CN101652069A - 新的基于咪唑并的杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的咪唑并吡嗪化合物,所述化合物可用作激酶抑制剂,从而可用于治疗一些病症和疾病,尤其是炎性病症和疾病以及增殖性疾病和病症,例如癌症。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求以下申请的优先权:于2007年3月27日提交的第60/920,246系列号U.S.临时申请和于2007年3月27日提交的第11/728,919系列号U.S.临时申请,这两个申请全文引入本文以供参考。
发明背景
特定氨基酸残基上的蛋白质磷酸化对于包括细胞周期进行与***、信号转导以及细胞凋亡在内的多种细胞过程的调控是重要的。磷酸化通常是将末端磷酸基从ATP转移到蛋白质底物上的反应。磷酸基转移到靶底物中的特定结构是酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基。由于这些氨基酸残基是磷酰基转移的靶结构,因而这些蛋白激酶通常被称作酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸(S/T)激酶。发生在酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的磷酸化反应以及反磷酸化反应与多种细胞过程有关,这些过程是多种胞内信号的应答、细胞功能的调控以及细胞过程的激活或失活的基础。蛋白激酶的级联反应常常参与胞内信号的转导,而且是实现细胞过程必不可少的。由于他们普遍存在于这些过程中,因此发现这些蛋白激酶可能为质膜的主要部分或为胞质酶或者集中在核内,他们通常作为酶复合体的组分。在很多情形下,这些蛋白激酶是确定细胞内何时何地发生细胞过程的酶与结构蛋白复合体的基本成分。在知道了蛋白激酶功能的重要性与多样性的情形下,对于磷酸化反应的改变与多种疾病如癌症、糖尿病、炎症以及高血压有关也就不足为奇。
因此需要识别能特异性抑制在异常或不适当的细胞增殖、信号传导、分化、蛋白质生成或代谢过程中涉及的蛋白激酶的有效小分子。具体地讲,是需要识别能特异性抑制在免疫调控或增殖性疾病中涉及的激酶功能的方法与化合物。
本发明提供了能抑制一种或多种S/T激酶或受体或非受体酪氨酸激酶的新化合物。本发明的化合物表现出细胞因子抑制活性。
在其中一种或多种细胞因子的生成或活性产生过度或失控的疾病或病症情形中,行使了细胞因子介导疾病和细胞因子的抑制、阻抑和拮抗作用。这些细胞因子的实例有肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)。仍然需要能用于治疗细胞因子介导疾病并且因此能抑制、阻抑或拮抗细胞因子例如TNF、IL-1、IL-6和IL-8的生成或活性的化合物。
已有报道指出,在多种炎性和自身免疫疾病中,p38 MAP激酶(p38,也称作CSBP或SAPK)信号通路是造成促炎细胞因子(例如TNF、IL-1、IL-6、IL-8)表达增高的原因(参见J.C.Lee,Nature Reviews DrugDiscovery 2003,2,717-726和其中所引用的文献)。已经证明这一通路可以被多种细胞应激源例如渗透压休克、紫外线、自由基、细菌毒素、病毒、各种细胞因子、各种趋化因子激活,并在应答中介导若干细胞因子(包括但不限于TNF、IL-1、IL-6和IL-8)的表达。在髓系细胞如巨噬细胞和单核细胞中,因应答p38的激活而转录IL-1和TNFα。这些及其它细胞因子的后续翻译与分泌在邻近组织以及白细胞的浸润全过程中引起局部或全身性的炎症反应。虽然这种应答是对细胞应激的正常生理应答的部分,但急性或慢性细胞应激会导致促炎性细胞因子的过度或失控表达。其结果会再导致组织损伤,通常会引起疼痛和衰竭(参见G.Panayi,N Engl J.Med 2001,344(12),907;J.Smolen Natrue ReviewsDrug Discovery 2003,2,473以及其中所引用的文献)。四种已知的p38MAP激酶的同工型(p38α、β、γ、δ)各自表现出不同的表达水平、组织分布和调控情况,从而也支持它们与多种疾病的病因学有关的论点。
多种实体瘤的大小通过包括内皮细胞在内的恶性细胞和基质细胞的增殖而增大。为了能使肿瘤的直径长到大于2-3mm,就必需形成脉管***,即一种被称为血管生成的过程。已经证明选择性的p38抑制剂能抑制血管生成(参见J.R.Jackson,J.Pharmacol Exp.Therpaeutics,1998,284,687)。由于血管生成是实体瘤增大的关键组元,开发用于抑制该过程的新的p38激酶抑制剂代表有前景的抗肿瘤治疗方法。本发明的化合物也可以用于抑制易感肿瘤的生长(参见R.M.Schultz,Potential of p38 MAP kinase inhibitors in the treatment of cancer(潜在的癌症治疗物p38MAP激酶抑制剂),In:E.Jucker(编者),Progress inDrug Research 2003,60,59-92)。本申请中使用的术语“易感肿瘤”包括人类癌症如恶性黑素瘤、结直肠癌、胃癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。
此外,抑制p38激酶可有效治疗某些病毒性病症如流感(J.Immunology,2000,164,3222)、鼻病毒(J.Immunology,2000,165,5211)和HIV(Proc.Nat.Acad.Sci.,1998,95,7422)。
总而言之,正在积极进行多种p38激酶抑制剂用于各种疾病治疗的研究(Boehm,Adams Exp.Opin.Ther.Patents 2000,10(1),25-37)。但对该领域的治疗而言,仍然需要能抑制细胞因子的化合物,亦即能够抑制p38激酶的化合物。
发明概述
在第一个实施方案中,本发明提供了式(1)化合物,
及其可药用盐、前药和药物活性代谢物。
在第二个实施方案中,本发明提供了式(2)化合物,
及其可药用盐、前药和药物活性代谢物。
在第三个实施方案中,本发明提供了式(3)化合物,
及其可药用盐、前药和药物活性代谢物。
发明详述
蛋白激酶是一大类超过500种的各种不同酶,包括致癌基因、生长因子受体、信号转导中间物、细胞凋亡相关激酶和细胞周期蛋白依赖性激酶。它们负责将磷酸基转移到特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸氨基酸残基上,并且根据它们的底物特异性而被广义地分类为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶(S/T激酶)是蛋白质激酶中一个大的亚家族,其特异性地将磷酸基转移到特定丝氨酸或苏氨酸残基的末端羟基部分(Hanks等,(1988)Science,241:42-52)。大量的S/T激酶家族成员参与炎症的信号传导、肿瘤生长或细胞转化。例如,促***原活化蛋白激酶(MAPK)是S/T激酶,其在Toll样受体(TLR)(如TLR4)、生长/存活因子(例如EGF)和死亡受体(如TNF受体)的信号级联放大过程中作为中间物。已证明MAPK如胞外信号调节激酶(ERK1-2)、p38α、c-Jun N端激酶(JNK)或MAPKAP-K2(MK2)的活化可以在细胞如单核细胞/巨噬细胞中传导信号,结果导致在细胞外产生促炎性细胞因子如TNF。
已有报道指出,在多种炎性和自身免疫疾病中,p38MAP激酶(p38,也称作CSBP或SAPK)信号通路是造成促炎性细胞因子(例如TNF、IL-1,IL-6,IL-8)表达增高的原因(参见J.C.Lee,Nature Reviews DrugDiscovery 2003,2,717-726及其中引用的文献)。已经证明这一通路可以被多种细胞应激源例如渗透压休克、紫外线、自由基、细菌毒素、病毒、各种细胞因子、各种趋化因子激活,并在应答中介导多种细胞因子(包括但不限于TNF、IL-1、IL-6和IL-8)的表达。在髓系细胞如巨噬细胞和单核细胞中,在应答p38的激活时转录IL-1和TNFα。这些及其它细胞因子的后续翻译与分泌在邻近组织中以及通过白细胞的浸润全过程中引起局部或全身性的炎症反应。虽然这种应答是对细胞应激的正常生理应答的部分,但急性或慢性细胞应激会引起促炎性细胞因子的过度或失控表达。其结果继而导致组织损伤,通常会引起疼痛和衰竭(参见G.Panayi,N Engl J Med 2001,344(12),907;J.SmolenNature Reviews Drug Discovery 2003,2,473以及其中所引用的文献)。四种已知的p38MAP激酶的同工型(p38α、β、γ、δ)分别表现出不同的表达水平、组织分布和调控情况,从而也支持它们与多种疾病的病因学有关的论点。
总而言之,正在积极进行多种p38激酶抑制剂用于各种疾病治疗的研究(Boehm,Adams Exp.Opin.Ther.Patents 2000,10(1),25-37)。但对该领域的治疗而言,仍然需要能抑制细胞因子的化合物,亦即能够抑制p38激酶的化合物。
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是催化细胞蛋白中特定酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白(通常是酶自身)的这种翻译后修饰充当调节细胞增殖、激活或分化的分子开关(有关综述参见Schlessinger和Ulrich,1992,Neuron 9:383-391)。已经在多种疾病包括良性和恶性增殖性疾病以及由免疫***的不当激活引起的疾病(例如自身免疫病)、同种移植物排斥和移植物抗宿主病中,观察到PTK活性异常或过高。另外,内皮细胞特异性受体PTK例如KDR和Tie-2介导血管生成过程,并因此参与支持癌症和涉及不当血管形成的其它疾病(例如糖尿病性视网膜病、老年黄斑变性所致的脉络膜新血管形成、牛皮癣、关节炎、早产儿视网膜病和婴儿血管瘤)的发展。
酪氨酸激酶可以是受体型(具有胞外、跨膜和胞内的结构域)或非受体型(全部在细胞内)。
受体酪氨酸激酶(PTK)包括具有多样生物活性的跨膜受体大家族。目前,已经鉴定出至少19种不同的RTK亚家族。受体酪氨酸激酶(PTK)家族包括对于多种细胞类型的生长和分化呈关键性的受体(Yarden和Ullrich,Ann.Rev.Biochem.57:433-478,1988;Ullrich和Schlessinger,Cell 61:243-254,1990)。RTK的内在功能在配体结合时被激活,导致受体和多种细胞底物的磷酸化,随后产生多种细胞反应(Ullrich &Schlessinger,1990,Cell 61:203-212)。因此,受体酪氨酸激酶介导的信号转导由与特定生长因子(配体)的胞外相互作用启动,随后通常是受体二聚化、刺激内在蛋白酪氨酸激酶活性和受体的转磷酸化。从而产生胞内信号转导分子的结合位点,导致与多种能促进适当细胞反应(例如细胞***、分化、代谢效应和胞外微环境的变化,参见Schlessinger和Ullrich,1992,Neuron 9:1-20)的胞质信号分子形成复合物。
非受体酪氨酸激酶代表缺乏胞外和跨膜序列的细胞酶的集合。已经鉴定出超过24种非受体酪氨酸激酶个体,包括11个亚家族(Src、Frk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK)。非受体酪氨酸激酶的Src亚家族由最多数量的PTK组成,包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。Src亚家族酶一直与致癌及免疫反应有关。有关非受体酪氨酸激酶的更详细论述参见Bohlen 1993,Oncogene 8:2025-2031,该文献通过引用合并到本文中。
已经发现多种激酶(无论是受体或非受体酪氨酸激酶还是S/T激酶)参与涉及多种疾病的细胞信号转导通路,包括免疫调控、炎症或增殖性疾病如癌症。
在一个相关方面,本发明提供了在患有其中p38活性是有害的病症的人个体中抑制p38的方法,所述方法包括将式1、2或3的化合物给予所述人个体,以便在所述人个体中抑制p38活性,实现治疗效果。
已知多种自身免疫病和与慢性炎症相关的疾病以及急性反应与p38MAP激酶的活化和炎性细胞因子的过度表达或失调有关。本发明化合物可用于治疗炎性疾病,包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、狼疮、多发性硬化、少年慢性关节炎、莱姆关节炎、反应性关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病和***性红斑狼疮。
本发明化合物还用于治疗心血管疾病,如急性心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、慢性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化、病毒性心肌炎、心脏同种异体移植排斥以及与脓毒症有关的心机能失调。此外,本发明化合物还可以用于治疗中枢神经***疾病如脑膜炎球菌性脑膜炎、阿耳茨海默氏病和帕金森氏病。
本发明化合物还可用于治疗以下疾病:眼病、癌症、实体瘤、肉瘤、纤维肉瘤、骨瘤、黑素瘤、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、畸胎癌,癌症例如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、***癌和直肠癌,和造血性恶性病(白血病和淋巴瘤)、无β脂蛋白血症、手足发绀症、急性及慢性寄生虫或感染过程、急性白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性或慢性细菌感染、急性胰腺炎、急性肾衰竭、腺癌、心房异位搏动、艾滋病痴呆并发症、酒精性肝炎、过敏性结膜炎、***反应性接触性皮炎、过敏性鼻炎、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、贫血、心绞痛、前角细胞变性、抗cd3治疗、抗磷脂综合征、抗-受体过敏反应、过敏反应、运动过度疾病、过敏性肺炎、高血压、运动功能减退疾病、大动脉及外周动脉瘤、下丘脑-垂体-肾上腺轴评估、主动脉夹层、动脉高血压、动脉硬化、动静脉瘘、共济失调、脊髓小脑变性、链球菌性肌炎、小脑结构损伤、亚急性硬化性全脑炎、昏厥、心血管***梅毒、全身过敏性反应、全身炎症反应综合征、全身发病型幼年类风湿性关节炎、T-细胞或FAB ALL、毛细管扩张、血栓闭塞性脉管炎、移植、创伤/出血、III型***反应、IV型***反应、不稳定性心绞痛、***、尿脓毒症、风疹、心脏瓣膜疾病、静脉曲张、脉管炎、静脉病、静脉血栓形成、心室颤动、病毒和真菌感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、病毒相关性噬血细胞综合征、韦-科综合征、威尔逊病、任何器官或组织的异种移植排斥反应、心房纤维颤动(持续性或阵发性)、心房扑动、房室传导阻滞、B细胞淋巴瘤、骨移植排斥、骨髓移植(BMT)排斥、小肠移植排斥、脊髓共济失调、束支传导阻滞、Burkitt淋巴瘤、烧伤、心律失常、心脏顿抑综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺分流术炎症反应、软骨移植排斥、小脑皮质变性、小脑病、紊乱性或多源性房性心动过速、化疗相关疾病、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性水杨酸盐中毒、结直肠癌、充血性心力衰竭、结膜炎、肺源性心脏病、冠状动脉疾病、克-雅氏病、培养物阴性脓毒症、囊肿性纤维变性、细胞因子治疗相关疾病、拳击性痴呆症、脱髓鞘病、登革出血热、皮炎、皮肤病症、糖尿病性动脉硬化病、弥漫性路易体病、扩张性充血性心肌病、基底核病、中年唐氏综合征、由阻碍CNS多巴胺受体的药物引起的运动障碍、药物敏感、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、会厌炎、EB病毒感染、红斑性肢痛症、锥体束外和小脑病、家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、胎儿胸腺移植排斥、弗里德赖希氏共济失调、功能性外周动脉病、真菌性脓毒症、气性坏疽、胃溃疡、肾小球肾炎、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症、胞内器官肉芽肿、毛细胞白血病、哈-斯病、枯草热、心脏移植排斥、血色病、血液透析、溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减少性紫癜、出血、特发性肺纤维化、抗体介导细胞毒性、衰弱、婴儿型脊髓性肌萎缩症、主动脉炎症、A型流感、电离辐射暴露、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、少年型类风湿性关节炎、少年型脊肌萎缩症、肾移植排斥、军团病、利什曼病、脂肪水肿、肝脏移植排斥、淋巴水肿、疟疾、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞增生症、恶性黑素瘤、脑膜炎球菌血症、代谢病/特发病、偏头痛、线粒体复合***疾病、单克隆免疫球蛋白病、多发性骨髓瘤、多***变性(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph病)、重症肌无力、鸟型细胞内的分枝杆菌、结核分支杆菌、骨髓增生异常综合征、心肌缺血疾病、鼻咽癌、新生儿慢性肺病、肾炎、肾病、神经退行性疾病、神经源性肌萎缩I、嗜中性粒细胞缺乏所致发烧、非何杰金氏淋巴瘤、腹主动脉及其支脉阻断、阻塞性动脉病、okt3疗法、***/副***、***/输精管切除逆转术、器官巨大症、骨质疏松症、胰腺移植排斥、胰腺癌、副肿瘤综合征/高血钙、副甲状腺移植排斥、***性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、卡波济氏肉瘤、何杰金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、恶性腹水、血液***癌症、Crow-Fukase(POEMS)综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆免疫球蛋白病和皮肤病变综合征)、诸如胰岛素依赖性糖尿病性青光眼、糖尿病性视网膜病或微血管病变等糖尿病性病症、镰状细胞性贫血、慢性炎症、滑膜炎、肾小球肾炎、移植排斥、莱姆病、冯-希-林病、类天疱疮、佩吉特病、纤维变性、结节病、肝硬化、甲状腺炎、高粘滞性综合征、奥-韦-郎病、慢性阻塞性肺病、哮喘或烧伤后水肿、创伤、辐射、中风、低氧症、局部缺血、卵巢过度刺激综合征、灌注后综合征、泵后综合征、心肌梗死心脏切开后综合征、先兆子痫、月经过多、子***、肺动脉高血压、婴儿血管瘤或由单纯性疱疹、带状疱疹、人免疫缺陷病毒、副豆病毒、原生动物或弓形体虫引起的感染、进行性核上性麻痹、原发性肺动脉高血压、放射治疗、Raynaud’s现象和疾病、Raynaud’s病、Refsum’s病、有规律的窄QRS心动过速、肾血管性高血压、限制性心肌病、肉瘤、老年性舞蹈症、路易体型性老年痴呆、休克、皮肤异体移植、皮肤病变综合征、眼框或黄斑水肿、眼睛新血管病、巩膜炎、放射状角膜切除术、葡萄膜炎、玻璃体炎、近视、眼凹、慢性视网膜剥离、激光治疗后并发症、结膜炎、斯塔加特病、伊尔斯病、视网膜病、黄斑变性、再狭窄、局部缺血/再灌注损伤、缺血性中风、血管阻塞、颈动脉阻塞性病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、糖尿病、糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、变应性疾病、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥(包括但不限于骨髓和实体器官排斥)、与器官移植有关的急性或慢性免疫病、结节病、播散性血管内凝血、川崎病、肾病综合征、慢性疲劳综合征、韦格纳肉芽肿病、亨诺-许兰紫癜、肾脏微血管炎、慢性活动性肝炎、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒症综合征、恶病质、传染性疾病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿舞蹈症、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、阿狄森病、特发性阿狄森病、散发性病、I型多腺缺乏症与II型多腺缺乏症、施密特综合征、成人(急性)呼吸窘迫综合征、脱发症、斑秃、血清阴性关节病、关节病、莱特病、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠炎性关节病、肠病性滑膜炎、与衣原体、耶尔森菌属和沙门氏菌属相关的关节病、动脉粥样病/动脉硬化、特应性***反应、自体免疫性水泡病、寻常型天疱疮、落叶状天疱疮、类天疱疮、线状IgA病、自身免疫性溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、青少年恶性贫血、***血管疾病、腹膜炎、恶性贫血、肌痛性脑炎/皇家自由病、慢性粘膜皮层念珠菌病、巨细胞动脉炎、原发性硬化肝炎、隐原性自身免疫肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关疾病、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神经病、普通可变性免疫缺陷(普通可变性血中丙种球蛋白缺少症)、扩张性心肌病、女性***、卵巢衰竭、卵巢早期衰竭、纤维化肺疾病、慢性创伤愈合、隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、卡氏肺囊虫肺炎、肺炎、与***病相关的间质性肺病、混合型***病、相关肺病、与全身性硬化有关的间质性肺病、与类风湿性关节炎有关的间质性肺病、与全身性红斑狼疮相关的肺病、与皮肌炎/多肌炎有关的肺病、斯耶格伦病相关性肺病、与强直性脊柱炎相关的肺病、脉管扩散性肺病、与含铁血黄素沉着病相关的肺病、药物诱发的间质性肺病、放射性纤维化、闭塞性毛细支气管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴细胞浸润性肺病、感染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫肝炎、1型自身免疫性关节炎(传统自身免疫或类狼疮性肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗-LKM抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖症、伴有黑棘皮症的B型胰岛素抗性、甲状旁腺机能减退、与器官移植相关的急性免疫病、与器官移植相关的慢性免疫病、骨关节病、原发性硬化胆管炎、1型牛皮癣、2型牛皮癣、自发性白血球减少症、自身免疫性中性白血球减少症、NOS肾病、肾小球肾炎、显微镜下肾血管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、自发性或NOS***、***自身免疫症、多发性硬化(所有亚型)、交感神经性眼炎、继发于***病的肺动脉高血压、急性和慢性疼痛(不同类型的疼痛)、肺出血-肾炎综合征、肺部发病性结节性多动脉炎、急性风湿热、类风湿脊椎炎、斯蒂尔病、全身性硬化、斯耶格伦综合征、卡塔亚萨病/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、中毒、移植、自发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺机能亢进、甲状腺肿性自身免疫甲状腺机能减退(桥本病)、萎缩性自身免疫性甲状腺机能减退、原发性粘液水肿、晶状体源性葡萄膜炎、原发性脉管炎、白斑症、急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬变、酒精诱发的肝损伤、胆汁阻滞(choleosatatis)、特异性肝病、药物诱发的肝炎、非酒精性脂肪肝炎、过敏与哮喘、B型链球菌感染、精神病(例如抑郁症和精神***症)、Th2型和Th1型介导的疾病、以及涉及不当血管形成的疾病例如糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、老年黄斑变性所致的脉络膜新血管形成和婴儿血管瘤。另外,本发明化合物可以用于治疗诸如腹水、积液和渗出液的病变,包括例如:黄斑水肿、脑水肿、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS),增殖性疾病例如再狭窄,纤维变性疾病例如肝硬化和动脉粥样硬化,肾小球膜细胞增生病变例如糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征和肾小球病变,心肌血管生成,冠状动脉与大脑侧突、局部缺血性四肢血管生成、局部缺血/再灌注损伤、与消化性溃疡螺旋杆菌相关的疾病、病毒诱发的血管生成病、先兆子痫、月经过多、猫爪热、潮红、新血管性青光眼和诸如那些与糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病或老年黄斑变性等有关的视网膜病。此外,本发明化合物还可以作为活性剂用于抗过度增殖性疾病如甲状腺增生(尤其是格雷夫斯病(Grave’s disease))和囊肿(如以多囊性卵巢综合征(斯-利综合征(Stein-Leventhal syndrome))为特征的卵巢基质过度血管化和多囊性肾病),因为这些疾病需要血管细胞发生增生用以生长和/或转移。
本发明式1、2或3的化合物可以单独使用或与另一种治疗剂联合使用来治疗这些疾病。应当理解,本发明化合物可以单独使用或与另外的活性剂(agent)如治疗剂联合使用,所述另外的活性剂可由本领域技术人员依据预定目的加以选择。例如,这些另外的活性剂也可以是本领域已知适于治疗通过本发明化合物可治疗的疾病或病症的治疗剂。这些另外的活性剂也可以是可赋予该治疗组合物有利性质的活性剂,例如能影响组合物粘度的活性剂。
应当进一步理解的是,包括在本发明范围内的组合是那些适用于其预定目的的组合。下文给出的活性剂仅供说明,而非用来加以限制。构成本发明一部分的组合可以是本发明化合物与至少一种选自以下名单的其它药剂的组合。如果这种组合能使所形成的组合物实现其预定功能,则这种组合也可以包括多于一种的其它药剂,例如两种或三种其它药剂。
优选的组合是非甾体抗炎药(也称作NSAIDS),其包括如布洛芬等药物。其它优选的组合是包括***龙在内的皮质类固醇;当与本发明的p38抑制剂联合治疗患者时,通过逐渐减少需要的类固醇剂量,能够降低甚至消除众所周知的类固醇使用的副作用。可以与本发明式1、2或3的化合物联合使用的类风湿性关节炎治疗剂的非限制性实例包括下列药剂:细胞因子抑制性消炎药(CSAID);针对其它人细胞因子或生长因子(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-21、IL-23、干扰素、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF)的抗体或拮抗剂。本发明的S/T激酶抑制剂可以与针对细胞表面分子(如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA)或它们的配体(包括CD154(gp39或CD40L))的抗体联合使用。
优选的治疗剂组合可在自身免疫和后续的炎症级联反应中的不同时刻进行干扰;优选的实例包括TNF拮抗剂,如嵌合性人源化或人TNF抗体、(美国专利第US 6,090,382号)、CA2(REMICADETM)、CDP 571和可溶性p55或p75TNF受体、其衍生物(p75TNFR1gG(ENBRELTM)或p55TNFR1gG(Lenercept),还有TNFα转化酶(TACE)抑制剂;同样地,IL-1抑制剂(白介素-1转化酶抑制剂、IL-1RA等)基于同样原因也是有效的。其它优选的组合包括白介素11。其它优选的组合是自身免疫反应的其它重要成员,其作用与IL-18功能类似、相关或一致;尤为优选IL-12拮抗剂,包括IL-12抗体或可溶性IL-12受体,或IL-12结合蛋白。业已证明IL-12和IL-18具有重叠但又功能不同,因此这二者的拮抗剂组合应是最有效的。再一种优选的组合是非消耗性(non-depleting)抗CD4抑制剂。其它的优选组合包括共同刺激途径CD80(B7.1)或CD86(B7.2)的拮抗剂,包括抗体、可溶性受体或拮抗性配体。
本发明式1、2或3的化合物还可以与以下药剂联合使用,例如甲氨蝶呤、6-MP、硫唑嘌呤硫氮磺吡啶(azathioprine sulphasalazine)、美沙拉嗪(mesalazine)、奥沙拉嗪(olsalazine)氯喹/羟基氯喹、青霉胺(pencillamine)、金硫丁二钠(aurothiomalate)(肌内和口服)、硫唑嘌呤(azathioprine)、秋水仙素(cochicine)、皮质类固醇(口服、吸入与局部注射)、β-2肾上腺素受体激动剂(沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、沙美特罗(salmeteral))、黄嘌呤类(茶碱(theophylline)、氨茶碱(aminophylline))、色甘酸盐、奈多罗米(nedocromil)、酮替芬(ketotifen)、异丙托铵(ipratropium)和氧托铵(oxitropium)、环孢菌素(cyclosporin)、FK506、雷帕霉素(rapamycin)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、来氟米特(leflunomide)、NSAID(例如布洛芬)、皮质类固醇例如***龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰促炎性细胞因子如TNFα或IL-1信号转导的药剂(例如IRAK、NIK或IKK抑制剂)、IL-1β转化酶抑制剂、T-细胞信号转导抑制剂(如激酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂、硫氮磺吡啶、6-巯基嘌呤、血管紧张肽转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受体与衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM和p55TNFRIgG(Lenercept))、sIL-1RI、sIL-1RH、sIL-6R)、抗炎性细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)、塞来考昔(celecoxib)、叶酸、硫酸羟基氯喹、罗非考昔(rofecoxib)、依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)、萘普生(naproxen)、伐地考昔(valdecoxib)、硫氮磺吡啶、甲泼尼龙(methylprednisolone)、美洛昔康(meloxicam)、乙酸甲泼尼龙、金硫丁二钠、阿司匹林、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、萘磺酸丙氧芬(propoxyphene napsylate)/对乙酰氨基酚(apap)、叶酸盐、萘丁美酮(nabumetone)、双氯芬酸(diclofenac)、吡罗昔康(piroxicam)、依托度酸(etodolac)、双氯芬酸钠、奥沙普秦(oxaprozin)、盐酸羟考酮(oxycodone HCl)、氢可酮(hydrocodone)酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠/米索前列醇(misoprostol)、芬太尼(fentanyl)、阿那白滞素(anakinra)、***马多(tramadol HCl)、双水杨酸酯、舒林酸(sulindac)、维生素B12/fa/吡多醇、对乙酰氨基酚、阿伦膦酸钠(alendronate sodium)、***龙、硫酸***、盐酸利多卡因、吲哚美辛(indomethacin)、硫酸葡糖胺(glucosamine sulfate)/软骨素(sulf/chondroitin)、盐酸阿米替林(amitriptyline HCl)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚、盐酸奥洛他定(olopatadineHCl)米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑(omeprazole)、环磷酰胺、利妥昔单抗(rituximab)、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗-IL-12、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特(Roflumilast)、IC-485、CDC-801和美索普(Mesopram)。优选的组合包括甲氨蝶呤或来氟米特,对于中度或严重的类风湿性关节炎病例,则包括上面所述的环孢菌素和抗-TNF抗体。
可以与本发明式1、2或3的化合物联用的炎症性肠病治疗剂的非限制性实例包括以下药剂:布***(budenoside);表皮生长因子;皮质类固醇;环孢菌素、硫氮磺吡啶;氨基水杨酸盐;6-巯基嘌呤;硫唑嘌呤;甲硝唑(metronidazole);脂加氧酶抑制剂;美沙拉秦;奥沙拉秦;巴沙拉嗪(balsalazide);抗氧化剂;血栓烷抑制剂;IL-1受体拮抗剂;抗-IL-1β单克隆抗体;抗-IL-6单克隆抗体;生长因子;弹性酶抑制剂;吡啶基咪唑类化合物;针对其它人细胞因子或生长因子(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF)的抗体或拮抗剂;细胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体;甲氨蝶呤;环孢菌素;FK506;雷帕霉素;吗替麦考酚酯;来氟米特;NSAID,例如布洛芬;皮质类固醇,例如***龙;磷酸二酯酶抑制剂;腺苷激动剂;抗血栓剂;补体抑制剂;肾上腺素能药;干扰促炎性细胞因子如TNFα或IL-1信号转导的药剂(例如IRAK、NIK或IKK);IL-1β转化酶抑制剂;TNFα转化酶抑制剂;T-细胞信号转导抑制剂,例如激酶抑制剂;金属蛋白酶抑制剂;硫氮磺吡啶;硫唑嘌呤;6-巯基嘌呤;血管紧张肽转化酶抑制剂;可溶性细胞因子受体和其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎性细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。可以与式1、2或3的化合物联用的克罗恩病治疗剂的优选实例包括下列药剂:TNF拮抗剂(例如抗-TNF抗体)、(美国专利第US 6,090,382号)、CA2(REMICADETM)、CDP 571、TNFR-Ig构建体、p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LENERCEPTTM))抑制剂和PDE4抑制剂。式1、2或3的化合物可与以下药剂联用:皮质类固醇例如布***和***(dexamethasone);硫氮磺吡啶、5-氨基水杨酸;奥沙拉秦;和能干扰促炎性细胞因子如IL-1的合成或作用的药剂,例如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra;T细胞信号抑制剂,例如酪氨酸激酶抑制剂6-巯基嘌呤;IL-11;美沙拉秦;***(prednisone);硫唑嘌呤;巯基嘌呤;英夫利昔单抗;琥珀酸甲泼尼龙钠;地芬诺酯/硫酸阿托品(atropsulphate);盐酸洛哌丁胺;甲氨蝶呤;奥美拉唑;叶酸盐;环丙沙星(ciprofloxacin)/葡萄糖-水;氢可酮酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚;盐酸四环素;醋酸氟轻松(fluocinonide);甲硝唑;硫柳汞(thimerosal)/硼酸;消胆胺(cholestyramine)/蔗糖;盐酸环丙沙星;硫酸莨菪碱;盐酸哌替啶(meperidine hydrochloride);盐酸咪达***(midazolam hydrochloride);盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚;盐酸异丙嗪(promethazine hydrochloride);磷酸钠;磺胺甲唑(sulfamethoxazole)/甲氧苄啶(trimethoprim);塞来考昔;聚卡波非(polycarbophil);萘磺酸丙氧芬;氢化可的松(hydrocortisone);多种维生素;巴沙拉嗪二钠;磷酸可待因(codeinephosphate)/对乙酰氨基酚;盐酸考来维仑(colesverlam HCl);维生素B12;叶酸;左氟氧沙星(levofloxacin);甲泼尼龙;那他珠单抗(natalizumab)和干扰素-γ。
