CN101636186A - 外科植入物复合材料和试剂盒以及制造方法 - Google Patents

外科植入物复合材料和试剂盒以及制造方法 Download PDF

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CN101636186A CN200780041912A CN200780041912A CN101636186A CN 101636186 A CN101636186 A CN 101636186A CN 200780041912 A CN200780041912 A CN 200780041912A CN 200780041912 A CN200780041912 A CN 200780041912A CN 101636186 A CN101636186 A CN 101636186A
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Abstract

本申请公开了外科植入物复合材料，包括外科植入物基体和沉积在基体上的薄膜涂层，所述薄膜涂层含有TiO2－xMy，其中M是一种或多种不会不利影响涂层与基体粘附的元素，y是所有M元素的摩尔数之和，0≤x＜2和0≤y≤1；并且其中薄膜涂层的最外部分是结晶物。本申请还公开了试剂盒，包括外科植入物复合材料和至少一种可释放药剂溶液，所述溶液可加以操作，以在外科植入物复合材料上荷载可释放药剂。本申请还公开了形成复合材料的方法，包括在基体上沉积薄膜。

Description

外科植入物复合材料和试剂盒以及制造方法
发明领域
本发明涉及复合材料，例如外科植入物复合材料，包括所述复合材料的试剂盒，以及制造所述复合材料的方法。
发明背景
金属植入物如钛、钛合金、不锈钢和Co-Cr合金由于它们的机械强度、生物相容性、化学惰性和机械加工性而广泛用作外科植入物。金属植入物的例子包括牙科植入物、耳蜗植入物、椎弓根螺钉、脊椎植入物、髋部植入物、板、钉、臂和腿截肢术植入物等等。不能吸收的陶瓷植入物由于它们的机械强度、生物相容性、化学惰性以及出色的美感和高度耐磨损性也可以使用。不能吸收的陶瓷植入物材料的例子包括二氧化锆和氧化铝。对于植入物材料的总体描述及其使用，参见Ratner等，Biomaterials Science；An Introduction to Materials inMedicine，2nd Edition(医用材料介绍第二版，生物材料学)，San Diego(2004)。
无论用于身体何处，植入物的必要条件之一是与周围的硬或软组织形成机械稳定组合件(unit)的能力。不稳定的组合件发挥功能的效率可能降低或者完全停止发挥功能，和/或可能诱导过度的组织反应。这可引起患者不适，并且在某些情况下，可能需要手术去除不稳定的植入物，例如，由于生长到植入物中的组织很少或没有、感染和/或由于骨质疏松症或其他疾病而骨形成差。
文献中提出了几种方法，用于克服宿主组织生长不充分引起的不稳定性。植入物表面的粗糙度、形态和/或化学组成可以被修饰，以促进组织生长。对外科植入物基准物(reference)进行表面修饰的现有技术综述有Brunette等，Titanium in Medicine(医用的钛)，Heidelberg(2001)和Ellingsen等，Bio-Implant Interface：Improving Biomaterials andTissue Reactions(生物植入物界面：改进生物材料和组织反应)，CRCPress(2003)。植入物的表面粗糙度通常借助表面的酸蚀刻和/或喷砂处理来控制，参见美国专利No.6,491,723和Brunette等的文献。已证实1-5微米的粗糙度能够促进骨生长。还提出了用聚焦激光加热表面以在特定位置产生合适的表面粗糙度。
