-hexil-5-((ciclopentilsulfonil)carbamoil)-11-metóxi-1.12b-di-hidrociclo propafd1indoir2.1 -air21benzazepina-1 a(2H)-carboxilato de metila.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,23 (m, 0,35 H), 1,27 (m,

2,65 H), 1,39 (m, 2 H), 1,60-1,79 (m, 7 H), 1,91 -2,19 (m, 8 H), 2,67-2,97 (m, 2 H), 3,47 (m, 0,65 H), 3,50 (m, 3 H), 3,78 - 3,87 (m, 3 H), 4,10 (m, 0,35 H), 4,29 (m, 1 H), 5,22 (m, 0,35 H), 5,43 (m, 0,65 H), 6,98 - 7,02 (m, 1 H), 7,14 (m, 0,35 H), 7,21 (m, 0,65 H), 7,26 - 7,32 (m, 1 H), 7,55 - 7,65 (m, 1 H), 7,85 - 7,91 (m, 1 H), 8,10 (s, 0,35 H), 8,32 (s, 0,65 H). LC/MS: m/z 591,33, Rf 2,200 minutos, 100% de pureza.

20

8-ciclo-hexil-11-metóxi-5-(((3.3.3-trifluoroDropihsulfonil)carbamoil)-1.12b-dihidrociclopropard1indoir2.1 -a1í21benzazepina-1 a(2H)-carboxilato de metila.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,19 (m, 0,35 H), 1,25 (m,

1,65 H), 1,41 (m, 2 H), 1,65 (m, 1 H), 1,76 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H), 2,04 (m, 1 Η), 2,61 - 2,84 (m, 6 Η), 2,88 - 2,96 (m, 1 Η), 3,35 - 3,40 (m, 0,65 Η), 3,48 (m, 2 Η), 3,80 (m, 2 Η), 3,86 (m, 3 Η), 3,89 - 3,98 (m, 0,35 Η), 5,18 (m, 0,35 Η), 5,38 (m, 0,65 Η), 6,96 - 7,01 (m, 1 Η), 7,13 (m, 0,35 Η), 7,20 (m, 0,65 Η),

7,24 - 7,30 (m, 1 Η), 7,58 - 7,69 (m, 1 Η), 7,84 - 7,90 (m, 1 Η), 8,13 (s, 0,35

8-ciclo-hexil-11-metóxi-5-(((2.2.2-trifluoroetil)sulfonil)carbamoil)-1.12b-dihidro ciclopropafd1indolf2,1-a1í21benzazepina-1a(2H)-carboxilato de metila.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,13 (m, 0,35 H), 1,18 (m,

1,65 H), 1,38 (m, 2 H), 1,57 -1,62 (m, 2 H), 1,73 (m, 2 H), 1,87 (m, 2 H), 1,96 -2,05 (m, 1 H), 2,60-2,90 (m, 1,35 H), 3,17-3,22 (m, 0,65 H), 3,45 (m, 2 H), 3,74 (m, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 4,04 - 4,10 (m, 3 H), 4,38 - 4,53 (m, 2 H),

5,06 (m, 0,35 H), 5,18 (m, 0,65 H), 6,90 - 6,96 (m, 1 H), 7,06 (m, 0,35 H),

7,13 (m, 0,65 H), 7,16 - 7,22 (m, 1 H), 7,63 (m, 0,65 H), 7,70 - 7,80 (m, 1,35 H), 8,14 (s, 0,35 H), 8,33 (s, 0,65 H). LC/MS: m/z 605,29, Rf 2,178 minutos, 96,5% de pureza.

8-ciclo-hexil-5-(flsobutilsulfonil)carbamoil)-11 -metóxi-1.12b-di-hidrociclopropa rd1indoir2.1-air21benzazepina-1af2HVcarboxilato de metila.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,17 (m, 0,35 H), 1,09 (m, 6 H), 1,22 (m, 1,65 H), 1,38 (m, 2 H), 1,49 - 1,60 (m, 1 H), 1,73 (m, 2 H), 1,87 (m, 2 H), 1,96 - 2,05 (m, 2 H), 2,15 - 2,39 (m, 1 H), 2,61 - 2,87 (m, 2 H), 2,96 (d, J = 6,22 Hz, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,84 (m, 2 H), 5,06 - 5,11 (m, 1 H), 6,90 - 6,95 (m, 1 H), 7,05 - 7,11 (m, 1 H), 7,16 7,23 (m, 1 H), 7,67 - 782 (m, 2 H), 8,20 (s, 0,35 H), 8,39 (s, 0,65 H). LC/MS: m/z 579,30, Rf 2,190 minutos, 96,2% de pureza.

5 Procedimento geral para a transformação de ésteres de fórmula I em amidas correspondentes.

Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado hidróxido de sódio a 1N (3 eq., 1,583 ml, 1,583 mmol) e éster em ponte 1 (1 eq., 0,528 mmol) em metanol (4,00 ml) e THF (4,00 ml) para dar uma solução 10 amarela. A mistura foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. 3 equivalentes de HCI a 1N foram então adicionados, o produto diluído com acetato de etila então extraído, lavado com salmoura e seco em MgSÜ4. Filtragem e subsequente evaporação de voláteis deram os ácidos carboxílicos 2 em rendimento quase quantitativo. A uma solução de 0,10 mmol de ácido carbo15 xílico 2 em 1 ml de N,N-Dimetilformamida anidra (DMF) em frasco de 3,54 g (2 dram) equipado com uma tampa de rosca revestida com Teflon® foi adicionado 0,3 mmol (3 equivalentes) de Tetrafluoroborato de 2-(1HBenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-Tetrametilurônio (TBTU) em 1,0 ml de DMF anidra seguido pela adição de 0,2 mmol (2 eq.) de amina 3 em 1,0 ml de DMF ani20 dra e 0,4 mmol de N,N-di-isopropiletilamina pura. A reação foi agitada em um VWR Vortex-Genie 2 Mixer da noite para o dia em temperatura ambiente. Os volumes de reação foram então reduzidos em um Savant Speedvac e os produtos brutos foram absorvidos em 1,2 ml de metanol e purificados usando uma HPLC preparativa Shimadzu empregando metanol/água e tam25 pão de ácido trifluoroacético 0,1% com uma coluna Phenomenex-Luna, C18, 30 mm x 100 mm, 10 pm em um gradiente de B 40-100% e uma taxa de fluxo de 40 ml/min, durante 10 minutos, com uma manutenção de 5-10 minutos, para dar carboxamidas 4 como sólidos amorfos amarelos (65% - 70% de rendimento). Dados de LC/MS pós-purificação foram obtidos em uma Shi30 madzu analytical LC / Micromass Platform LC (ESI+) a 220 nm usando o conjunto de condições que segue: Coluna I (Phenomenex 10 pm C18, 4,6 x 30 mm), sistema de solvente I (gradiente de 0-100% B onde B = metanol de grau de HPLC .90% / ,ácido trifluoroacético 0,1% / água de grau de HPLC 10%), em 2 minutos com manutenção de 1 minuto em uma taxa de fluxo de 5.ml/min.

N-(ciclobutilsulfonil)-8-ciclo-hexil-1a-(2,5-diazabicicloí2.2.21oct-2-ilcarbonil)11-metóxi-1,1a.2.12b-tetra-hidrociclopropaíd1indolí2.1-a1í21benzazepina-5- carboxamida.

LC/MS: m/z 657,51, Rf 1,783 minuto, 96,5 % de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(ciclo-hexilsulfonil)-1a-(2.5-diazabiciclof2.2.21oct-2-ilcarbonil)

11-metóxi-1.1a.2.12b-tetra-hidrociclopropard1indoir2.1-a1í21benzazepina-5-

carboxamida.

LC/MS: m/z 685,52, Rf 1,872 minuto, 99,3% de pureza.

8-Ciclo-hexil-1a-(2,5-diazabicicloí2.2.21oct-2-ilcarboniD-11-metóxi-A/-((3.3.3-

trifluoropropil)sulfoniD-1.1a.2.12b-tetra-hidrocicloproparcnindoir2.1-a1

í21benzazepina-5-carboxamida. LC/MS: m/z 699,49, Rf 1,793 minuto, 98,0% de pureza.

8-Ciclo-hexil-1a-(2.5-diazabiciclor2.2.21oct-2-ilcarbonil)-11-metóxi-N-((2.2.2-

trifluoroetil)sulfonil)-1.1a.2,12b-tetra-hidrociclopropard1indolf2.1-a1

f21benzazepina-5-carboxamida.

LC/MS: m/z 685,45, Rf 1,778 minuto, 96,5% de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(ciclopentilsulfonil)-1a-(2,5-diazabiciclof2.2.2loct-2-ilcarbonil)

11 -metóxi-1.1 a.2.12b-tetra-hidrociclopropard1indoir2.1 -air21benzazepina-5- carboxamida.

LC/MS: m/z 671,51, Rf 1,833 minuto, 99,3% de pureza.

8-Ciclo-hexil-1a-(2.5-diazabicicloí2.2.21oct-2-ilcarbonil)-A/-(isobutilsulfonil)-11- metóxi-1.1 a.2.12b-tetra-hidrocicloproparcnindolí2.1-air21benzazepina-5- carboxamida.

LC/MS: m/z 659,52, Rf 1,808 minuto, 98,1% de pureza. N-(sec-butilsulfonilV8-ciclo-hexil-1a-(2,5-diazabicicloí2.2.2loct-2-ilcarbonil)11 -metóxi-1.1 a.2.12b-tetra-hidrociclopropafdTindolí2.1 -a1[21benzazepina-5- carboxamida.

LC/MS: m/z 659,52, Rf 1,805 minuto, 98,2% de pureza.

1a-((3-Benzil-3.6-diazabiciclor3.1.nhept-6-il)carbonil)-N-(ciclobutilsulfonil)-8- ciclo-hexil-11 -metóxi-1.1 a.2.12b-tetra-hidrociclopropafd1indolí2.1 -aT í21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,16 (m, 0,35 H), 1,27 -1,37 (m, 2 H), 1,41 (m, 1 H), 1,45 (m, 1,65 H), 1,62 (m, 1 H), 2,05 (m, 2 H), 2,06 2,15 (m, 7 H) 2,39 (m, 2 H), 2,59 - 2,68 (m, 2 H), 2,81 - 2,90 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 3,36 - 3,45 (m, 1 H), 3,47 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H),

3,62 (m, 1 H), 3,90 - 3,97 (m, 3 H), 4,15 - 4,33 (m, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 4,59 (m, 1 H), 4,77 (m, 2 H), 5,39 (m, 2 H), 7,06 (dd, J=8,55, 2,44 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 7,32 - 7,41 (m, 2 H), 7,45 - 7,52 (m, 3 H), 7,55 - 7,64 (m, 2 H), 7,92 - 8,00 (m, 1 H), 8,21 (m, 1 H). LC/MS: m/z 733,48, Rf 1,833 minuto, 98,5% de pureza. 1a-((3-Benzil-3.6-diazabiciclo[3.1.nhept-6-il)carbonil)-8-ciclo-hexil-11-metóxiN-((3.3.3-trifluoropropil)sulfonih-1'1a.2,12b-tetra-hidrociclopropard1indolf2,1- al í21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (500 MHz1 CD3OD): δ ppm 0,16 (m, 0,35 H), 1,28 -1,37 (m, 3 H), 1,41 (m, 1,65 H), 1,47 (m, 2 H), 1,70 (m, 1 H), 1,83 (m, 2 H), 1,98

2,14 (m, 5 H), 2,59 (m, 1 H), 2,78 - 2,86 (m, 4 H), 3,03 (m, 1 H), 3,16 - 3,24 (m, 1 H), 3,44 - 3,58 (m, 2 H), 3,85 - 3,96 (m, 6 H), 4,18 (m, 1 H), 4,47 (m, 1 H), 5,47 (m' 7,07 (m, 1 H), 7,20 - 7,26 (m, 1 H), 7,32 - 7,39 (m, 2 H), 7,46 (m,

3 H), 7,59 - 7,67 (m, 2 H), 7,94 - 7,98 (m, 1 H), 8,15 - 8,29 (m, 1 H). LC/MS: m/z 775,45, Rf 1,888 minuto, 95,7% de pureza.

1a-((3-Benzil-3,6-diazabiciclor3.1.nhept-6-il)carbonil)-8-ciclo-hexil-11-metóxi

N-((2.2.2-trifluoroetil)sulfonilV1.1a.2.12b-tetra-hidrociclopropard1indoir2.1-aT

r21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,10 (m, 0,35 H), 1,28 (m, 2 H), 1,35 (m, 3 H), 1,51 (m, 0,65 H), 1,68 - 1,84 (m, 3 H), 1,87 - 2,10 (m, 5 H),

2,53 (m, 1 H), 2,71 - 2,86 (m, 1 H), 2,89 - 3,04 (m, 1 H), 3,43 - 3,58 (m, 3 H), 3,67 - 3,80 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,13 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 4,49 - 4,74 (m, 3 H), 4,90 - 5,04 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 7,15 - 7,23 (m, 1 H), 7,25 - 7,33 (m, 2 H), 7,36 - 7,46 (m, 3 H), 7,48 - 7,61 (m, 2 H), 7,89 (m, 1 H), 8,09 - 8,18 (m, 1 H). LC/MS: m/z 761,47, Rf 1,850 minuto, 97,0% de pureza.

1a-((3-Benzil-3,6-diazabiciclof3.1.11hept-6-il)carbonil)-8-ciclo-hexil-N-(ciclo

hexilsulfonilV11 -metóxi-1.1 a.2.12b-tetra-hidrociclopropaícnindol_[2.1-

a1í21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (500 MHz1 CD3OD): δ ppm 0,14 (m, 0,35 H), 1,21 - 1,48

(m, 9,65 H), 1,63 (m, 3 H), 1,68 (m, 1 H), 1,80 (m, 3 H), 1,93 (m, 4 H), 1,98

2,08 - 2,17 (m, 5 H), 2,60 - 2,87 (m, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 3,55 (m, 2 H), 3,68 - 3,77 (m, 2 H), 3,86 - 3,94 (m, 3 H), 4,16 (m, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 5,36 (m, 1 H), 7,04 (dd, J=8,55, 2,75 Hz, 1 H), 7,18 - 7,27 10 (m, 1 H), 7,30 - 7,38 (m, 2 H), 7,42 - 7,50 (m, 3 H), 7,53 - 7,60 (m, 2 H), 7,92 (m, 1 H), 8,12 - 8,22 (m, 1 H). LC/MS: m/z 761,54, Rf 1,922 minuto, 98,6% de pureza.

1a-((3-Benzil-3.6-diazabiciclof3.1.nhept-6-il)carbonilV8-ciclo-hexil-N(ciclopentilsulfoniD-11 -metóxi-1.1a.2.12b-tetra-hidrociclopropafd1indolf2.1-a1 í21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0,012 (m, 0,35), 1,33 (m, 2 H), 1,39 (m, 1,65 H), 1,45 (m, 3 H), 1,65 (m, 1 H), 1,79 (m, 3 H), 1,83 (m, 4 H), 1,91 (m, 2 H), 1,94 - 2,14 (m, 6 H), 2,58 - 2,89 (m, 2 H), 2,99 (m, 2 H),

3,16 (m, 1 H), 3,36 (m, 2 H), 3,40 - 3,56 (m, 2 H), 3,89 (m, 3 H), 4,30 (m, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 5,38 (m, 1 H), 7,04 (dd, J=8,39, 2,59 Hz, 1 H), 7,18 - 7,22 (m, 1 Η), 7,32 - 7,37 (m, 2 Η), 7,44 (m, 3 Η), 7,57 (m, 2 Η), 7,91 - 7,95 (m, 1 Η), 8,10 - 8,21 (m, 1 Η). LC/MS: m/z 747,50, Rf 1,868 minuto, 96,3% de pureza.

1a-((3-Benzil-3.6-diazabiciclor3.1.11hept-6-incarbonil)-8-ciclo-hexil-N(isopropil sulfonilV11-metóxi-1.1a.2.12b-tetra-hidrocicloproDard1indoir2.1-a1[21 benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,12 (m, 0,35 H), 1,34 (m,

6,65 H), 1,43 (m, 6 H), 1,59 (m, 1 H), 1,79 (m, 3 H), 1,97 (m, 5 H), 2,56 - 2,85 (m, 1 H), 2,92 - 3,07 (m, 1 H), 3,45 - 3,60 (m, 3 H), 3,85 (m, 1 H), 3,88 - 4,00 (m, 6 H), 4,52 (m, 1 H), 5,32 (m, 1 H), 7,03 (dd, J=8,78, 2,56 Hz, 1 H), 7,17

7,23 (m, 1 H), 7,29 - 7,36 (m, 2 H), 7,41 - 7,49 (m, 3 H), 7,51 - 7,65 (m, 2 H),

7,88 - 7,96 (m, 1 H), 8,08 - 8,19 (m, 1 H). LC/MS: m/z 721,50, Rf 1,828 minuto, 97,0% de pureza.

1a-((3-Benzil-3.6-diazabiciclof3.1.11hept-6-il)carbonil)-8-ciclo-hexil-N(isobutilsulfoniO-11 -metóxi-1.1a.2.12b-tetra-hidrociclopropard1indolí2.1-a1 í21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0,14 (m, 0,35 H), 1,13 (m,

6,65 H), 1,23 (m, 1 H), 1,26 -1,35 (m, 2 H), 1,39 (m, 2 H), 1,42 (m, 2 H), 1,59 (m, 1 H), 1,81 (m, 2 H), 1,95 (m, 2 H), 2,02 (m, 1 H), 2,12 (m, 2 H), 2,27 2,36 (m, 2 H), 2,87 (m, 1 H), 3,01 (m, 1 H), 3,13 - 3,22 (m, 1 H), 3,39 - 3,44 (m, 2 Η), 3,47 - 3,53 (m, 3 Η), 3,88 - 3,95 (m, 4 Η), 4,58 (m, 1 Η), 5,36 (m, 1 Η), 7,04 (dd, J=8,55, 2,44 Hz, 1 Η), 7,17 - 7,24 (m, 1 Η), 7,30 - 7,38 (m, 2 Η), 7,45 (m, 3 Η), 7,55 - 7,64 (m, 2 Η), 7,92 - 8,00 (m, 1 Η), 8,10 - 8,21 (m, 1 Η). LC/MS: m/z 735,51, Rf 1,895 minuto, 95,0% de pureza.

1a-((3-Benzil-3.6-diazabiciclor3.1.11hept-6-iDcarbonil)-N-(sec-butilsulfonil)-8- ciclo-hexil-11 -metóxi-1.1 a.2.12b-tetra-hidrociclopropafdTindoir2.1-a1 r21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,13 (m, 0,35 H), 1,01 -1,13 (m, 3,65 H), 1,21 (m, 3 H), 1,30 - 1,45 (m, 6 H), 1,50 - 1,80 (m, 6 H), 1,80 2,12 (m, 4 H), 2,57 - 2,86 (m, 2 H), 3,00 (m, 1 H), 3,55 (m, 3 H), 3,76 (m, 2 H), 3,84 - 3,94 (m, 3 H), 4,11 (m, 2 H), 4,56 (m, 1 H), 5,36 (m, 1 H), 7,03

7,09 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,27 - 7,40 (m, 3 H), 7,45 -7,86 (m, 4 H), 7,92

8,00 (m, 1 H), 8,13 - 8,23 (m, 1 H). LC/MS: m/z 735,60, Rf 1,865 minuto, 95,2% de pureza.

