CN101657418B - 作为nk1/nk3受体双重拮抗剂的吡咯烷衍生物 - Google Patents
作为nk1/nk3受体双重拮抗剂的吡咯烷衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)的吡咯烷衍生物，
其中R1是氢、卤素或低级烷基；R2是氢、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；R3是-(CH2)p-杂环基，其任选被低级烷基、卤素、-S(O)2-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、羟基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)p-O-低级烷基、-NHCO-低级烷基取代，或者是C3-6-环烷基，其任选被＝O、-(CH2)p-O-低级烷基或低级炔基取代，或者是未被取代的或被取代的芳基或杂芳基，其中取代基选自低级烷基、CN、-S(O)2-低级烷基、卤素、-C(O)-低级烷基、羟基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；或者是-(CH2)p-NR4R5；R4/R5彼此独立地是氢、低级烷基、被羟基取代的-(CRR’)p-低级烷基、-(CRR’)p-O-低级烷基、-(CRR’)p-S-低级烷基、被羟基取代的-(CRR’)p-O-低级烷基或C3-6-环烷基；R/R’彼此独立地是氢、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；n 是1或2；0 是1或2；p 是0、1、2、3或4；或其有药学活性的酸加成盐。
Description
本发明涉及式I的吡咯烷衍生物：
其中
R1是氢、卤素或低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R3是-(CH2)p-杂环基，其任选被低级烷基、卤素、-S(O)2-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、羟基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)p-O-低级烷基、-NHCO-低级烷基取代，或者
是C3-6-环烷基，其任选被＝O、-(CH2)p-O-低级烷基或低级炔基(alkinyl)取代，或者是未被取代的或被取代的芳基或杂芳基，其中取代基选自低级烷基、CN、-S(O)2-低级烷基、卤素、-C(O)-低级烷基、羟基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；或者是-(CH2)p-NR4R5；
R4/R5彼此独立地是氢、低级烷基、被羟基取代的-(CRR’)p-低级烷基、-(CRR’)p-O-低级烷基、-(CRR’)p-S-低级烷基、被羟基取代的-(CRR’)p-O-低级烷基或C3-6-环烷基；
R/R’彼此独立地是氢、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
n是1或2；
o是1或2；
p是0、1、2、3或4；
或其有药学活性的酸加成盐。
式I的化合物可含有一些不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括各单个对映体和其混合物。优选的是反式-非对映异构体，包括以下两种对映体：
式I化合物和它们的盐以有价值的治疗特性为特征。已经令人惊奇地发现式I化合物对NK1和NK3受体二者同时表现出高亲和性(NK1/NK3受体双重拮抗剂)，可用于治疗精神***症。
精神***症是主要的神经精神病学障碍之一，以严重的和慢性的精神损害为特征。这种破坏性疾病影响大约1％的世界人口。症状开始于成人期早期，随后出现人际和社交功能障碍期。精神***症表现为幻听与幻视、偏执、妄想(阳性症状)、情感迟钝、抑郁、快感缺乏、语言贫乏、记忆与注意力缺陷以及回避社交(阴性症状)。
数十年来，科学家和医师努力致力于发现用于精神***症的药理学治疗的理想药物。但是，由于症状的多样性所造成的这些障碍的复杂性使得这些努力鲜有成效。就精神***症的诊断而言，不存在特定的病灶特征，没有单一症状始终存在于所有患者中。因此，精神***症作为单一精神障碍或者作为多种不同精神障碍的诊断已有讨论，但是尚无定论。精神***症新药开发中的主要困难是缺乏关于这种疾病的原因和性质的认识。在药理学研究的基础上已经提出了一些神经化学假说，以为相应疗法的开发提供理论支持：多巴胺、血清素和谷氨酸假说。但是考虑到精神***症的复杂性，对抗阳性与阴性表现和症状的功效可能需要适宜的多受体亲和性。此外，理想的抗精神***症药将优选具有允许每天给药一次的低剂量，因为精神***症患者的坚持能力低。
近些年来，文献中报道了用选择性NK1和NK2受体拮抗剂进行的临床研究，显示了对呕吐、抑郁、焦虑、疼痛与偏头痛(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的治疗结果。在利用NK1受体拮抗剂治疗化学疗法-诱发的呕吐、恶心和抑郁以及利用NK2受体拮抗剂治疗哮喘中产生了最令人兴奋的数据。相反，直到2000年才有文献报道关于NK3受体拮抗剂的临床数据。Sanofi-Synthelabo的Osanetant(SR 142，801)是第一种确定的强效的选择性非肽类NK3速激肽受体拮抗剂，可治疗精神***症，这在文献中有报道(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和PsychiatricDisorders Study 4，Schizophrenia，2003年6月，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。所提出的药物SR 142，801已经在II期试验中显示对精神***症的阳性症状例如行为改变、妄想、幻觉、极端情绪、兴奋性运动活动(excited motor activity)和语无伦次有活性，但是在阴性症状的治疗中无活性，所述阴性症状是抑郁、快感缺乏、社会隔绝或记忆与注意力缺陷。
神经激肽-3受体拮抗剂已被描述为可用于疼痛或炎症以及精神***症(Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960和Current Opinion inInvestigational Drugs，2001，2(7)，950-956956和Psychiatric Disorders Study4，Schizophrenia，2003年6月，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。
另外，EP 1 192 952描述了用于治疗抑郁和焦虑的药物组合物，其含有NK3受体拮抗剂与CNS渗透性NK1受体拮抗剂的组合。
现已发现，NK1受体拮抗作用的抗抑郁、心境改善性质与NK3受体拮抗作用的抗精神病症状的组合适合用于治疗精神***症的阳性和阴性症状这二者。在理想的抗精神***症药的施用中可以认识到这种优点。
它们已被描述为对NK1受体有活性，可用于治疗与这种受体有关的疾病，例如炎性病症，包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠病，以及介导催吐反射和调控中枢神经***(CNS)障碍，例如帕金森病、焦虑、疼痛、头痛(尤其是偏头痛)、阿尔茨海默病、多发性硬化、减弱***戒断症状(morphine withdrawal)、心血管改变、水肿(例如由热损伤所导致的水肿)、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、哮喘/支气管反应性过高和其它呼吸***疾病(包括变应性鼻炎)、肠的炎性疾病(包括溃疡性结肠炎和克隆病)、眼损伤和眼炎性疾病。神经激肽-1受体拮抗剂还可用于治疗晕动病、诱发性呕吐或者精神免疫学或身心障碍，参见Neurosci.Res.，1996，7，187-214，Can.J.Phys.，1997，75，612-621，Science，1998，281，1640-1645，Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993，WO 95/16679，WO 95/18124和WO95/23798，The New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3 190-195，1999，US 5,972,938。
本发明的目的是式I化合物及其可药用盐、精神***症的阳性与阴性症状的治疗、式I化合物的所有立体异构形式(包括各单个对映体及其混合物)、上述新化合物的制备、含有它们的药物及其制备以及上述化合物在控制或预防疾患、尤其是前文提到的那些种类的疾患和障碍中的用途或者在制备相应药物中的用途。
本发明的一个实施方案是式I-A的化合物：
其中
R1是氢、卤素或低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R4/R5彼此独立地是氢、低级烷基、被羟基取代的-(CRR’)p-低级烷基、-(CRR’)p-O-低级烷基、-(CRR’)p-S-低级烷基、被羟基取代的-(CRR’)p-O-低级烷基或C3-6-环烷基；
R/R’彼此独立地是氢、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
n是1或2；
o是1或2；
p是0、1、2、3或4；
或其有药学活性的酸加成盐。
本发明的另一个实施方案是式I-B的化合物：
其中
R1是氢、卤素或低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R4/R5彼此独立地是氢、低级烷基、被羟基取代的-(CRR’)p-低级烷基、-(CRR’)p-O-低级烷基、-(CRR’)p-S-低级烷基、被羟基取代的-(CRR’)p-O-低级烷基或C3-6-环烷基；
R/R’彼此独立地是氢、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
n是1或2；
o是1或2；
p是0、1、2、3或4；
或其有药学活性的酸加成盐。
本发明的另一个实施方案是式I-C的化合物：
其中
R1是氢、卤素或低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R3是-(CH2)p-杂环基，其任选被低级烷基、卤素、-S(O)2-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、羟基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)p-O-低级烷基或-NHCO-低级烷基取代；
n是1或2；
o是1或2；
p是0、1、2、3或4；
或其有药学活性的酸加成盐。
一组优选的式I化合物是其中取代基(R2)o是3，5-二-CF3的那些。这个组中的优选化合物是其中R3是吗啉基的化合物，例如
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
进一步优选的是其中R3是被S(O)2-低级烷基或C(O)-低级烷基取代的哌嗪基的化合物，例如
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
外消旋-N-[(3S，4R)-1-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
外消旋-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺。
优选的化合物还有其中R3是NR4R5并且R4/R5是氢或被羟基取代的低级烷基的那些，例如
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-甲酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺或
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺。
本说明书中所用的下列通用术语定义在所述术语单独出现或组合出现时均适用。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。术语“烷基”表示含有1-7个碳原子的直链或支链烷基。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”表示含有3-6个碳原子的饱和的碳环基团。