通过阳极氧化植入物，已经获得对钛植入物组合进行表面粗糙度、形态改进和组成改变，参见WO 2005/055860和美国专利No.6,183,255。阳极氧化产生数微米厚的多孔氧化钛表面层，参见Lin等，″Corrosiontest，cell behaviour test，and in vivo study of gradient TiO2 layers producedby compound electrochemical oxidation(复合电化学氧化产生的梯度TiO2层的腐蚀性测试，细胞行为测试和体内研究)″，Journal ofBiomedical Materials Research，Part A，78(3)：515-22(2006 Sep 1)。氧化物已被提议用作骨形成蛋白和肽的载体，用于促进植入物上的骨形成；也参见SE 523,012。还已经显示，可能含有植入的H、Ta或Nb的TiO2-x膜(x在0至0.35之间)是血液相容的，并且这种类型的材料能够通过等离子体浸没式离子植入方法来生产。参见美国专利公布No.2003/0175444 A1，其描述了从植入物界面处的TiN到表面处具有金红石型结构的TiO2-x的梯度结构。加上TiN层是为了增加涂层的机械性质。还提议利用溅射法在涂层中加入H、Ta或Nb。
通过调整(tailor)植入物的化学组成来促进骨形成的方法通常包括将金属或陶瓷外科植入物用基本由羟磷灰石(HA)或磷酸钙组成的陶瓷层进行涂布；参见Yang等，″A review on calcium phosphate coatingsproduced using a sputtering process-an alternative to plasma spraying(用溅射法——等离子体喷涂的替代方法产生的磷酸钙涂层综述)，″Biomaterials，26：327-337(2005)。HA是普遍使用的生物活性陶瓷材料，其用途根据与骨的出色亲和性来断定。该性质是由于HA是活动物的骨和牙齿的主要成分这一事实。在这样的背景下，生物活性被定义为通过在植入物表面上形成生物活性羟磷灰石层，植入物与组织的界面结合，Ducheyne等，″Bioceramics：material characteristics versus in vivobehaviour(生物陶瓷：材料特性与体内行为的对比)，″Annals of the NewYork Academy of Science，523(1988年6月10日)。生物活性材料已被证实能够促进骨形成并与骨形成稳定的结合，Hench，″Biomaterials：aforecast for the future(生物材料：未来预测)，″Biomaterials，19：1419-14239(1998)。生物活性材料当与体液接触时，可以在体内自发的在表面上形成HA层。合成生产的HA也具有生物活性性质，并且当植入时在其表面上形成新的富碳HA层。预测材料的生物活性能够在体内和体外进行，Kokubo等，″How useful is SBF in predicting in vivobone bioactivity(在预测体内骨生物活性中SBF有多大用处)，″Biomaterials，27：2907-2915(2006)。
除HA和磷酸钙之外，有许多其它材料体系已经显示出生物活性，例如硅灰石(硅酸钙)，参见De Aza等，″Bioactivity of pseudowollastonitein human saliva(人唾液中假硅灰石的生物活性)，″Journal of Dentistry，27：107-113(1999)；生物玻璃，参见Hench等；和金红石(二氧化钛)和锐钛矿(二氧化钛)，参见Kim，″Ceramic bioactivity and relatedbiomimetic strategy(陶瓷生物活性和相关的仿生策略)，″CurrentOpinion in Solid State & Materials Science，7：289-299(2003)。获取生物活性钛植入物的其它方法是通过Na-F的化学处理，参见美国专利No.5,571,188，和NaOH的化学处理，参见Ma等，″Biomimetic processing ofnanocrystallite bioactive apatite coating on titanium(钛上纳米晶生物活性磷灰石涂层的仿生处理)，″Nanotechnology，14：619-623(2003)。