1a-(Y3-Benzil-7-metil-3.7.9-triazabiciclor3.3.nnon-9-incarbonih-N-(sec-butil sulfoni0-8-ciclo-hexil-11 -metóxi-1.1 a.2.12b-tetra-hidrociclopropaídlindoir2.1 ai f21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,20 (m, 0,20 H), 1,06 - 1,14 (m, 3 H), 1,20 - 1,36 (m, 2,80 H), 1,42 (m, 6 H), 1,72 (m, 4 H), 1,98 - 2,13 (m, 6 Η), 2,62 (m,.2 Η), 2,85 (m, 4 Η), 3,15 (m, 1 Η), 3,52 (m, 2 Η), 3,63 (m, 2 Η), 3,76 (m, 2 Η), 3,87 (m, 4 Η), 4,11 (m, 1 Η), 4,38 (m, 1 Η), 4,55 (m, 1 Η),

5,06 (m, 1 Η), 6,97 - 7,05 (m, 1 Η), 7,11 - 7,17 (m, 1 Η), 7,27 - 7,42 (m, 5 Η), 7,59 (m, 2 Η), 7,90 (m, 1 Η), 8,01 - 8,09 (m, 1 Η). LC/MS: m/z 779,48, Rf 1,897 minuto, 95,3% de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-1a-((3-isopropil-7-metil-3.7.9-triazabiciclo í3.3.11non-9-il)carbonilV11-metóxi-1.1a.2.12b-tetra-hidrociclopropafd1indol Γ2,1 -a1í21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,19 (m, 0,35 H), 1,12 (m, 3,65 H), 1,20 - 1,35 (m, 4 H), 1,39 (m, 2 H), 1,45 - 1,58 (m, 2 H), 1,64 (m, 2 H), 1,78 (m, 3 H), 2,00 (m, 6 H), 2,61 (m, 3 H), 2,74 - 2,90 (m, 2 H), 2,90

3,05 (m, 6 H), 3,48 (m, 1 H), 3,61 (m, 2 H), 3,84 - 3,91 (m, 4 H), 4,15 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 5,07 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 7,11 - 7,20 (m, 1 H), 7,26

7,35 (m, 1 H), 7,50 - 7,63 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 8,00 - 8,09 (m, 1 H). LC/MS: m/z 717,52, Rf 1,762 minuto, 97,8% de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoi0-1a-((3.7-dimetil-3,7,9- triazabiciclof3.3.11non-9-il)carbonil)-11-metóxi-1.1a.2.12b-tetra

hidrociclopropaíd1indolí2.1-aT [21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,24 (m, 0,20 H), 1,24 - 1,38

(m, 2,80 H), 1,45 (m, 4 H), 1,56 (m, 1 H), 1,83 (m, 2 H), 2,04 (m, 4 H), 2,65 (m, 1 Η), 2,82 - 2,91 (m, 1 Η), 2,93 - 3,05 (m, 9 Η), 3,17 (m, 3 Η), 3,49 (m, 1 Η), 3,64 (m, 2 Η), 3,78 (m, 1 Η), 3,86 - 3,95 (m, 4 Η), 4,03 (m, 1 Η), 4,18 (m, 1 Η), 4,37 (m, 1 Η), 4,51 (m, 1 Η), 5,08 (d, J=15,37 Hz, 1 Η), 6,99 - 7,07 (m,

1 Η), 7,13 - 7,22 (m, 1 Η), 7,29 - 7,37 (m, 1 Η), 7,51 - 7,63 (m, 1 Η), 7,89 (m, 1 Η), 7,99 - 8,10 (m, 1 Η). LC/MS: m/z 689,50, Rf 1,813 minuto, 98,3% de pureza.

1a-((3-Acetil-7-metil-3,7.9-triazabicicloF3.3.nnon-9-iDcarboniD-8-ciclo-hexil-N(dimetilsulfamoiD-11 -metóxi-1.1a.2.12b-tetra-hidrociclopropafd1indoir2.1-al r21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,51 (m, 0,20 H), 1,68 (m,

4,80 H), 1,98 (m, 2 H), 2,12 (m, 2 H), 2,41 (m, 7 H), 2,98 (m, 1 H), 3,19 (m, 2 H), 3,56 - 3,65 (m, 13 H), 3,94 - 4,10 (m, 2 H), 4,14 - 4,29 (m, 4 H), 4,95 (m,

2 H), 5,40 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,47 - 7,53 (m, 1 H), 7,60 - 7,67 (m, 1 H),

7,85 (m, 1 H), 8,16 - 8,25 (m, 1 H), 8,36 (s, 1 H). LC/MS: m/z 717,47, Rf

1,710 minuto, 97,1% de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-11 -metóxi-1 a-((3-metil-3.7.9-triazabiciclo Γ3.3.11non-9-ihcarboniiy-1.1 a.2.12b-tetra-hidrociclopropardlindolí2.1 -aU21 benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,20 (m, 0,20 H), 1,24 - 1,36 (m, 1,80 Η), 1,45 (m, 2 Η), 1,55 (m, 3 Η), 1,64 (m, 1 Η), 1,80 (m, 1 Η) 1,86 (m, 2 Η) 2,08 (m, 6 Η), 2,36 (m, 1 Η), 2,48 (m, 1 Η), 2,62 (m, 2 Η), 2,86 (m, 1 ,Η), 3,00 (m, 3 Η), 3,16 (m, 1 Η), 3,45 (m, 2 Η) 3,66 (m, 4 Η), 3,85 - 3,96 (m, 3 Η), 4,18 (m, 1 Η), 4,34 (m, 1 Η), 4,46 (m, 1 Η), 5,05 (m, 1 Η), 7,01 (m, 1 Η), 7,13 - 7,20 (m, 1 Η), 7,32 (m, 1 Η), 7,52 - 7,61 (m, 1 Η), 7,89 (m, 1 Η), 8,00

8,07 (m, 1 Η). LC/MS: m/z 675,37, Rf 1,772 minuto, 95,3% de pureza.

1a-((3-Benzil-7-metil-3.7.9-triazabiciclor3.3.nnon-9-il)carbonil)-8-ciclo-hexilN-(dimetilsulfamoil)-11-metóxi-1.1a.2.12b-tetra-hidrociclopropaíd1indoir2,1-a1 [21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,20 (m, 0,20 H), 1,32 (m,

2,80 H), 1,43 (m, 4 H), 1,77 (m, 2 H), 2,01 (m, 5 H), 2,59 - 2,72 (m, 2 H), 2,78 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,90 - 3,05 (m, 8 H), 3,25 (m, 2 H), 3,59 (m, 4 H),

3,75 (m, 1 H), 3,84 - 3,93 (m, 3 H), 4,15 (m, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,56 (m, 1 H), 5,08 (d, J=15,00 Hz, 1 H), 6,97 - 7,04 (m, 1 H), 7,07 - 7,17 (m, 1 H), 7,28

- 7,42 (m, 6 H), 7,53 - 7,61 (m, 1 H), 7,85 - 7,92 (m, 1 H), 7,99 - 8,13 (m, 1 H). LC/MS: m/z 765,45, Rf 1,840 minuto, 99,7% de pureza.

1a-((9-Acetil-7-metil-3.7.9-triazabicicloí3.3.1lnon-3-il)carbonilV8-ciclo-hexil-N

(dimetilsulfamoiO-11 -metóxi-1.1a.2.12b-tetra-hidrociclopropa[d1indol[2,1-a1 r21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz1 CD3OD): δ ppm 0,20 (m, 0,35 H), 1,01 - 1,30 (m, 0,65 H), 1,38 (m, 5 H), 1,79 (m, 3 H), 1,93 - 2,21 (m, 13 H), 2,62 (m, 1 H), 2,82 (m, 2 H), 2,99 (s, 6 H), 3,56 (m, 1 H), 3,90 (m, 3 H), 4,04 - 4,18 (m, 3 H), 4,53 (m, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 4,99 (m, 1 H), 6,95 - 7,01 (m, 1 H), 7,19 (m,

1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,50 - 7,60 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,88 - 8,07 (m, 1 H). LC/MS: m/z 717,92, Rf 1,760 minuto, 97,6% de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoiD-1a-((7.9-dimetil-3.7.9- triazabiciclor3.3.11non-3-il)carbonil)-11 -metóxi-1.1 a.2.12b-tetrahidrociclopropard1indoir2.1-a1f21 benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,24 (m, 0,35 H), 1,24 (m, 0,65 H), 1,29 -1,49 (m, 5 H), 1,62 (m, 1 H), 1,79 (m, 2 H), 1,98 (m, 4 H), 2,42 (m, 1 H), 2,53 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 2,87 (m, 2 H), 2,93

3,07 (m, 8 H), 3,12 - 3,22 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 3,51 - 3,66 (m, 1 H), 3,88 (m, 3 H), 4,13 (m, 3 H), 4,27 (m, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 5,00 (m, 1 H), 6,97

7,04 (m, 1 H), 7,14 - 7,20 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,49 - 7,61 (m, 1 H), 7,81

7,92 (m, 1,65 H), 8,06 (m, 0,35 H). LC/MS: m/z 689,86, Rf 1,785 minuto, 96,2% de pureza. 8-Ciclo-hexil-1a-((7.9-dibenzil-3.7,9-triazabiciclo[3.3.nnon-3-il)carboniD-N(dimetilsulfamoiD-11 -metóxi-1.1 a.2.12b-tetra-hidrociclopropard1indoir2.1 -a1f21 benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0,22 (m, 0,25 H), 0,90 (m, 1 H), 1,19- 1,28 (m, 1,75 H), 1,38-1,46 (m, 3 H), 1,76 (m, 3 H), 1,95 (m, 2 H),

2,00 (m, 2 H), 2,07 (m, 2 H), 2,54 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 2,99 (m, 9 H), 3,16 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,47 (m, 3 H), 3,84 - 3,91 (m, 4 H), 4,01 - 4,09 (m, 2 H), 4,75 (m, 1 H), 4,99 (d, J=15,26 Hz, 1 H), 6,94 - 7,02 (m, 1 H), 7,08 - 7,17 (m, 1 H), 7,27 - 7,56 (m, 11 H), 7,70 (m, 1 H), 7,86 - 8,07(m, 2 H). LC/MS: m/z 842,66, Rf 2,010 minutos, 98,0% de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-11 -metóxi-1 a-((7-metil-3.7.9-triazabiciclo f3.3.11non-3-il)carbonil)-1.1 a.2.12b-tetra-hidrociclopropard1indoir2,1 -a1f21 benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0,23 (m, 0,30 H), 1,07 -1,29 (m, 0,70 H), 1,36 - 1,45 (m, 5 H), 1,60 (m, 1 H), 1,73 - 1,82 (m, 2 H), 1,90

2,07 (m, 4 H), 2,17 (m, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 2,54 - 2,70 (m, 3 H), 2,86 (m, 1 H), 3,00 (m, 8 H), 3,20 (m, 2 H), 3,59 (m, 1 H), 3,71 - 3,80 (m, 1 H), 3,84

3,91 (m, 3 H), 4,14 m, 1 H), 4,43 (m, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 6,98 7,01 (m, 1 Η), 7,15 - 7,20 (m, 1 Η), 7,28 - 7,32 (m, 1 Η), 7,50 - 7,60 (m, 1 Η),

7,85 - 8,05 (m, 2 Η). LC/MS: m/z 675,61, Rf 1,783 minuto, 98,7% de pureza. Procedimento geral para alauilacão redutiva.

A um frasco de 3,54 g (2 dram) foi adicionado 0,05 mmol de piperidino carboxamida em 600 pL de metanol e 60 pL de água junto com 1,0 equivalente de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol, 2,0 equivalentes de formaldeído aquoso e 2,0 equivalentes de trietilamina pura. Os frascos foram tampados e agitados da noite para o dia em temperatura ambiente em um agitador orbital. As misturas de reação foram então diluídas com 2 ml de metanol e boroidreto de sódio seco foi lentamente seco (2 equivalentes). Quando a efervescência parou, os frascos foram novamente tampados e aquecidos a 65° C com agitação em um bloco seco por -90 minutos. Após retornar para a temperatura ambiente os produtos brutos foram purificados usando uma HPLC preparativa Shimadzu empregando metanol/água /tampão de TFA 0,1% onde solvente A era MeOH 10% / H2O 90% / ácido trifluoroacético 0,1% e solvente B era H2O 10% / MeOH 90% / ácido trifluoroacético 0,1% com uma coluna Phenomenex-Luna 10u C18 30x1 OOmm em um gradiente de B 30-100% e uma taxa de fluxo de 40 ml/min durante 10 minutos com uma manutenção de 8 minutos. Os produtos foram evaporados até secagem da noite para o dia em um Savant Speedvac dando metilpiperidina como sólidos amorfos amarelos (rendimento médio 63%).

Ciclopropíd1indolí2.1-air21benzazepina-5-carboxamida,_8-ciclo-hexil

1.1 a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-í(5-metil-2.5-diazabicicloí2.2,21oct-2- iOcarbonill-N-IY 1 -metilpropiDsulfonilal-.

1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0,13 (m, 0,20 H), 0,98 -1,14 (m, 3 Η), 1,17 - 1,35 (m, 1,80 Η), 1,35 - 1,59 (m, 7 Η), 1,60 - 1,73 (m, 2 Η),

1.72 - 1,85 (m, 2 Η), 1,87 - 2,16 (m, 6 Η), 2,20 - 2,45 (m, 1 Η), 2,56 (m, 1 Η),

2.73 - 2,92 (m, 3 Η), 2,97 - 3,17 (m, 3 Η), 3,27 - 3,35 (m, 1 Η), 3,45 - 3,69 (m,

2 Η), 3,69 - 3,81 (m, 2 Η), 3,83 - 3,94 (m, 3 Η), 3,93 - 4,20 (m, 1 Η), 4,16

4,52 (m, 1 Η), 4,92- 5,26 (m, 1 Η), 6,97 - 7,04 (m, 1 Η), 7,18 (m, 1 Η), 7,26

7,31 (m, 1 Η), 7,47 - 7,61 (m, 1 Η), 7,85 - 7,91 (m, 1 Η), 7,93 - 8,17 (m, 1 Η). LC/MS: m/z 673,35, Rf 1,823 minuto, 98,4% de pureza.

Ciclopropíd1indoir2.1-a1í21benzazepina-5-carboxamida._8-ciclo-hexil

1.1a. 2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-F(5-metil-2.5-diazabiciclor2.2.21oct-2- il)carbonin-N-r(2-metilpropil)sulfonila1-.

1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0,13 (m, 0,20 H), 1,14 (d, J=6,71 Hz, 6 H), 1,24 - 1,32 (m, 1,80 H), 1,39 - 1,49 (m, 4 H), 1,50 (m, 1 H),

1,80 (m, 3 H), 1,93 - 2,08 (m, 5 H), 2,31 (m, 2 H), 2,52 (m, 1 H), 2,88 (m, 2 H), 2,97 (m, 2 H), 3,10 (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 3,49 (m, 2 H), 3,67 (m, 3 H), 3,82 - 3,90 (m, 3 H), 4,03 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 5,05 (m, 1 H), 7,01 (m,1 H), 7,21 (m,1 H), 7,26 - 7,34 (m, 1 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 7,93

8,02 (m, 1 H). LC/MS: m/z 673,45, Rf 1,827 minuto, 98,5% de pureza.

Ciclopropfd1indolí2.1 -a1F21benzazepina-5-carboxamida,_8-ciclo-hexil-N

(ciclopentilsulfoniB-1.1 a.2.12b-tetra-hidro-11-metóxi-1 a-F(5-metil-2,5-

diazabiciclor2.2.21oct-2-il)carbonil1-. 1H RMN (500 MHz1 CD3OD): δ ppm 0,13 (m, 0,20 Η), 1,17-1,32 (ηη, 2 Η), 1,39 - 1,48 (m, 3,80 Η), 1,65 - 1,75 (m, 3 Η), 1,76 - 1,85 (m, 4 Η),

1,90 - 2,17 (m, 9 Η), 2,40 (m, 1 Η), 2,57 (m, 2 Η), 2,83 - 2,92 (m, 2 Η), 2,92

3,01 (m, 3 Η), 3,34 (m, 1 Η), 3,62 (m, 3 Η), 3,82 - 3,90 (m, 3 Η), 4,02 (m, 1 Η), 4,22 - 4,31 (m, 2 Η), 5,02 (m, 1 Η), 7,00 (m, 1 Η), 7,17 (m, 1 Η), 7,27

7,32 (m, 1 Η), 7,52 - 7,61 (m, 1 Η), 7,84 - 8,20 (m, 2 Η). LC/MS: m/z 685,47, Rf 1,827 minuto, 99,2% de pureza.

Cicloproprd1indol[2.1-a1[21benzazepina-5-carboxamida._8-ciclo-hexil

1.1 a,2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-r(5-metil-2,5-diazabiciclof2,2.21oct-2- il)carboniH-N-IY2.2.2-trifluoroetinsulfonin-·

1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0,15 (m, 0,20 H), 1,23 - 1,32 (m, 3 H), 1,39 - 1,49 (m, 3,80 H), 1,80 (m, 3 H), 1,94 - 2,30 (m, 4 H), 2,69 (m, 1 H), 2,84 - 2,93 (m, 2 H), 2,94 - 3,03 (m, 2 H), 3,14 - 3,21 (m, 2 H), 3,34 (m, 1 H), 3,58 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,75 (m 1 H), 3,85 - 3,91 (m, 3 H), 4,10 (m, 15 1 H), 4,36 (m, 1 H), 4,61 - 4,70 (m, 1 H), 5,08 (m, 1 H), 6,98 - 7,07 (m, 1 H), 7,15 - 7,24 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,47 - 7,64 (m, 1 H), 7,85 - 7,96 (m, 1 H),

8.02 (m, 1 H). LC/MS: m/z 699,25, Rf 1,813 minuto, 98,3% de pureza.

Ciclopropídlindoir2.1-air2lbenzazepina-5-carboxamida,_8-ciclo-hexil

1.1a.2.12b-tetra-hidro-11-metóxi-1 a-í(5-metil-2.5-diazabiciclor2.2.2k>ct-2- il)carbonin-N-r(3.3.3-trifluoropropil)sulfonin-.

1H RMN (500 MHz, CD3Op): δ ppm 0,12 (m, 0,20 H), 1,06 - 1,33 (m, 2 H), 1,36 - 1,70 (m, 4,80 H), 1,78 (m, 2 H), 1,93 - 2,09 (m, 5 H), 2,30 (m, 1 H), 2,56 (m, 2 H), 2,7 - 3,19 (m, 7 H), 3,34 (m, 1 H), 3,59 (m, 3 H), 3,88 (m, 5 H), 4,02 (m, 1 H), 4,28 (m, 1 H), 5,04 (m, 1 H), 7,00 - 7,07 (m, 1 H),

7,17 - 7,22 (m, 1 H), 7,23 - 7,34 (m, 1 H), 7,54 - 7,64 (m, 1 H), 7,84 - 8,02 (m, 2 H). LC/MS: m/z 713,30, Rf 1,818 minuto, 98,6% de pureza.

Cicloproprd1indolí2.1-air21benzazepina-5-carboxamida, 8-ciclo-hexil-N-(ciclohexilsulfoniD-1.1 a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-\( 5-metil-2.5- diazabiciclo[2.2.21oct-2-il)carbonin-.