术语“杂环基”表示除了碳原子以外还含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的饱和的或部分饱和的碳环或碳环环系，例如吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-1-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、氮杂环丁烷-1-基、四氢呋喃-2-基、2’-氧代-2’，3’-二氢-1H，1’H-螺[哌啶-4，4’-喹啉]-1-基或1-氧代-2，3-二氢-1H，1’H-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]-1’-基。
术语“芳基“表示术语“芳基”表示由一个或多个稠环组成并且其中至少一个环是芳族环的单价环状芳族烃基，例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”表示单价芳族碳环原子团，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噻唑基或异噁唑基，优选的是吡啶基和嘧啶基。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等所成的盐。
本发明的式I化合物和它们的可药用盐可以通过本领域已知的方法、如通用流程图1和2中和具体实施例1-62中所述的那样进行制备，例如通过下述方法制备，该方法包括
a)使式II的化合物
与式III的化合物反应，
R3C(O)Cl III
得到式I的化合物，
其中的定义如上文所述，
或者
b)使式X的化合物
与下式的胺反应，
NHR4R5
得到式I-A的化合物，
其中R1、R2、R4和R5具有上文给出的含义，
或者
c)使式XI的化合物
与下式的胺反应，
NHR4R5
得到式I-B的化合物，
其中R1、R2、R4和R5具有上文给出的含义，
和
如果需要，将获得的化合物转化成可药用的酸加成盐。
在流程图中和在实施例的描述中，使用了下列缩写：
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
RT＝室温
通用流程图1
通过使2-硝基苯乙烯衍生物IV与由N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺V原位生成的偶氮甲碱内鎓盐在催化量的酸例如TFA存在下进行立体特异性1，3-二极环加成制备吡咯烷VI。使用标准条件例如SnCl2.H2O将硝基还原，生成VII。随后分两个步骤将氨基甲基化，包括首先制备氨基甲酸乙酯，然后将其用硼烷还原，生成VIII。使VIII与酰氯在碱(通常是Et3N)存在下反应，生成IX。然后使用与芳族环的取代模式相容的多种已知操作进行选择性N-去苄基化，生成II。最后，通过与合适的氨甲酰氯、酰氯或羧酸偶联制备衍生物I。
通用流程图2
或者，可分两个步骤将中间体II转化成最终化合物I-A或I-B。例如，在碱、优选吡啶存在下并且在低温下用三光气处理衍生物II，得到吡咯烷-1-羰基氯衍生物X。将化合物X与伯胺或仲胺偶联，生成式I-A的脲。在碱存在下用溴-乙酰氯处理衍生物II，生成中间体XI。使XI与伯胺或仲胺进行亲核取代反应，生成式I-B的酰胺。
如先前提到的，式I的化合物和它们的可药用的加成盐具有有价值的药理学特性。已经发现，本发明的化合物是神经激肽1和3受体的双重拮抗剂。
按照下文给出的试验对所述化合物进行了研究。
NK
1
在用人NK1受体感染(利用Semliki病毒表达***)并用[3H]P物质放射性标记(最终浓度0.6nM)的CHO细胞中在人NK1受体上评价供试化合物对NK1受体的亲和性。在含有BSA(0.04％)、亮抑酶肽(16.8μg/ml)、MnCl2(3mM)和磷氨米酮(phosphoramidon)(2μM)的HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)中进行结合测定。结合测定由250μl膜混悬液(在96孔板中，约1.5μg/孔)、0.125μl置换剂缓冲液和125μl[3H]P物质组成。利用至少七种浓度的化合物确定置换曲线。将测定试管在室温下孵育60min，然后在真空下迅速通过预先用PEI(0.3％)浸泡60min的GF/C滤器过滤试管内容物，用HEPES缓冲液(50mM，pH 7.4)洗涤(3×1ml)。通过闪烁计数法测量保留在滤器上的放射性。所有测定都在至少两次独立的实验中一式两份地进行。
NK
3
在10种浓度的竞争化合物或缓冲液的存在下，使用[3H]SR142801(最终浓度0.3nM)放射性标记hNK3受体，在96孔板测定法中测定重组人NK3(hNK3)受体亲和性。使用10μM SB222200测定非特异性结合。测定缓冲液由Tris-HCl(50mM，pH 7.4)、BSA(0.1％)、MnCl2(4mM)和磷氨米酮(1μM)组成。使用hNK3受体的膜制备物(在96孔板中，约2.5μg/孔)开始在室温下孵育90min。通过在真空下迅速通过预先用PEI(0.3％)浸泡90min的GF/C滤器过滤来终止该测定，用含有0.1％BSA的冰冷的Tris缓冲液(50mM，pH 7.4)洗涤(3×0.5ml)。通过闪烁计数法测量保留在滤器上的放射性。所有测定都在至少两次独立的实验中一式两份地进行。
本发明的化合物的活性如下表中所述：
| 实施例号 | Ki NK1(μM) | Ki NK3(μM) |
| 2 | 0.002348 | 0.4568 |
| 15 | 0.002057 | 0.155 |
| 16 | 0.001407 | 0.3091 |
| 21 | 0.001077 | 0.2038 |
| 22 | 0.000875 | 0.2034 |
| 23 | 0.001118 | 0.0924 |
| 24 | 0.001921 | 0.1998 |
| 26 | 0.000634 | 0.2116 |
| 27 | 0.000341 | 0.2756 |
| 28 | 0.000689 | 0.1373 |
| 55 | 0.003157 | 0.03 |
式I化合物以及它们的可药用的酸加成盐可用作药物，例如，以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂(dragée)、硬和软明胶胶囊剂、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也可以直肠施用(例如以栓剂的形式直肠施用)或胃肠外施用(例如以注射溶液的形式胃肠外施用)。
可以用制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的药学上惰性的无机或有机赋形剂对式I化合物和它们的可药用的酸加成盐进行加工。例如，就片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂而言，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作这类赋形剂。
用于软明胶胶囊剂的合适赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的合适赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液的合适赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适赋形剂是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有另外的其它治疗上有价值的物质。
剂量可在宽范围内变化，并且当然将适合于每种具体情况中的个体要求。一般而言，在口服施用的情况下，每人约10-1000mg通式I化合物的日剂量应当是适宜的，但是当必要时，也可以超出上述上限。
以下实施例用于对本发明进行举例说明，但是不限制本发明。所有温度的单位均是摄氏度。
实施例A
以常规方式制备以下组合物的片剂：
mg/片
活性物质 5
乳糖 45
玉米淀粉 15
微晶纤维素 34
硬脂酸镁 1
片重 100
实施例B
制备以下组合物的胶囊剂：
mg/胶囊
活性物质 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石粉 5
胶囊填充重量 200
将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物放回混合机中，向其中加入滑石粉，充分混合。用机器将该混合物填充入硬明胶胶囊中。
实施例C
制备以下组合物的栓剂：
mg/栓
活性物质 15
栓剂物料 1285
共计 1300
将栓剂物料在玻璃或不锈钢容器中熔化，充分混合，冷却至45℃。然后，向其中加入粉碎细的活性物质，搅拌至其完全分散。将该混合物倒入合适大小的栓剂模具中，使其冷却，然后从模具中取出栓剂并单个包装在蜡纸或金属箔中。
实验部分
通用操作I
向在RT下搅拌着的吡咯烷中间体(1mmol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液中加入乙基-二异丙基-胺(2mmol)和式R3COCl的氨甲酰氯或酰氯(1.1mmol)。继续进行搅拌，直至反应完全。然后将反应混合物真空浓缩，用SiO2闪式色谱或制备型HPLC纯化。
通用操作II
向在RT下搅拌着的吡咯烷羰基氯中间体(1mmol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液中加入乙基-二异丙基-胺(1.2mmol)和一种胺(1.1mmol)。继续进行搅拌，直至反应完全。然后将反应混合物真空浓缩，用SiO2闪式色谱或制备型HPLC纯化。
通用操作III
向在RT下搅拌着的吡咯烷乙酰基溴中间体(1mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入乙基-二异丙基-胺(1.2mmol)和一种胺(4mmol)。继续进行搅拌，直至反应完全。然后将反应混合物真空浓缩，用SiO2闪式色谱或制备型HPLC纯化。
制备式II的吡咯烷中间体的方法
吡咯烷II-1
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-异丁酰胺
a)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-3-硝基-4-苯基-吡咯烷(III-1)
历经30分钟，将N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(0.50g，2.02mmol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液加入到在0℃下搅拌着的((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(0.30g，2.02mmol)和三氟乙酸(0.17ml，0.2mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中。除去冰浴，将溶液在25℃搅拌另外48小时。然后将其浓缩并用闪式色谱(SiO2，EtOAc/H 1∶6)纯化，得到0.38g(68％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：283(M+H+)。
b)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基胺(IV-1)
向搅拌着的外消旋-(3S，4R)-1-苄基-3-硝基-4-苯基-吡咯烷(1.0g，3.54mmol)在EtOAc(50ml)中的溶液中一次性加入SnCl2.2H2O(3.99g，17.70mmol)。然后将反应混合物在回流下加热2小时，冷却至RT，加入饱和NaHCO3水溶液(100ml)。滤出盐，用EtOAc萃取产物。然后将有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到0.72g(80％)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基胺，为淡黄色油状物。然后将产物不经进一步纯化即用于下一步。
c)外消旋-((3S，4R)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺(V-1)
向外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基胺(0.25g，1.0mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入K2CO3(0.25g，1.8mmol)在H2O(2ml)中的溶液。10分钟后，加入氯甲酸乙酯(0.119g，1.1mmol)，在RT下继续搅拌另外4小时。然后用Et2O萃取中间体氨基甲酸酯，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粘稠的油状物。将该油状物吸收在THF(5ml)中，加入硼烷的THF溶液(1M)(3.5ml)。然后将反应混合物在65℃下加热过夜，冷却至RT，用浓HCl(0.5ml)小心淬灭。然后将混合物在80℃下加热2小时，冷却至RT，真空浓缩，用Et2O(20ml)稀释，用NaHCO3水溶液中和。将有机相用Na2SO4干燥，用闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化产物，得到0.21g(82％)外消旋-((3S，4R)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺，为无色油状物。
d)外消旋-N-((3S，4R)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯
基)-N-甲基-异丁酰胺(VI-1)
将2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯(其制备如WO2002079134中所述)(0.88g，2.76mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液滴加到搅拌着的外消旋-((3S，4R)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺(0.72g，2.70mmol)和乙基-二异丙基-胺(0.64ml，3.76mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，真空浓缩，用闪式色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶4)纯化，得到1.05g(74％)标题化合物，为无色泡沫状物。
e)外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-
基)-异丁酰胺(VII-1)
向外消旋-N-((3S，4R)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(1.0g，1.82mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入甲酸铵(0.59g，9.3mmol)和Pd/C 10％(0.25g)。在RT下继续搅拌1小时，然后将反应混合物用硅藻土过滤，真空浓缩。用闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 8∶2)纯化，得到0.87g(84％)外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-异丁酰胺，为无色油状物。ES-MS m/e：459.4(M+H+)。
吡咯烷II-2
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)外消旋-(3R，4S))-1-苄基-3-(4-氯-苯基))-4-硝基-吡咯烷(III-2)
历经30分钟，将N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(6.70g，28.2mmol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液滴加到在0℃下搅拌着的1-氯-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(4.97g，27.1mmol)和三氟乙酸(0.31g，2.7mmol)在CH2Cl2(150ml)中的溶液中。除去冰浴，将溶液在25℃下搅拌另外48小时。然后将其浓缩，用闪式色谱(SiO2，EtOAc/H 1∶4)纯化，得到6.75g(79％)标题化合物，为无色油状物。
b)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺(IV-2)
将氯化钛(IV)(0.36g，1.89mmol)滴加到锌粉(0.25g，3.78mmol)在THF(3ml)中的混悬液中。将该溶液在68℃下加热1小时，然后冷却至RT，之后加入在THF(2ml)中的外消旋-(3R，4S)-1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷(0.20g，0.63mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜。将反应冷却至RT，用300ml Et2O稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，将有机相用Na2SO4干燥。用闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH，9∶1)处理，得到0.10g(57％)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺，为淡黄色油状物。
c)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(V-2)
向外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺(1.86g，6.51mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入K2CO3(1.80g，13.02mmol)在H2O(15ml)中的溶液。10分钟后，加入氯甲酸乙酯(0.68ml，7.16mmol)，在RT下继续搅拌另外4小时。然后用Et2O萃取中间体氨基甲酸酯，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粘稠的油状物。将该油状物吸收于THF(20ml)中，加入硼烷的THF溶液(1M)(26ml)。然后将反应混合物在65℃下加热过夜，冷却至RT，用浓HCl(5ml)小心淬灭。然后将混合物在80℃下加热2小时，冷却至RT，真空浓缩，用Et2O(100ml)稀释，用NaHCO3水溶液中和。将有机相用Na2SO4干燥，用闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化产物，得到1.51g(77％)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺，为无色油状物。
d)外消旋-N-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲
基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(VI-2)
将2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯(其制备如WO2002079134中所述)(1.05g，3.30mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液滴加到搅拌着的外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(0.90g，3.00mmol)和乙基-二异丙基-胺(0.77ml，4.50mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，真空浓缩，用闪式色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶4)纯化，得到1.53g(87％)标题化合物，为淡棕色油状物。
e)外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-
基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-2)
向外消旋-N-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(1.46g，2.50mmol)在甲苯(15ml)中的溶液中加入氯甲酸氯乙基酯(0.70g，5.00mmol)。在110℃下继续搅拌18小时，冷却至RT，加入MeOH(15ml)。将溶液在80℃下搅拌过夜，真空浓缩，吸收于EtOAc中，用NaHCO3水溶液洗涤，将有机相用Na2SO4干燥。用闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化，得到0.52g(42％)外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，为淡棕色油状物。ES-MS m/e：493.7(M+H+)。
吡咯烷II-3
外消旋-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
a)外消旋-N-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲
基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(VI-3)
将2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯(其制备如WO2005002577中所述)(0.40g，1.59mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液滴加到搅拌着的外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(其制备如上文所述)(0.57g，1.90mmol)和乙基-二异丙基-胺(0.41ml，2.38mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，真空浓缩，用闪式色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶4)纯化，得到0.25g(31％)标题化合物，为淡棕色油状物。
b)外消旋-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲
基-异丁酰胺(VII-3)
向外消旋-N-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(0.21g，0.41mmol)在MeOH(20ml)和H2O(10ml)中的溶液中加入次磷酸钠(sodium hypophosphite)单水合物(NaH2PO2.H2O，87mg，0.82mmol)、氯化钠溶液(5ml，15wt％)和披钯炭(30mg)。在65℃下继续搅拌4小时，然后在RT下搅拌过夜。用硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩，用CH2Cl2萃取产物。用闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 90∶10)纯化，得到85mg(48％)外消旋-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，为淡棕色油状物。ES-MS m/e：427.2(M+H+)。
吡咯烷II-4
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)外消旋-(3R，4S)-1-苄基-3-(4-氟-苯基)-4-硝基-吡咯烷(III-4)