可以与式1、2或3的化合物联用的多发性硬化治疗剂的非限制性实例包括以下药剂:皮质类固醇;***龙;甲泼尼龙;硫唑嘌呤;环磷酰胺;环孢菌素;甲氨蝶呤;4-氨基吡啶;替扎尼定(tizanidine);干扰素-β1a(Biogen);干扰素-β1b(Chiron/Berlex);干扰素α-n3)(干扰素Sciences/Fujimoto)、干扰素-α(AlfaWassermann/J&J)、干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干扰素α2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-1;Teva Pharmaceutical Industries,Inc.);高压氧;静脉内免疫球蛋白;clabribine;针对其它人细胞因子或生长因子及它们的受体(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF)的抗体或拮抗剂。式1、2或3的化合物可与针对细胞表面分子(如CD2、CD3、CD4、CD8、CD 19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90)或它们的配体的抗体联合使用。式1、2或3的化合物也可以与下列药剂联用:例如甲氨蝶呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特、NSAID(例如布洛芬)、皮质类固醇(例如***龙)、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰促炎性细胞因子如TNFα或IL-1信号转导的药剂(例如IRAK、NIK或IKK)、IL-1β转化酶抑制剂、TACE抑制剂、T-细胞信号转导抑制剂(例如激酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂、硫氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张肽转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体和其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎性细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。
可以与式1、2或3的化合物联用的多发性硬化治疗剂的优选实例包括下列药剂:干扰素-β,例如IFNβ1a和IFNβ1b;copaxone,皮质类固醇,半胱天冬酶(Caspase)抑制剂,例如半胱天冬酶-1抑制剂,IL-1抑制剂,TNF抑制剂,和针对CD40配体和CD80的抗体。
式1、2或3的化合物还可以与以下药剂联用:例如阿仑珠单抗(alemtuzumab)、屈***酚(dronabinol)、达克珠单抗(daclizumab)、米托蒽醌(mitoxantrone)、盐酸扎利罗登(xaliproden hydrochloride)、氨吡啶(fampridine)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)、那他珠单抗、sinnabidol、α-免疫因子(immunokine)NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、calagualine、CPI-1189、LEM(脂质体包囊化的米托蒽醌)、THC.CBD(***素类激动剂)、MBP-8298、mesopram(PDE4抑制剂)、MNA-715、抗-IL-6受体抗体、neurovax、吡非尼酮同种异型体(pirfenidone allotrap)1258(RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、TGF-β2、替利莫肽(tiplimotide)、VLA-4拮抗剂(例如TR-14035、VLA4 Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
可以与本发明式1、2或3的化合物联用的心绞痛治疗剂的非限制性实例包括以下药剂:阿司匹林、***、单硝酸异山梨酯、琥珀酸美托洛尔(metoprolol tartrate)、阿替洛尔(atenolol)、酒石酸美托洛尔、苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、盐酸地尔硫(diltiazemhydrochloride)、二硝酸异山梨酯、氯吡格雷硫酸氢盐(clopidogrelhydrogensulfate)、硝苯地平(nifedipine)、阿托伐他汀钙(atorvastatincalium)、氯化钾、呋塞米(furosemide)、辛伐他汀(simvastatin)、盐酸维拉帕米(verapamil HCl)、地高辛(digoxin)、盐酸***(propranololhydrochloride)、卡维地洛(carvedilol)、赖诺普利(lisinopril)、螺内酯(spironolactone)、氢***(hydrochlorothiazide)、马来酸依那普利(enalapril maleate)、纳多洛尔(nadolol)、雷米普利(ramipril)、依诺肝素钠(enoxaparin sodium)、肝素钠、缬沙坦(valsartan)、盐酸索他洛尔(sotalolhydrochloride)、非诺贝特(fenofibrate)、衣泽麦布(ezetimibe)、布美他尼(bumetanide)、氯沙坦钾(losartan potassium)、赖诺普利/氢***、非洛地平(felodipine)、卡托普利(captopril)、富马酸比索洛尔(bisoprololfumarate)、布洛芬、双氯芬酸和米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸、塞来考昔、罗非考昔、硫氮磺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤(azathioprine)、米诺环素(minocyclin)、***、依那西普、英夫利昔单抗、沙丁胺醇、沙美特罗(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)、孟鲁司特钠(montelukast sodium)、丙酸氟替卡松、布***(budesonide)、***、沙美特罗昔奈酸酯(salmeterol xinafoate)、盐酸左沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、***龙磷酸钠、曲安奈德、丙酸氯地米松(beclomethasone dipropionate)、异丙托溴铵、阿奇霉素(azithromycin)、乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)、无水茶碱、琥钠甲泼尼龙、克拉霉素(clarithromycin)、扎鲁司特(zafirlukast)、富马酸福莫特罗(formoterolfumarate)、流感病毒疫苗、琥钠甲泼尼龙、阿莫西林(amoxicillin)三水合物、氟尼缩松(flunisolide)/薄荷醇(menthol)、过敏症注射液、色甘酸钠(cromolyn sodium)、盐酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)、左氟氧沙星、吸入器辅助设备、愈创木酚甘油醚、***磷酸钠、盐酸莫西沙星(moxifloxacin HCl)、海克多西环素(doxycycline hyclate)、愈创木酚甘油醚/右美沙芬、伪麻黄碱(p-ephedrine)/可待因(cod)/氯苯那敏(chlorphenir)、加替沙星(gatifloxacin)、盐酸西替利嗪(cetirizinehydrochloride)、莫米松糠酸酯(mometasone furoate)、苯佐那酯(benzonatate)、头孢菌素(cephalexin)、pe/氢可酮/氯苯那敏、盐酸西替利嗪/伪麻黄碱(pseudoephed)、去氧肾上腺素(phenylephrine)/可待因(cod)/异丙嗪、可待因/异丙嗪、头孢丙烯(cefprozil)、***、愈创木酚甘油醚/伪麻黄碱、氯苯那敏(chlorpheniramine)/氢可酮、奈多罗米钠(nedocromil sodium)、硫酸特布他林、肾上腺素、硫酸奥西那林、美沙拉秦、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、地芬诺酯/硫酸阿托品(atrop sulphate)、盐酸洛哌丁胺、奥美拉唑、叶酸盐、环丙沙星(ciprolloxacin)/葡萄糖-水、氢可酮酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚、盐酸四环素、醋酸氟轻松、甲硝唑;硫柳汞(thimerosal)/硼酸、消胆胺(cholestyramine)/蔗糖、盐酸环丙沙星、硫酸莨菪碱、盐酸哌替啶(meperidine hydrochloride)、盐酸咪达***(midazolam hydrochloride)、盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚、盐酸异丙嗪(promethazine hydrochloride)、磷酸钠、磺胺甲唑(sulfamethoxazole)/甲氧苄啶(trimethoprim)、聚卡波非(polycarbophil)、萘磺酸丙氧芬、氢化可的松(hydrocortisone)、多种维生素、巴沙拉嗪二钠、磷酸可待因(codeine phosphate)/对乙酰氨基酚、盐酸考来维仑(colesverlam HCl)、维生素B12、叶酸、左氟氧沙星(levofloxacin)、那他珠单抗(natalizumag)、干扰素-γ、孟鲁司特钠(montelukast sodium)、富马酸福莫特罗、曲安奈德、左氟氧沙星、愈创木酚甘油醚、盐酸左沙丁胺醇、氟尼缩松、头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)、加替沙星、阿莫西林/克拉维酸盐、氟尼缩松/薄荷醇、氯苯那敏/氢可酮、硫酸奥西那林、甲泼尼龙、莫米松糠酸酯、伪麻黄碱/可待因/氯苯那敏、伪麻黄碱/氯雷他定(loratadine)、硫酸特布他林、噻托溴铵(tiotropium sodium)、(R,R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)、干扰素-α-2α、干扰素-α-2β、干扰素-αconl、干扰素-α-nl、聚乙二醇化干扰素-α-2α、聚乙二醇化干扰素-α-2β、利巴韦林(ribavirin)、聚乙二醇化干扰素α-2β+利巴韦林、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)、甘草酸(glycyrrhizic acid)、胸腺法新(thymalfasin)、二盐酸组胺(Maxamine)、VX-497以及通过干涉以下靶标用于治疗HCV的任何化合物:HCV聚合酶、HCV蛋白酶、HCV解螺旋酶和HCV IRES(内部核糖体进入位点)、硫唑嘌呤、秋水仙碱、硫酸沙丁胺醇、γ干扰素、劳拉西泮(lorazepam)、呋塞米、赖诺普利、环磷酰胺、放线菌素D(actinomycin d)、阿替普酶(alteplase)、左氟氧沙星、硫酸奥西那林、硫酸***、盐酸羟考酮、曲安奈德、无水他克莫司(tacrolimus anhydrous)、钙、干扰素-α、吗替麦考酚酯、干扰素-γ-1β、氯吡格雷硫酸氢盐、阿替洛尔、硫酸***、琥珀酸美托洛尔、华法林钠(warfarin sodium)、单硝酸异山梨酯、辛伐他汀、替奈普酶(tenecteplase)、托塞米(torsemide)、瑞替普酶粉针剂(retavase)、氯沙坦钾、盐酸喹那普利(quinapril HCl)/mag carb、阿替普酶、依那普利拉(enalaprilat)、盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride)、替罗非班(tirofiban)HCl水合物、盐酸地尔硫卡托普利、厄贝沙坦(irbesartan)、盐酸***、福辛普利钠(fosinopril sodium)、盐酸利多卡因、衣替巴肽(eptifibatide)、头孢唑啉钠(cefazolin sodium)、硫酸阿托品(atropinesulfate)、氨基己酸、干扰素、盐酸索他洛尔、多库酯钠(docusate sodium)、盐酸多巴酚丁胺(dobutamine HCl)、阿普***(alprazolam)、普伐他汀钠(pravastatin sodium)、阿托伐他汀钙、盐酸咪达***、盐酸哌替啶、二硝酸异山梨酯、肾上腺素、酸盐多巴胺、比伐卢定(bivalirudin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、衣泽麦布/辛伐他汀、阿伐麦布(avasimibe)、卡立泊来德(cariporide)、卡泊三烯(calcipotriene)、丙酸氯倍他索(clobetasolpropionate)、曲安奈德、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、他扎罗汀(tazarotene)、醋酸氟轻松、倍他米松二丙酸增强剂(betamethasonediprop augmented)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、阿维A(acitretin)、焦油洗发香波(tar shapoo)、戊酸倍他米松、莫米松糠酸酯、酮康唑(ketoconazole)、普莫卡因(pramoxine)/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松(flurandrenolide)、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、氢化可的松、保湿剂、叶酸、***(desonide)、煤焦油、双醋酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、乳酸、甲氧沙林(methoxsalen)、HCl/bismuthsubgal/znox/resor、乙酸甲泼尼龙、遮光剂、哈西奈德(halcinonide)、水杨酸、地蒽酚(anthralin)、新戊酸氯可托龙(clocortolone pivalate)、煤馏出物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松(desoximetasone)、***(diazepam)、润肤剂、醋酸氟轻松/润肤剂、矿物油/蓖麻油/天然乳酸(na lact)、矿物油/花生油、石油/十四烷酸异丙酯、补骨脂素、肥皂/三溴水杨酰苯胺、硫柳汞/硼酸、环孢菌素、阿来西普(alefacept)、依法珠单抗(efalizumab)、吡美莫司、PUVA、UVB、萘普生、来氟米特、硫酸羟基氯喹、***、舒林酸、倍他米松二丙酸增强剂、曲安奈德、二甲亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮、痛灭定钠、卡泊三烯、环孢菌素、双氯芬酸钠/米索前列醇、醋酸氟轻松、硫酸葡糖胺、金硫丁二钠、氢可酮酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚、利塞膦酸钠(risedronate sodium)、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤(thioguanine)、伐地考昔、硫酸羟氯喹、来氟米特、伐地考昔、甲泼尼龙、硫唑嘌呤、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、萘磺酸丙氧芬(propoxyphenenapsylate)/对乙酰氨基酚(apap)、萘丁美酮(nabumetone)、吡罗昔康(piroxicam)、依托度酸(etodolac)、奥沙普秦(oxaprozin)、氢可酮(hydrocodone)酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚、芬太尼(fentanyl)、人重组阿那白滞素(anakinra)、***马多(tramadol HCl)、双水杨酸酯、舒林酸(sulindac)、维生素B12/fa/吡多醇、对乙酰氨基酚、阿伦膦酸钠(alendronatesodium)、***龙、硫酸***、盐酸利多卡因、硫酸葡糖胺(glucosaminesulfate)/软骨素、环孢菌素(cyclosporin)、盐酸阿米替林(amitriptylineHCl)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚、盐酸奥洛他定(olopatadine