1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0,19 (m, 0,20 H), 1,14 - 1,50 (m, 8,80 H), 1,66 (m, 3 H), 1,80 (m, 3 H), 1,96 (m, 3 H), 2,01 - 2,20 (m, 6 H),

2,40 (m, 1 H), 2,61 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 3,00 (m, 3 H), 3,37 (m, 1 H), 3,73 (m, 4 H), 3,91 (m, 3 H), 4,06 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 5,09 (m, 1 H), 7,02 7,08 (m, 1 H), 7,21 - 7,24 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,56 - 7,66 (m, 1 H), 7,88

8,02 (m, 2 H). LC/MS: m/z 699,46, Rf 1,895 minuto, 100% de pureza.

Ciclopropfd1indolí2.1-a1í21benzazepina-5-carboxamida. N-(ciclobutilsulfonil)

8-ciclo-hexil-1.1 a.2.12b-tetra-hidro-11-metóxi-1 a-r(5-metil-2.5-

diazabicicloí2.2.21oct-2-incarbonil1-. 1H RMN (500 MHz1 CD3OD): δ ppm 0,12 (m, 0,20 Η), 1,21 - 1,31 (m, 3 Η), 1,38 - 1,61 (m, 4,80 Η), 1,99 (m, 3 Η), 1,73 - 1,82 (m, 3 Η), 1,90

2,09 (m, 4 Η), 2,31 - 2,40 (m, 3 Η), 2,54 - 2,63 (m, 3 Η), 2,90 (m, 1 Η), 2,93

3,17 (m, 4 Η), 3,55 (m, 3 Η), 3,89 (m, 3 Η), 4,00 (m, 1 Η), 4,29 (m, 1 Η), 4,50 - 4,59 (m, 1 Η), 5,05 (m, 1 Η), 7,04 (m, 1 Η), 7,20 (m, 1 Η), 7,29 - 7,33 (m, 1 Η), 7,54 - 7,61 (m, 1 Η), 7,88 - 8,09 (m, 2 Η). LC/MS: m/z 671,34, Rf 1,886 minuto, 100% de pureza.

8-Ciclo-hexil-/V-(dimetilsulfamoilV 11 -metóxi-1 a-(( 1.5.7-trimetil-3,7-diazabiciοΙοΓ3.3.11non-3-il)carbonil)-1.1 a.2,12b-tetra-hidrocicloproparcnindolí2.1 -alf21benzazepina-5-carboxamida.

HATU (36 mg, 0,094 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação do ácido de partida (40 mg, 0,073 mmol) e 1,3,5-trimetil-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano (25 mg, 0,15 mmol) em DMF (0,5 ml) e TEA (0,06 ml, 0,4 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com MeOH (~1 ml), filtrada e purificada através de HPLC preparativa (Xterra Prep MS C18 5u 30 x 100 mm, Eluente A: acetonitrila 5%/água com acetato de amônio 10 mM, Eluente B: acetonitrila 95%/água com acetato de amônio 10 mM, Taxa de Fluxo: 42 ml/min, gradiente linear de a partir de 15% de Eluente B a 100% de eluente B durante 15 minutos para dar 8-ciclo-hexil-A/-(dimetilsulfamoil)-11-metóxi-1 a-((1,5,7- trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)carbonil)-1,1a,2,12b-tetrahidrociclopropatc/jindoip.l-aJ^benzazepina-S-carboxamida (37,5 mg, 0,053 mmol, 74% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. O composto foi isolado como uma mistura de enantiômeros. Se apresenta como uma mistura 1:1 de rotâmeros ou atropisômeros. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,17

3,20 (m, 31H), 3,02 (s, 6H), 3,77 - 5,05 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,84 - 6,95 (m, 1Η), 6,99-7,11 (m, 1 Η), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1Η), 7,42-8,01 (m, 1,5H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s amplo, 0,5H). LC-MS Tempo de retenção: 3,45 minutos; m/z 700 (MH'). Dados de LC foram registrados em cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenomenex-Luna 5 10u C18 4,6x50mm usando um detector SPD-10AV UV-Vis em um comprimento de onda de detector de 220 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 5 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% a solvente A 0%/ solvente B 100%, um tempo de gradiente de 4 minutos, um tempo de manutenção de 1 minutos e um tempo de análise de 5 mi10 nutos onde o solvente A era acetonitrila 5% / H2O 95% / acetato de amônio a 10 mM e solvente B era H2O 5% / acetonitrila 95% / acetato de amônio a 10 mM. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização.

8-Ciclo-hexil-11 -metóxi-N-(metilsulfonil)-1 a-((1.5.7-trimetil-3,7- diazabiciclor3.3.11non-3-iDcarbonil)-1.1 a.2.12b-tetra

hidrociclopropard1indol[2.1-a1í21benzazepina-5-carboxamida.

HATU (38 mg, 0,10 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação do ácido de partida (40 mg, 0,077 mmol) e 1,3,5-trimetil-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano (26 mg, 0,15 mmol) em DMF (0,5 ml) e TEA (0,06 20 ml, 0,4 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com MeOH (~1 ml), filtrada e purificada através de HPLC preparativa (Xterra Prep MS C18 5u 30 x 100 mm, Eluente A: acetonitrila 5%/água com acetato de amônio a 10 mM, Eluente B: acetonitrila 95%/água com acetato de amônio 10 mM, Taxa de Fluxo: 42 ml/min, gradi25 ente linear de a partir de 15% de Eluente B para 100% de Eluente B durante 15 minutos) para dar 8-ciclo-hexil-11-metóxi-N-(metilsulfonil)-1a-((1,5,7- trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)carbonil)-1,1a,2,12b-tetrahidrociclopropa[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-5-carboxamida (40,2 mg, 0,060 mmol, 78% de rendimento) como um sólido branco. O composto foi isolado como uma mistura de enantiômeros. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 0,07 5 3,15 (m, 24H), 3,40 (s, 3H), 3,46 - 4,12 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,34 - 5,05 (m, 3H), 6,85 - 6,96 (m, 1H), 6,99 - 7,12 (m, 1H), 7,24 - 7,33 (m, 1H), 7,49 - 7,65 (m, 1H), 7,80 - 7,90 (m, 1H), 7,92 - 8,08 (m, 1H). Tempo de retenção LC-MS: 2,43 minutos; m/z 671 (MH'). Dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenomenex10 Luna 10u C18 4,6x50mm usando um detector SPD-10AV UV-Vis em um comprimento de onda de detector de 220 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 5 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 4 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de aná15 Iise de 5 minutos onde o solvente A era acetonitrila 5% / H2O 95% / acetato de amônio a 10 mM e solvente B era H2O 5% / acetonitrila 95% / acetato de amônio a 10 mM. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização.

Ácido (1aR.12bS)-5-(terc-butoxicarbonil)-8-ciclo-hexil-11-metóxi-1,12b-dihidrociclopropard1indolí2.1-a1í21benzazepina-1a(2H)-carboxílico.

Hidróxido de sódio (aquoso a 1M, 31 ml) foi adicionado a uma solução fria (0C, banho de gelo) contendo (1aR,12bS)-8-ciclo-hexil-11- metóxi-1,12b-di-hidrociclopropa[d]indol[2,1 -a][2]benzazepina-1 a,5(2H)dicarboxilato de 5-terc-butil 1a-etílico (4,0 g, 7,76 mmols), THF (35 ml) e me25 tanol (35 ml). Após 20 minutos, a solução foi removida do banho de esfriamento e mantida em temperatura ambiente por 3 horas. A solução foi esfriada novamente (0C, banho de gelo) e o pH reduzido um pouco abaixo de 4 através da adição lenta de HCI a 1N (aquoso 33 ml). A mistura foi imediatamente extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, (20 ml), secas (sulfato de magnésio), filtradas e concentradas para dar um sólido branco que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS: tempo de retenção: 3,162 minutos. Dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenomenex-Luna 10u C18 4,6x50mm usando um detector SPD-10AV UV-Vis em um comprimento de onda de detector de 200 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 4 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 4 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de análise de 5 minutos onde o solvente A era CH3CN 5% / H2O 95% / acetato de amônio a 10 mM e o solvente B era H2O 5% / CH3CN 95% / acetato de amônio a 10 mM. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Plataform para LC em modo de eletropulverização. m/z 502 (MH+).

(1 aR, 12bS)-8-ciclo-hexil-1 a-(2,5-diazabiciclor2.2.21oct-2-ilcarbonil)-11 metóxi-1.1a.2.12b-tetra-hidrociclopropaíd1indolf2.1-a1f2lbenzazepina-5- carboxilato de terc-butila.

TBTU (691 mg, 2,15 mmols) foi adicionado em uma porção a uma solução fria (0C, banho de gelo) contendo ácido (1aR,12bS)-5-(tercbutoxicarbonil)-8-ciclo-hexil-11-metóxi-1,12b-di-hidrociclopropa[d]indol[2,1- a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico (900 mg, 1,79 mmol), DIEA (1,88 ml,

10,77 mmols), bicloridrato de 2,5-diazabiciclo[2,2,2]octano (1:1) ((498 mg, 2,69 mmols), (H. Newman, J. Het. Chem. 449 (1974); P.E. Thompson, J. B. Zeigler, J.W. McCaII, J. Med. Chem.,M, 481 (1974)) e diclorometano (36 ml). A solução foi mantida por 1,5 hora e diluída com mais diclorometano (20 ml). A solução foi lavada com água (3 x 20 ml), lavada com salmoura (15 ml), seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada para dar um resíduo pegajoso, branco, que foi triturado com n-pentano (2 x 20 ml) para dar um sólido branco que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS: tempo de retenção 3,841 minutos. Dados de LC foram registrados em um 5 cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenomenex-Luna 10u C18 4,6x50mm usando um detector SPD-10AV UV-Vis em um comprimento de onda de detector de 200 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 4 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de 10 gradiente de 4 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de análise de 5 minutos onde o solvente A era CH3CN 5% / H2O 95% / acetato de amônio 10 mM e solvente B era H2O 5% / CH3CN 95% / acetato de amônio 10 mM. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Plataform para LC em modo de eletropulverização, m/z 596 (MH+).

(1 aR,12bS)-8-ciclo-hexil-11 -metóxi-1 a-((5-metil-2,5-diazabicicloí2.2,21oct-2- il)carbonil)-1.1a,2.12b-tetra-hidrociclopropaídlindol[2.1-a1í21benzazepina-5- carboxilato terc-butila.

Uma suspensão contendo (1aR,12bS)-8-ciclo-hexil-1a-(2,5- diazabiciclo[2,2,2]oct-2-ilcarbonil)-11 -metóxi-1,1a, 2,12b-tetra20 hidrociclopropa[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-5-carboxilato de terc-butila (904 mg, 1,51 mmol), formaldeído (37% em água, 40 ml, 531 mmols), paládio sobre carbono 10% (323 mg, 0,303 mmol Pd) e etanol (76 ml) foi agitada sob um balão de gás hidrogênio por 26 horas. A mistura foi filtrada em celite e o filtrado concentrado até secar. O sólido resultante foi triturado com n25 pentano (2 x 25 ml) e usado sem purificação adicional. LCMS: tempo de retenção 4,123 minutos. Dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenomenex-Luna 10u C18 4,6x50mm usando um detector SPD-10AV UV-Vis em um comprimento de onda de detector de 220 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 4 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 4 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de análise de 5 5 minutos onde o solvente A era CH3CN 5% / H2O 95% / acetato de amônio a 10 mM e solvente B era H2O 5% / CH3CN 95% / acetato de amônio a 10 mM. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização. m/z 610 (MH+).

Ácido (1aR.12bS)-8-ciclo-hexil-11 -metóxi-1 a-((5-metil-2.5-diazabiciclof2,2.21- oct-2-il)carboniD-1.1 a,2,12b-tetra-hidrociclopropaíd1indolf2.1 -air21- benzazepina-5-carboxílico.

TFA (11,6 ml, 1,164 mmol) foi adicionado a uma solução contendo (1aR,12bS)-8-ciclo-hexil-11 -metóxi-1 a-((5-metil-2,5- diazabiciclo[2,2,2]oct-2-il)carbonil)-1,1a,2,12b-tetra15 hidrociclopropa[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-5-carboxilato de terc-butila (710 mg, 1,164 mmol) e DCM (11,6 ml). A solução foi mantida em temperatura ambiente por 3 horas e então concentrada até secar. O resíduo resultante foi carregado com 1:1 de metanol/água (20 ml) e o pH aumentou para acima de 8 através da adição lenta de bicarbonato de sódio aquoso, saturado (10 ml). 20 A solução foi concentrada para remover metanol e extraída com diclorometano (6x10 ml). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas (sulfato de magnésio), filtradas e concentradas para dar um sólido amarelo que foi usado sem purificação adicional. LC/MS mostra diastereômeros separados sob condições básicas em tempos de reten25 ção de 2,047 minutos e 2,178 minutos. Dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenomenex-Luna 10u C18 4,6x50 mm usando um detector SPD-10AV UVVis em um comprimento de onda de detector de 220 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 4 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 4 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de análise de 5 minutos onde o solvente A era CH3CN 5% / H2O 95% / 5 acetato de amônio a 10 mM e solvente B era H2O 5% / CH3CN 95% / acetato de amônio a 10 mM. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização. m/z 554 (MH+).

(1aR,12bS)-8-Ciclo-hexil-N-(isopropilsulfoniO-11-metóxi-1a-((5-metil-2,5- diazabicicloí2.2.2loct-2-il)carboniD-1.1a.2.12b-tetrahidrociclopropard1indolí2.1-a1í21benzazepina-5-carboxamida.

EDCI (208 mg, 1,084 mmoL) foi adicionado em temperatura ambiente, em uma porção, a uma solução contendo ácido (1aR,12bS)-8-ciclohexil-11-metóxi-1 a-((5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,2]oct-2-il)ca rbonil)1,1a,2,12b-tetra-hidrociclopropa[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-5-carboxílico 15 (300 mg, 0,542 mmol), DMAP (50 mg, 0,406 mmol), 2-isopropil sulfonamida (100 mg, 0,813 mmol) e diclorometano (6 ml). A solução foi mantida em temperatura ambiente por 24 horas, diluída com diclorometano adicional (20 ml), lavada com bicarbonato de sódio saturado, aquoso, (2 x 20 ml), lavada com água (20 ml), seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O re20 síduo amarelo resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa, preparativa, sob condições básicas usando uma coluna Phenomenex-Luna, 10 mícrons, 30 x 100 mm. Isto separa dois estereoisômeros, cada um como um sólido branco. LC/MS mostra diastereômeros separados sob condições básicas em tempos de retenção de 2,160 minutos e 2,292 minutos. Dados 25 de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenomenex-Luna 10u C18 4,6x50 mm usando um detector SPD-10AV UV-Vis em um comprimento de onda de detector de 220 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 4 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 4 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de análise de 5 minutos onde o solven5 te A era CH3CN 5% / H2O 95% / acetato de amônio a 10 mM e solvente B era H2O 5% / CH3CN 95% / acetato de amônio a 10 mM. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização. m/z 659 (MH+).

(1 aR.12bS)-8-Ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-11 -metóxi-1 a-((5-metil-2.5- diazabiciclo[2,2,2loct-2-il)carbonil)-1,1a,2.12b-tetra

hidrociclopropardlindoir2.1-a1f21benzazepina-5-carboxamida·

O composto do título foi preparado a partir de ácido (1aR,12bS)8-ciclo-hexil-11 -metóxi-1 a-((5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,2]oct-2-il)carbonil)l.la^.^b-tetra-hidrociclopropatdjindoip.l-apjbenzazepina-õ-carboxílico 15 sob condições similares àquelas descritas para (1aR,12bS)-8-ciclo-hexil-N(isopropilsulfonil)-l 1 -metóxi-1 a-((5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,2]oct-2- il)carbonil)-1,1a,2,12b-tetra-hidrociclopropa[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-5- carboxamida. O resíduo amarelo resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa, preparativa, sob condições básicas usando uma coluna 20 Phenomenex-Luna, 10 mícrons, 30 x 100 mm. Isto separa dois diastereômeros, cada um como um sólido branco. LC/MS mostra diastereômeros separados sob condições básicas em tempo de retenção de 2,285 minutos e 2,437 minutos. Dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenomenex-Luna 10u C18 25 4,6x50 mm usando um detector SPD-10AV UV-Vis em um comprimento de onda de detector de 220 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 4 ml/min, um gradiente de solvente A 100% I solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 4 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de análise de 5 minutos onde o solvente A era CH3CN 5% / H2O 95% / acetato de amônio 10 mM e solvente B era H2O 5% / CH3CN 95% / acetato de amônio 10 mM. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização. m/z 660 (MH+).

Os compostos descritos nos procedimentos acima foram analisados usando o método LC/MS que segue: Condições de Análise: Coluna: PHENOMENEX-LUNA 3,0 x 50mm S10; Fase Móvel: (A) 10:90 metanolágua; (B) 90:10 metanol:água; Tampão: TFA 0,1%; Faixa de Gradiente: B 0- 10 100%; Tempo de Gradiente: 2 minutos; Taxa de Fluxo: 4 ml/min; Tempo de Análise: 3 minutos; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESl+).

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(terc-butilsulfonil)-1.1 a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a

(3-metil-3.6-diazabiciclof3.1.11heptano-6-carbonil)_ciclopropidlindollZ 1

a1í21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como um sólido bege em forma de mono sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,867 minuto; m/e 659 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓR20 MIO-D) δ ppm 1,09 - 1,69 (m, 16 H), 1,81 (s, 3 H), 2,01 (s, 5 H), 2,70 (s, 1 H), 2,95 (d, J=3,53 Hz, 2 H), 3,17 (s, 1 H), 3,24 - 3,77 (m, 6 H), 3,87 - 3,98 (m, 3 H), 4,07 (s, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 6,98 (dd, J=8,56, 2,52 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 7,19 - 7,37 (m, 1 H), 7,57 (d, J=8,31 Hz, 1 H),

7,89 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H). (+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(2.2-difluoroetilsulfonil)-1.1a.2.12b-tetra-hidro-11- metóxi-1a-(3-metil-3.6-diazabiciclof3.1.11heptano-6-carboni0_ciclo

propíd1indoir2,1-air2lbenzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado 5 como um sólido bege em forma de sal de mono TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,837 minuto; m/e 667 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,73 - 1,59 (m, 6 H), 1,59 - 2,11 (m, 14 H), 2,59 - 2,87 (m, 1 H), 2,87 - 3,22 (m, 2 H), 3,26 - 3,65 (m, 3 H), 3,78 - 3,94 (m, 3 H), 3,98 - 4,46 10 (m, 3 H), 5,29 - 5,55 (m, 1 H), 6,08 - 6,48 (m, 1 H), 6,89 - 7,06 (m, 1 H), 7,04

- 7,19 (m, J=2,77 Hz, 1 H), 7,18 - 7,34 (m, 1 H), 7,60 - 7,77 (m, J=9,82 Hz, 1 H), 7,84 - 7,98 (m, J=8,56 Hz, 1 H), 8,01 - 8,12 (m, 1 H).