总之，提出用于获得促进骨生长的表面组合物的技术包括：
1.用HA或磷酸钙或其它生物活性材料涂布表面。但是，涂布方法的难点导致涂层粘附性或涂层稳定性低，参见美国专利No.5,480,438，这通常是由于沉积复合氧化物体系薄层中的技术困难。
2.用NaOH或Na-F化学处理Ti。然后这些表面能够被直接植入或在模拟体液或磷酸盐缓冲盐水中浸泡后植入，用于形成表面上的HA层；但是，该化学处理仅适合Ti金属。
3.热处理Ti以形成结晶锐钛矿或金红石，然后可以被植入。但是，为了达到结晶二氧化钛，处理温度需要超过400℃，导致植入物的机械强度降低。此外，该处理只适合Ti金属。
4.阳极氧化Ti以形成锐钛矿或金红石或其混合物。
也有提议可将药物囊封到可再吸收的聚合物中，然后将该聚合物涂布在金属植入物上，使得药物从植入物表面递送，参见WO2006/107336。释放动力学通过聚合物组成、厚度和药物载量来控制。在植入物上通过酰胺交联固定生物分子的方法也已有记载，参见美国专利公布No.2006/0193968。
从通用性和/或耐用性和/或其它方面来看，这些不同的方法都有局限性。因此，一直需要与基体类型或粗糙度无关的植入物表面修饰来改善植入物用途。
发明概述
因此，本发明涉及克服了现有技术各种缺陷的复合材料，例如外科植入物复合材料，并涉及包含所述复合材料的试剂盒，以及制造所述复合材料的方法。
在一种实施方案中，本发明涉及一种外科植入物复合材料，其包含外科植入物基体和沉积在所述基体上的薄膜涂层，而所述薄膜涂层含有TiO2-xMy，其中M是一种或多种不会不利影响涂层与基体粘附的元素，y是所有M元素的摩尔数之和，0≤x＜2和0≤y≤1，并且其中薄膜涂层的最外部分是结晶物。
在整个本说明书中，“结晶物”应当包括在X射线衍射测量中产生结晶峰的所有相或相混合。结晶物结构因而包括但不限于，单晶、多晶、微晶、纳米晶及其组合的结构，以及由晶粒例如大于1nm的晶粒包埋在无定形基质中构成的结构。应当理解，在结晶结构是包埋在无定形基质中的晶粒形式的薄膜涂层中，涂层的无定形基质部分不一定是所限定的TiO2-xMy组成，并且，例如x不限于小于2的上限值，但一般可以大于零，即x≥0。在一个这样的实施方案中，薄膜涂层无定形部分的组成是TiO2-xMy，其中0＜x＜3。因此，显然薄膜涂层的总体组成可以是总体组成TiO2-xMy，其中x可以超过2。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含本发明的外科植入物复合材料和包含活性药物成分、离子或生物分子、或其组合的至少一种可释放药剂溶液，所述溶液可以操作，用来在该溶液与外科植入物复合材料接触后，在外科植入物复合材料上荷载可释放的药剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及制造复合材料的方法。在一种实施方案中，形成外科植入物复合材料的方法包括在外科植入物基体上沉积薄膜涂层，该薄膜涂层含有TiO2-xMy，其中M是一种或多种不会不利影响涂层与基体粘附的元素，y是所有M元素的摩尔数之和，0≤x＜2和0≤y≤1，并且其中薄膜涂层的最外部分是结晶物。
在另一个实施方案中，形成复合材料的方法包括在基体上沉积薄膜涂层，该薄膜涂层含有TiO2-xMy，其中M是一种或多种不会不利影响涂层与基体粘附的元素，y是所有M元素的摩尔数之和，0≤x＜2和0≤y≤1，其中该薄膜涂层在薄膜涂层的至少部分厚度中具有梯度组合物，并且其中该薄膜涂层在基体表面处基本不含氧。
在又一个实施方案中，形成复合材料的方法包括清洁和溅射蚀刻金属基体的表面以除去天然氧化物，并在基体表面上沉积薄膜涂层，该薄膜涂层含有TiO2-xMy，其中M是一种或多种不会不利影响涂层与基体粘附的元素，y是所有M元素的摩尔数之和，0≤x＜2和0≤y≤1，并且其中薄膜涂层的最外部分是结晶物。
本发明的其它实施方案连同其优点，将由下面的详细说明中变得显而易见。
附图简述
根据附图，将更充分理解下面的具体说明，所述附图中：