历经30分钟，将N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(8.00g，33.6mmol)在CH2Cl2(140ml)中的溶液滴加到在0℃下搅拌着的1-氟-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(5.12g，30.6mmol)和三氟乙酸(0.23ml，3.1mmol)在CH2Cl2(200ml)中的溶液中。除去冰浴，将溶液在25℃下搅拌另外48小时。然后将其浓缩，用闪式色谱(SiO2，EtOAc/H 1∶4)纯化，得到6.60g(72％)标题化合物，为淡黄色油状物。
b)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基胺(IV-4)
将氯化钛(IV)(179.4g，0.94mol)滴加到锌粉(123.6g，1.89mol)在THF(1200ml)中的混悬液中。将该溶液在68℃下加热1小时，然后冷却至RT，之后加入在THF(400ml)中的外消旋-(3R，4S)-1-苄基-3-(4-氟-苯基)-4-硝基-吡咯烷(94g，0.31mol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜。将反应冷却至RT，用3000ml Et2O稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，将有机相用Na2SO4干燥。用闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH，9∶1)处理，得到18.9g(22％)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基胺，为棕色油状物。
c)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(V-4)
向外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基胺(2.30g，8.50mmol)在THF(25ml)中的溶液中加入K2CO3(2.35g，17.00mmol)在H2O(17ml)中的溶液。10分钟后，加入氯甲酸乙酯(0.89ml，9.36mmol)，在RT下继续搅拌另外2小时。然后用Et2O萃取中间体氨基甲酸酯，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粘稠的油状物。将该油状物吸收于THF(25ml)中，加入硼烷的THF溶液(1M)(34ml)。然后将反应混合物在65℃下加热过夜，冷却至RT，用浓HCl(5ml)小心淬灭。然后将混合物在80℃下加热2小时，冷却至RT，真空浓缩，用Et2O(100ml)稀释，用NaHCO3水溶液中和。将有机相用Na2SO4干燥，用闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化产物，得到0.69g(29％)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺，为无色油状物。ES-MS m/e：285.1(M+H+)。
d)外消旋-N-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲
基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(VI-4)
将2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯(其制备如WO2002079134中所述)(0.88g，2.76mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液滴加到搅拌着的外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(0.72g，2.53mmol)和乙基-二异丙基-胺(0.64ml，3.78mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，真空浓缩，用闪式色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶4)纯化，得到1.06g(74％)标题化合物，为无色泡沫状物。ES-MS m/e：567.3(M+H+)。
e)外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-
基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-4)
向外消旋-N-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(1.06g，1.87mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入甲酸铵(0.59g，9.3mmol)和Pd/C 10％(0.25g)。在RT下继续搅拌1小时，然后用硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩。用闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 8∶2)纯化，得到0.85g(82％)外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，为无色油状物。ES-MS m/e：477.1(M+H+)。
吡咯烷II-5
外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)外消旋-N-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-二氯-苯
基)-N-甲基-异丁酰胺(VI-5)
将2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯(其制备如WO2005002577中所述)(0.146g，0.58mmol)在CH2Cl2(4ml)中的溶液滴加到搅拌着的外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(其制备如上文所述)(0.15g，0.52mmol)和乙基-二异丙基-胺(0.13ml，0.79mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，真空浓缩，用闪式色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶4)纯化，得到0.18g(68％)标题化合物，为淡棕色油状物。
b)外消旋-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲
基-异丁酰胺(VII-5)
向外消旋-N-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(0.18g，0.36mmol)在甲苯(2ml)中的溶液中加入氯甲酸氯乙基酯(77mg，0.54mmol)。在110℃下继续搅拌18小时，冷却至RT，加入MeOH(4ml)。将溶液在80℃下搅拌过夜，真空浓缩，吸收于EtOAc中，用NaHCO3水溶液洗涤，将有机相用Na2SO4干燥。用闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 90∶10)纯化，得到90mg(61％)2-(3，5-二氯-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，为淡棕色油状物。ES-MS m/e：409.2(M+H+)。
吡咯烷II-6
外消旋-2-(3-氯-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)N-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3-氯-苯基)-N-甲基-异
丁酰胺(VI-6)
将2-(3-氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯(其制备如DE2659404中所述)(0.10g，0.46mmol)在CH2Cl2(4ml)中的溶液滴加到搅拌着的外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(其制备如上文所述)(0.11g，0.38mmol)和乙基-二异丙基-胺(0.10ml，0.58mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，真空浓缩，用闪式色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶3)纯化，得到0.14g(80％)标题产物，为淡黄色油状物。ES-MS m/e：465.2(M+H+)。
b)外消旋-2-(3-氯-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异
丁酰胺(VII-6)
向N-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3-氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(0.14g，0.31mmol)在甲苯(2ml)中的溶液中加入氯甲酸氯乙基酯(66mg，0.46mmol)。在110℃下继续搅拌18小时，冷却至RT，加入MeOH(4ml)。将溶液在80℃下搅拌过夜，真空浓缩，吸收于EtOAc中，用NaHCO3水溶液洗涤，将有机相用Na2SO4干燥。用闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 90∶10)纯化，得到33mg(28％)标题化合物，为淡棕色油状物。ES-MS m/e：375.3(M+H+)。
吡咯烷II-7
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)外消旋-(3R，4S)-1-苄基-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-硝基-吡咯烷(III-7)
历经30分钟，将N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(1.95g，8.21mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液滴加到在0℃下搅拌着的4-氟-2-甲基-1-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(1.49g，8.22mmol)和三氟乙酸(0.60ml，0.82mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液中。除去冰浴，将溶液在25℃下搅拌另外48小时。然后将其浓缩，用闪式色谱(SiO2，EtOAc/H 1∶6)纯化，得到0.77g(30％)标题化合物，为淡黄色油状物。ES-MS m/e：315.2(M+H+)。
b)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基胺(IV-7)
向搅拌着的外消旋-(3R，4S)-1-苄基-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-硝基-吡咯烷(56mg，0.18mmol)在EtOAc(5ml)中的溶液中一次性加入SnCl2.2H2O(201mg，0.89mmol)。然后将反应混合物在回流下加热2小时，冷却至RT，加入饱和NaHCO3水溶液(100ml)。滤出盐，用EtOAc萃取产物。然后将有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到40mg(79％)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基胺，为淡黄色油状物。然后将产物不经进一步纯化即用于下一步。ES-MS m/e：285.3(M+H+)。
c)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺
(V-7)