HCl)、米索前列醇、奥美拉唑(omeprazole)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、利妥昔单抗(rituximab)、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、ABT-874、抗-IL-18抗体、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特(Roflumilast)、IC-485、CDC-801、美索普(Mesopram)、西罗莫司(sirolimus)、紫杉醇(paclitaxel)、依维莫司(everolimus)、他克莫司、ABT-578、氢可酮酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚、盐酸环苯扎林(cyclobenzaprine HCl)、盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚、伐地考昔、磷酸可待因/对乙酰氨基酚、***马多/对乙酰氨基酚、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫(methocarbamol)、盐酸利多卡因、双氯芬酸钠、加巴喷丁(gabapentin)、塞米松、肌安宁(carisoprodol)、酮洛酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、***、萘丁美酮、盐酸羟考酮、替扎尼定HCl、双氯芬酸钠/米索前列醇、萘磺酸丙氧芬/对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸(asa)/羟考酮(oxycod)/羟考酮(oxycodone)ter、布洛芬/氢可酮(hydrocodone)bit、依托度酸、盐酸丙氧芬(propoxyphene HCl)、盐酸阿米替林、肌安宁/磷酸可待因/乙酰水杨酸、硫酸***、柠檬酸奥芬那君(orphenadrine citrate)、替马西泮(temazepam)、表皮生长因子、皮质类固醇、环孢菌素、氨基水杨酸盐、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、甲硝唑、脂加氧酶抑制剂、美沙拉秦、奥沙拉秦、巴沙拉嗪(balsalazide)、抗氧化剂、血栓烷抑制剂、IL-1受体拮抗剂、抗-IL-1β单克隆抗体、抗-IL-6单克隆抗体、生长因子、弹性酶抑制剂、吡啶基-咪唑类化合物,TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂、CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90的抗体或其配体,环孢菌素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特、NSAID、皮质类固醇、***龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、IRAK、NIK、IKK、IL-1β转化酶抑制剂、TNFα转化酶抑制剂、T-细胞信号转导抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、6-巯基嘌呤、血管紧张肽转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体、可溶性p55TNF受体、可溶性p75TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、抗炎性细胞因子、IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ。
可以与式1、2或3的化合物联用的强直性脊柱炎治疗剂的非限制性实例包括以下药剂:布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸、塞来考昔、罗非考昔(rofecoxib)、硫氮磺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米诺环素(minocyclin)、***、依那西普和英夫利昔单抗。
可以与式1、2或3的化合物联用的哮喘治疗剂的非限制性实例包括以下药剂:沙丁胺醇、沙美特罗(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)、孟鲁司特钠(montelukast sodium)、丙酸氟替卡松、布***(budesonide)、***、沙美特罗昔奈酸酯(salmeterol xinafoate)、盐酸左沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、***龙磷酸钠、曲安奈德、丙酸氯地米松(beclomethasone dipropionate)、异丙托溴铵、阿奇霉素(azithromycin)、乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)、***龙、无水茶碱、琥钠甲泼尼龙、克拉霉素(clarithromycin)、扎鲁司特(zafirlukast)、富马酸福莫特罗(formoterol fumarate)、流感病毒疫苗、阿莫西林(amoxicillin)三水合物、氟尼缩松(flunisolide)、过敏症注射液、色甘酸钠(cromolynsodium)、盐酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)、氟尼缩松(flunisolide)/薄荷醇、阿莫西林/克拉维酸盐、左氟氧沙星、吸入器辅助设备、愈创木酚甘油醚、***磷酸钠、盐酸莫西沙星(moxifloxacinHCl)、海克多西环素(doxycycline hyclate)、愈创木酚甘油醚/右美沙芬、伪麻黄碱(p-ephedrine)/可待因(cod)/氯苯那敏(chlorphenir)、加替沙星(gatifloxacin)、盐酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、莫米松糠酸酯(mometasone furoate)、沙美特罗昔萘酸酯、苯佐那酯(benzonatate)、头孢菌素(cephalexin)、pe/氢可酮/氯苯那敏、盐酸西替利嗪/伪麻黄碱(pseudoephed)、去氧肾上腺素(phenylephrine)/可待因(cod)/异丙嗪、可待因/异丙嗪、头孢丙烯(cefprozil)、***、愈创木酚甘油醚/伪麻黄碱、氯苯那敏(chlorpheniramine)/氢可酮、奈多罗米纳(nedocromilsodium)、硫酸特布他林、肾上腺素、甲泼尼龙和硫酸奥西那林。
可以与式1、2或3的化合物联用的COPD治疗剂的非限制性实例包括以下药剂:硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、异丙托溴铵、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、沙美特罗昔萘酸酯、丙酸氟替卡松、***、无水茶碱、琥钠甲泼尼龙、孟鲁司特钠、布***、富马酸福莫特罗、曲安奈德、左氟氧沙星、愈创木酚甘油醚、阿奇霉素、丙酸氯地米松、盐酸左沙丁胺醇、氟尼缩松、头孢曲松钠(cenriaxone sodium)、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/克拉维酸盐、氟尼缩松/薄荷醇、氯苯那敏/氢可酮、硫酸奥西那林、甲泼尼龙、莫米松糠酸酯、伪麻黄碱/可待因/氯苯那敏、乙酸吡布特罗、伪麻黄碱/氯雷他定(loratadine)、硫酸特布他林、噻托溴铵(tiotropium bromide)、(R,R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特(cilomilast)和罗氟司特(roflumilast)。
可以与式1、2或3的化合物联用的HCV治疗剂的非限制性实例包括以下药剂:干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-αcon1、干扰素-α-n1、聚乙二醇化干扰素-α-2a、聚乙二醇化干扰素-α-2b、利巴韦林(ribavirin)、聚乙二醇化干扰素α-2b+利巴韦林、熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid)、甘草酸(glycyrrhizic acid)、胸腺法新(thymalfasin)、二盐酸组胺(Maxamine)、VX-497以及通过干涉以下靶标用于治疗HCV的任何化合物:HCV聚合酶、HCV蛋白酶、HCV解螺旋酶和HCV IRES(内部核糖体进入位点)。
可以与式1、2或3的化合物联用的特发性肺纤维化治疗剂的非限制性实例包括以下:***、硫唑嘌呤、沙丁胺醇、秋水仙碱、硫酸沙丁胺醇、地高辛、γ干扰素、琥钠甲泼尼龙、劳拉西泮(lorazepam)、呋塞米、赖诺普利、***、螺内酯、环磷酰胺、异丙托溴铵、放线菌素D(actinomycin d)、阿替普酶(alteplase)、丙酸氟替卡松、左氟氧沙星、硫酸奥西那林、硫酸***、盐酸羟考酮、氯化钾、曲安奈德、无水他克莫司(tacrolimus anhydrous)、钙、干扰素-α、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯和干扰素-γ-1β。
可以与式1、2或3的化合物联用的心肌梗塞治疗剂的非限制性实例包括以下:阿司匹林、***、酒石酸美托洛尔、依诺肝素钠、肝素钠、氯吡格雷硫酸氢盐、卡维地洛、阿替洛尔、硫酸***、琥珀酸美托洛尔、华法林钠(warfarin sodium)、赖诺普利、单硝酸异山梨酯、地高辛、呋塞米、辛伐他汀、雷米普利、替奈普酶(tenecteplase)、马来酸依那普利、托塞米(torsemide)、瑞替普酶粉针剂(retavase)、氯沙坦钾、盐酸喹那普利(quinapril HCl)/mag carb、布美他尼、阿替普酶、依那普利拉(enalaprilat)、盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride)、替罗非班(tirofiban)HCl一水合物、盐酸地尔硫卡托普利、厄贝沙坦(irbesartan)、缬沙坦(valsartan)、盐酸***、福辛普利钠(fosinoprilsodium)、盐酸利多卡因、衣替巴肽(eptifibatide)、头孢唑啉钠(cefazolinsodium)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、氨基己酸、螺内酯、干扰素、盐酸索他洛尔、氯化钾、多库酯钠(docusate sodium)、盐酸多巴酚丁胺(dobutamine hydrochloride)、阿普***(alprazolam)、普伐他汀钠(pravastatin sodium)、阿托伐他汀钙、盐酸咪达***、盐酸哌替啶、二硝酸异山梨酯、肾上腺素、盐酸多巴胺、比伐卢定(bivalirudin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、衣泽麦布/辛伐他汀、阿伐麦布(avasimibe)和卡立泊来德(cariporide)。
可以与式1、2或3的化合物联用的牛皮癣治疗剂的非限制性实例包括以下:卡泊三烯(calcipotriene)、丙酸氯倍他索(clobetasolpropionate)、曲安奈德、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、他扎罗汀(tazarotene)、甲氨蝶呤、醋酸氟轻松、倍他米松二丙酸增强剂、氟轻松(fluocinolone acetonide)、阿维A(acitretin)、焦油洗发香波(tar shapoo)、戊酸倍他米松、莫米松糠酸酯、酮康唑(ketoconazole)、普莫卡因(pramoxine)/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松(flurandrenolide)、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、保湿剂、叶酸、***(desonide)、吡美莫司(pimecrolimus)、煤焦油、双醋酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、依那西普、叶酸盐、乳酸、甲氧沙林(methoxsalen)、hc/bismuth subgal/znox/resor、乙酸甲泼尼龙、***、遮光剂、哈西奈德(halcinonide)、水杨酸、地蒽酚(anthralin)、新戊酸氯可托龙(clocortolone pivalate)、煤馏出物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松(desoximetasone)、***(diazepam)、润肤剂、醋酸氟轻松/润肤剂、矿物油/蓖麻油/天然乳酸(na lact)、矿物油/花生油、石油/十四烷酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、肥皂/三溴水杨酰苯胺、硫柳汞/硼酸、塞来考昔、英夫利昔单抗、环孢菌素、阿来西普(alefacept)、依法珠单抗(efalizumab)、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB和硫氮磺吡啶。
可以与式1、2或3的化合物联用的牛皮癣关节炎治疗剂的非限制性实例包括以下:甲氨蝶呤、依那西普、罗非考昔、塞来考昔、叶酸、硫氮磺吡啶、萘普生、来氟米特、乙酸甲泼尼龙、吲哚美辛、硫酸羟基氯喹、***、舒林酸、倍他米松二丙酸增强剂、英夫利昔单抗、甲氨蝶呤、叶酸盐、曲安奈德、双氯芬酸、二甲亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酮洛芬(ketoprofen)、美洛昔康、甲泼尼龙、萘丁美酮、痛灭定钠、卡泊三烯、环孢菌素、双氯芬酸钠/米索前列醇、醋酸氟轻松、硫酸葡糖胺、金硫丁二钠、氢可酮酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚、布洛芬、利塞膦酸钠(risedronate sodium)、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤(thioguanine)、伐地考昔、阿来西普和依法珠单抗。
可以与式1、2或3的化合物联用的再狭窄治疗剂的非限制性实例包括以下:西罗莫司(sirolimus)、紫杉醇(paclitaxel)、依维莫司(everolimus)、他克莫司、ABT-578和对乙酰氨基酚。
可以与式1、2或3的化合物联用的坐骨神经痛治疗剂的非限制性实例包括以下药剂:氢可酮酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚、罗非考昔、盐酸环苯扎林(cyclobenzaprine HCl)、甲泼尼龙、萘普生、布洛芬、盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚、塞来考昔、伐地考昔、乙酸甲泼尼龙、***、磷酸可待因/对乙酰氨基酚、***马多/对乙酰氨基酚、美他沙酮(metaxalone)、美洛昔康、美索巴莫(methocarbamol)、盐酸利多卡因、双氯芬酸钠、加巴喷丁(gabapentin)、***、肌安宁(carisoprodol)、酮洛酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、吲哚美辛、对乙酰氨基酚、***、萘丁美酮、盐酸羟考酮、替扎尼定HCl、双氯芬酸钠/米索前列醇、萘磺酸丙氧芬/对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸(asa)/羟考酮(oxycod)/羟考酮(oxycodone)ter、布洛芬/氢可酮(hydrocodone)bit、***马多、依托度酸、盐酸丙氧芬(propoxyphene HCl)、盐酸阿米替林、肌安宁/磷酸可待因/乙酰水杨酸、硫酸***、多种维生素、萘普生钠、柠檬酸奥芬那君(orphenadrine citrate)和替马西泮(temazepam)。
可以与式1、2或3的化合物联用的SLE(狼疮)治疗剂的优选实例包括以下药剂:NSAIDS,例如双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛;COX2抑制剂,例如塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔;抗疟疾剂,例如羟氯喹(hydroxychloroquine);类固醇,例如***、***龙、布***、***;细胞毒素,例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤;PDE4抑制剂或者嘌呤合成抑制剂,例如式1、2或3的化合物还可以与以下药剂联用:例如硫氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉秦、和干涉促炎性细胞因子比如IL-1的合成、产生或者作用的药剂,例如半胱天冬酶抑制剂,例如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra。式1、2或3的化合物还可以与T细胞信号抑制剂一起使用,例如酪氨酸激酶抑制剂;或者与靶向T细胞活化分子的分子一起使用,例如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体。式1、2或3的化合物可以与IL-11或者抗-细胞因子抗体联用,例如,芳妥珠单抗(fonotolizumab)(抗-IFNg抗体)或抗-受体受体抗体,例如抗-IL-6受体抗体和B细胞表面分子的抗体。式1、2或3的化合物还可以与消耗或者灭活B细胞的试剂LJP 394(阿贝莫司(abetimus))一起使用,例如利妥昔单抗(抗-CD20抗体)、lymphostat-B(抗-BlyS抗体),TNF拮抗剂,例如抗-TNF抗体、(US专利6,090,382)、CA2(REMICADETM)、CDP 571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LENERCEPTM))。