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(3-fluoropropilsulfonil)-1.1a,2.12b-tetra-hidro-11-metóxi1 a-(3-metil-3.6-diazabicicloí3.1.1 lheptano-6-carbonil) ciclopropfd1indolí2,1 air21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como um sólido bege em forma de mono sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,811 minuto; m/e 663 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓR20 MIO-D) δ ppm 0,71 - 0,97 (m, 1 H), 1,09 - 1,59 (m, 5 H), 1,68 - 2,11 (m, J=74,28 Hz, 6 H), 2,16 - 2,49 (m, 2 H), 2,60 - 3,31 (m, 8 H), 3,35 - 3,56 (m, 4 Η), 3,68 - 3,82 (m, 4 Η), 3,84 - 3,95 (m, 3 Η), 4,30 - 4,43 (m, 1 Η), 4,46 - 4,56 (m, 1 Η), 4,57 - 4,73 (m, 1 Η), 5,31 - 5,57 (m, 1 Η), 6,87 - 7,04 (m, J=8,56,

2,52 Hz, 1 Η), 7,04 - 7,19 (m, J=2,27 Hz, 1 Η), 7,18 - 7,34 (m, 1 Η), 7,57

7,74 (m, J=8,81 Hz, 1 Η), 7,80 - 7,95 (m, J=8,69, 8,69 Hz, 1 Η), 8,04 - 8,19 (m, 1 Η).

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(neopentilsulfonin-1.1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-1 a

(3-metil-3.6-diazabiciclor3.1.nheptano-6-carboniD_cicloproprdlindol[2.1-

a1f21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado 10 como um sólido bege em forma de mono sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,935 minuto; m/e 673 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,26 - 1,01 (m, 2 H), 0,97 - 1,65 (m, 14 H), 1,65 - 2,31 (m, 7 H), 2,50 - 3,35 (m, 9 H), 3,31 - 3,71 (m, 4 H), 3,80 - 3,95 (m, 3 H), 3,93 - 4,45 15 (m, 1 H), 4,44 - 5,01 (m, 1 H), 5,31 - 5,58 (m, 1 H), 6,87 - 7,06 (m, 1 H), 7,01

- 7,20 (m, J=2,14 Hz, 1 H), 7,16 - 7,34 (m, 1 H), 7,43 - 7,72 (m, J=8,24 Hz, 1 H), 7,80 - 8,00 (m, J=8,39, 8,39 Hz, 1 H), 8,01 - 8,20 (m, 1 H).

f+M-8-Ciclo-hexil-N-(ciclopentilsulfonil)-1.1a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a

(3-metil-3.6-diazabiciclor3.1.nheptano-6-carbonil)_cicloprop[d1indol[2,1-

a1í21benzazepina-5-carboxamida

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como um sólido bege em forma de mono sal de TFA. LÇ/MS: Tempo de retenção: 1,895 minuto; m/e 671 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,32 - 0,96 (m, 1 H), 1,17 - 1,60 (m, 5 H), 1,62 - 2,33 (m, 8 H), 5 2,38 - 2,82 (m, 10 H), 2,77 - 3,27 (m, 5 H), 3,32 - 3,75 (m, 3 H), 3,82 - 3,98 (m, 3 H), 3,93 - 4,22 (m, 1 H), 4,25 - 4,45 (m, 2 H), 4,50 - 4,90 (m, 1 H), 5,28

- 5,58 (m, 1 H), 6,90 - 7,05 (m, 1 H), 7,04 - 7,18 (m, 1 H), 7,17 - 7,37 (m, 1 H), 7,39 - 7,69 (m, 1 H), 7,72 - 7,96 (m, 1 H), 8,05 - 8,32 (m, 1 H).

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(ciclobutilsulfoniO-1.1a,2.12b-tetra-hidro-11-metóxi-1 a

(3-metil-3.6-diazabiciclor3.1.11heptano-6-carbonil)_cicloproprdlindoir2,1-

a1í21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como um sólido bege em forma de mono sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,850 minuto; m/e 657 (MH+). O produto foi observado existir como 15 rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,07-1,67 (m, 6 H), 1,71 -2,17(m, 7 H), 2,27 - 2,53 (m, 3 H), 2,51 - 3,31 (m, 11 H), 3,31 - 3,78 (m, 4 H), 3,80 - 3,95 (m, 3 H), 3,95 - 4,25 (m, J=53,41 Hz, 1 H), 4,26 - 4,48 (m, 1 H), 4,49 - 4,72 (m, 1 H), 5,33 - 5,63 (m, 1 H), 6,87 - 7,05 (m, 1 H), 7,05 - 7,19 (m, J=2,44 Hz, 1 H), 7,18 - 7,36 (m, 20 1 H), 7,52 - 7,80 (m, 1 H), 7,81 - 7,96 (m, 1 H), 8,04 - 8,36 (m, 1 H).

(+/- )-8-Ciclo-hexil-N-(isobutilsulfonil)-1.1 a.2,12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-(3-

metil-3.6-diazabiciclo[3.1.1 lheptano-6-carbonil)_cicloprop[d1indolí2.1 air21benzazepinaT5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HRLC preparativa e isolado como um sólido bege em forma dè mono sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,935 minuto: m/e 659 (MH+). O produto foi observado existir como 5 rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (500 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,29 - 0,93 (m, J=272,84 Hz, 1 H), 1,07-1,19 (m, J=6,71, 6,71 Hz, 4 H), 1,17 - 1,66 (m, 7 H), 1,70 - 2,21 (m, 7 H), 2,25 - 2,55 (m, 2 H),

2,58 - 3,25 (m, 4 H), 3,29 - 3,75 (m, 8 H), 3,81 - 3,96 (m, 3 H), 3,94 - 4,27 (m, 1 H), 4,28 - 4,47 (m, 1 H), 4,52 - 4,97 (m, 1 H), 5,31 - 5,59 (m, 1 H), 6,87 7,05 (m, 1 H), 7,04 - 7,18 (m, J=1,83 Hz, 1 H), 7,18 - 7,34 (m, 1 H), 7,52 7,78 (m, 1 H), 7,81 - 7,97 (m, 1 H), 8,10 - 8,36 (m, 1 H).

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(etilsulfonil)-1,1a,2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-(3-

metil-3.6-diazabiciclor3.1.11heptano-6-carbonil)cicloproprd1indol[2,1-

a1[21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado

como um sólido bege em forma de mono sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,778 minuto: rn/e 631 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMlO-D) δ ppm 0,30 - 0,97 (m, J=222,34 Hz, 1 H), 1,09 - 1,64 (m, 8 H), 1,66

2,24 (m, 6 H), 2,54 - 3,21 (m, 4 H), 3,21 - 3,76 (m, 10 H), 3,81 - 3,95 (m, 3 H), 3,92 - 4,26 (m, 1 H), 4,28 - 4,50 (m, 1 H), 4,51 - 5,01 (m, J=126,15 Hz, 1 H), 5,23 - 5,57 (m, 1 H), 6,90 - 7,02 (m, 1 H), 7,05 - 7,18 (m, J=2,52 Hz1 1 H),

7,19 - 7,35 (m, 1 H), 7,57 - 7,71 (m, J=8,31 Hz, 1 H), 7,80 - 7,99 (m, J=7,81,

7,81 Hz, 1 H), 8,02 - 8,22 (m, 1 H). (+/-V8-Ciclo-hexil-N-(morfolinossulfoniD-1.1a, 2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a

(3-metil-3.6-diazabicicloí3.1.11heptano-6-carbonil)_cicloproprdlindoir2.1

a1í21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como um sólido bege em forma de mono sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,847 minuto; m/e 688 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,32 -1,06 (m, 1 H), 1,13 -1,67 (m, 6 H), 1,67 - 2,13 (m, 6 H),

2,14 - 2,78 (m, 9 H), 2,80 - 3,27 (m, 3 H), 3,36 - 3,70 (m, 5 H), 3,69 - 3,84 (m, J =4,28 Hz, 3 H), 3,84 - 3,93 (m, 3 H), 3,93 - 4,17 (m, 1 H), 4,25 - 4,49 (m, 1 H), 4,50 - 4,93 (m, J=112,56 Hz, 1 H), 5,26 - 5,54 (m, 1 H), 6,90 - 7,05 (m, J=8,44, 2,64 Hz, 1 H), 7,05 - 7,19 (m, J=2,52 Hz, 1 H), 7,17 - 7,34 (m, 1 H),

7,50 - 7,65 (m, 1 H), 7,79 - 7,95 (m, 1 H), 8,02 - 8,15 (m, 1 H).

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-( propilsulfonil)-1.1 a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-(3- metil-3.6-diazabicicloí3· 1.11heptano-6-carboni0cicloproprd1indolí2.1 a1f21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como um sólido bege em forma de mono sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,888 minuto; m/e 645 (MH+). O produto foi observado existir como 20 rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,27 - 0,88 (m, 1 H), 0,97 - 1,15 (m, J=7,64, 7,64, 7,64 Hz1 3 H), 1,14 - 1,62 (m, 4 H), 1,69 - 2,23 (m, 8 H), 2,53 - 3,22 (m, 5 H), 3,22 - 3,79 (m, 10 Η), 3,81 - 3,94 (m, 3 Η), 3,94 - 4,25 (m, 1 Η), 4,26 - 4,51 (m, 1 Η),

4,53 - 4,97 (m, 1 Η), 5,25-5,54 (m, 1 Η), 6,89 - 7,05 (m, 1 Η), 7,06 - 7,18 (m, J=2,27 Hz1 1 Η), 7,19 - 7,33 (m, 1 Η), 7,51 -7,71 (m, J=8,31 Hz, 1 Η), 7,79

7,95 (m, 1 Η), 8,05 - 8,22 (m, 1 Η).

(+/-V8-Ciclo-hexil-N-(isopropilsulfonin-1.1 a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a

(3-metil-3,6-diazabicicloí3.1.11heptano-6-carbonil)_cicloproprdlindolIZI

air21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como um sólido bege em forma de mono sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,871 minuto; m/e 645 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,05 - 1,57 (m, 9 H), 1,69 - 2,08 (m, J=79,57 Hz, 4 H), 2,08

2,42 (m, 9 H), 2,58 - 3,25 (m, 5 H), 3,35 - 3,75 (m, 4 H), 3,82 - 3,95 (m, 3 H),

3,95 - 4,18 (m, 2 H), 4,26 - 4,45 (m, 1 H), 5,26 - 5,52 (m, 1 H), 6,89 - 7,03 (m, J=8,18, 2,90 Hz, 1 H), 7,04 - 7,17 (m, J=2,27 Hz1 1 H), 7,21 - 7,34 (m, 1 H), 7,49 - 7,68 (m, J=34,75 Hz, 1 H), 7,81 - 7,96 (m, J=8,56 Hz1 1 H), 8,05 - 8,19 (m, 1 H).

8-Ciclo-hexil-N-(isopropilsulfonil)-1.1a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-(3-

metil-3.6-diazabiciclof3.1.nheptano-6-carbonil)_cicloproprd1indoir2,1-

a1[21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como um sólido bege em forma de sal de mono TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,855 minuto; m/e 645 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,11 -1,62 (m, 11 H), 1,68 - 2,16 (m, J=74,53 Hz, 6 H), 2,42

2,82 (m, 7 H), 2,78 - 3,23 (m, 4 H), 3,38 - 3,68 (m, 4 H), 3,81 - 3,94 (m, 3 H), 3,95 - 4,16 (m, 1 H), 4,55 - 4,92 (m, J=94,43 Hz, 1 H), 5,34 - 5,54 (m, 1 H), 6,87 - 7,04 (m, J=8,81, 2,27 Hz, 1 H), 7,04 - 7,19 (m, J=2,27 Hz, 1 H), 7,20

7,33 (m, 1 H), 7,50 - 7,67 (m, 1 H), 7,82 - 7,97 (m, J=8,31 Hz, 1 H), 8,05

8,23 (m, 1 H).

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(N.N-dimetilsulfamoiiyi,1a.2.12b-tetra-hidro-11-metóxi

1a-(6-metil-3.6-diazabiciclor3.1.nheptano-3-carbonil)ciclopropfd1indoir2.1- a1í21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como um sólido bege em forma de mono sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,545 minuto; m/e 646 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,38 - 1,08 (m, 1 H), 1,09 - 1,64 (m, 5 H), 1,66 - 2,21 (m, 6 H),

2,40 - 2,68 (m, J=50,86 Hz, 1 H), 2,75 - 3,04 (m, 11 H), 3,07 - 3,32 (m, 3 H), 3,47 - 3,84 (m, 2 H), 3,82 - 3,97 (m, 3 H), 3,98 - 4,37 (m, 2 H), 4,74 - 5,17 (m, 1 H), 5,22 - 5,70 (m, 2 H), 6,85 - 7,06 (m, 1 H), 7,04 - 7,19 (m, 1 H), 7,21 7,38 (m, 1 H), 7,47 - 7,85 (m, 1 H), 7,85 - 7,99 (m, 1 H), 8,26 - 8,71 (m, 1 H).

8-Ciclo-hexil-N-(N.N-dimetilsulfamoin-1.1a,2.12b-tetra-hidro-11-metóxi-1 a-(3-

etil-3.6-diazabiciclor3.1.nheptano-6-carbonil)cicloproprd1indol[2,1- a1f21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como um sólido bege em forma de mono sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,823 minuto; m/e 660 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,74 - 1,04 (m, J=19,89 Hz, 2 H), 1,09 - 1,60 (m, 6 H), 1,65

2,19 (m, 6 H), 2,61 - 3,22 (m, 14 H), 3,25 - 3,75 (m, 4 H), 3,82 - 3,95 (m, 3 H), 3,94 - 4,28 (m, 1 H), 4,27 - 4,46 (m, 1 H), 4,43 - 4,95 (m, 1 H), 5,33 - 5,60 (m, 1 H), 6,83 - 7,04 (m, 1 H), 7,05 - 7,18 (m, J=2,52 Hz, 1 H), 7,18 - 7,35 (m, 1 H), 7,47 - 7,65 (m, 1 H), 7,81 - 7,96 (m, 1 H), 8,03 - 8,21 (m, 1 H).

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(isopropilsulfonil)-1.1 a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a

(3-etil-3.6-diazabiciclor3.1.nheptano-6-carbonil)cicloproprd1indolí2.1-

air21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado 15 como um sólido bege em forma de mono sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,863 minuto; m/e 659 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,70 - 1,09 (m, 3 H), 1,10 - 1,63 (m, 11 H), 1,69 - 2,12 (m, 5 H), 2,57 - 3,05 (m, J=4,28 Hz, 9 H), 3,04 - 3,24 (m, 1 H), 3,26 - 3,76 (m, 4 H), 20 3,80 - 3,95 (m, 3 H), 3,96 - 4,24 (m, 2 H), 4,27 - 4,48 (m, 1 H), 5,34 - 5,56 (m,

1 H), 6,87 - 7,04 (m, J=8,56, 2,52 Hz, 1 H), 7,04 - 7,19 (m, J=2,52 Hz, 1 H), 7,18 - 7,35 (m, 1 H), 7,54 - 7,71 (m, J=8,56 Hz1 1 H), 7,81 - 7,94 (m, J=9,06,

9,06 Hz, 1 H), 8,03 - 8,18 (m, 1 H). 8-Ciclo-hexil-N-(isopropilsulfonilV1,1 a.2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-1 a\( 1 S.4S)-5-isobutil-2.5-diazabiciclof2,2,11heptano-2- carbonil1cicloproprd1indol[2,1-a1í21benzazepina-5-carboxamida.

Etapa 1:

A uma mistura de ácido composto (50 mg, 0,091 mmol) e

(1S,4S)-2-isobutil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2TFA (52 mg, 0,136 mmol) em diclorometano (1,5 ml) foram adicionados TEA (0,127 ml, 0,908 mmol) e HBTU (48 mg, 0,127 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Diluída com MeOH (1 ml), removidos os solventes, o resíduo foi 10 dissolvido em MeOH, filtrado e purificado através de HPCL preparativa e isolado como sais de TFA para dar os produtos (0,0094 g, 26%) e (0,0099 g, 27%). Primeiro pico: Tempo de retenção LC-MS: 3,138; MS m/z (M+H) 687; observado existir como rotâmeros de interconversão. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,93 (6 H1 m), 1,35 (10 H, m), 1,74 (11 H, m), 15 2,45 (1 H, s amplo), 2,80 (4 H, m), 3,14 (2 H, s amplo), 3,64 (3 H, m), 3,90 (3

H, s), 3,98 (1 H, m), 4,15 (1 H, s amplo), 5,20 (1 H1 d, J=15,11 Hz), 6,98 (1

H, dd, J=8,44, 2,64 Hz), 7,11 (1 H, d, J=2,01 Hz), 7,28 (1 H, m), 7,82 (1 H, s amplo), 7,96 (1 H, d, J=8,31 Hz), 8,53 (1 H, s amplo). Segundo pico: Tempo de retenção LC-MS: 3,170; MS m/z (M+H) 687; observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN. 8-Ciclo-hexil-11 -metóxi-1 a-((( 1 R.5S)-7-metil-3-oxa-7.9-

diazabiciclor3.3.nnon-9-il)carbonil)-N-((3.3.3-trifluoropropil)sulfonih

1.1 a.2.12b-tetra-hidrociclopropard1indoir2.1 -air21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,20 (m, 0,35 H), 1,21 (m, 1 5 H), 1,35 (m, 1,65 H), 1,45 (m, 2H), 1,58 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 1,91 - 2,07 (m, 4 H), 2,62 (m, 1 H), 2,74 - 2,90 (m, 4 H), 2,90 - 3,06 (m, 3 H), 3,34 (m, 1 H), 3,62 (d, J=15,37 Hz, 2 H), 3,72 (m, 1 H), 3,80 - 3,93 (m, 6 H), 4,00 (m, 2 H), 4,15 (d, J=15,00 Hz, 1 H), 4,38 (m, 2 H), 4,90 - 5,09 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 7,12 - 7,20 (m, 1 H), 7,27 - 7,33 (m, 1 H), 7,53 - 7,63 (m, 1 H), 7,89 (m, 1 10 H), 8,04 - 8,11 (m, 1 H). LC/MS: m/z 729,42, Rf 1,793 minuto, 95,7% de pureza.

Ciclopropíc/1indolf2.1-air21benzazepina-5-carboxamida._8-ciclo-hexil-A/

r(dimetilamino)sulfonin-1,1 a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-IT9-(fenilmetil)-3- oxa-7.9-diazabiciclof3.3.11non-7-incarbonin-·

Foi preparada a partir do acoplamento entre o ácido racêmico e

cloridrato de 9-benzil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano de uma maneira similar à descrita acima. Purificação através de HPLC de fase reversa preparativa Shimadzu-VP usando o método de separação: Solvente A = MeOH 10% - H2O 90% - TFA 0,1%, Solvente B = MeOH 90% - H2O 10% - TFA 20 0,1 %, % B inicial = 30, % de B final = 100, Tempo de gradiente = 10 minutos, Taxa de Fluxo = 30 ml/min, Coluna: Xterra Prep MS C18 5u 30 x 50 mm, Coleta de Fração: 8,31 - 8,91 minutos. (Detecção de UV a 220 nM); LC/MS foram realizadas usando instrumento Shimadzu-VP com detecção UV a 220 nm e Waters Micromass. Métodos de HPLC: Solvente A = MeOH 10% - H2O 25 90% - TFA 0,1%, Solvente B = MeOH 90% - H2O 10% - TFA 0,1%, % B Iniciai = 0; % B Final = 100, Tempo de Gradiente = 2 minutos, Taxa de Fluxo = 5 ml/min, Coluna: Xterra MS C18 S7 3,0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H) = 752,91, HPLC Rt = 1,752 minutos. Método de HPLC: Solvente A = MeCN 5%

- H2O 95% - NHiOAc 10 mM, Solvente B = MeCN 5% - H2O 5% - NH4OAc 10 mM; % B Inicial = 0; % B Final = 100, Tempo de Gradiente = 2 minutos, Taxa de Fluxo = 5 ml/min, Coluna: Phenomenex Luna C18 5um 3,0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 752,48, HPLC Rt = 1,633 minutos.