向外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基胺(130mg，0.46mmol)在THF(6ml)中的溶液中加入K2CO3(126mg，0.91mmol)在H2O(2ml)中的溶液。10分钟后，加入氯甲酸乙酯(0.05ml，0.48mmol)，在RT下继续搅拌另外2小时。然后用Et2O萃取中间体氨基甲酸酯，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粘稠的油状物。将该油状物吸收于THF(5ml)中，加入硼烷在THF中的溶液(1M)(1.9ml)。然后将反应混合物在65℃下搅拌过夜，冷却至RT，用浓HCl(2ml)小心淬灭。然后将混合物在80℃下加热2小时，冷却至RT，真空浓缩，用Et2O(30ml)稀释，用NaHCO3水溶液中和。将有机相用Na2SO4干燥，用闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH9∶1)纯化产物，得到77mg(56％)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺，为无色油状物。ES-MS m/e：299.3(M+H+)。
d)外消旋-N-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-双-
三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(VI-7)
将2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯(其制备如WO2002079134中所述)(90mg，0.28mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液滴加到搅拌着的外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(77mg，0.26mmol)和乙基-二异丙基-胺(0.07ml，0.38mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中，将反应混合物搅拌1小时，真空浓缩，用闪式色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶4)纯化，得到80mg(54％)标题产物，为无色油状物。ES-MS m/e：581.2(M+H+)。
e)外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡咯
烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-7)
向外消旋-N-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(0.10g，0.17mmol)在MeOH(5ml)中的溶液中加入甲酸铵(43mg，0.68mmol)和Pd/C 10％(20mg)。在RT下继续搅拌2.5小时，然后用硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩。用闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 8∶2)纯化，得到68mg(80％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：491.1(M+H+)。
吡咯烷II-8
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基)-异丁酰胺
a)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-3-硝基-4-邻甲苯基-吡咯烷(III-8)
历经30分钟，将N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(3.93g，16.55mmol)在CH2Cl2(60ml)中的溶液滴加到在0℃下搅拌着的1-甲基-2-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(2.70g，16.55mmol)和三氟乙酸(0.13ml，1.65mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液中。除去冰浴，将溶液在25℃下搅拌另外48小时。然后将其浓缩，用闪式色谱(SiO2，EtOAc/H 1∶6)纯化，得到1.01g(21％)标题化合物，为淡黄色油状物。ES-MS m/e：297.4(M+H+)。
b)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基胺(IV-8)
向搅拌着的外消旋-(3S，4R)-1-苄基-3-硝基-4-邻甲苯基-吡咯烷(1.01g，3.40mmol)在EtOAc(50ml)中的溶液中一次性加入SnCl2.2H2O(3.85g，17.04mmol)。然后将反应混合物在回流下加热2小时，冷却至RT，加入NaHCO3饱和水溶液(100ml)。滤出盐，用EtOAc萃取产物。然后将有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到0.73g(81％)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基胺，为淡黄色油状物。然后将产物不经进一步纯化即用于下一步。ES-MS m/e：267.4(M+H+)。
c)外消旋-((3S，4R)-1-苄基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺(V-8)
向外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基胺(0.73g，2.74mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入K2CO3(0.75mg，5.48mmol)在H2O(5ml)中的溶液。10分钟后，加入氯甲酸乙酯(0.27ml，2.87mmol)，在RT下继续搅拌另外2小时。然后用Et2O萃取中间体氨基甲酸酯，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粘稠的油状物。将该油状物吸收于THF(10ml)中，加入硼烷在THF中的溶液(1M)(11ml)。然后将反应混合物在65℃下加热过夜，冷却至RT，用浓HCl(5ml)小心淬灭。然后将混合物在80℃下加热2小时，冷却至RT，真空浓缩，用Et2O(60ml)稀释，用NaHCO3水溶液中和。将有机相用Na2SO4干燥，用闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化产物，得到0.27g(35％)外消旋-((3S，4R)-1-苄基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺，为无色油状物。ES-MS m/e：281.3(M+H+)。
d)外消旋-N-((3S，4R)-1-苄基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基
-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(VI-8)
将2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯(其制备如WO2002079134中所述)(170mg，0.53mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液滴加到搅拌着的外消旋-((3S，4R)-1-苄基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺(135mg，0.48mmol)和乙基-二异丙基-胺(0.12ml，0.72mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，真空浓缩，用闪式色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶3)纯化，得到180mg(66％)标题产物，为无色油状物。ES-MS m/e：563.7(M+H+)。
e)外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡咯
烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-8)
向外消旋-N-((3S，4R)-1-苄基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(0.10g，0.17mmol)在MeOH(5ml)中的溶液中加入甲酸铵(45mg，0.71mmol)和Pd/C 10％(20mg)。在RT下继续搅拌2.5小时，然后用硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩。用闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 8∶2)纯化，得到75mg(89％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：473.3(M+H+)。
吡咯烷II-9
外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基)-异丁酰胺
a)外消旋-N-((3S，4R)-1-苄基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基)-2-(3，5-二氯-苯
基)-N-甲基-异丁酰胺(VI-9)
将2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯(其制备如WO2005002577中所述)(127mg，0.50mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液滴加到搅拌着的((3S，4R)-1-苄基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺(其制备如上文所述)(135mg，0.48mmol)和乙基-二异丙基-胺(0.12ml，0.72mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，真空浓缩，用闪式色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶3)纯化，得到0.18g(75％)标题产物，为无色油状物。
b)外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基)-
异丁酰胺(VII-9)
向外消旋-N-((3S，4R)-1-苄基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(0.18g，0.36mmol)在甲苯(2ml)中的溶液中加入氯甲酸氯乙基酯(78mg，0.54mmol)。在110℃下继续搅拌18小时，冷却至RT，加入MeOH(4ml)。将溶液在80℃下搅拌过夜，真空浓缩，吸收于EtOAc中，用NaHCO3水溶液洗涤，将有机相用Na2SO4干燥。用闪式色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 90∶10)纯化，得到35mg(24％)外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基)-异丁酰胺，为淡黄色油状物。ES-MS m/e：405.3(M+H+)。
式X的吡咯烷中间体
吡咯烷X-1
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯
历经30分钟，向在-78℃下搅拌着的碳酸二三氯甲酯(三光气)(106mg，0.36mmol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液中加入外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-异丁酰胺(中间体VII-1)(410mg，0.89mmol)和吡啶(0.16ml，1.97mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液。将温度升高至RT，继续搅拌2小时。将有机相用H2O洗涤，用Na2SO4干燥。用闪式色谱(SiO2，EtOAc/Hx 1∶1)纯化，得到428mg(92％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：521.2(M+H+)。
吡咯烷X-4
外消旋-((3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基氯
历经30分钟，向在0℃下搅拌着的碳酸二三氯甲酯(三光气)(31mg，0.10mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中加入外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(中间体VII-4)(100mg，0.21mmol)和吡啶(0.02ml，0.22mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液。将温度升高至RT，继续搅拌2小时。将有机相用H2O洗涤，用Na2SO4干燥。用闪式色谱(SiO2，EtOAc/Hx 1∶1)纯化，得到25mg(22％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：539.3(M+H+)。
吡咯烷X-5
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基氯
历经30分钟，向在-78℃下搅拌着的碳酸二三氯甲酯(三光气)(12mg，0.040mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液中加入外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(中间体VII-5)(41mg，0.10mmol)和吡啶(0.02ml，0.22mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液。将温度升高至RT，继续搅拌2小时。将有机相用H2O洗涤，用Na2SO4干燥。用闪式色谱(SiO2，EtOAc/Hx 1∶1)纯化，得到37mg(79％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：473.0(M+H+)。
式XI的吡咯烷中间体
吡咯烷XI-4
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(2-溴-乙酰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
历经1小时，向在0℃下搅拌着的溴-乙酰氯(0.80g，4mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中加入外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(上文所述的吡咯烷中间体VII-4，0.94g，1.97mmol)和乙基-二异丙基-胺(0.37ml，2.17mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。将反应搅拌过夜，通过加入NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用闪式色谱(SiO2，EtOAc/Hx 1∶1)纯化，得到0.83g(70％)外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(2-溴-乙酰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，为白色泡沫状物。ES-MS m/e：598.4(M+H+)。
实施例1
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[(3S，4R)-1-(吗啉-4-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-异丁酰胺(VII-1)，
-氨甲酰氯：吗啉-4-羰基氯(可商购获得)，
ES-MS m/e：572.1(M+H+)。
实施例2
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-2)
-氨甲酰氯：吗啉-4-羰基氯(可商购获得)，
ES-MS m/e：606.0(M+H+)。
实施例3
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-4)
-氨甲酰氯：吗啉-4-羰基氯(可商购获得)，
实施例4
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-环丙烷羰基-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-2)
-酰氯：环丙烷羰基氯(可商购获得)，
ES-MS m/e：561.3(M+H+)。
实施例5
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(硫代吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-4)
-氨甲酰氯：硫代吗啉-4-羰基氯(如EP521827中所述)，
ES-MS m/e：606.0(M+H+)。
实施例6
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向在RT下搅拌着的外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(硫代吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(0.20g，0.33mmol，如上文所述)在MeOH(2ml)中的溶液中加入过一硫酸氢钾三复盐(potassium monopersulfate triple salt)(0.30g，0.49mmol)。继续搅拌另外3小时，然后加入NaHSO3溶液(40％)，用NaHCO3水溶液将pH调至9，最后用Et2O萃取产物。用闪式色谱(SiO2，EtOAc/Hx 1∶1)纯化，得到185mg(88％)标题化合物，为白色泡沫状物。
ES-MS m/e：638.2(M+H+)。
实施例7
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-4)
-氨甲酰氯：4-甲基-哌嗪-1-羰基氯(可商购获得)，
ES-MS m/e：603.2(M+H+)。
实施例8
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-甲酸二甲基酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-4)
-氨甲酰氯：N，N-二甲基氨基甲酰氯(可商购获得)，
ES-MS m/e：548.3(M+H+)。
实施例9
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-4)
-氨甲酰氯：吡咯烷-1-羰基氯(可商购获得)，
ES-MS m/e：574.2(M+H+)。
实施例10
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-[2-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-乙酰基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作3进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(2-溴-乙酰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(IX-4)
-胺：硫代吗啉1，1-二氧化物(可商购获得)，
ES-MS m/e：652.1(M+H+)。
实施例11
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(2-环丙基氨基-乙酰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作3进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(2-溴-乙酰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(IX-4)
-胺：环丙基胺(可商购获得)，
ES-MS m/e：574.2(M+H+)。
实施例12
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作3进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(2-溴-乙酰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(IX-4)
-胺：二甲基-胺(可商购获得)，
ES-MS m/e：562.3(M+H+)。
实施例13
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作3进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(2-溴-乙酰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(IX-4)
-胺：1-甲磺酰基-哌嗪(可商购获得)，
ES-MS m/e：681.3(M+H+)。
实施例14
外消旋-N-[(3S，4R)-1-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作3进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(2-溴-乙酰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(IX-4)
-胺：1-哌嗪-1-基-乙酮(可商购获得)，
ES-MS m/e：645.4(M+H+)。
实施例15
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-4)
-氨甲酰氯：4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯
ES-MS m/e：667.3(M+H+)。
4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯：
历经30分钟，向在0℃下搅拌着的碳酸二三氯甲酯(三光气)(1.81g，6.09mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液中加入1-甲磺酰基-哌嗪(2.0g，12.2mmol)和吡啶(1.08ml，13.4mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液。将温度升高至RT，继续搅拌过夜。将有机相用H2O洗涤，用Na2SO4干燥。用闪式色谱(SiO2，EtOAc)纯化，得到2.20g(79％)标题化合物，为白色固体。
实施例16
外消旋-N-[(3S，4R)-1-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-4)
-氨甲酰氯：4-乙酰基-哌嗪-1-羰基氯
ES-MS m/e：631.5(M+H+)。
4-乙酰基-哌嗪-1-羰基氯：