在本发明中,以下定义是适用的:
“治疗有效量”是指式1、2或3的化合物或两种或更多种这类化合物的组合可完全或部分抑制病症发展或至少部分缓解病症的一种或多种症状的量。治疗有效量也可以是预防有效的量。治疗有效量取决于患者的体型与性别、待治疗的病症、病症的严重程度以及所需的结果。对于特定患者,治疗有效量可以按照本领域技术人员已知的方法确定。
“生理上可接受的盐”是指能保留游离碱的生物有效性与性质的盐,它们是通过与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸或有机酸反应得到,有机酸例如有磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、酒石酸(例如(+)或(-)酒石酸或其混合物)、氨基酸(例如(+)或(-)氨基酸或其混合物)等。这些盐可以采用本领域技术人员已知的方法制备。
某些式1、2或3的化合物具有酸性取代基,因此可以与可药用碱形成盐的形式。本发明包括这类盐。这类盐的实例包括钠盐、钾盐、赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可以采用本领域技术人员已知的方法制备。
某些式1、2或3的化合物及其盐可能存在一种以上的晶型,本发明包括各种晶型及其混合物。
某些式1、2或3的化合物及其盐也可以以溶剂合物的形式存在,例如水合物,本发明包括每种溶剂合物及其混合物。
某些式1、2或3的化合物可以不同的互变异构体形式或以不同的几何异构体形式存在,本发明包括式1、2或3的化合物的每种互变异构体和/或几何异构体及其混合物。
某些式1、2或3的化合物存在不同的可被分离的稳定构型。由围绕不对称单键的限制性旋转(例如因空间位阻或环张力)所造成的扭转不对称性使得不同的构象异构体的分离成为可能。本发明包括式1、2或3的化合物的每种构象异构体及其混合物。
某些式1、2或3的化合物可以两性离子形式存在,本发明包括式1、2或3的化合物的每一种两性离子形式与其混合物。
本文所用术语“前药”是指在体内通过一些生理化学过程转化为母体药物的化合物(例如当前药遇到生理pH时,即转化成所需药物形式)。前药通常是有用的,这是因为在一些情形下它们比母药更易于给药。例如,它们可以具有口服给药的生物可利用性,而母药却没有这种性质。前药也可能在药物组合物中具有比母药更好的溶解性。前药的非限制性实例是以酯(“前药”)形式给予的本发明化合物,这种形式可促进跨细胞膜运输(此时水溶性是不利的),但一旦进入细胞内即可代谢性水解成羧酸,此时水溶性是有利的。
前药具有许多有用的性质。例如,前药的水溶性可能高于最终药物,从而有利于药物的静脉内给药。与最终药物相比,前药也可能具有更高水平的口服生物利用度。给药后,前药经酶促或化学裂解在血液或组织中释放出最终药物。
例示性前药在裂解时释放出相应的游离酸,本发明化合物的这类形成可水解酯的残基包括但不限于羧酸取代基(例如-(CH2)C(O)H或包含羧酸的部分),其中游离氢被下列基团置换:(C1-C4)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、(C4-C9)l-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基、吡咯烷子基或吗啉代(C2-C3)烷基。
其它例示性前药释放出式I醇,其中羟基取代基的游离氢(例如R1包含羟基)被以下基团置换:(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基,其中所述α-氨基酰基部分独立地是蛋白质中发现的任何天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通过解离糖类半缩醛的羟基产生的自由基)。
本文中使用的术语“杂环”或“杂环基”包括非芳香性环系(包括但不限于单环、双环和三环),其可以是完全饱和的或可包含一个或多个不饱和单元(为避免疑问,不饱和程度不应产生芳香环系)且具有3-12个原子,这些原子中包含至少一个杂原子,如氮、氧或硫。作为举例(其不应理解为限制本发明范围),下面给出了杂环实例:氮杂氮杂环丁烷基、吗啉基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、奎宁环基(quinicludinyl)、硫代吗啉基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。
本文所用术语“杂芳基”包括芳香环系(其包括但不限于单环、双环和三环)并且具有3-12个原子,这些原子中包括至少一个杂原子,如氮、氧或硫。以下实例仅供说明,不应理解成限制本发明范围:氮杂吲哚、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、呋喃、咪唑、咪唑并吡啶、吲哚、二氢吲哚基、吲唑、异二氢吲哚基、异噁唑、异噻唑、噁二唑、噁唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯并2,3-d]嘧啶、吡唑并[3,4-d]嘧啶、喹啉、喹唑啉、***、噻唑、噻吩基、四氢吲哚、四唑、噻二唑、噻吩、硫代吗啉或托烷基(tropanyl)。
当使用术语“取代(的)杂环”(或杂环基)或“取代(的)杂芳基”时,意指这种杂环基被一个或多个取代基取代,这些取代基可以由本领域技术人员确定并且结果生成能作为激酶抑制剂的分子。作为举例(其不应理解成限制本发明范围),用于本发明杂环的优选取代基各自独立地选自任选取代的以下基团:烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基杂环烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基酯、烷基-O-C(O)-、烷基-杂环基、烷基-环烷基、烷基-腈、炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、甲腈(carbonitrile)、羰基烷氧基、甲酰氨基(carboxamido)、CF3、CN、-C(O)OH、-C(O)H、-C(O)-C(CH3)3、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、环烷基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基羰基、卤素、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基、羟基烷基、硝基、OCF3、氧代基、苯基、-SO2CH3、-SO2CR3、四唑基、噻吩基烷氧基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、杂环基烷氧基、杂环基-S(O)p、环烷基-S(O)p、烷基-S-、杂环基-S、杂环烷基、环烷基烷基、杂环基硫基、环烷基硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、-N(R)-C(O)R、-N(R)-C(O)OR、OR-C(O)-杂环基-OR、Rc和-CH2ORc;
其中R3为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或苯基;
其中p为0、1或2;
其中Rc每次出现时独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、-(C1-C6)-NRdRe、-E-(CH2)t-NRdRe、-E-(CH2)t-O-烷基、-E-(CH2)t-S-烷基或-E-(CH2)t-OH;
其中t为约1至约6的整数;
Z105每次出现时独立为共价键、烷基、烯基或炔基;而
Z200每次出现时为独立选自任选取代的以下基团:烷基、烯基、炔基、苯基、烷基-苯基、烯基-苯基或炔基-苯基;
E为直接键、O、S、S(O)、S(O)2或NRf,其中Rf为H或烷基,Rd和Re独立为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基;或者Rd、Re与它们所连接的氮原子一起形成五元或六元杂环。
本文所用术语“杂环基烷基”是指经具有1至约8个碳原子的脂族基与化合物连接的杂环基。例如,杂环基烷基是吗啉代甲基。
本文中使用的“脂族基团”或“脂族基”或符号如“(C0-C8)”包括直链或支链烃,它们是完全饱和的或者包含一个或多个不饱和单位,因此包括烷基、链烯基、炔基以及包含单键、双键和三键混合的烃类。当基团是C0时,意指该部分基团不存在,换句话讲就成为价键。本文使用的术语“烷基”是指C1-C8且包括完全饱和的直链或支链烃。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及它们的异构体。本文使用的“烯基”和“炔基”是指C2-C8且包括含有一个或多个不饱和单位(对于烯基为一个或多个双键,而对于炔基则为一个或多个三键)的直链或支链烃。
本文所用芳香基(或芳基)包括芳香性碳环环系(例如苯基和环戊二烯基)和稠合的多环芳香环系(例如萘基、联苯基和1,2,3,4-四氢萘基)。
本文所用环烷基是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和键但总数不会致使形成芳香基的C3-C12单环或多环(例如双环、三环等)烃。环烷基的优选实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。
本文中使用的酰氨基是指-NHC(=O)-。
本文中使用的酰氧基是指-OC(O)R。
本文所用许多基团部分或取代基都以“取代的”或“任选取代的”表示。当基团部分被这些术语之一修饰时,除非另有说明,否则它表示该基团部分的任何可取代部分(这对本领域技术人员而言是已知的)可被取代,其包括一个或多个取代基,若存在不止一个取代基,则各取代基独立选择。这些取代方式是本领域公知的和/或在本说明书中有教导。举例来讲(其不应理解为限制本发明范围),一些取代基基团的实例为:烯基、烷氧基(其本身可被取代,例如-O-C1-C6-烷基-OR、-O-C1-C6-烷基-N(R)2和OCF3)、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基哌啶基-烷氧基、烷基(其本身也可被取代,例如-C1-C6-烷基-OR、-C1-C6-烷基-N(R)2和-CF3)、烷基氨基、烷基羰基、烷基酯、烷基腈、烷基磺酰基、氨基、氨基烷氧基、CF3、COH、COOH、CN、环烷基、二烷基氨基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基磺酰基、酯(-C(O)-OR,其中R是诸如烷基、杂环烷基(其可被取代)、杂环基等的基团,并且可被取代)、卤素或卤代基(F、Cl、Br、I)、羟基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷基、硝基、氧代基、OCF3、任选取代的苯基、S(O)2CH3、S(O)2CF3和磺酰基、N-烷基氨基或N,N-二烷基氨基(其中烷基也可以被取代)。
本发明的一种或多种化合物可以以其本身的形式或以与生物学上合适的载体或赋形剂混合形成的药物组合物形式给予人类患者,其剂量应可治疗或缓解本文所述的疾病或病症。这些化合物的混合物也可以以单一混合物形式或以适当的配制后的药物组合物形式给予患者。治疗有效量是指所述一种或多种化合物足以产生预防或缓解本文所述疾病或病症的量。用于配制和给予本发明化合物的技术参见本领域技术人员公知的参考文献,譬如“Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学),”Mack Publishing Co.,Easton,PA,最新版本。
合适的给药途径可例如包括口服、滴眼、直肠、经粘膜、局部或肠内给药;胃肠外给药,包括肌内、皮下、髓内注射以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻腔或眼内注射。
或者,可以以局部给予本发明化合物替代全身给药,例如,将化合物直接注射到水肿部位,通常以长效制剂或缓释制剂的形式进行。
此外,还可以通过靶向药物给药***来给药,例如采用包封内皮细胞特异性抗体的脂质体给药。
本发明的药物组合物可以用本身已知的方法制备,例如采用常规的混合、溶解、制粒、制备糖衣锭、研磨、乳化、包封、包埋或冷冻干燥方法。
因此,本发明使用的药物组合物可以按照常规方法,使用一种或多种生理上可接受的载体配制,所述载体包括有助于将活性化合物加工成药学上可以使用的制剂的赋形剂和辅料。合适的制剂取决于选择的给药途径。
对于注射给药,本发明的药剂可以配制在水溶液中,优选在生理上相容的缓冲液如汉氏溶液(Hank’s solution)、格林氏液或生理盐水缓冲液中配制。对于经粘膜给药,在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。这类渗透剂通常为本领域所知。
对于口服给药,通过将活性化合物与本领域公知的可药用载体混合,可以很容易地配制本发明化合物。这类载体能够使本发明化合物配制成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、液剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬剂等,供受治疗患者口服给药。通过将活性化合物与固体赋形剂混合,任选研磨所得混合物,任选加入适当辅料后加工这些颗粒混合物,得到片剂或糖锭芯,从而可以获得口服用的药物制剂。具体讲,合适的赋形剂是填充剂如糖类,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纤维素制品,例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄耆胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要,可以加入崩解剂,譬如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。
糖锭芯可包覆适当的包衣。为此,可以使用浓的糖溶液,其中任选含有***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波尔(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化肽、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖锭包衣中加入染料或颜料,以供识别或判断活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推合式胶囊,以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的软式密封胶囊。推合式胶囊可包含活性成分以及与之混合的填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁,以及任选的稳定剂。在软胶囊中,活性化合物是溶解或悬浮在适当液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外,可以加入稳定剂。所有口服给药制剂均应呈适合这类给药的剂型。
对于***给药,所述组合物可以是用常规方法制成的片剂或锭剂形式。
对于吸入给药,借助使用适当的推进剂,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲院、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体,可以从加压罐或喷雾器中以气雾剂喷雾形式很方便地给予本发明所使用的化合物。就加压气雾剂而言,剂量单位可以通过安装一个用于传递计量量的阀门来确定。可以配制含有本发明化合物和适当粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物供吸入器或吹入器中使用的胶囊或药筒(例如由明胶制成的)。
本发明化合物可配制成适合通过注射(例如推注或连续注射)胃肠外给药的制剂。注射制剂可以以单位剂型例如在安瓿或以多剂量容器的形式提供,并且加有防腐剂。本发明组合物的呈现形式可以是诸如在油性或水性载体中的悬浮剂、溶液剂或乳剂形式,并且可包含诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂之类的配方组分。
胃肠外给可药用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液剂。另外,活性化合物的混悬剂可以制成合适的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油(譬如芝麻油)或合成脂肪酸酯(譬如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射混悬剂可以含有增加所述混悬剂粘度的物质,例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。混悬剂任选还含有适当的稳定剂或能提高化合物的溶解性以允许制备高浓度溶液的作用剂。
作为选择,活性成份也可以是粉末形式,临用前使用合适载体如无菌无热原水配制。
本发明化合物也可以配制成直肠用组合物如栓剂或保留灌肠剂,其中例如含有常规栓剂基质(譬如可可脂或其它甘油酯)。
除上述制剂外,本发明化合物还可以配制成长效型制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如通过皮下或肌内植入或通过肌内注射)方式给药。因此,例如本发明化合物可以用合适的聚合物或疏水性材料(例如配制成在可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起配制,或配制成微溶性衍生物,例如微溶性盐。