8-Ciclo-hexil-11 -metóxi-1 a-(((1R.5S)-7-metil-3-oxa-7.9- diazabicicloí3.3.1lnon-9-incarbonin-N-((2.2.2-trifluoroetinsulfonil)-1.1a.2.12btetra-hidrociclopropa íd1indolí2.1-air21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,22 (m, 0,35 H), 1,19 (m, 1 H), 1,25 - 1,41 (m, 2 H), 1,44 (m, 2 H), 1,58 (m, 1,65 H), 1,79 (m, 2 H), 1,92

2,04 (m, 4 H), 2,63 (m, 2 H), 2,86 (m, 2 H), 2,90 - 3,04 (m, 2 H), 3,60 (m, 2 H), 3,66 (m, 1 H), 3,85 - 3,98 (m, 6 H), 4,16 (m, 1 H), 4,27 - 4,42 (m, 2 H), 4,67 (m, 2 H), 5,08 (d, J=15,00 Hz, 1 H), 6,98 - 7,06 (m, 1 H), 7,13 - 7,21 (m,

1 H), 7,27 - 7,35 (m, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 8,04 - 8,13 (m,

1 H). LC/MS: m/z 715,41, Rf 1,783 minuto, 98,0% de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(ciclo-hexilsulfoniD-11 -metóxi-1 a-(((1 R.5S)-7-metil-3-oxa-7.9- diazabiciclor3.3.11non-9-il)carbonilV1.1a.2.12b-tetra-hidrociclopropard1indol í2.1-a1í2lbenzazepina-5-carboxamida. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,24 (m, 0,35 Η), 1,31 -1,52 (m, 7,65 Η), 1,59 -1,74 (m, 4 Η), 1,80 (m, 3 Η), 1,95 (m, 4 Η), 2,11 (m, 2 Η),

2,21 (m, 2 Η), 2,68 (m, 2 Η), 2,89 (m, 2 Η), 2,97 (m, 2 Η), 3,64 - 3,79 (m, 4 Η), 3,83 - 3,98 (m, 4 Η), 4,10 (m, 3 Η), 4,41 (m, 2 Η), 5,12 (d, J=15,37 Hz, 1 Η), 7,05 (m,1 Η), 7,16 - 7,25 (m, 1 Η), 7,34 (m, 1 Η), 7,56 - 7,69 (m, 1 Η),

7,93 (m, 1 Η), 8,04 - 8,19 (m, 1 Η). LC/MS: m/z 715,51, Rf 1,840 minuto, 97,1% de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(ciclopentilsulfonil)-11 -metóxi-1 a-((( 1 R,5S)-7-metil-3-oxa-7,9- diazabiciclor3.3.11non-9-il)carbonil)-1.1 a.2,12b-tetra-hidrociclopropaíd'lindol r2.1-a1[21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,21 (m, 0,35 H), 1,15 - 1,26 (m, 1,65 H) 1,32 - 1,37 (m, 1 H), 1,41 (m, 2 H), 1,58 (m, 1 H), 1,69 - 1,74 (m,

3 H), 1,76 -1,86 (m, 4 H), 2,00 - 2,16 (m, 8 H), 2,63 (m, 1 H), 2,86 - 3,06 (m, H), 3,63 (m, 3 H), 3,81 - 3,95 (m, 5 H), 4,01 (m, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 4,23 4,38 (m, 3 H), 4,84 - 5,10 (m, 1 H), 6,95 - 7,06 (m, 1 H), 7,12 - 7,22(m, 1 H), 7,26 - 7,34 (m, 1 H), 7,52 - 7,62 (m, 1 H), 7,83 - 7,93 (m, 1 H), 8,01 - 8,09 (m,

1 H). LC/MS: m/z 701,49, Rf 1,778 minuto, 97,0% de pureza.

8-ciclo-hexil-N-(isopropilsulfonil)-11 -metóxi-1 a-(((1R.5S)-7-m diazabicicloí3.3.11non-9-il)carbonin-1.1a.2.12b-tetrahidrociclopropard1indolí2,1-air21benzazepina-5-carboxamida. 1H RMN (300 MHz1 CD3OD): δ ppm 0,19 (m, 0,35 Η), 1,28 (m,

1,65 Η), 1,31 - 1,38 (m, 1 Η), 1,38 - 1,48 (m, 6 Η), 1,57 (m, 2 Η), 1,78 (m, 2 Η), 1,91 - 2,09 (m, 4 Η), 2,64 (m, 1 Η), 2,81 (m, 1 Η), 2,89 - 3,02 (m, 4 Η),

3,64 (m, 4 Η), 3,85 - 3,99 (m, 7 Η), 4,01 (m, 2 Η), 4,37 (m, 2 Η), 4,85 - 5,08 (m, 1 Η), 7,02 - 7,07 (m, 1 Η), 7,17 - 7,22 (m, 1 Η), 7,32 - 7,36 (m, 1 Η), 7,57

- 7,64 (m, 1 Η), 7,90 - 7,94 (m, 1 Η), 8,05 - 8,10 (m, 1 Η). LC/MS: m/z 675,44, Rf 1,743 minuto, 97,2% de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(isobutilsulfonil)-11-metóxi-1 a-(((1 R.5S)-7-metil-3-oxa-7.9- diazabicicloí3.3.11non-9-i0carbonil)-1,1a.2.12b-tetra-hidrociclopropaídVindol í2.1-air21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): 0,19 (m, 0,35), 1,07 (td, J=7,50,

2,56 Hz, 3 H), 1,23 - 1,37 (m, 2,65 H), 1,37 - 1,49 (m, 5 H), 1,57 - 1,68 (m, 2 H), 1,70 - 1,82 (m, 3 H), 1,94 - 2,13 (m, 6 H), 2,61 (m, 2 H), 2,85 (m, 1 H),

2,89 - 3,03 (m, 3 H), 3,10 - 3,24 (m, 1 H), 3,61 (d, J=15,37 Hz, 1 H), 3,67 3,82 (m, 3 H), 3,83 - 3,91 (m, 3 H), 3,96 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,37 (m, 2 H), 4,90 - 5,08 (m, 1 H), 6,97 - 7,04 (m, 1 H), 7,13 (d, J=2,56 Hz, 0,35 H),

7,17 (d, J=2,56 Hz, 0,65 H), 7,26 - 7,33 (m, 1 H), 7,53 - 7,60 (m, 1 H), 7,84

7,92 (m, 1 H), 8,02 - 8,07 (s, 1 H). LC/MS: m/z 689,49, Rf 1,788 minuto, 97,0% de pureza.

N-(sec-Butilsulfoni0-8-ciclo-hexil-11 -metóxi-1 a-((7-metil-3-oxa-7,9- diazabicicloí3.3.11non-9-i0carbonil)-1.1a,2,12b-tetrahidrocicloproDard1indolí2.1-air21benzazeDina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,21 (m, 0,20 H), 1,09 (m, 3 H), 1,30 (m, 1,80 H), 1,44 (m, 7 H), 1,56 -1,79 (m, 5 H), 1,72 - 2,12 (m, 5 H),

2,65 (m, 1 H), 2,97 (m, 5 H), 3,63 (d, J=15,37 Hz, 1 H), 3,69 - 3,83 (m, 3 H), 3,84 - 3,97 (m, 4 H), 4,14 (m, 2 H), 4,39 (m, 2 H), 5,07 (m, 1 H), 6,98 - 7,06 (m, 1 H), 7,14 - 7,21 (m, 1 H), 7,28 - 7,34 (m, 1 H), 7,53 - 7,63 (m, 1 H), 7,85

- 7,93 (m, 1 H), 8,02 - 8,11 (m, 1 H). LC/MS: m/z 689,46, Rf 1,797 minuto, 96,0% de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-1a-((3-isopropil-7-metil-3.7.9- triazabiciclof3.3· 11non-9-il)carbonil)-11 -metóxi-1.1 a.2.12b-tetrahidrociclopropaídlindol í2.1-a1f21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,19 (m, 0,35 H), 1,12 (m,

3,65 H), 1,20 - 1,35 (m, 4 H), 1,39 (m, 2 H), 1,45 - 1,58 (m, 2 H), 1,64 (m, 2 H), 1,78 (m, 3 H), 2,00 (m, 6 H), 2,61 (m, 3 H), 2,74 - 2,90 (m, 2 H), 2,90 3,05 (m, 6 H), 3,48 (m, 1 H), 3,61 (m, 2 H), 3,84 - 3,91 (m, 4 H), 4,15 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 5,07 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 7,11 - 7,20 (m, 1 H), 7,26

8-Ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoilV1a-((3.7-dimetil-3.7.9-triazabiciclo

r3.3.nnon-9-incarbonilV11 -metóxi-1.1 a.2.12b-tetra-hidrociclopropafdlindolf2.1-a1[21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,24 (m, 0,20 H), 1,24 -1,38 (m, 2,80 H), 1,45'(rh,.4 H), 1,56 (m, 1 H), 1,83 (m, 2 H), 2,04 (m, 4 H), 2,65 (m, 1 H), 2,82- 2,91 (m, 1 H), 2,93 - 3,05 (m, 9 H), 3,17 (m, 3 H), 3,49 (m, 1 H), 3,64 (m, 2 H), 3,78 (m, 1 H), 3,86 - 3,95 (m, 4 H), 4,03 (m, 1 H), 4,18 (m,

1 H), 4,37 (m, 1 H), 4,51 (m, 1 H), 5,08 (d, J=15,37 Hz, 1 H), 6,99 - 7,07 (m,

1 H), 7,13 - 7,22 (m, 1 H), 7,29 - 7,37 (m, 1 H), 7,51 - 7,63 (m, 1 H), 7,89 (m,

1 H), 7,99 - 8,10 (m, 1 H). LC/MS: m/z 689,50, Rf 1,813 minuto, 98,3% de pureza.

1a-((3-Acetil-7-metil-3.7.9-triazabicicloí3.3.11non-9-il)carbonil)-8-ciclo-hexil-N(dimetilsulfamoiD-11 -metóxi-1.1 a.2.12b-tetra-hidrociclopropafd1indolf2.1 air21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,51 (m, 0,20 H), 1,68 (m,

2 H), 5,40 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,47 - 7,53 (m, 1 H), 7,60 - 7,67 (m, 1 H),

7,85 (m, 1 H), 8,16 - 8,25 (m, 1 H), 8,36 (s, 1 H). LC/MS: m/z 717,47, Rf 1,710 minuto, 97,1% de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoin-11 -metóxi-1 a-((3-metil-3.7.9- triazabicicloí3.3.1lnon-9-incarbonil)-1.1 a.2.12b-tetrahidróciclopropafcnindolí2.1-a1í21benzazepina-5-carboxamida·

1H RMN (300 MHz1 CD3OD): δ ppm 0,20 (m, 0,20 H), 1,24 - 1,36 (m, 1,80 H), 1,45 (m, 2 H), 1,55 (m, 3 H), 1,64 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H) 1,86 5 (m, 2 H) 2,08 (m, 6 H), 2,36 (m, 1 H), 2,48 (m, 1 H), 2,62 (m, 2 H), 2,86 (m, 1 H), 3,00 (m, 3 H), 3,16 (m, 1 H), 3,45 (m, 2 H) 3,66 (m, 4 H), 3,85 - 3,96 (m, 3 H), 4,18 (m, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 4,46 (m, 1 H), 5,05 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 7,13 - 7,20 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,52 - 7,61 (m, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 8,00

8,07 (m, 1 H). LC/MS: m/z 675,37, Rf 1,772 minuto, 95,3% de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-11 -metóxi-1 a-((7-metil-3-oxa-7,9-diaza bici

clo[3.3.nnon-9-i0carbonin-1.1a.2,12b-tetra-hidrociclopropa[d1indol_[2,1-

a1f21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,22 (m, 0,20 H), 1,30 - 1,38 (m, 1,80 H), 1,44 (m, 2 H), 1,56 (m, 2 H), 1,70 (m, 1 H), 1,80 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H), 2,66 (m, 1 H), 2,86 (m, 2 H), 2,92 - 3,07 (m, 9 H), 3,66 (m, 3 H),

3,81 - 3,94 (m, 4 H), 4,02 (m, 2 H), 4,17 (m, 1 H), 4,36 (m, 2 H), 5,10 (m, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 7,13 - 7,22 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,86

7,95 (m, 1 H), 8,01 - 8,11 (m, 1 H). LC/MS: m/z 676,40, Rf 1,703 minuto, 98,2% de pureza. 1ar(í7-Acetil-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.11non-9-i0carbonil)-8-ciclo-hexil-N(dimetilsulfamoilV-11-metóxi-1.1a.2.12b-tetra-hidrociclopropafd1indoir2,1- air21benzazeDina-5-carbòxamida.

1H RMN (500 MHz1 CD3OD): δ ppm 0,17 (m, 0,25 H), 1,12 (m, 0,75 H), 1,33 (m, 2 H), 1,51 (m, 3 H), 1,70 (m, 1 H), 1,80 (m, 2 H), 2,00

2,15 (m, 7 H), 2,55 - 2,65 (m, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 2,94 - 3,02 (m, 6 H), 3,16 (m, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,88 (m, 3 H), 4,12 (m, 3 H), 4,26 (m, 1 H), 4,78 (m, 1 H), 4,90 (m, 1 H), 5,06 (m, 1 H), 6,96 - 7,03 (m,

1 H), 7,11 - 7,20 (m, 1 H), 7,26 - 7,34 (m, 1 H), 7,51 - 7,57 (m, 1 H), 7,84 7,91 (m, 1 H), 8,04 - 8,12 (s, 1 H). LC/MS: m/z 704,34, Rf 1,938 minuto, 98,1% de pureza.

1a-((3-Benzil-7-metil-3.7.9-triazabiciclor3.3.nnon-9-il)carbonil)-8-ciclo-hexilN-(dimetilsulfamoi0-11-metóxi-1,1 a.2.12b-tetra-hidrociclopropard1indoir2,1- a1í21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,20 (m, 0,20 H), 1,32 (m,

2,80 H), 1,43 (m, 4 H), 1,77(m, 2 H), 2,01 (m, 5 H), 2,59 - 2,72 (m, 2 H), 2,78 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,90 - 3,05 (m, 8 H), 3,25 (m, 2 H), 3,59 (m, 4 H),

- 7,42 (m, 6 H), 7,53 - 7,61 (m, 1 H), 7,85 - 7,92 (m, 1 H), 7,99 - 8,13 (m, 1 H). LC/MS: m/z 765,45, Rf 1,840 minuto, 99,7% de pureza. 8-Ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-1a-((7-isopropil-3-oxa-7.9- diazabiciclor3.3.1lnon-9-il)carboniO-11-metóxi-1.1a.2.12b-tetrahidrociclopropaíd1indoir2.1-a1f21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0,24 (m, 0,25 H), 1,23 (m, 0,75 H), 1,36 (m, 2 H), 1,38(m, 1 H), 1,49 (m, 6 H), 1,61 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H), 1,84 (m, 2 H), 1,96 - 2,14 (m, 4 H), 2,64 - 2,71 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 2,98 - 3,07 (m, 6 H), 3,20 (m, 1 H), 3,29 (m, 2 H), 3,37 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,69 (m, 1 H), 3,92 (m, 4 H), 4,00 (m, 2 H), 4,18 (m, 1 H),

4,43 (m, 1 H), 5,14 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 7,16 - 7,24 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,93(m, 1 H), 8,05 - 8,12 (m, 1 H). LC/MS: m/z 704,40, Rf 1,755 minuto, 99,2% de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-11 -metóxi-1 a-((9-metil-3-oxa-7.9-diaza bicicloí3.3.11non-7-il)carbonil)-1.1a.2.12b-tetra-hidrociclopropard1indolf2.1- al Γ21 benzazepi na-5-ca rboxamid a.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,24 (m, 0,25 H), 1,32 (m,

1,75 H), 1,43 (m, 4 H), 1,78 (m, 3 H), 1,98 (m, 4 H), 2,55 (m, 1 H), 2,77 - 2,90 (m, 1 H), 3,00 (s, 6 H), 3,11 - 3,26 (m, 4 H), 3,55 (m, 3 H), 3,88 (m, 3 H), 4,13 (m, 4 H), 4,54 (m, 2 H), 5,00 (d, J=15,00 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J=8,42, 2,56 Hz,

1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,21 - 7,33 (m, 1 H), 7,49 - 7,60 (m, 1 H), 7,81 - 7,88 (m,

1 H), 7,91 - 8,06 (m, 1 H). LC/MS: m/z 676,35, Rf 1,747 minuto, 98,2% de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-11 -metóxi-1 a-(3-oxa-7.9- diazabiciclor3.3.11non-7-ilcarbonil)-1.1 a.2.12b-tetrahidrociclopropard1indoir2.1-air21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz1 CD3OD): δ ppm 0,25 (m, 0,20 H), 1,08 -1,32

(m, 1,80 H), 1,44 (m, 4 H), 1,78 (m, 3 H), 1,99 (m, 4 H), 2,57 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 2,90 - 3,02 (m, 7 H), 3,62 (m, 3 H), 3,85 - 3,94 (m, 3 H), 4,00 - 4,15 (m, 4 H), 4,57 (m, 2 H), 5,00 (d, J=15,37 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J=8,60, 2,38 Hz,

1 H), 7,17 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 7,24 - 7,34 (m, 1 H), 7,50 - 7,61 (m, 1 H), 7,82 - 8,06 (m, 2 H). LC/MS: m/z 662,46, Rf 1,760 minuto, 98,2% pureza.

1a-((3-Benzil-7-metil-3.7.9-triazabiciclof3.3.nnon-9-il)carbonilVN-(sec-butil sulfoniD-8-ciclo-hexil-11 -metóxi-1.1a. 2.12b-tetra-hidrociclopropafd1indolf2.1- air2]benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz1 CD3OD): δ ppm 0,20 (m, 0,20 H), 1,06 - 1,14 (m, 3 H), 1,20 - 1,36 (m, 2,80 H), 1,42 (m, 6 H), 1,72 (m, 4 H), 1,98 - 2,13 (m, 6 H), 2,62 (m, 2 H), 2,85 (m, 4 H), 3,15 (m, 1 H), 3,52 (m, 2 H), 3,63 (m, 2 H), 3,76 (m, 2 H), 3,87 (m, 4 H), 4,11 (m, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,55 (m, 1 H),

5,06 (m, 1 H), 6,97 - 7,05 (m, 1 H), 7,11 - 7,17 (m, 1 H), 7,27 - 7,42 (m, 5 H),

7,59 (m, 2 H), 7,90 (m, 1 H), 8,01 - 8,09 (m, 1 H). LC/MS: m/z 779,48, Rf 1,897 minuto, 95,3% de pureza.