历经30分钟，向在0℃下搅拌着的碳酸二三氯甲酯(三光气)(2.31g，7.80mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液中加入1-哌嗪-1-基-乙酮(2.0g，15.6mmol)和吡啶(1.38ml，17.2mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液。将温度升高至RT，继续搅拌过夜。将有机相用H2O洗涤，用Na2SO4干燥。用闪式色谱(SiO2，EtOAc)纯化，得到1.12g(38％)标题化合物，为白色固体。
实施例17
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作3进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(2-溴-乙酰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(IX-4)
-胺：吗啉(可商购获得)，
ES-MS m/e：604.3(M+H+)。
实施例18
外消旋-4-[(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-4)
-氨甲酰氯：4-氯羰基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(可商购获得)
ES-MS m/e：689.3(M+H+)。
实施例19
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向在RT下搅拌着的外消旋-4-[(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(21mg，0.30mmol)在CH2Cl2(4ml)中的溶液中加入TFA(1ml)。1小时后，通过加入NaHCO3水溶液中和反应混合物。将有机相用Na2SO4干燥，得到标题化合物，为白色固体。
ES-MS m/e：589.5(M+H+)。
实施例20
外消旋-N-[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-4)
-酰氯：1-乙酰基-哌啶-4-羰基氯(可商购获得)
ES-MS m/e：630.5(M+H+)。
实施例21
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-甲酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-4)
-胺：2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇(可商购获得)。
ES-MS m/e：608.3(M+H+)。
实施例22
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-1)
-氨甲酰氯：4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯(如上文所述)
ES-MS m/e：649.5(M+H+)。
实施例23
外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-5)
-氨甲酰氯：4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯(如上文所述)
ES-MS m/e：599.2(M+H+)。
实施例24
外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-5)
-氨甲酰氯：吗啉-4-羰基氯(可商购获得)
ES-MS m/e：522.3(M+H+)。
实施例25
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(4-氧代-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-4)
-酰氯：4-氧代-环己烷羰基氯
ES-MS m/e：601.5(M+H+)。
4-氧代-环己烷羰基氯：
向搅拌着的4-氧代-环己烷甲酸(可商购获得)(115mg，0.81mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液中加入草酰氯(205mg，1.61mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜，然后真空浓缩。将产物不经进一步纯化直接用于下一步。
实施例26
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-4)
-胺：2-氨基-乙醇(可商购获得)。
ES-MS m/e：564.3(M+H+)。
实施例27
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-7)
-氨甲酰氯：吗啉-4-羰基氯(可商购获得)
ES-MS m/e：604.5(M+H+)。
实施例28
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-7)
-氨甲酰氯：4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯(如上文所述)。
ES-MS m/e：681.5(M+H+)。
实施例29
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：氮杂环丁烷-3-醇(可商购获得)。
ES-MS m/e：558.2(M+H+)。
实施例30
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：哌啶-4-醇(可商购获得)。
ES-MS m/e：586.5(M+H+)。
实施例31
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：2-甲基氨基-乙醇(可商购获得)。
ES-MS m/e：560.5(M+H+)。
实施例32
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：2-甲氧基-乙基胺(可商购获得)。
ES-MS m/e：560.3(M+H+)。
实施例33
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：2-氨基-丙烷-1，3-二醇(可商购获得)。
ES-MS m/e：576.7(M+H+)。
实施例34
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：3-氨基-丙烷-1-醇(可商购获得)。
ES-MS m/e：560.5(M+H+)。
实施例35
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：2-(2-氨基-乙氧基)-乙醇(可商购获得)。
ES-MS m/e：590.7(M+H+)。
实施例36
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：2-氨基-2-甲基-丙烷-1-醇(可商购获得)。
ES-MS m/e：574.5(M+H+)。
实施例37
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[(3S，4R)-1-(吗啉-4-羰基)-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基]-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基)-异丁酰胺(VII-8)
-氨甲酰氯：吗啉-4-羰基氯(可商购获得)
ES-MS m/e：586.5(M+H+)。
实施例38
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基)-异丁酰胺(VII-8)
-氨甲酰氯：4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯(如上文所述)。
ES-MS m/e：663.3(M+H+)。
实施例39
外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-N-[(3S，4R)-1-(吗啉-4-羰基)-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基]-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基)-异丁酰胺(VII-9)
-氨甲酰氯：吗啉-4-羰基氯(可商购获得)
ES-MS m/e：518.5(M+H+)。
实施例40
外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-基)-异丁酰胺(VII-9)
-氨甲酰氯：4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯(如上文所述)。
ES-MS m/e：597.1(M+H+)。
实施例41
外消旋-2-(3-氯-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-2-(3-氯-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(VII-6)
-氨甲酰氯：4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯(如上文所述)。
ES-MS m/e：565.3(M+H+)。
实施例42
(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲硫基-丙基)-酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：(S)-2-氨基-4-甲硫基-丁烷-1-醇(L-蛋氨醇，可商购获得)。
ES-MS m/e：620.3(M+H+)。
实施例43
(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：(S)-2-氨基-4-甲基-戊烷-1-醇(L-亮氨醇，可商购获得)。
ES-MS m/e：602.5(M+H+)。
实施例44
(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：(R)-2-氨基-丙烷-1-醇(D-丙氨醇，可商购获得)。
ES-MS m/e：560.5(M+H+)。
实施例45
(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：(S)-2-氨基-3-甲基-丁烷-1-醇(L-缬氨醇，可商购获得)。
ES-MS m/e：588.5(M+H+)。
实施例46
(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸((S)-2-羟基-丙基)-酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：(S)-1-氨基-丙烷-2-醇(可商购获得)。
ES-MS m/e：560.3(M+H+)。
实施例47
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[((3S，4R)-1-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：(S)-1-吡咯烷-2-基-甲醇(可商购获得)。
ES-MS m/e：586.5(M+H+)。
实施例48
(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸((R)-2-羟基-丙基)-酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：(R)-1-氨基-丙烷-2-醇(可商购获得)。
ES-MS m/e：560.5(M+H+)。
实施例49
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-((2R，3S)-3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：(2R，3S)-2-羟基甲基-吡咯烷-3-醇(如J.Org.Chem.1989，54(20)，4812中所述)。
ES-MS m/e：602.3(M+H+)。
实施例50