用于本发明疏水性化合物的药物载体的实例是包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相的助溶剂***。该共溶剂***可以是VPD共溶剂***。VPD是3%w/v苄醇、8%w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65%w/v聚乙二醇300用无水乙醇补足体积制成的溶液。VPD共溶剂***(VPD∶5W)由5%葡萄糖水溶液以1∶1稀释VPD构成。该共溶剂***能够很好地溶解疏水性化合物,并且其自身在全身性给药时产生毒性低。当然,共溶剂***的组成比例在不破坏其溶解性和毒性特性的情形下可以作很大改变。此外,所述共溶剂的组分可以变化:例如,可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂替代聚山梨酯80;聚乙二醇的级分大小(fraction size)可以变化:用其它生物相容性聚合物替代聚乙二醇,例如聚乙烯吡咯烷酮;并且可以用其它的糖类或多糖替代葡萄糖。
作为选择,也可以使用疏水性药物化合物的其它给药***。脂质体和乳液是众所周知的用于疏水性药物的递送载体或载体的实例。还可以使用某些有机溶剂如二甲亚砜,但通常的代价是毒性较高。另外,化合物可以使用缓释***给药,例如包含治疗剂的固态疏水性聚合物的半渗透性基质。已经确定了各种缓释物质,并且它们也是本领域技术人员公知的。缓释胶囊依其化学性质而定,可以释放化合物长达数周甚至到100天以上。依据治疗剂的化学性质与生物稳定性,可以使用稳定蛋白质的其它策略。
药物组合物也可包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(例如聚乙二醇)。
许多本发明化合物可以以带有药学上相容的反荷离子的盐的形式提供。可与多种酸形成药学上相容的盐,这些酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐在水性或其它质子性溶剂中的溶解性往往高于相应的游离碱形式。
适合本发明使用的药物组合物包括其中含有能实现其预定目的的有效量的活性成分的组合物。更准确地讲,治疗有效量是指能有效地预防所治疗个体现有症状的发展或缓解现有症状的量。有效量的确定在本领域技术人员的能力范围之内。
对于本发明方法中使用的任何化合物,治疗有效剂量可以根据细胞测定初步估算。例如,可以在细胞模型或动物模型中配制一种剂量,以达到包括在细胞测定中测定的IC50(即达到对给定蛋白激酶活性最大抑制的一半时的受试化合物的浓度)的循环浓度范围。在某些情况下,在3-5%血清白蛋白存在下测定IC50是适当的,因为这种测定接近血浆蛋白对化合物的结合作用。这种信息可以用来更准确测定在人体中有用的剂量。此外,用于全身给药的最优选的化合物可在达到安全的血浆水平下有效抑制完整细胞中的蛋白激酶信号。
治疗有效剂量是指能缓解患者症状的化合物的量。这些化合物的毒性和治疗效力可以采用标准药物学方法在细胞培养基或试验动物中测定,例如测定最高耐受剂量(MTD)和ED50(50%最大反应的有效剂量)。毒性与治疗效果的剂量比是治疗指数,它可以表示为MTD与ED50之比。优选显示高治疗指数的化合物。得自这些细胞培养基测定和动物研究的数据可以用于确定人类用的剂量范围。这类化合物的剂量优选在包括ED50的循环浓度范围内,且毒性低或无毒。根据所使用的剂型和采用的给药途径,所述剂量可以在该范围内变化。确切的制剂、给药途径和剂量可以由各医师根据患者的病症加以选择。(参见Fingl等,1975,“The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗药物的药理学基础)”,第1章第1页)。在危象的治疗中,可能需要急性推注或输注接近MTD的给药,以获得快速反应。
剂量和给药间隔可以分别进行调整,以获得足以维持激酶调节效应的活性部分(active moiety)的血浆水平或最低有效浓度(MEC)。MEC对于每种化合物而言将是不同的,但可以根据体外数据估算;例如使用本文所述的测定方法达到抑制50-90%蛋白酶激酶所必需的浓度。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和给药途径。然而,可使用HPLC测定法或生物测定法确定血浆浓度。
给药间隔也可以利用MEC值确定。应当采用这样的给药方案给予化合物,即在所述时间的10-90%、优选30-90%、最优选50-90%范围内维持血浆水平高于MEC,直至症状达到期望的缓解。在局部给药或选择性吸收的情况下,药物的有效局部浓度可以与血浆浓度无关。
当然,所给予的组合物的量取决于受治疗者、受治疗者的体重、疾患的严重程度、给药方式和主治医师的判断。
如果需要,本发明的组合物可以存在于包装或分配装置中,所述包装或装置可以包含一个或多个含有活性成分的单位剂型。例如,这种包装可包括金属或塑料箔,如泡罩。所述包装或分配装置可以配有给药说明。也可以制备包含配制在相容药物载体中的本发明化合物的组合物,置于适当容器内,然后贴上有关治疗适应症的标签。
在一些制剂中,使用极小颗粒形式的本发明化合物(例如通过流能磨获得的)可能是有利的。
下面的描述举例说明本发明化合物在制备药物组合物中的应用。在这种描述中,术语“活性化合物”是指任何本发明化合物,但特别是指前述实例之一的终产物。
a)胶囊剂
在胶囊剂的制备中,可以将10份重量的活性化合物与240份重量的乳糖打散并掺混。然后将混合物填充到硬明胶胶囊内,每粒胶囊含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。
b)片剂
片剂可以由例如下列组分制备。
重量份
活性化合物 10
乳糖 190
玉米淀粉 22
聚乙烯吡咯烷酮 10
硬脂酸镁 3
将活性化合物、乳糖和部分淀粉打散、掺混,用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液对所得混合物进行制粒。将干燥颗粒与硬脂酸镁和剩余的淀粉混合。然后在压片机中将混合物压片,得到每片含有单位剂量或部分单位剂量活性化合物的片剂。
c)肠溶包衣片剂
片剂可以按照上面(b)中描述的方法制备。随后使用含20%邻苯二甲酸乙酸纤维素和3%邻苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液按照常规方法对片剂进行肠溶包衣。
d)栓剂
在栓剂的制备中,例如可以将100份重量的活性化合物掺入到1300份重量的甘油三酯栓剂基质中,使混合物形成栓剂,每粒含有治疗有效量的活性化合物。
在本发明的组合物中,如果需要,可以将活性化合物与其它相容的药理活性成分联用。例如,可以将本发明化合物与治疗本文所述疾病或病症已知的另一种治疗剂联合给予。例如,与一种或多种其它药剂联用,这些药剂是能抑制或预防VEGF或血管生成蛋白的产生、减弱对VEGF或血管生成蛋白胞内应答、阻断胞内信号传导、抑制血管通透性过高、减轻炎症、或抑制或预防水肿形成或新血管生成的药剂。本发明化合物可以在给予所述其他药物之前、之后或同时给药,任何一种给药过程都是合适的。所述其它的药剂包括但不限于抗水肿类固醇、NSAID、ras抑制剂、抗TNF剂、抗IL1剂、抗组胺剂、PAF-拮抗剂、COX-1抑制剂、COX-2抑制剂、NO合成酶抑制剂、Akt/PTB抑制剂、IGF-1R抑制剂、PKC抑制剂、PI3激酶抑制剂、钙依赖磷酸酶抑制剂和免疫抑制剂。本发明化合物与其它药剂之间的作用是加合作用或协同作用。因此,给予抑制血管生成、血管通透性过高和/或抑制水肿形成的这种物质组合,与单独给予任一类物质相比,可以更大程度地缓解过度增生疾病、血管生成、血管通透性过高或水肿的有害作用。在恶性疾病的治疗方面,与抗增殖或细胞毒性化疗法或放射疗法联用也包括在本发明范围之内。
本发明也包括式1、2或3的化合物作为药物的用途。
本发明再一方面提供了式1、2或3的化合物或其盐在制备用于治疗哺乳动物尤其是人的以下病症的药物中的用途:血管通透性过高、血管生成依赖性疾病、增殖性疾病和/或免疫***疾病。
本发明还提供了治疗血管通透性过高、不适当新血管生成、增殖性疾病和/或免疫***疾病的方法,该方法包括对需要的哺乳动物尤其是人类给予治疗有效量的式1、2或3的化合物。
酶测定法
可以采用下文详细描述的方法测定式1、2或3的化合物抑制一种或多种本文所述或现有技术中描述的蛋白激酶的体外效能。
可以根据试验化合物相对于对照组抑制外源性底物(例如合成肽(Z.Songyang等人,Nature,373:536-539))的磷酸化的量来测定式1、2或3的化合物的效能。
p38激酶测定法
材料:活性p38α酶可购自Upstate Biotechnology Inc.(UBI)。抗磷酸-MBP特异性抗体可购自UBI且标记的铕(Eu)-穴状配体来自Cis-BioInternational。SAXL(链接链霉亲和素的XL)可得自Prozyme。生物素-MBP-肽(Biot-Ahx-VHFFKNIVTPRTPPPSQGKGAEGQR-OH)可由NewEngland Peptide生产。可从BMG Labtech获得HTRF读数器RUBYstar。
采用均相时间分辨荧光(HTRF)方法进行激酶测定(Mabile,1991;Mathis,1993)。测定混合物包含存于缓冲液中的7.8nM p38α、0.5μM生物素-MBP-肽、0.1mM ATP和化合物(加至最终5%DMSO),其中所述缓冲液含有20mM MOPS、pH 7.2、10mM MgCl2、5mM EGTA、5mMβ-磷酸甘油、1mM Na3VO4、0.01%Triton-X-100、1mM DTT。反应在室温下于96半孔黑色板(Corning)中进行。在指定的时间点,加入EDTA(至最终0.1M)来中止反应。通过加入显影试剂(加入到最终11ng抗磷酸-MBP-Eu抗体和0.34μg SAXL)检测产物。将板在黑暗处4℃温育过夜,利用HTRF读数器RUB Ystar读数。利用不同抑制剂浓度下在620mm和665nm的信号之间的比例来计算IC50。
参考文献:
(1)M.Mabile,G.Mathis,E.J.P.,Jolu,D.Pouyat,C.Dumont,Patent WO 92:13264,1991
(2)G.Mathis,Clin.Chem.39(1993)1953-1959
方法
激酶测定法:采用均相时间分辨荧光(HTRF)方法进行激酶测定(Mabile,1991;Mathis,1993)。IKKα和IKKβ(自行制备)测定中含有在IKK缓冲液(20mM MPOS pH7、10mM MgCl2、5mM EGTA、5mMβ-磷酸甘油、1mM Na3VO4、0.01%Triton-X-100、1mM DTT、5%DMSO)中的6.7nM IKKα或1.7nM IKKβ、0.5μM生物素-IκBα-肽(CellSignaling)、0.01mM ATP和化合物。p38α和CDK2(UBI)测定中含有在IKK缓冲液中的7.8nM p38α或2.7nM CDK2/细胞周期蛋白A以及0.5μM生物素-MBP-肽、0.1mM ATP和化合物。p38β测定中含有在IKK缓冲液中的0.3nM p38β和0.1μM生物素-MBP-蛋白质(UBI)、0.1mMATP和化合物。JNK1、JNK2和JNK3测定中含有在IKK缓冲液中的11.1nM JNK1、7.6nM JNK2或2.4nM JNK3、1μM生物素-ATF2-肽(CellSingaling)、0.01mM ATP和化合物。KDR(自行制备)测定中含有在缓冲液中的4.0nM KDR、2μM生物素-FGFR-肽、0.1mM ATP和化合物,其中所述缓冲液包含50mM HEPES、pH7.1、10mM MgCl2、2mM MnCl2、2.5mM DTT、0.01%BSA、0.1mM Na3VO4和5%的DMSO。JAK1(自行制备)测定中含有在缓冲液中的3.6nM JAK1、2μM生物素-FGFR-肽、0.001mM ATP和化合物,其中所述缓冲液包含50mM MOPSO、pH 6.5、10mM MgCl2、2mM MnCl2、2.5mM DTT、0.01%BSA、0.1mM Na3VO4和5%DMSO。所有测定在RT下进行60分钟,然后通过加入EDTA终止。通过加入含有铕标记磷酸特异性抗体和SAXL的显影试剂检测产物。将板在黑暗处4℃温育过夜,利用HTRF读数器RUBYstar(BMG)读数。
参考文献:
(1)M.Mabile,G.Mathis,E.J.R.,Jolu,D.Pouyat,C.Dumont,专利WO 92/132641991
(2)G.Mathis,Clin.Chem.39(1993)1953-1959
细胞测定法
将获自ATCC(TIB-202)的THP-1细胞进行血清饥饿(serum-staved),以2×105/孔的密度接种在100μL低血清RPMI培养基(0.5%FBS)中。向孔中加入50μl适当系列稀释的化合物样品。制备化合物母液和在100%DMSO中的稀释液,使得DMSO在RPMI培养基中的终浓度为0.5%。在37℃的培养箱中将细胞与化合物或对照物预孵育1小时。
采用LPS处理法刺激细胞因子释放和诱导P-Hsp27。取LPS(Sigman,L-4516)在无内毒素的dIH2O中再构成到浓度1mg/ml,在RPMI培养基中稀释,向每孔中加入50μL/孔使终浓度为1μg/ml(阴性对照孔除外)。在37℃让含有细胞、化合物和LPS的板孵育45分钟。当解冻新THP-1细胞时需要再校正该时间点。
对于P-Hsp27(磷酸化Hsp27蛋白)的分析,将板在真空下过滤以除去培养基和化合物。利用真空过滤法用缓冲液(UBI,Assay Buffer#1,43-010)洗涤细胞两遍。然后,向每孔中加入100μl细胞裂解缓冲液(Biorad,171-304011),将板加盖,于4℃振摇20分钟,使细胞裂解。将裂解液直接转移到平底96孔板用于分析,或者冻存于-20℃备分析用。裂解液用测定缓冲液#1进行1∶2稀释,采用Luminex方法,在Bio-Plex仪器上,按照生产商的说明进行分析(UBI,Phospho-HSP27Beadmates kit,46-607)。
对于细胞因子释放的分析,在用PLS培养后以1000rpm将培养板离心5分钟,取100μl上清液培养基直接转移到第2个96孔板中。将含有细胞的测试板再送回到培养箱O/N中,于次日测定毒性(参见下文)。上清液储藏于-20℃备分析用。按照生产商的说明,以标准ELISA方式分析上清液培养基样板(R&D,huTNFαELISA测定试剂盒)。在与化合物培养过夜后进行毒性分析。向细胞中加入50μl 2.5mg/ml MTT的溶液(Sigma,M2128)。于37℃将板培养3小时,然后加入50μl 20%的SDS来溶解甲月(formazan)染料。再于37℃让板培养3小时,在分光光度计上测定OD570。
材料:
血液提供者为内部自愿者。用于抽血的试管为Monoject,Mansfield,MA,目录编号340486的3.2%缓冲柠檬酸钠。稀释板和测定板购自Corning,COSTAR,目录编号分别为3365和3599。二甲亚砜(DMSO)购自Sigma,St.Louis,MO,目录编号D2650。RPMI培养基1640和HEPES缓冲液(1M)购自Invitrogen GIBCO Cell CultureSystems,Carlsbad,CA,目录编号11875和15630。得自大肠杆菌(Escherichia Coli)0127:B8的脂多糖(LPS)购自Sigma,目录编号L4516。肿瘤坏死因子α(TNF-α/TNFSF1A)ELISA试剂盒购自R&DSystems,Inc.,Minneapolis,MN,目录编号PRTA00C。
方法:
抽取健康自愿者的血液至含柠檬酸钠的管中,在1小时内进行测定。在二甲亚砜(DMSO)中制备药物,在稀释板中用DMSO进行系列稀释(1∶3),对于每种测试化合物得到8个稀释值。进一步在RPMI培养基1640、20mM HEPES中稀释药物(1∶100)。向96孔测定板的孔中加入100μL/孔稀释药物或对照物(含1%DMSO的RPMI培养基1640中,20mM HEPES)和80μL血液,在37℃培养箱中预孵育30分钟。然后于37℃加入得自大肠杆菌0127∶B8的脂多糖(LPS,50ng/ml)来刺激肿瘤坏死因子α(TNF-α),历时3.5小时。以183g(1000rpm,Beckman/CoulterAllegra 6KR离心机)离心测定板10分钟。收集不含细胞的上清液(75μL/孔),按照生产商的说明,使用市售ELISA试剂盒测定TNF-α。根据药物孔相对于不含药物对照孔所测得的TNF-α减少百分率,确定药物体外抑制TNF-α的效力。结果以IC50值表示。
参考文献:
Current Protogols in Immunology(2005)7.18B-7.18B12。
LPS体内诱导TNF产生
材料:
得自大肠杆菌血清型0111∶B4的脂多糖(LPS)(Sigma,目录编号L-4310,批号095K4056)
磷酸盐缓冲盐水溶液pH 7.2(Gibco)
PEG 200(Sigma,目录编号P3015)
甲基纤维素(Sigma,目录编号M7027)
雄性Lewis鼠,200-300g(Charles River Laboratories)
大鼠肿瘤坏死因子α(TNFα)ELISA试剂盒(R&D Systems,目录编号RTA00)
方法:
将试验化合物在载体(含5%PEG200的0.5%甲基纤维素)中配制成所需给药浓度(1、3、10、30、100mg/kg)。在LPS攻击之前1-2小时,先经腹膜内(i.p.)或口服(p.o.)方式以0.002ml/克体重给予Lewis大鼠预试验化合物。阴性对照组包括仅接受载体(含5%PEG 200的0.5%甲基纤维素)处理的大鼠。将LPS溶于磷酸缓冲盐溶液,超声处理,以0.001ml/mg体重经静脉内(i.v.)对大鼠注射(1mg/kg)。在LPS攻击后1小时,自大鼠心脏抽血,利用ELISA试剂盒分析血清TNFα水平。同样也测定血清中化合物的浓度。
以载体处理组中TNFα平均浓度作为最大(100%)响应值。化合物处理组中的平均TNFα水平用最大响应值%表示。进一步使用对数换算数据的四参数拟合曲线(Graphpad Prism 4软件)分析不同剂量或化合物的血清浓度的最大TNFα响应值%,求出ED50和EC50。
相关参考文献:
Azab A,等人(1998).Life Sci.63:323-327.