1 a-((9-Acetil-7-metil-3.7.9-triazabiciclor3.3.11non-3-iDcarbonil)-8-ciclo-hexil-N(dimetilsulfamoiD-11 -metóxi-1.1 a.2,12b-tetra-hidrociclopropa[d1indoir2,1-a1 r21benzazepina-5-carboxamida 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,20 (m, 0,35 H), 1,01 - 1,30

(m, 0,65 H), 1,38 (m, 5 H), 1,79 (m, 3 H), 1,93 - 2,21 (m, 13 H), 2,62 (m, 1 H),

2,82 (m, 2 H), 2,99 (s, 6 H), 3,56 (m, 1 H), 3,90 (m, 3 H), 4,04 - 4,18 (m, 3 H), 4,53 (m, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 4,99 (m, 1 H), 6,95 - 7,01 (m, 1 H), 7,19 (m,

1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,50 - 7,60 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,88 - 8,07 (m, 1 H).

LC/MS: m/z 717,92, Rf 1,760 minuto, 97,6% de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoiD-1a-((7,9-dimetil-3.7.9-

triazabiciclor3.3.11non-3-i0carbonin-11-metóxi-1.1a.2.12b-tetra

hidrociclopropardlindol[2.1-air21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,24 (m, 0,35 H), 1,24 (m,

0,65 H), 1,29 - 1,49 (m, 5 H), 1,62 (m, 1 H), 1,79 (m, 2 H), 1,98 (m, 4 H), 2,42 (m, 1 Η), 2,53 (m, 1 Η), 2,62 (m, 1 Η), 2,75 (m, 1 Η), 2,87 (m, 2 Η), 2,93

3,07 (m, 8 Η), 3,12 - 3,22 (m, 2 Η), 3,42 (m, 2 Η), 3,51 - 3,66 (m, 1 Η), 3,88 (m, 3 Η), 4,13 (m, 3 Η), 4,27 (m, 1 Η), 4,60 (m, 1 Η), 5,00 (m, 1 Η), 6,97

7,04 (m, 1 Η), 7,14 - 7,20 (m, 1 Η), 7,31 (m, 1 Η), 7,49 - 7,61 (m, 1 Η), 7,81 7,92 (m, 1,65 Η), 8,06 (m, 0,35 Η). LC/MS: m/z 689,86, Rf 1,785 minuto, 96,2% de pureza.

8-Ciclo-hexil-1a-((7.9-dibenzil-3.7,9-triazabicicloí3.3.nnon-3-il)carbonil)-N(dimetilsulfamoiD-11 -metóxi-1.1 a.2.12b-tetra-hidrociclopropard1indolí2.1 a1í21benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0,22 (m, 0,25 H), 0,90 (m, 1

H), 1,19-1,28 (m, 1,75 H), 1,38-1,46 (m, 3 H), 1,76 (m, 3 H), 1,95 (m, 2 H),

2,00 (m, 2 H), 2,07 (m, 2 H), 2,54 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 2,99 (m, 9 H), 3,16 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,47 (m, 3 H), 3,84 - 3,91 (m, 4 H), 4,01 - 4,09 (m, 2 H), 4,75 (m, 1 H), 4,99 (d, J=15,26 Hz, 1 H), 6,94 - 7,02 (m, 1 H), 7,08 - 7,17

(m, 1 H), 7,27 - 7,56 (m, 11 H), 7,70 (m, 1 H), 7,86 - 8,07(m, 2 H). LC/MS: m/z 842,66, Rf 2,010 minutos, 98,0% de pureza.

8-Ciclo-hexil-N-(dimetilsulfamoil)-11 -metóxi-1 a-((7-metil-3,7,9-

triazabiciclor3.3.11non-3-i0carbonin-1.1a.2.12b-tetrahidrocicloproDafcnindolf2.1-a¥2l benzazepina-5-carboxamida.

3,91 (m, 3 H), 4,14 m, 1 H), 4,43 (m, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 6,98

7,01 (m, 1 H), 7,15 - 7,20 (m, 1 H), 7,28 - 7,32 (m, 1 H), 7,50 - 7,60 (m, 1 H),

7,85 - 8,05 (m, 2 H). LC/MS: m/z 675,61, Rf 1,783 minuto, 98,7% de pureza.

Todos os compostos descritos nos procedimentos e exemplos

que seguem foram analisados usando o método de LC/MS até mencionado: Condições de Análise: Coluna: PHENOMENEX-LUNA 3,0 x 50 mm S10: Fase Móvel: (A) 10:90 metanol-água; (B) 90:10 metanol-água: Tampão: TFA 0,1%; Faixa de Gradiente: B 0-100%; Tempo de Gradiente: 2 minutos; Taxa de Fluxo: 4 ml/min; Tempo de Análise: 3 minutos; Detecção: Detector 1: UV 15 a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+).

8-Ciclo-hexil-N-((tetra-hidrofuran-2-iDmetilsulfoniO-1.1a.2,12b-tetra-hidro-11-

metóxi-1a-(3-metil-3,6-diazabiciclo[3.1.nheptano-6-carbonil)_ciclo

propíd1indolf2,1-aU21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como uma mistura de diastereômeros em forma mono sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,832 minuto; m/e 687 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,07 - 1,58 (m, 6 H), 1,61 - 2,10 (m, 6 H), 2,11

2,51 (m, 8 H), 2,58 - 2,88 (m, 2 H), 2,89 - 3,04 (m, 2 H), 3,06 - 3,25 (m, 1 H), 3,38 - 3,82 (m, 7 H), 3,83 - 3,97 (m, 5 H), 4,31 - 4,52 (m, J=25,94 Hz, 2 H),

5,34 - 5,57 (m, 1 H), 6,91 - 7,02 (m, J=8,69, 2,64 Hz, 1 H), 7,05 - 7,18 (m, J=2,52 Hz, 1 H), 7,21 - 7,35 (m, 1 H), 7,54 - 7,69 (m, 1 H), 7,79 - 7,98 (m, 1 Η), 8,04 - 8,23 (m,1 Η). (+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-1,1a,2,12b-tetra-hidro

11 -metóxi-1 a-(3-metil-3.6-diazabiciclof3.1 .nheptano-6-carboniO_ciclo

proprd1indoir2,1-air21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado

como um sólido bege em forma de mono sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,810 minuto; m/e 687 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,08 -1,63 (m, 7 H), 1,72 - 1,86 (m, 2 H), 1,88 - 2,15 (m, 7 H), 2,15 - 2,60 (m, 7 H), 2,60 - 3,19 (m, 4 H), 3,34 - 3,52 (m, 3 H), 3,52 - 3,68 (m,

1 H), 3,83 - 3,94 (m, 3 H), 3,97 - 4,20 (m, 4 H), 4,28 - 4,49 (m, 1 H), 5,33

5,56 (m, 1 H), 6,87 - 7,04 (m, J=8,56, 2,77 Hz, 1 H), 7,05 - 7,17 (m, J=2,52 Hz, 1 H), 7,24 - 7,35 (m, 1 H), 7,55 - 7,73 (m, J=8,31 Hz, 1 H), 7,81 - 7,96 (m, J=8,56 Hz, 1 H), 8,02 - 8,21 (m, 1 H).

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(ciclopropilmetilsulfonil)-1.1a.2.12b-tetra-hidro-11-

metóxi-1 a-(3-metil-3.6-diazabiciclof3.1.11heptano-6-carbonil)_ciclo

propíd1indolf2.1-air21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como um sólido bege em forma de mono sal de TFA. LC/MS: Tempo de retenção: 1,848 minuto; m/e 657 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,29 - 0,48 (m, 2 H), 0,59 - 0,78 (m, 2 H), 1,10 -1,61 (m, 6 H), 1,68 - 2,19 (m, J=81,58 Hz, 6 H), 2,21 - 2,78 (m, 10 H), 2,79 - 3,28 (m, 2 H),

3,31 - 3,72 (m, A-H), 3,78 - 3,97 (m, 3 H), 3,97 - 4,70 (m, 2 H), 5,33 - 5,59 (m,

1 H), 6,86 - 7,04 (m, J=8,56, 2,52 Hz1 1 H), 7,05 - 7,18 (m, J=2,27 Hz, 1 H), 7,18 - 7,37 (m, 1 H), 7,47 - 7,70 (m, 1 H), 7,79 - 8,01 (m, 1 H), 8,03 - 8,35 (m,

1 H).

9-Metil-9.10-diazatriciclor4.2.1.125Idecano.

A uma solução fria (0o C) de 9-benzil-9,10- diazatriciclo[4.2.1.12,5]decano (J. Med. Chem., 2000, 43, 2115-2123) e TEA 10 em DMF anidro (1-2 ml) foi adicionado Mel. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada pro 2-3 horas. A mistura rxn foi evaporada até secar e dividida entre éter e NaHCOs saturado e a camada de éter separada, lavada com salmoura e seca (Na2SO4). Evaporação de éter deu

9-benzil-10-metil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.12,5]decano como um óleo marromclaro. Uma suspensão agitada de 9-benzil-10-metil-9,10- diazatriciclo[4.2.1.12,5]decano em EtOH contendo HCI concentrado (0,5 ml) e Pd-C 10% foi hidrogenada sob pressão de balão de hidrogênio da noite para

o dia. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi adicionado tolueno seco (10-15 ml) e evaporado até secar para dar 9-metil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.12 5] decano e isolado como sal de bis-HCI.

8-Ciclo-hexil-N-(N.N-dimetilsulfamoil)-1.1a.2.12b-tetra-hidro-11-metóxi-1a-(9- metil-9.10-diazatricicloí4,2.1.125Idecano-10-carbonincicloproprd1indoir2.1 air21benzazepina-5-carboxamida

Tetrafluoroborato de 2-(1H-enzotriazol-1-il)-1,1,3,3-

tetrametilurônio puro (12,52 mg, 0,039 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do ácido (17 mg, 0,03 mmol), 9-metil-9,10- diazatriciclo[4.2.1.12'5]decano (9 mg, 0,036 mmol) e TEA (0,025 ml, 0,180 mmol) em um DCM anidro (1 ml). A mistura foi agitada em temperatura amDiente da noite para o dia e então evaporada até secagem. O produto bruto 5 foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para dar o produto e isolado como mono sal de TFA: LS/MS: Tempo de retenção: 2,810 minutos; m/e 686 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,18-0,35 (m, J=6,17, 6,17 Hz, 1 H), 1,10 - 1,28 (m, 2 H), 1,30 - 1,43 (m, 3 10 H), 1,43 - 1,61 (m, J=24,93 Hz, 1 H), 1,69 - 1,85 (m, 2 H), 1,83 - 2,08 (m, 4 H), 2,10 - 2,34 (m, 2 H), 2,37 - 2,55 (m, 2 H), 2,58 - 2,72 (m, 2 H), 2,73 - 2,94 (m, 3 H), 2,95 - 3,08 (m, 6 H), 3,37 - 3,61 (m, 3 H), 3,65 - 3,81 (m, J=18,63 Hz, 2 H), 3,82 - 3,94 (m, J=3,02 Hz, 3 H), 3,94 - 4,06 (m, J=14,60 Hz, 1 H),

4,09 - 4,25 (m, J=14,10 Hz, 1 H), 4,34 - 4,63 (m, 1 H), 4,73 - 4,88 (m, 1 H), 5,15 - 5,27 (m, 1 H), 6,91 - 6,99 (m, 1 H), 6,97 - 7,14 (m, 1 H), 7,26 - 7,35 (m,

1 H), 7,46 - 7,55 (m, J=9,32, 9,32 Hz, 1 H), 7,83 - 7,90 (m, J=8,18, 8,18 Hz, 1 H), 7,90 - 8,00 (m, 1 H).

8-Ciclo-hexil-N-(isopropilsulfonil)-1.1 a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-(9- metil-9.10-diazatricicloí4.2.1.12'51decano-10-carbonil)cicloproprd1indol[2,1- alf21benzazepina-5-carboxamida

Tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio puro (12,52 mg, 0,039 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do ácido (17 mg, 0,03 mmol), 9-metil-9,10- diazatriciclo[4.2.1.12,5]decano (9 mg, 0,036 mmol) e TEA (0,025 ml, 0,180 mmol) em DCM anidro (1 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia e então evaporada até secagem. O produto bruto foi purificado através de HPCL de fase reversa para dar o produto e isolado como mono sal de TFA: LC/MS: Tempo de retenção: 2,855 minuto; m/e 685 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão 5 através de 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,16 - 0,36 (m, 1 H), 1,03 - 1,28 (m, 2 H), 1,29 - 1,57 (m, 8 H), 1,65 - 1,85 (m, 2 H), 1,84 - 2,06 (m, 4 H), 2,09 - 2,33 (m, 2 H), 2,36 - 2,54 (m, 1 H), 2,59 - 2,79 (m, 2 H), 2,80

- 2,89 (m, 2 H), 2,89 - 3,20 (m, 2 H), 3,41 - 3,63 (m, 3 H), 3,62 - 3,82 (m, 4 H), 3,83 - 3,93 (m, J=3,78 Hz, 3 H), 3,96 - 4,09 (m, 2 H), 4,10 - 4,25 (m, 10 J=14,60 Hz, 1 H), 4,43 - 4,56 (m, 1 H), 4,71 - 4,85 (m, 1 H), 5,12 - 5,26 (m, 1 H), 6,91 - 6,98 (m, 1 H), 6,97 - 7,12 (m, 1 H), 7,27 - 7,34 (m, 1 H), 7,49 - 7,58 (m, J=8,31 Hz1 1 H), 7,84 - 7,90 (m, J=8,44, 6,17 Hz, 1 H), 7,90 - 7,99 (m, 1 H).

9-Metil-3.9-diazabicicloí4,2.nnonano·

9-Metil-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonano (J. Org. Chem., 1960, 637).

H2SO4 concentrado (6,25 ml, 0,117 mol) foi adicionado em gotas a uma solução fria agitada (-5° C) de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (2,78 g, 0,02 mol) em CHCI3 (25 ml) enquanto mantendo a temperatura abaixo de 15° C. Após esfriar para 0-5° C, azida de sódio pura (2,60 g, 0,040 mol) foi 20 adicionada em pequenas porções enquanto mantendo a temperatura da panela abaixo de 35° C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e então aquecida a 50° C por 2 horas. Mistura rxn foi vertida em gelo e neutralizada com Na2COs e então basificada com NaOH 50%. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa novamente extraída com CHCI3 25 (2x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 ml), salmoura e secas (MgSO4). Evaporação de CHCI3 deu 9-metil-3,9- diazabiciclo[4.2.1]nonan-4-ona como um sólido esbranquiçado (1,15 g, 37%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) d ppm 1,67 - 1,75 (m, 1 H)

1,77 - 1,85 (m, 1 H) 2,05 - 2,16 (m, 2 H) 2,42 (s, 3 H) 2,46 (ddd, J=16,05, 6,23, 2,14 Hz, 1 H) 2,80 - 2,90 (m, 2 H) 3,17 (t, J=6,42 Hz, 1 H) 3,24 (t, y=6,30 Hz1 1 Η) 3,60 (d, J=14,60 Hz1 1 H) 5,90 (s, 1 H).

LAH puro (0,5 g, 13,17 mmols) foi adicionado em porções pequenas a uma solução agitada de 9-metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonan-4-ona (1,0 g, 6,48 mmols) em THF (40 ml) ê a mistura foi aquecida em refluxo sob 5 nitrogênio por 3-4 horas. A mistura de reação foi esfriada em banho de gelo e extinta através da adição consecutiva de água (0,5 ml), NaOH 15% (1,5 ml) e água (0,5 ml) e então agitada por 30 minutos. Aluminato de sódio precipitado foi filtrado e o filtrado foi seco em MgSO4, filtrado e evaporado até secar para dar 9-metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1 Jnonano como um óleo amarelo10 claro. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,08 - 1,67 (m, 4 H)

1,74 - 1,92 (m, 1 H) 2,01 - 2,31 (m, 2 H) 2,41 - 2,46 (m, 3 H) 2,66 (dd, J=13,09, 2,01 Hz, 1 H) 2,77 - 3,00 (m, 2 H) 3,07 - 3,36 (m, 2 H) 3,50 - 4,06 (m, 1 H).

8-Ciclo-hexil-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-1,1 a.2,12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-(9- metil-3.9-diazabiciclof4,2,nnonano-3-carbonil)cicloproprd1indoir2.1- a1í21benzazepina-5-carboxamida.

Tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio puro (22 mg, 0,069 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do ácido (28 mg, 0,051 mmol), 9-metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano (15 20 mg, 0,102 mmol) e TEA (0,021 ml, 0,152 mmol) em DCM anidro (1 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30-45 minutos e então evaporada até secagem. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o produto como uma mistura de diastereômeros e isolado em mono sal de TFA: LC/MS: Tempo de retenção: 1,788 minuto; m/e 25 674 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,22 - 0,50 (m, 1 H), 1,13 - 1,46 (m, J=54,89 Hz, 4 H), 1,46 - 1,61 (m, 1 H), 1,63 - 1,84 (m, 3 H), 1,85 - 2,22 (m, 5 H), 2,28 - 2,69 (m, 7 H), 2,69 - 2,98 (m, 4 H), 2,98

- 3,12 (m, 6 H), 3,43 - 3,56 (m, 1 H), 3,55 - 3,82 (m, 2 H), 3,84 - 3,91 (m, 5 J=4,28 Hz, 3 H), 3,92 - 4,08 (m, 2 H), 4,10 - 4,24 (m, 1 H), 4,64 - 5,10 (m, J=132,95 Hz, 1 H), 6,87 - 7,00 (m, 1 H), 7,01 - 7,12 (m, 1 H), 7,27 - 7,35 (m,

1 H), 7,40 - 7,63 (m, 1 H), 7,82 - 7,93 (m, 2 H).

3-Metil-3.9-diazabiciclof4.2,11nonano.

3-Metil-3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonano foi preparado seguindo o procedimento descrito na referência: J. Org. Chem., 1960, 637. H2SO4 concentrado (3,25 ml, 0,061 mol) foi adicionado em gotas a uma solução fria (-5° C) de 8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (2,153 g, 0,01 mol) em CHCb (15 ml) enquanto mantendo a temperatura abaixo de 15° C. Após esfriar para 0-5° C, azida de sódio pura (1,30 g, 0,020 mol) foi adicionada em pequenas porções enquanto mantendo a temperatura da panela abaixo de 35° C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia e então aquecida a 50° C por 2 horas. A mistura rxn foi vertida em gelo e neutralizada com Na2COa e então basificada com NaOH 50%. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa novamente extraída com CHCI3 (2x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 ml), salmoura e secas (MgSO4). Evaporação de CHCI3 deu 9-benzil-3,9- diazabiciclo[4.2.1]nonan-4-ona como um semi-sólido bege. LC/MS: m/e 231 (MH+).

LAH puro (0,4 g, 10,54 mmols) foi adicionado em pequenas por25 ções a uma solução agitada de 9-benzil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonan-4-ona (1,2 g, 5,21 mmols) em THF (40 ml) e a mistura foi agitada sob nitrogênio da noite para o dia. A mistura de reação foi esfriada em banho gelado e extinta através da adição consecutiva de água (0,4 ml), NaOH 15% (1,2 ml) e água (0,4 ml) e então agitada por 30 minutos. Aluminato de sódio precipitado foi 30 filtrado e o filtrado foi seco em MgSO4, filtrado e evaporado até secar para dar 9-benzil-3,9-diazabiciclo[4.2. IJnonano como um óleo amareio-claro. LC/MS: m/e 217 (MH+).