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：(S)-吡咯烷-3-醇(如WO2007011162中所述)。
ES-MS m/e：572.3(M+H+)。
实施例51
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷(可商购获得)。
ES-MS m/e：600.3(M+H+)。
实施例52
N-[(3S，4R)-1-((R)-3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：(R)-N-吡咯烷-3-基-乙酰胺(可商购获得)。
ES-MS m/e：613.3(M+H+)。
实施例53
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-5)
-胺：3-氨基-丙烷-1-醇(可商购获得)。
ES-MS m/e：510.3(M+H+)。
实施例54
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-甲酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-5)
-胺：2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇(可商购获得)。
ES-MS m/e：540.3(M+H+)。
实施例55
外消旋-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照通用操作I进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(VII-3)
-氨甲酰氯：4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯(如上文所述)
ES-MS m/e：617.3(M+H+)。
实施例56
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[(3S，4R)-4-苯基-1-((R)-四氢-呋喃-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丁酰胺
向在RT下搅拌着的(R)-四氢-呋喃-2-甲酸(如Tetrahedron Asymmetry，2003，14(10，1385中所述)(5.0mg，0.043mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入Et3N(12μl，0.086mmol)、BOP(25mg，0.057mmol)和外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-异丁酰胺(中间体VII-1)(20mg，0.043mmol)。在40℃下继续搅拌48小时。浓缩并用制备型HPLC纯化，得到5.8mg(28％)标题化合物。ES-MS m/e：557.2(M+H+)。
实施例57
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[(3S，4R)-4-苯基-1-((S)-四氢-呋喃-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丁酰胺
向在RT下搅拌着的(S)-四氢-呋喃-2-甲酸(如J.Med.Chem，1995，38(15，2830中所述)(5.0mg，0.043mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入Et3N(12μl，0.086mmol)、BOP(25mg，0.057mmol)和外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-异丁酰胺(中间体VII-1)(20mg，0.043mmol)。在40℃下继续搅拌48小时。浓缩并用制备型HPLC纯化，得到5.1mg(25％)标题化合物。ES-MS m/e：557.2(M+H+)。
实施例58
N-[(3S，4R)-1-((2S，4R)-1-乙酰基-4-羟基-吡咯烷-2-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
向在RT下搅拌着的(2S，4R)-1-乙酰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(可商购获得)(7.5mg，0.043mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入Et3N(12μl，0.086mmol)、BOP(25mg，0.057mmol)和外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-异丁酰胺(中间体VII-1)(20mg，0.043mmol)。在40℃下继续搅拌48小时。浓缩并用制备型HPLC纯化，得到7.6mg(29％)标题化合物。ES-MS m/e：614.5(M+H+)。
实施例59
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(4-甲氧基甲基-环己烷羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向在RT下搅拌着的4-甲氧基甲基-环己烷甲酸(如JP60258141中所述)(7.4mg，0.043mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入Et3N(12μl，0.086mmol)、BOP(25mg，0.057mmol)和外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-异丁酰胺(中间体VII-1)(20mg，0.043mmol)。在40℃下继续搅拌48小时。浓缩并用制备型HPLC纯化，得到12.7mg(48％)标题化合物。ES-MS m/e：613.3(M+H+)。
实施例60
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(4-乙炔基-环己烷羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向在RT下搅拌着的4-乙炔基-环己烷甲酸(可商购获得)(6.5mg，0.043mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入Et3N(12μl，0.086mmol)、BOP(25mg，0.057mmol)和外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-((3S，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-异丁酰胺(中间体VII-1)(20mg，0.043mmol)。在40℃下继续搅拌48小时。浓缩并用制备型HPLC纯化，得到13.7mg(54％)标题化合物。ES-MS m/e：593.5(M+H+)。
实施例61
外消旋-2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{(3R，4S)-1-[(6′-溴-2′-氧代-2′，3′-二氢-1H，1′H-螺[哌啶-4，4′-喹啉]-1-基)羰基]-4-苯基吡咯烷-3-基}-N，2-二甲基丙酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：6′-溴-1′H-螺[哌啶-4，4′-喹啉]-2′(3′H)-酮
ES-MS m/e：779.5(M+H+)。
实施例62
外消旋-2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-{(3R，4S)-1-[(1-氧代-2，3-二氢-1H，1′H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-4-苯基吡咯烷-3-基}丙酰胺
按照通用操作II进行偶联：
-吡咯烷中间体：外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基氯(VIII-1)
-胺：2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1-酮
ES-MS m/e：701.5(M+H+)。
Claims (10)
1.通式I的化合物：
其中
R1 是氢、卤素或C1-C4烷基；
R2 是氢、卤素或被卤素取代的C1-C4烷基；
R3 是-(CH2)p-杂环基，其任选被-S(O)2-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基取代，或者是-(CH2)p-NR4R5；
R4/R5彼此独立地是氢、被羟基取代的-(CRR’)p-C1-C4烷基；
R/R’彼此独立地是氢、C1-C4烷基或被羟基取代的C1-C4烷基；
n 是1或2；
o 是1或2；
p 是0；
所述杂环基是吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-1-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基或哌啶-4-基，
或其有药学活性的酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中取代基(R2)o是3，5-二-CF3。
3.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R3是吗啉基。
4.根据权利要求3所述的式I化合物，其中所述化合物是
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，或
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
5.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R3是被S(O)2-C1-C4烷基或C(O)-C1-C4烷基取代的哌嗪-1-基。
6.根据权利要求5所述的式I化合物，其中所述化合物是
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
外消旋-N-[(3S，4R)-1-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
外消旋-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[(3S，4R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，或
外消旋-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺。
7.根据权利要求1所述的式I化合物，其中所述化合物是
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-甲酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺，或
外消旋-(3S，4R)-3-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺。
8.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)使式II的化合物
与式III的化合物反应，
R3C(O)Cl III
得到式I的化合物，
其中的定义如权利要求1中所述，
或者
b)使式X的化合物
与下式的胺反应，
NHR4R5
得到式I-A的化合物，
其中R1、R2、R4和R5具有权利要求1中所给出的含义，
和
如果需要，将获得的化合物转化成可药用的酸加成盐。
9.一种药物，其含有权利要求1-7中任意一项所述的化合物和可药用的赋形剂。
10.权利要求1-7中任意一项所述式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗精神***症的阳性和阴性症状。
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