Martinez EF,等人(2004)Biochem.Pharma.68:1321-1329.
所有参考文献(包括期刊文章、专利和公开的专利申请)的教导内容在此都完整地引入作为参考。
本发明的化合物可以采用反应方案1中给出的合成反应方案制备。起始原料为市售品,或者可采用本文所述方法或有机化学领域技术人员公知的方法制备。所述反应方案中使用的各变量的定义如说明书或权利要求书中所述。
反应方案1举例说明了制备本发明咪唑并吡嗪化合物的方法。在反应方案1,步骤i中,将适当取代的α-溴酮1与任选取代的2-氨基杂环2反应。这些类型的环化反应是文献中公认的(例如,参见Spitzer等人,J Med Chem 1988,31,1590-1595)。这种反应典型的是在有机溶剂(例如CAN、EtOH或DMF)中于回流温度或低于回流温度下(如80℃)进行。产物3通常是通过浓缩从反应混合物中以固体形式分离出,然后使用适当有机溶剂(例如IPA、DCM或EtOAc)萃取处理以产生粗产物,或者通过在有机溶剂(例如DCM、EtOH或EtOAc)中结晶或研制或通过快速硅胶色谱纯化。化合物3本身即可使用或者先采用本领域技术人员已知的方法进行官能团处理(例如,参见Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparation,第2版,1999,Wiley-VCH出版社,New York)。在其中R1=Cl的非限制性实例中,可以使用条件例如Furstner等人,J AmChem Soc,2002,124,13856-13863中描述的条件,通过格氏试剂的铁介导的加成来引入烷基。在其中R1=Cl的另一非限制性实例中,通过与亚烷基正膦反应来引入烷基(参见例如Taylor,E.C.和Martin,S.F,J Am Chem Soc,1974,96,8095-8102)。如步骤ii(反应方案1)所示,化合物3与取代的嘧啶例如杂环4偶联生成化合物5的反应通常采用钯介导的芳基化反应使用催化剂/配体***如Pd(OAc)2/PPh3或PdCl2(PPh3)2来完成(例如参见Pivsa-Art等人,Bull Chem Soc Japan,1998,71,467-473)。该反应典型地是在溶剂如DMF或NMP中于高温(例如80-100℃)下使用碱(如Cs2CO3、CsOAc或KOAc)来进行。步骤iii(反应方案1)所示的氧化通常是通过在室温下用5在有机溶剂(例如DCM和/或MeOH)中的溶液和氧化剂(如或m-CBPA的水溶液)处理实现,从而生成6(例如,参见Kennedy,R.J.和Stock A.M.J OrgChem,1960,25,1901-1906或Zanatta等人,Synthesis 2003,(6),894-898)。如步骤iv(反应方案1)所示,用伯胺置换6的砜离去基团,得到7,该反应可以采用本领域技术人员已知的多种方法完成。例如,在高温下,在有或没有位阻有机碱(例如TEA)存在下,在有机溶剂(例如二氧杂环己烷、甲苯或DMSO)中将化合物6与氨或需要的伯胺反应(参见例如Clark等人,J Med Chem,2004,47,2724-2727)。随后采用标准技术(例如结晶法、快速柱色谱法或反相液相色谱法)分离并且纯化化合物7。
反应方案1:
缩写
ACN 乙腈
bp 沸点
CsOAc 乙酸铯
DCM 二氯甲烷
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EtMgBr 溴化乙基镁
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O ***
IPA 异丙醇
KOAc 乙酸钾
MeMgBr 溴化甲基镁
MeOH 甲醇
NMP N-甲基吡咯烷酮
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
PPh3 三苯基膦
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
表1.LC/MS方法
方法 | 条件 |
a | 经由3.7分钟,5%-95%ACN/0.01M乙酸铵水溶液,保持95%CAN/0.01M乙酸铵水溶液1分钟,1.3mL/min;Zorbax XDB C18,5μm,50×4.6mm柱。检测方法为二极管阵列(DAD)和蒸发性光散射(ELSD)检测法以及正/负电喷雾离子化法。 |
b | 经由2.0分钟,5%-95%ACN/0.01M乙酸铵水溶液;95%ACN/0.01M乙酸铵水溶液1.5分钟,1.4mL/min;UVλ=210-360nm;Genesis C8,4μm,30×4.6mm柱。检测方法为二极管阵列(DAD)和蒸发性光散射(ELSD)检测法以及正/负电喷雾离子化法。 |
实施例
实施例#1:4-{4-[2-(2,4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基-丁-2-醇
步骤A:8-氯-2-(2,4-二氟苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
将2-溴-1-(2,4-二氟苯基)乙酮(107.31g,442.89mmol)和3-氯吡嗪-2-胺(98.00g,756.5mmol)在ACN(800mL)中的混合物在回流下搅拌约20小时。将该反应混合物冷却至约25℃,然后收集所得固体。真空除去滤液溶剂,获得了棕色固体。进行过滤以消除与除去CAN有关的爆沸。然后将合并的固体悬浮在水(750mL)中,并在搅拌下用2N NaOH(750m L)碱化。30分钟后,将产物在DCM(9×1000mL)之间分配,并且过滤出不溶物以帮助萃取过程。将有机相合并,并且与2.5N HCl(4×750mL)搅拌。最后将有机层用2.0N NaOH(500mL)和水(2×500mL)洗涤,用MgSO4干燥,并且经由垫(3英寸直径×3英寸深度)过滤以除去有机材料。将垫用反复量的溶剂洗涤直至通过TLC不能检测出产物。真空除去有机溶剂,获得了黄色固体。在约80℃将固体悬浮在IPA(200mL)中约15分钟,然后冷却至约20℃。收集固体,并且依次用冰冷的IPA(2×40mL)和石油醚[bp 30-60℃](3×80mL)洗涤以除去杂质。将固体在约70℃真空干燥过夜,获得了本标题化合物,为黄色粉状固体(69.75g,57%):LC/MS(表1,方法a)Rt=2.70min;MS m/z:266.1(M+H)+。
步骤B:2-(2,4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪
向装配有机械搅拌器的三颈烧瓶中加入8-氯-2-(2,4-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(40.00g,150.6mmol)、乙酰丙酮酸亚铁(2.66g,7.53mmol)、THF(970mL)和NMP(86mL)。向该烧瓶中通入氮气,并且冷却至约-5-0℃,然后经由约20分钟滴加3M MeMgBr在Et2O中的溶液(150mL)。加入完成后,将该反应搅拌约15分钟,然后移除冷却浴。让该反应混合物经由约1小时温热至室温,然后搅拌过夜。将该反应浓缩,并且将残余物与水(1000mL)和EtOAc(1000mL)搅拌约15分钟。将该混合物经由垫过滤以除去盐。敲碎垫并且与EtOAc(3×250mL)搅拌。将该碱性水溶液分离出来,并且用EtOAc(3×250mL)萃取。合并有机层,用水(3×350mL)洗涤,用MgSO4干燥,并且将滤液经由垫过滤以以除去有机材料。真空除去溶剂,获得了黄色固体,将其用煮沸的MeOH(125mL)处理,冷却至约15℃,并且在搅拌下用石油醚[bp 30-60℃](250mL)处理。将所得固体过滤,用石油醚[bp 30-60℃](3×50mL)洗涤,并且在70℃真空干燥,获得了本标题化合物,为浅黄色粉末固体(23.25g,64%):LC/MS(表1,方法a)Rt=2.42min;MS m/z:246.1(M+H)+。
步骤C:2-(2,4-二氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
将PPh3(4.28g,16.3mmol)和Pd(OAc)2(1.83g,8.16mmol)的混合物在DMF(90mL)中搅拌。将该混合物用氮气脱气,然后在约100℃加热约10分钟直至其变为深红色溶液。将该反应从加热装置上移出,然后加入2-(2,4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(10.0g,40.8mmol)和CsOAc(15.7g,81.8mmol)。再将该反应在约100℃加热,并且经由约4小时通过加料漏斗加入4-碘-2-(甲基硫基)嘧啶(20.56g,81.6mmol)在DMF(40mL)中的溶液。加入完成后,将该反应在约100℃加热约16小时,然后冷却至室温,并且减压浓缩。将所得固体溶解在DCM(500mL)中,并且依次用1N HCl(5×200mL)和0.5N NaOH(200mL)洗涤,经由过滤以打破所得乳液。分离各层,并且将有机层用MgSO4干燥,过滤,并减压浓缩。将所得残余物经由硅胶塞过滤,用EtOAc洗涤,然后减压浓缩,并溶解在DCM(200mL)中。通过硅胶色谱(330g柱)纯化该DCM溶液,使用DCM∶ACN(1∶0保持4分钟,切换成4∶1并保持40分钟,经由20分钟斜线上升至1∶1并保持直至完成产物洗脱)进行梯度洗脱。合并含有产物的所有级份(包括含有氧化三苯基膦的那些),并减压浓缩直至深色液体中存在厚沉淀。然后加入IPA,并进一步减压浓缩以除去DCM。将所得悬浮液过滤,用IPA洗涤,然后用石油醚(b.p.30-60℃)洗涤,在约70℃的真空烘箱中干燥,获得了本标题化合物(5.7g,38%):LC/MS(表1,方法a)Rt=3.39min;MS m/z:370.3(M+H)+。
步骤D:2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪
在室温向2-(2,4-二氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(17.2g,46.6mmol)在DCM(373mL)和MeOH(373mL)内的快速搅拌着的溶液中加入(57.4g,93.4mmol)在水(187mL)中的溶液。16小时后,将该混合物用水(900mL)稀释,并且用DCM(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并减压浓缩。通过硅胶色谱(330g柱)纯化粗产物,使用DCM∶ACN(1∶1保持4分钟,经由20分钟斜线上升至0∶1并保持20分钟)进行梯度洗脱。将富含产物的级份从热CAN中结晶。过滤所得固体,用CAN洗涤,并且在约70℃的真空烘箱中干燥约5小时,获得了15.9g(85%)本标题化合物。可以从滤液的进一步纯化中获得另外的产物:LC/MS(表1,方法b)Rt=1.77min;MS m/z:402.1(M+H)+。
步骤E:4-{4-[2-(2,4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基-丁-2-醇
向2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(20.0g,49.8mmol)在ACN(200mL)内的混合物中加入4-氨基-2-甲基丁-2-醇(WO 2003101968A1,19.5g,189mmol)。将该混合物加热至约80℃过夜。冷却至室温后,将该反应混合物过滤,并且将固体从热CAN中重结晶连续3次。将所得固体在约70℃真空干燥,获得了本标题化合物(14.8g,70%):LC/MS(表1,方法a)Rt=2.93min;MS m/z:425.4(M+H)+,mp 175℃。
实施例#2:1-{4-[2-(2,4-二氟苯基)-8-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基丙-2-醇
步骤A:8-氯-2-(2,4-二氟苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
将2-溴-1-(2,4-二氟苯基)乙酮(107.31g,442.89mmol)和3-氯吡嗪-2-胺(98.00g,756.5mmol)在ACN(800mL)中的混合物在回流下搅拌约20小时。将该反应混合物冷却至约25℃,然后收集所得固体。真空除去滤液溶剂,获得了棕色固体。进行过滤以消除与除去CAN有关的爆沸。然后将合并的固体悬浮在水(750mL)中,并在搅拌下用2N NaOH(750mL)碱化。30分钟后,将产物在DCM(9×1000mL)之间分配,并且过滤出不溶物以帮助萃取过程。将有机相合并,并且与2.5N HCl(4×750mL)搅拌。最后将有机层用2.0N NaOH(500mL)和水(2×500mL)洗涤,用MgSO4干燥,并且经由垫(3英寸直径×3英寸深度)过滤以除去有机材料。将垫用反复量的溶剂洗涤直至通过TLC不能检测出产物。真空除去有机溶剂,获得了黄色固体。在约80℃将固体悬浮在IPA(200mL)中约15分钟,然后冷却至约20℃。收集固体,并且依次用冰冷的IPA(2×40mL)和石油醚[bp 30-60℃](3×80mL)洗涤以除去杂质。将固体在约70℃真空干燥过夜,获得了本标题化合物,为黄色粉状固体(69.75g,57%):LC/MS(表1,方法a)Rt=2.70min;MS m/z:266.1(M+H)+。
步骤B:2-(2,4-二氟苯基)-8-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪
经由约1小时将溴乙烷(42.1mL,565mmol)在无水Et2O(50mL)中的溶液滴加到镁屑(13.7g,565mmol)在Et2O(150mL)内的搅拌着的悬浮液中,将内温保持在约25-30℃。然后将该反应混合物在室温搅拌过夜。在单独的烧瓶中,将8-氯-2-(2,4-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(50.0g,188mmol)、乙酰丙酮酸亚铁(3.32g,9.41mmol)、NMP(107mL,1111mmol)和THF(1000mL)的悬浮液在约-5-0℃搅拌约5分钟,然后经由约1小时滴加新制备的EtMgBr在Et2O中的溶液(上述制得的)。加入完成后,将该反应在约-5-0℃搅拌约30分钟,然后移除冷却浴,并且让该反应温热至室温过夜。然后搅拌过夜。真空除去溶剂,并且将残余物用水(1000mL)和EtOAc(1000mL)稀释,然后搅拌约15分钟,并经由垫过滤。收集棕色糊状物(产物和Mg盐),并且从垫上取下来,与EtOAc(300mL)搅拌;将该操作重复2次。将初始水层用这些洗涤液萃取。将合并的有机层用水(4×500mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并减压浓缩,获得了棕色固体。将固体用煮沸的MeOH(60mL)研制,然后冷却至约15-20℃,并收集固体,依次用冰冷的MeOH(2×20mL)和石油醚[bp 30-60℃](3×25mL)洗涤,干燥,获得了深黄褐色粉末固体(29.4g,58%):LC/MS(表1,方法b)Rt=2.20min;MS m/z:260.1(M+H)+。