Iodometano puro (0,173 ml, 2,77 mmols) foi adicionado em gotas •a Uma solução agitada de 9-benzil-3,9-diazabiciclo[4.2.IJnonano (0,4 g, 5 1,849 mmol) e TEA (2,58 ml, 18,49 mmols) em THF (5 ml). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e diluída com éter e então filtrada. O filtrado foi evaporado até secar para dar 9-benzil-3-metil3,9-diazabiciclo[4.2.IJnonano como um óleo amarelo-claro. LC/MS: m/e 231 (MH+).

Formato de amônio puro (2 g, 31,7 mmols) foi adicionado a uma

suspensão agitada de 9-benzil-3-metil-3,9-diazabiciclo[4.2.IJnonano (250 mg, 1,085 mmol) e Pd-C 10% (150 mg, 0,141 mmol) em etanol absoluto (50 ml). A mistura foi aquecida para refluxo por 2-3 horas. A suspensão foi filtrada e ao filtrado TFA (0,5 ml) foi adicionado e evaporado até secar para dar 15 3-metil-3,9-diazabiciclo[4.2.IJnonano e isolado como o sal bis-TFA. LS/MS: m/e 141 (MH+).

8-Ciclo-hexil-N-(N.N-dimetilsulfamoil)-1,1 a.2.12b-tetra-hidro-11-metóxi-1 a-(3-

metil-3,9-diazabiciclo[4.2.nnonano-9-carbonil)ciclopropfd1indolf2.1-

aJf21benzazepina-5-carboxamida.

Tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-

tetrametilurônio puro (22 mg, 0,069 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do ácido (28 mg, 0,051 mmol), 3-metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1Jnonano, 2TFA (37,4 mg, 0,102 mmol) e TEA (0,035 ml, 0,254 mmol) em DCM anidro (1 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30-45 minutos e

então evaporada até secagem. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para dar o produto como uma mistura de diastereômeros e isolado em mono sal de TFA: LC/MS: Tempo de retenção: 1,830 minuto; m/e 674 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,09 - 0,66 (m, 1 H), 0,72 - 1,14 (m, 1 H), 1,13 - 1,47 (m, 5 H), 1,48

1,65 (m, 1 H), 1,65- 1,83 (m, 3 H), 1,83 - 2,14 (m, 4 H), 2,14 - 2,40 (m, 2 H), 2,38 - 2,69 (m, 2 H), 2,70 - 2,87 (m, 3 H), 2,86 - 3,08 (m, 6 H), 3,09 - 3,42 (m,

2 H), 3,43 - 3,55 (m, 1 H), 3,56 - 3,73 (m, J=16,48 Hz, 1 H), 3,74 - 3,98 (m, 4 H), 3,95 - 4,26 (m, 1 H), 4,22 - 4,61 (m, 2 H), 4,61 - 4,87 (m, J=35,10 Hz, 1 H), 4,95 - 5,21 (m, J=64,39 Hz, 1 H), 6,86 - 7,01 (m, 1 H), 7,02 - 7,14 (m, 1 H), 7,25 - 7,34 (m, 1 H), 7,34 - 7,58 (m, 1 H), 7,78 - 8,00 (m, 2 H).

Os compostos que seguem foram analisados através do método que segue até mencionado: Coluna: PHENOMENEX-LUNA 3,0 x 50mm S10; Fase Móvel: (A) 10:90 metanol-água; (B) 90:10 metanol-água; Tampão: 15 TFA 0,1%; Faixa de Gradiente: B 0-100% ; Tempo de Gradiente: 2 minutos; Taxa de Fluxo: 4 ml/min; Tempo de Análise: 3 minutos; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+).

Procedimento geral para a preparação de 3-alquil-3.9- diazabiciclo[3.3.nnonano.

Uma suspensão de ácido piridino-2,6-dicarboxílico (6,68 g, 40,0

mmols) e óxido de PIatina(IV) (0,23 g, 1,013 mmol) em Ácido Acético (200 ml) foi hidrogenada em um agitador Parr sob 344,74 kPa (50 psi) de pressão de hidrogênio por 4-5 horas. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi acidificado com HCI concentrado (50 ml) para cloridrato do ácido piperidino-2,6- dicarboxílico como um sólido branco (5,9 g, 70%). LCMS: m/e 174 (MH+).

A uma solução fria (0-5° C) de cloridrato do ácido piperidino-2,6- dicarboxílico (1,05 g, 5,01 mmols) em NaOH 1N (10,02 ml, 10,02 mmols) cloroformato de benzila (1,430 ml, 10,02 mmols) foi adicionado em uma taxa que manteve a temperatura de reação abaixo de 5o C. A mistura de reação 30 foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada da noite para o dia. Cloroformato de benzila em excesso foi removido através de lavagem da mistura rxn com éter (2x10 ml). A camada aquosa foi esfriada em um banho gelado e acidificada com HCI a 6N (4 ml) e precipitado branco e extraída com EtOAc (2x25 ml), seca (MgSO^1 evaporada para dar ácido 1- (benziloxicarbonil)-piperidino-2,6-dicarboxílico como um sólido branco (1,35 g, 88%). LCMS: m/e 264 (M-C02H)+.

5 Anidrido acético puro (0,453 ml, 4,80 mmols) foi adicionado a

uma suspensão agitada de ácido 1-(benziloxicarbonil)piperidino-2,6- dicarboxílico (1,23 g, 4,00 mmols) em tolueno (20 ml) e a mistura foi aquecida para refluxo por 1 hora. A solução clara resultante foi evaporada até secagem para dar o anidrido correspondente como um óleo viscoso incolor 10 (1,2 g, 100%). Uma solução de THF de metilamina (5,00 ml, 10,01 mmols) e TEA (0,558 ml, 4,00 mmols) foi adicionada a uma solução fria (-20° C) do anidrido bruto em THF anidro (4 ml) e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 1-2 horas. Rxn foi diluída com éter (25 ml) e HCI a 2N (10 ml) foi adicionado e a camada orgânica separada, lavada 15 com água, salmoura e seca (MgSO4). Evaporação de solventes deu um óleo viscoso (1,13 g) que foi dissolvido em tolueno anidro (10 ml) e tratado com anidrido acético (0,453 ml, 4,80 mmols). A mistura foi aquecida para refluxo por 2 horas e então evaporada até secagem para dar um óleo (1,32 g) que foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, 20 MeOH 3% em DCM) para dar benzil-3-metil-2,4-dioxo-3,9- diazabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilado como um óleo incolor (0,805 g, 66,5%). LC/MS: m/e 303 (MH+).

Uma suspensão agitada de benzil 3-metil-2,4-dioxo-3,9- diazabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato (742 mg, 2,454 mmols) e Pd-C 10% 25 (100 mg) em acetato de etila (40 mg) foi hidrogenada sob pressão de balão de hidrogênio da noite para o dia. A suspensão foi filtrada para remover o catalisador e o filtrado foi evaporado até secagem para dar 3-metil-3,9- diazabiciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona como um sólido branco (377 mg). MS: m/e 169 (MH+).

A uma suspensão agitada fria (0-5° C) de LAH (205 mg, 5,40

mmols) em THF anidro (15 ml) uma solução de 3-metil-3,9- diazabiciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona (375 mg) em THF (5 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida para refluxo pro 1-2 horas. Rxn foi esfriada em um banho gelado e extinta através da adição de água (0,2 ml), NaOH 15% (0,6 ml) e água (0,2 ml) e a suspensão foi vigorosamente agitada e filtrada e seca em Na2S04. Evaporação de solventes deu óleo marrom-claro que foi dissol5 vido em éter e tratado com HCI a 1N em éter para dar 3-metil-3,9- diazabiciclo[3.3.1]nonano e isolado como sal de bis-HCI. MS: m/e 141 (MH+). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ ppm 1,34-1,59 (5H, m), 2,02-2,32 (6H, m), 2,57-2,97 (4H, m).

Procedimento geral para a preparação de amidas a partir dos ácidos correspondentes através de acoplamento de amida usando 3-metil-3.9- diazabicicloí3.3.nnonano.

Uma mistura de ácido (1 equivalente), amina (1,2-1,5 equivalente), TBTU (1,3 equivalente) e TEA (4 equivalente) em DCM anidro foi agitada por 1-2 horas em temperatura ambiente para dar a amida que foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa e isolada como sal de TFA.

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(metilsulfonil)-1.1a.2.12b-tetra-hidro-11-metóxi-1a-(3-

metil-3.9-diazabiciclof3.3.nnonano-9-carboninciclopropídtindolí2.1-

alí21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado 20 como um sólido bege. LC/MS: Tempo de retenção: 2,776 minutos; m/e 645 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,17 - 0,49 (m, 1 H), 1,06 - 1,48 (m, 5 H), 1,48 - 2,16 (m, J=80,83 Hz1 10 H), 2,19 - 2,45 (m, 1 H), 2,48 - 3,17 (m, 10 H), 3,32 - 3,53 (m, 3 H), 3,54 - 3,76 (m, J=15,36 Hz, 2 25 H), 3,77 - 4,04 (m, 4 H), 4,54 - 4,77 (m, 1 H), 4,81 - 5,27 (m, J=119,61 Hz1 1 H), 6,86 - 7,05 (m, 1 H), 7,03 - 7,16 (m, J=2,52 Hz, 1 H), 7,19 - 7,34 (m, 1 H), 7,48 - 7,75 (m, 1 Η), 7,80 - 8,16 (m, 2 Η).

(+M-8-Ciclo-hexil-N-(ciclopropilsulfonilV1.1a,2,12b-tetra-hidro-11-metóxi-1a

(3-metil-3.9-diazabiciclo[3.3.11nonano-9-carbonil)_ciclopropidlindollZI

air21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado

como um sólido bege. LC/MS: Tempo de retenção: 2,846 minutos; m/e 671 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,04 - 1,57 (m, 6 H), 1,60 - 1,86 (m, J=44,57 Hz, 4 H), 1,85 - 2,29 (m, 18 H), 2,49 - 3,26 (m, 4 10 H), 3,52 - 3,74 (m, J=14,60 Hz, 2 H), 3,80 - 3,99 (m, 4 H), 4,54 - 4,77 (m, 1 H), 4,97 - 5,31 (m, 1 H), 6,88 - 7,04 (m, 1 H), 7,06 - 7,18 (m, J=2,77 Hz, 1 H), 7,18 - 7,35 (m, 2 H), 7,81 - 8,01 (m, 2 H).

8-Ciclo-hexil-N-(N.N-dimetilsulfamoil)-1,1a.2.12b-tetra-hidro-11-metóxi-1a-(3-

metil-3.9-diazabiciclor3.3.11nonano-9-carbonil)cicloproprd1indolf2.1-

a1[21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como um sólido bege. LC/MS: Tempo de retenção: 2,890 minutos; m/e 674 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,01 - 1,59 (m, 7 H), 1,58 - 2,36 (m, 9 H), 2,37 - 3,30 (m, 15 H), 3,42 - 3,74 (m, 2 H), 3,77 3,93 (m, J=3,02 Hz, 4 H), 3,93 - 4,22 (m, 1 H), 4,55 - 4,73 (m, 1 H), 4,71

15

20 5,20 (m, 1 Η), 6,85 - 7,04 (m, 1 Η), 7,02 - 7,17 (m, J=2,27 Hz, 1 Η), 7,16 7,34 (m, 1 Η), 7,41 - 7,66 (m, 1 Η), 7,76 - 8,15 (m, 2 Η).

(+/-V8-Ciclo-hexil-N-(etilsulfonil)-1 Ja^.^b-tetra-hidro-ll-metóxi-la-fómetil-S.g-diazabiciclore.S.nnonano-g-carboniDcicloproprdlindoire.lal[21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como um sólido bege. LC/MS: Tempo de retenção: 2,846 minutos; m/e 659 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,14 - 0,52 (m, 1 10 H), 1,10 - 1,49 (m, 7 H), 1,48 - 2,19 (m, 11 H), 2,18 - 2,39 (m, 1 H), 2,50 3,21 (m, 5 H), 3,28 - 3,75 (m, 7 H), 3,83 - 3,92 (m, 4 H), 3,92 - 4,34 (m, 2 H), 4,53 - 4,79 (m, 1 H), 4,86 - 5,24 (m, J=82,59 Hz, 1 H), 6,91 - 7,02 (m, 1 H), 7,08 - 7,15 (m, J=2,52 Hz, 1 H), 7,26 - 7,33 (m, 1 H), 7,48 - 7,73 (m, J=76,80 Hz, 1 H), 7,87 - 7,96 (m, J=8,56 Hz, 1 H), 7,96 - 8,17 (m, 1 H).

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-( morfolinossulfoniD-1.1 a.2,12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a

(3-metil-3.9-diazabicicloí3.3.11nonano-9-carbonil)_ciclopropfd1indolf2,1-

air21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como um sólido bege. LC/MS: Tempo de retenção: 2,828 minutos; m/e 716 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,14 - 0,57 (m, 1 H), 1,01 -1,47 (m, 6 H), 1,47- 1,88 (m, 6 H), 1,87-2,21 (m, 7 H), 2,24-3,13 (m, 11 H), 3,38 - 3,56 (m, 4 H), 3,57 - 3,69 (m, J=15,11 Hz, 2 H), 3,84 - 3,94 (m, 4 H), 4,56 - 4,74 (m, 1 H), 4,76 - 5,25 (m, 1 H), 6,93 - 7,03 (m, 1 H), 7,07 - 7,15 (m, J=2,52 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=8,56 Hz1 1 H), 7,49 - 7,71 (m, 1 H),

7,84 - 8,00 (m, 2 H).

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-( propilsulfonil)-1.1 a,2,12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a-(3- metil-3,9-diazabiciclor3.3.11nonano-9-carbonil)ciclopropfd1indoir2.1 a1í21benzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado

como um sólido bege. LC/MS: Tempo de retenção: 2,918 minutos; m/e 673 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,12 - 0,53 (m, 1 H), 0,76 - 1,14 (m, 4 H), 1,14 - 1,52 (m, 5 H), 1,49 - 2,16 (m, 12 H), 2,20

2,46 (m, 1 H), 2,48 - 3,05 (m, 4 H), 3,05 - 3,71 (m, 9 H), 3,82 - 4,01 (m, 4 H), 4,55 - 4,79 (m, 1 H), 4,82 - 5,22 (m, J=86,12 Hz, 1 H), 6,91 - 7,02 (m, 1 H), 7,07 - 7,15 (m, J=2,52 Hz, 1 H), 7,26 - 7,33 (m, 1 H), 7,56 - 7,76 (m, 1 H),

7,85 - 7,96 (m, J=8,56 Hz, 1 H), 7,95 - 8,19 (m, 1 H).

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(isopropilsulfonil)-1.1a.2.12b-tetra-hidro-11 -metóxi-1 a(3-metil-3.9-diazabiciclof3.3.1lnonano-9-carboninciclopropíd1indoir2.1- air21benzazepina-5-carboxamida. O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como um sólido bege. LC/MS: Tempo de retenção: 3,120 minutos; m/e 673 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,14 - 0,53 (m, 1 5 H), 1,12 - 1,51 (m, 9 H), 1,50 - 2,19 (m, 12 H), 2,20 - 2,46 (m, 1 H), 2,48 3,27 (m, 8 H), 3,40 - 3,70 (m, 3 H), 3,81 - 3,95 (m, 4 H), 3,93 - 4,12 (m, J=22,66 Hz, 1 H), 4,52 - 4,76 (m, 1 H), 4,79 - 5,24 (m, J=105,76 Hz, 1 H), 6,91 - 7,03 (m, 1 H), 7,07 - 7,14 (m, J=2,52 Hz, 1 H), 7,26 - 7,32 (m, J=8,56 Hz, 1 H), 7,51 - 7,70 (m, 1 H), 7,85 - 8,00 (m, J=8,56 Hz, 2 H).

(+/-)-8-Ciclo-hexil-N-(N.N-dimetilsulfamoil)-1.1a,2.12b-tetra-hidro-11-metóxi

1a-(3-metil-2,4-dioxo-3.9-diazabiciclo[3.3.nnonano-9-carbonil)_ciclo

prop[d]indolf2.1-a1í2lbenzazepina-5-carboxamida.

O produto foi purificado através de HPLC preparativa e isolado como um sólido bege. LC/MS: Tempo de retenção: 3,306 minutos; m/e 702 15 (MH+). O produto foi observado existir como rotâmeros de interconversão através de 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,29 - 0,77 (m, 1 H), 0,98 -1,64 (m, 4 H), 1,64 - 2,23 (m, 9 H), 2,44 - 2,97 (m, 2 H), 2,98 - 3,16 (m, 9 H), 3,31 - 3,67 (m, 6 H), 3,79 - 3,96 (m, 4 H), 3,96 - 4,54 (m, 1 H), 5,03 - 5,52 (m, 1 H), 6,83 - 6,96 (m, 1 H), 6,97 - 7,14 (m, 1 H), 7,17 - 7,33 (m, 1 20 H), 7,44 - 7,71 (m, 1 H), 7,73 - 7,90 (m, 1 H), 7,90 - 8,30 (m, 1 H).

Ácido (1aR.12bS)-5-(terc-butoxicarbonil)-8-ciclo-hexil-11 -metóxi-1.12b-dihidrociclopropard1indolf2.1-a1f21benzazepina-1a(2HVcarboxílico· Hidróxido de sódio (aquoso a 1M, 31 ml) foi adicionado a uma solução esfriada (0° C1 banho de gelo) contendo 5-terc-butil 1 a-etil (1 aR, 12bS)-8-ciclo-hexil-11 -metóxi-1,12b-di-hidrociclopropa[d]indol[2,1 a][2]benzazepina-1a,5(2H)-dicarboxilato (4,0 g, 7,76 mmols), THF (35 ml) e 5 metanol (35 ml). Após 20 minutos, a solução foi removida do banho de esfriamento e mantida em temperatura ambiente por 3 horas. A solução foi esfriada novamente (0o C, banho gelado) e o pH reduzido para logo abaixo de 4 através da adição lenta de HCI a 1N (aquoso, 33 ml). A mistura foi imediatamente extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As porções orgânicas 10 combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas (sulfato de magnésio), filtradas e concentradas para dar um sólido branco que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS: tempo de retenção: 3,162 minutos. Dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenomenex-Luna 10u C18 15 4,6x50 mm usando um detector SPD-10AV UV-Vis em um comprimento de onda de detector de 220 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 4 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 4 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de análise de 5 minutos on20 de o solvente A era CH3CN 5% / H2O 95% / acetato de amônio 10 mM e solvente B era H2O 5% / CH3CN 95% / acetato de amônio 10 mM. Dados de MS foram determinados usando um Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização. m/z 502 (MH+).

(1 aR. 12bS)-8-ciclo-hexil-1 a-(2.5-diazabicicloí2.2.21oct-2-ilcarbonil)-11 metóxi-1.1a.2,12b-tetra-hidrocicloproDard1indoir2.1-air21benzazepina-5- carboxilato de terc-butila.

TBTU (691 mg, 2,15 mmols) foi adicionado em uma porção a uma solução esfriada (0o C, banho de gelo) contendo ácido (1aR,12bS)-5- (terc-butoxicarbonil)-8-ciclo-hexil-11 -metóxi-1,12b-dihidrociclopropa[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-1a(2H)-carboxílico (900 mg, 1,79 mmol), DIEA (1,88 ml, 10,77 mmols), bicloridrato de 2,5- diazabiciclo[2.2.2]octano (1:1) ((498 mg, 2,69 mmols), (H. Newman, J. Het.