步骤C:2-(2,4-二氟苯基)-8-乙基-3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
将PPh3(6.12g,23.3mmol)和Pd(OAc)2(2.62g,11.7mmol)的混合物在DMF(136mL)中搅拌。将该混合物用氮气脱气,然后在约100℃加热约15分钟直至其变为深红色溶液。将该反应从加热装置上移出,然后加入2-(2,4-二氟苯基)-8-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪(15.1g,58.3mmol)和CsOAc(15.7g,81.8mmol)。再将该反应加热,并且经由约4小时通过注射器泵加入4-碘-2-(甲基硫基)嘧啶(29.4g,117mmol)在DMF(60mL)中的溶液。加入完成后,将该反应加热约15小时,然后减压浓缩。将所得粗产物溶解在DCM(600mL)中,并且依次用1N HCl(5×300mL)和0.5N NaOH(300mL)洗涤,经由过滤以打破所得乳液。分离滤液层,并且将有机层用盐水(2×300mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并减压浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(330g柱)纯化,使用DCM∶ACN(1∶0保持4分钟,经由1分钟斜线上升至4∶1并保持35分钟,经由20分钟斜线上升至1∶1并保持5分钟)进行梯度洗脱。合并富含产物的柱级份,减压浓缩,用IPA(75mL)研制,超声处理5分钟,然后过滤,依次用IPA(10mL)和石油醚(b.p.30-60℃)洗涤,在约70℃的真空烘箱中干燥过夜,获得了本标题化合物,为浅棕色固体(12.3g,51%):LC/MS(表1,方法b)Rt=2.25min;MS m/z:384.2(M+H)+。
步骤D:2-(2,4-二氟苯基)-8-乙基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
在室温向2-(2,4-二氟苯基)-8-乙基-3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(93%纯度,23.3g,56.5mmol)在DCM(486mL)和MeOH(486mL)内的快速搅拌着的溶液中加入(74.7g,122mmol)在水(243mL)中的溶液。约17小时后,将该混合物用水(1.2L)稀释,并且用DCM(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并减压浓缩。通过硅胶色谱(330g柱)纯化粗产物,使用DCM∶EtOAc(1∶1保持10分钟,经由30分钟斜线上升至0∶1并保持20分钟)进行梯度洗脱。将富含产物的级份从热CAN中结晶。过滤所得固体,用CAN洗涤,并且在约70℃的真空烘箱中干燥过夜,获得了9.85g(42%)本标题化合物。可以从滤液的进一步纯化中获得另外的产物:LC/MS(表1,方法b)Rt=1.83min;MS m/z:416.1(M+H)+。
步骤E:1-{4-[2-(2,4-二氟苯基)-8-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基丙-2-醇
将2-(2,4-二氟苯基)-8-乙基-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(2.53g,6.06mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(Tyger,6.34g,71.1mmol)在ACN(50mL)中的混合物在约85℃加热过夜。将该混合物减压浓缩,并且通过硅胶色谱纯化,使用EtOAc作为洗脱剂,获得了本标题化合物(1.97g,76%):LC/MS(表1,方法a)Rt=2.11min;MS m/z:425.2(M+H)+,mp 164-165℃。
实施例#3:1-{4-[8-环丙基甲基-2-(2,4-二氟苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基丙-2-醇
步骤A:8-氯-2-(2,4-二氟苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
将2-溴-1-(2,4-二氟苯基)乙酮(107.31g,442.89mmol)和3-氯吡嗪-2-胺(98.00g,756.5mmol)在ACN(800mL)中的混合物在回流下搅拌约20小时。将该反应混合物冷却至约25℃,然后收集所得固体。真空除去滤液溶剂,获得了棕色固体。进行过滤以消除与除去CAN有关的爆沸。然后将合并的固体悬浮在水(750mL)中,并在搅拌下用2N NaOH(750mL)碱化。30分钟后,将产物在DCM(9×1000mL)之间分配,并且过滤出不溶物以帮助萃取过程。将有机相合并,并且与2.5N HCl(4×750mL)搅拌。最后将有机层用2.0N NaOH(500mL)和水(2×500mL)洗涤,用MgSO4干燥,并且经由垫(3英寸直径×3英寸深度)过滤以除去有机材料。将垫用反复量的溶剂洗涤直至通过TLC不能检测出产物。真空除去有机溶剂,获得了黄色固体。在约80℃将固体悬浮在IPA(200mL)中约15分钟,然后冷却至约20℃。收集固体,并且依次用冰冷的IPA(2×40mL)和石油醚[bp 30-60℃](3×80mL)洗涤以除去杂质。将固体在约70℃真空干燥过夜,获得了本标题化合物,为黄色粉状固体(69.75g,57%):LC/MS(表1,方法a)Rt=2.70min;MS m/z:266.1(M+H)+。
步骤B:8-环丙基甲基-2-(2,4-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
向溴化(环丙基甲基)三苯基鏻(Alfa Aesar,165g,414mmol)在无水DME(800mL)内的保持在约-30℃至-40℃的悬浮液中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(166mL,414mmol)。在约-30℃至-40℃搅拌约1小时后加入8-氯-2-(2,4-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(50.0g,188mmol),用DME(100mL)洗涤。经由约1小时将该混合物温热至室温,然后在约85℃加热约2小时,这时加入Na2CO3(21.94g,207mmol),然后小心地加入水(200mL),并且继续加热约1.5小时。减压除去挥发性溶剂,并且向所得深红色反应混合物中加入EtOAc(750mL)和H2O(750mL),搅拌约10分钟,然后将不溶物过滤,并且用EtOAc(3×100mL)洗涤。分离出水层,并且用EtOAc(3×150mL)洗涤。将合并的有机萃取液用水(3×250mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并减压浓缩,获得了深红色油状物/树胶状物。将残余物用***(4×250mL)研制,除去PPh3O不溶物,并且将上清液经由垫过滤以除去起始材料。减压除去溶剂,获得了深橙色油状物。将该油状物用庚烷(3×200mL)于约60℃研制,冷却至约25-30℃,然后将上清液从该深色油状物中倾析出来,并进一步冷却至约20℃。收集所得黄色固体,用冰冷的石油醚[bp30-60℃](2×15mL)洗涤并干燥,获得了第一批本标题化合物(17.3g,29%)。将深色油状残余物溶解在Et2O(200mL)中,并且与庚烷滤液合并。向该溶液中加入5N HCl溶液(400mL)。将该悬浮液搅拌约1小时,过滤出盐酸盐,获得了深棕色固体。将该固体与ACN(2×60mL)搅拌,过滤,并干燥,获得了黄色固体,将其与1N NaOH(200mL)、水(200mL)搅拌约10分钟。将游离碱产物在EtOAc(4×150mL)与碱性水相之间分配。将合并的有机萃取液用水(3×250mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并减压浓缩,获得了另外的本标题化合物,为浅黄色粉末(30.2g,56%):LC/MS(表1,方法b)Rt=2.26min;MS m/z:286.1(M+H)+。
步骤C:8-(环丙基甲基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
在装配有橡胶隔膜和氮气入口针头的500-mL圆底烧瓶中加入在DMF(175mL)中的PPh3(8.09g,30.8mmol)和Pd(OAc)2(3.46g,15.4mmol),获得了黄色悬浮液。将该混合物在真空下抽空,再用氮气反填充3次。将该反应混合物在约100℃加热约10分钟。分别依次一次性加入CsOAc(29.6g,154mmol)和8-(环丙基甲基)-2-(2,4-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(22g,77mmol),获得了紫色悬浮液。将该混合物在真空下抽空,用氮气反填充3次,然后在约100℃加热约5分钟。用约8小时通过注射器泵滴加在DMF(70mL)中的4-碘-2-(甲基硫基)嘧啶(38.9g,154mmol),获得了黑色悬浮液。将该反应混合物在约100℃加热约20小时。将该反应混合物真空浓缩,用DCM稀释,并且依次用H2O、饱和NaCl水溶液H2O(各自是250mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥,经由过滤,并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(330g柱)纯化,使用DCM∶EtOAc(1∶0保持60分钟,经由60分钟斜线上升至1∶1并保持5分钟)进行梯度洗脱。合并含有产物的柱级份,减压浓缩,并且从热EtOAc中结晶。通过过滤分离所得针状物,用石油醚(b.p.30-60℃)洗涤,并且在约70℃的真空烘箱中干燥过夜,获得了本标题化合物(15.2g,42%)。可以从滤液的进一步纯化中获得另外的产物:LC/MS(表1,方法b)Rt=2.4min;MS m/z:410.2(M+H)+。
步骤D:8-(环丙基甲基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
在室温向8-(环丙基甲基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(15.2g,~87wt%,32.2mmol)在DCM(200mL)和MeOH(234m L)内的快速搅拌着的溶液中加入(39.6g,64.5mmol)在水(123mL)中的溶液。约16小时后,将该混合物用水(150mL)和DCM(200mL)稀释。分离各层。将水层用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并减压浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化,使用DCM∶EtOAc(1∶1保持20分钟,经由20分钟斜线上升至0∶1并保持20分钟)进行梯度洗脱。将富含产物的级份从热EtOAc中结晶。将所得固体过滤,用CAN和石油醚(b.p.30-60℃)洗涤,并且在约70℃的真空烘箱中干燥约5小时,获得了10.0g(70%)本标题化合物。可以从滤液的进一步纯化中获得另外的产物:LC/MS(表1,方法b)Rt=2.0min;MS m/z:442.2(M+H)+。
步骤E:1-{4-[8-环丙基甲基-2-(2,4-二氟苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基丙-2-醇
将8-环丙基甲基-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(10.0g,22.6mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(Tyger,6.06g,68.0mmol)在ACN(162mL)中的混合物加热至约80℃。约16小时后,将该混合物减压浓缩,并且通过硅胶色谱(120g柱)纯化,使用DCM/MeOH(1∶0保持5分钟,经由5分钟斜线上升至9∶1并保持20分钟)进行梯度洗脱。将含有产物的级份减压浓缩,获得了白色固体。此外,回收了~3g产物与原料的混合物,将其用1-氨基-2-甲基丙-2-醇(Tyger,0.505g,5.66mmol)在ACN(50mL)中处理。将该反应混合物在约80℃加热约5小时,然后减压浓缩,获得了黄色固体。通过硅胶色谱(120g柱)纯化该黄色固体,使用DCM/MeOH(1∶0保持10分钟,经由10分钟斜线上升至4∶1并保持10分钟)进行梯度洗脱。将含有产物的级份减压浓缩,然后与得自第一个柱的白色固体通过溶解在MeOH中而合并。将该溶液减压浓缩直至开始形成沉淀。将该悬浮液超声处理直至形成均匀固体,然后减压浓缩,并且在约100℃真空干燥,获得了本标题化合物,为白色固体(9.5g,93%):LC/MS(表1,方法b)Rt=2.1min;MS m/z:451.2(M+H)+,mp 174-176℃。
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PB01 | Publication | ||
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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Application publication date: 20100217 |