5 Chem. 449 (1974); P.E. Thompson, J.B. Zeigler, J.W. McCaII, J. Med. Chem., 17, 481 (1974)) e diclorometano (36 ml). A solução foi mantida por 1,5 hora e diluída com mais diclorometano (20 ml). A solução foi lavada com água (3 x 20 ml), lavada com salmoura (15 ml), seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada para dar um resíduo pegajoso, branco, que foi tritura10 do com n-pentano (2 x 20 ml) para dar um sólido branco que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS: tempo de retenção: 3,841 minutos, dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenomenex-Luna 10u C18 4,6x50 mm usando um detector SPD-10AV UV-Vis em um comprimento de 15 onda de detector de 220 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 4 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 4 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de análise de 5 minutos onde o solvente A era CH3CN 5% / H2O 95% / acetato de amônio 10 mM e o 20 solvente B era H2O 5% / CH3CN 95% / acetato de amônio 10 mM. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização. m/z 596 (MH+).

(1 aR.12bS)-8-ciclo-hexil-11 -metóxi-1 a-((5-(2-metoxietiD-2.5- diazabicicloí2.2.21oct-2-il)carbonil)-1,1a,2,12b-tetrahidrociclopropaíd1indolí2.1-a1í21benzazepina-5-carboxilato de terc-butil.

Uma suspensão contendo (1aR,12bS)-8-ciclo-hexil-1a-(2,5- diazabiciclo[2,2,2]oct-2-ilcarbonil)-11-metóxi-1,1a,2,12b-tetrahidrociclopropa[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-5-carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,671 mmol), 1 -bromo-2-metoxietano (373 mg, 2,69 mmols), carbonato de potássio (978 mg, 6,71 mmols) e THF (7,0 ml) foi agitada com rigor a 70° C por 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado até secar. O 5 sólido resultante foi triturado com n-pentano (2x5 ml) e usado sem purificação adicional. LCMS: tempo de retenção: 4,073 minutos. Dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenomenx-Luna 10u C18 4,6x50 mm usando um detector SPD-10AV UV-Vis em um comprimento de onda de detector de 220 nM. As 10 condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 4 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 4 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de análise de 5 minutos onde o solvente A era CH3CN 5% / H2O 95% / acetato de amônio a 10 mM e o solvente B era H2O 5% / 15 CH3CN 95% / acetato de amônio a 10 mM. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização. m/z 654 (MH+).

Ácido_(1 aR, 12bS)-8-ciclo-hexil-11 -metóxi-1 a-((5-metil-2,5-

diazabiciclor2,2.21oct-2-il)carbonil)-1,1 a,2,12b-tetrahidrocicloproDard1indolí2.1-a1í21benzazepina-5-carboxílico.

TFA (8,4 ml) foi adicionado a uma solução contendo (1aR,12bS)8-ciclo-hexil-11 -metóxi-1 a-((5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,2]oct-2-il)carbonil)1,1a,2,12b-tetra-hidrociclopropa[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-5-carboxilato de terc-butila (550 mg, 0,841 mmol) e DCM (8,4 ml). A solução foi mantida 25 em temperatura ambiente por 3 horas e então concentrada até secagem. O resíduo resultante foi carregado com 1:1 de metanol/água (20 ml) e o pH aumentado para acima de 8 através da adição lenta de bicarbonato de sódio aquoso, saturado, (10 ml). A solução foi concentrada para remover metanol e extraída com diclorometano (6x10 ml). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas (sulfato de magnésio), filtradas e concentradas para dar um sólido amarelo-claro que foi usado sem purifica5 ção adicional. LC/MS mostra picos se sobrepondo em tempo de retenção de 2,385 minutos. Dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenomenex-Luna 10u C18 4,6x50 mm usando um detector SPD-10AV UV-Vis em um comprimento de onda de detector de 200 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa 10 de fluxo de 4 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 4 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de análise de 5 minutos onde o solvente A era CH3CN 5% / H2O 95% / acetato de amônio a 10 mM e o solvente B era H2O 5% / CH3CN 95% / acetato de amônio a 10 mM. Dados 15 de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização. m/z 598 (MH+).

(1 aR. 12bS)-8-Ciclo-hexil-N-(isopropilsulfonil)-11 -metóxi-1 a-((5-(2-metoxietil)

2,5-diazabiciclor2.2.21oct-2-i0carbonil)-1.1a,2,12b-tetra

hidrociclopropard1indoir2.1-a1í21benzazepina-5-carboxamida.

EDCI (178 mg, 928 mmols) foi adicionado em temperatura ambi

ente, em uma porção, a uma solução contendo ácido (1aR,12bS)-8-ciclohexil-11 -metóxi-1 a-((5-(2-metoxietil)-2,5-diazabiciclo[2,2,2]oct-2-il)carbonil)1,1a,2,12b-tetra-hidrociclopropa[d]indol[2,1-a][2]benzazepina-5-carboxílico (378 mg, 0,619 mmol), DMAP (38 mg, 0,309 mmol), 2-isopropíl sulfonamida

(191 mg, 1,547 mmol) e diclorometano (7 ml). A solução foi mantida em temperatura ambiente por 24 horas, diluída com mais diclorometano (20 ml), lavada com bicarbonato de sódio aquoso, saturado, (2 x 20 ml), lavada com água (20 ml), seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O resíduo amarelo-claro resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa, preparativa, sob condições básicas usando uma coluna Phenomenex-Luna, 10 mícrons, 30 x 100 mm. Diastereômeros não eram separáveis através 5 dessas condições. O produto era um sólido branco. LC/MS mostra diastereômeros separados como picos se sobrepondo em tempos de retenção de 2,288 minutos e 2,372 minutos. Dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenomenex-Luna 10u C18 4,6x50 mm usando um detector SPD-10AV UV-Vis em 10 um comprimento de onda de detector de 220 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 4 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 4 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de análise de 5 minutos onde o solvente A era CH3CN 5% / H2O 95% I ace15 tato de amônio a 10 mM e o solvente B era H2O 5% / CH3CN 95% / acetato de amônio a 10 mM. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização. m/z 703 (MH+).

Ácido 13-ciclo-hexil-10-(metoxicarbonil)-7H-indoir2.1-air21benzazepina-6- carboxílico.

Hidróxido de tetrabutilamônio (9,1 ml, solução 40% em água) foi

adicionado em gotas a uma solução esfriada (0o C, banho gelado) contendo 13-ciclo-hexil-7H-indol[2,1 -a][2]benzazepina-6,10-dicarboxilato de dimetila (Preparado conforme descrito na Publicação de Pedido de Patente US US 20070184024 A1, Intermediário 9) e THF (463 ml). A solução foi mantida

com esfriamento continuado por 50 minutos e então concentrada para um volume de cerca de 50 ml. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (250 ml), lavada com HCI aquoso (0,5 N, 3 x 150 ml), lavada com salmoura (150 ml), seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada para dar um sólido amarelo. LCMS: tempo de retenção: 1,698 minuto. Dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenomenex-Luna 10u C18 4,6x50 mm usando um detector SPD-10AV UV-Vis em um comprimento de onda de detector de 220 nM.

As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 4 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 4 minutos, um tempo de manutenção de

1 minuto e um tempo de análise de 5 minutos onde o solvente A era CH3CN 5% / H2O 95% / acetato de amônio a 10 mM e o solvente B era H2O 5% / 10 CH3CN 95% / acetato de amônio a 10 mM. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização. m/z 416 (MH+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 12,97 (s, 1 H), 8,17 (m, 1 H), 7,91(m, 2 H), 7,63 (m, 5 H), 5,56 (s, 1 H), 4,51(m, 1 H), 3,89 (m, 3 H), 2,80 (m, 1 H), 1,99 (m, 6 H), 1,30 (m, 4 H).

Preparado a partir do ácido acima através de acoplamento pa

drão entre ácido e diamina e então metilação redutiva de diamina. Acoplamento da N-monometildiamina poderia ter sido utilizado. Ciclopropanaçãopadrão, hidrólise de éster e acoplamento do ácido a uma sulfamida ou sulfonamida apropriada conforme detalhado nos procedimentos e esquemas pro20 veriam compostos finais da invenção. As etapas restantes poderiam ser realizadas na ordem descrita ou a hidrólise de éster e acoplamento com a sulfonamida ou sulfamida poderiam ser realizados antes da ciclopropanação. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0,92-2,69 (séries de multipletos, 19 H), 2,90-3,19, (séries de multipletos, 3 H), 3,41-3,85 (séries de multipletos, 3 H), 25 3,96-3,98 (m, 2 H), (m, 1 H), 4,37 - 4,45 (m, 1 H), 5,19-5,28 (m, 1H), 6,98 (m,

0,7 H), 7,17 (m, 0,3 H), 6,98 - 7,07 (m, 1 H), 7,56 - 7,58 (m, 3 H), 7,64-7,65 (m, 1 Η), 7,73 - 7,75 (m, 1 Η), 7,92 - 7,94 (m, 1 Η), 8,23 (m, 1 Η). LCMS: tempo de retenção: 4,008 minutos. Dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenoménex-Luna 10u C18 4,6x50 mm usando um detector SPD-10AV UV-Vis em 5 um comprimento de onda de detector de 220 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 4 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 4 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de análise de 5 minutos onde o solvente A era CH3CN 10 5% / H2O 95% / acetato de amônio a 10 mM e o solvente B era H2O 5% / CH3CN 95% / acetato de amônio a 10 mM. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização. m/z 524 (MH+).

Os compostos que seguem foram preparados usando procedimentos análogos àqueles descritos acima.

1a-((3-Acetil-7-metil-3.7.9-triazabiciclor3.3.11non-9-i0carbonil)-8-ciclo-hexil-A/(dimetilsulfamoiD-11 -metóxi-1.1a.2.12b-tetra-hidrociclopropafdlindolf2.1-a1 f21benzazepina-5-carboxamida. (1aR. 12bS)

1HRMN (500 MHz1 CD3OD): δ ppm 0,21 (m, 0,25 H), 1,19-1,33 20 (m, 1 H), 1,43 (m, 3 H), 1,70 (m, 1,75 H), 1,80 (m, 2 H), 1,95 (m, 2 H), 2,25 (m, 5 H), 2,64 (m, 1 H), 2,83 (m, 2 H), 3,01 (m, 9 H), 3,16 (m, 1 H), 3,39 (m, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 3,74 (m, 3 H), 3,91 (m, 4 H), 4,19 (m, 0,25 H), 5,54 (m, 2 H), 5,00 (m, 1,75 H), 7,03 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,28 (d, J = 8,55, 0,75 H), 7,34 (d, J = 8,55, 0,25 H), 7,53 (m, 0,75 H), 7,60 (m, 0,25 H), 7,86 (d, J = 8,24, 0,75 Η), 7,91 (d, J = 8,24, 0,25 Η), 8,05 (m, 1 Η). LC/MS: m/z 717,43, Rf 1,705 minuto, 97,7% de pureza. Dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenomenex-Luna 10 μ, C18, 4,6 x 30 mm, usando um detector SPD-10AV UV-Vis 5 em um comprimento de onda de detector de 220 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 5 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 2 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de análise de 3 minutos, onde o solvente A era MeOH 10% / H2O 90% / áci10 do trifluoroacético 0,1% e solvente B era H2O 10% / MeOH 90% I ácido trifluoroacético 0,1%. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização.

1a-((3-Acetil-7-metil-3.7.9-triazabiciclof3-3.11non-9-il)carbonil)-8-ciclo-hexil N-(isobutilsulfonil)-11 -metóxi-1,1 a.2.12b-tetra-hidrociclopropard1indolí2.1 a1í21 benzazepina-5-carboxamida.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,20 (m, 0,25 H), 1,14 (m, 6 H), 1,36 (m, 4 H), 1,64 (m, 1 H), 1,78 (m, 2,75 H), 1,99 (m, 4 H), 2,29 (m, 4 H), 2,63 (m, 2 H), 2,84 (m, 4 H), 2,97 (m, 3 H), 3,18 (m, 1 H), 3,47 (m, 2 H),

3,66 (m, 2 H), 3,88 (m, 4 H), 4,19 (m, 1 H), 4,50 (m, 2 H), 5,05 (m, 1 H), 7,01 20 (m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,51 - 7,61 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,96 - 8,06 (m, 1 H). LC/MS: m/z 730,30, Rf 1,787 minuto, 96,0% de pureza. Dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC10AS equipado com uma coluna Phenomenex-Luna 10 μ, C18, 4,6 x 30 mm, usando um detector SPD-10AV UV-Vis em um comprimento de onda de detector de 220 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 5 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% I solvente B 100%, um tempo de gradiente de 2 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo de análise de 3 minutos, onde o sol5 vente A era MeOH 10% / H2O 90% / ácido trifluoroacético 0,1% e solvente B era H2O 10% / MeOH 90% / ácido trifluoroacético 0,1%. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização.

1a-((3-Acetil-7-metil-3.7.9-triazabicicloí3.3.11non-9-il)carbonil)-8-ciclo-hexil N-(isopropilsulfonin-11-metóxi-1,1a,2.12b-tetra-hidrociclopropafd1indoir2.1- á\l21 benzazepina-5-carboxamida.

1,740 minuto, 98,0% de pureza. Dados de LC foram registrados em um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS equipado com uma coluna Phenome20 nex-Luna 10 μ, C18, 4,6 x 30 mm, usando um detector SPD-10AV UV-Vis em um comprimento de onda de detector de 220 nM. As condições de eluição empregaram uma taxa de fluxo de 5 ml/min, um gradiente de solvente A 100% / solvente B 0% para solvente A 0% / solvente B 100%, um tempo de gradiente de 2 minutos, um tempo de manutenção de 1 minuto e um tempo

RMN (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0,20 (m, 0,25 H), 0,98 (m, 2 H), 1,13 (m, 1 H), 1,24 - 1,49 (m, 9 H), 1,65 (m, 0,75 H), 1,83 (m, 2 H), 2,04 (m,

4 H), 2,50 (m, 4 H), 2,67 (m, 1 H), 2,83 (m, 1 H), 2,88 (m, 3 H), 3,01 (m, 3 H),

3,10 (m, 1 H), 3,17 (m, 2 H), 3,72 (m, 2 H), 3,92 (m, 3 H), 3,98 (m, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 5,03 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,57 7,70 (m, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 8,00 - 8,09 (m, 1 H). LC/MS: m/z 716,23, Rf de análise de 3 minutos, onde o solvente A era MeOH 10% / H2O 90% / ácido trifluoroacético 0,1% e solvente B era H2O 10% / MeOH 90% / ácido trifluoroacético 0,1%. Dados de MS foram determinados usando uma Micromass Platform para LC em modo de eletropulverização.

Claims

1.Composto de fórmula I <formula>formula see original document page 193</formula> em que R1 é CO2R5 ou CONR6R7; R2 é <formula>formula see original document page 193</formula> R3 é hidrogênio, halo, alquila, alquenila, hidróxi, benzilóxi ou alcoxi; R4 é cicloalquila; R5 é hidrogênio ou alquila; R6 é hidrogênio, alquila, alquilSO2, alquenilSO2, cicloalquilSO2l (cicloalquil)alquilSO2, haloalquilSO2, (R9)(R10)NSO2 ou (R11)SO2; R7 é hidrogênio ou alquila; R8 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, haloalquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, aminocarbonila, (àlqüilamino)carbonila, (dialquilamino)carbonila, benzila, benziloxicarbonila ou piridinila; R9 é hidrogênio ou alquila; R10 é hidrogênio ou alquila; R11 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, N-(R12)piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperidinila, homomorfolinila, tetrahidrofuranila, tetra-hidropiranila, (tetra-hidrofuranil)alquila ou (tetrahidropiranil)alquila; e R12 é hidrogênio ou alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é CO2R5 ou CONR6R7; R2 é <formula>formula see original document page 194</formula>R3 é hidrogênio, halo, alquila, alquenila, hidróxi, benzilóxi ou alcóxi; R4 é cicloalquila; R5 é hidrogênio ou alquila; R6 é hidrogênio, alquila, alquilS02, alquenilS02, cicloalquilSC>2, (cicloalquil)alquilaSC>2, haloalquilS02, (R9)(R10)NSO2Qu (R11)SO2; R7 é hidrogênio ou alquila; R8 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, haloalquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, aminocarbonila, (alquilamino)carbonila, (dietilamino)carbonila, benzila, benziloxicarbonila ou piridinila; morfolinila, tiomorfolinila, homopiperidinila, homomorfolinila, tetrahidrofuranila, tetra-hidropiranila, (tetra-hidrofuranil)alquila ou (tetrahidropiranil)alquila; e R12 é hidrogênio ou alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é CO2R5 ou CONR6R7;<formula>formula see original document page 195</formula> R3 é hidrogênio, halo, alquila, alquenila, hidróxi, benzilóxi ou alcóxi; R4 é cicloalquila; R5 é hidrogênio ou alquila; R6 é hidrogênio, alquila, alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02 (R9)(R10)NSO2 Oii (R11)Sp2; R7 é hidrogênio ou alquila; R8 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, alquilcarbonila, cicloalquiícarbonila, haloalquicarbonila, alcoxicarbonila, alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, aminocarbonila, (alquilamino)carbonila, (dialquilamino)carbonila, benzila, benziloxicarbonila ou piridinila; R9 é hidrogênio ou alquila; R10 é hidrogênio ou alquila; R11 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, N-(R12)piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperidinila ou homomorfolinila; e R12 é hidrogênio ou alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é CONR6R7; R6 é alquilS02, cicloalquilS02, haloalquilS02, (R9)2NSO2 ou (R10)SO2; e R7 é hidrogênio.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é <formula>formula see original document page 19</formula> R11 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, N-(R12)piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperidinila ou homomorfolinila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é hidrogênio.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é metóxi.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é ciclo-hexila.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R6 é (R9)(R10)NSO2 Ou (R11)SO2.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R8 é alquila ou alcoxialqüila.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 197</formula> <formula>formula see original document page 198</formula> <formula>formula see original document page 199</formula> <formula>formula see original document page 200</formula> <formula>formula see original document page 201</formula> <formula>formula see original document page 202</formula> <formula>formula see original document page 203</formula> <formula>formula see original document page 204</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composição compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

13. Composição de acordo com a reivindicação 12, compreendendo pelo menos um composto adicional tendo benefícios terapêuticos para HCV em que o composto é selecionado do grupo consistindo em interferons, ciclosporinas, interleucinas, inibidores da metaloprotease de HCV1 inibidores da serina protease de HCV1 inibidores da polimerase de HCV, inibidores da helicase de HCV, inibidores da proteína NS4B de HCV, inibidores de entrada de HCV, inibidores de montagem de HCV, inibidores de saída de HCV, inibidores da proteína NS5A de HCV, inibidores da proteína NS5B de HCV e inibidores de replicon de HCV.

14. Método de tratamento de infecção por hepatite C compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, a um paciente.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, compreendendo ainda administração de pelo menos um composto adicional tendo benefícios terapêuticos para HCV em que o composto é selecionado do grupo consistindo em interferons, ciclosporinas, interleucinas, inibidores da metaloprotease de HCV, inibidores da serina protease de HCV, inibidores da polimerase de HCV, inibidores da helicase de HCV, inibidores da proteína NS4B de HCV, inibidores de entrada de HCV, inibidores de montagem de HCV, inibidores de saída de HCV, inibidores da proteína NS5A de HCV, inibidores da proteína NS5B de HCV e inibidores de replicon de HCV.