图1显示实施例5中样品1的梯度涂层的X-射线衍射(XRD)图谱，显示了表面上存在的金红石，源自Ti-基质的Ti峰；
图2显示了实施例5中样品1的梯度涂层的X射线光电子光谱(XPS)氧含量谱，来自18s/周期溅射的30个溅射周期，水平轴上的No.1对应于最靠近表面的氧含量，其中氧梯度区是50nm，而梯度顶部的TiO2层是200nm；和
图3显示了实施例6中描述的复合材料的扫描电子显微镜(SEM)图像，示出实施例5中样品1的分级的结晶氧化钛涂层上在实施例6中形成的羟磷灰石(HA)。
附图中提到的实施方案性质是说明性的，并非意在限制由权利要求限定的本发明。况且，附图和本发明的个体特征将因具体说明而更为直观并被充分理解。
发明详述
本发明涉及复合材料、外科植入物、试剂盒以及制造复合材料的方法。下面的具体说明显示了当前预期的实施本发明的最佳模式。本说明不应被理解为带有限制意义，而是目的在于阐述本发明的一般性原则和实行本发明的最佳模式。
本发明的复合材料包括基体和沉积在基体上的薄膜涂层。薄膜涂层含有TiO2-xMy，其中M是一种或多种不会不利影响涂层与基体粘附的元素，y是所有M元素的摩尔数之和，0≤x＜2和0≤y≤1。该薄膜涂层显示出与基体的高度粘附性，因此对用于各种应用中是有利的。
在本发明的一种实施方案中，基体包括外科植入物。外科植入物被广泛用于例如耳科、整形外科、牙科，治疗骨或软组织缺陷，并用作心血管植入物，而用于本发明的外科植入物基体可以采取本领域已知的任何植入物形式。基体，例如外科植入物基体，可以由任何合适的材料形成，包括但不限于金属例如钛、钛合金、不锈钢和Co-Cr合金，陶瓷例如二氧化锆和氧化铝，和聚合物。因此，本发明的复合材料是多方面的，并且由于可以利用其中的基体组成的多样性，可以用于各种应用，包括但不限于外科植入物。在下面的说明中，将参考外科植入物基体。但是将会体会到基体可以适用于其它应用，因而本说明不限于利用外科植入物基体的复合材料。
所述外科植入物基体通过在基体表面上沉积薄膜涂层进行涂布。该涂层含有钛和氧，和任选的M，其中M是一种或多种不会不利影响涂层与基体粘附的元素，即其与Ti一起提供了与植入物表面良好粘附的材料。例如，M可以包括但不限于Ag、I、Si、Ca、Zr、Hf、P、C、N或其任一组合。在一种具体的实施方案中，M是氮或碳或二者的组合。Ti和M之间的化学计量比例在TiO2-xMy的范围内可变，其中y是所有M元素的摩尔数之和，0≤y≤1。在一种实施方案中，Ti是该组合的主要部分。
薄膜涂层可以形成为任何所需的厚度。薄膜涂层的厚度可以根据复合材料的意向应用加以选择。在一种实施方案中，薄膜涂层的厚度小于约100μm，或者更特别是小于约50μm。在更特定的实施方案中，该薄膜涂层的厚度小于约30μm，或者更特别是小于约10μm。在另一种实施方案中，该薄膜涂层的厚度小于约1μm，或者更特别是小于约500nm。
在一种实施方案中，薄膜涂层穿过薄膜涂层厚度的至少一部分具有梯度组合物。在一种具体实施方案中，该薄膜涂层在基体表面处基本没有氧。因而，在另一种实施方案中，薄膜涂层在基体表面基本上是纯的Ti金属。此外，在一种具体实施方案中，该梯度组合物在从基体向薄膜涂层表面延伸的方向中氧含量增加。该梯度组合物可以以任何方式变化，例如，单调或逐步方式变化。此外，梯度组合物可以以直线、抛物线、平行或指数方式单调变化。
在另一种实施方案中，薄膜涂层包含TiO2作为该涂层的最外部分，并且薄膜涂层穿过该薄膜涂层厚度的至少一部分具有梯度组合物。在一种具体实施方案中，邻接基体表面的涂层基本上是Ti，并且涂层组合物含有的氧浓度向着涂层表面增加，最后达到基本由TiO2构成的组合物作为最外部分。但是，指定量的一种或多种M元素只要它们不干扰基体对涂层的粘附就可接受，并且通常被包含在内以提供改进的基体粘附和/或涂层功能性，例如生物活性、机械稳定性、表面构造即孔隙率、表面电荷，等等。
当薄膜涂层包括梯度组合物时，该梯度组合物可占薄膜涂层厚度的99％至0.01％。在一种更具体的实施方案中，梯度组合物可占薄膜涂层厚度的小于约90％。在另一种实施方案中，梯度组合物占薄膜涂层厚度的至少约10％。在一种具体实施方案中，梯度组合物的厚度大于约7nm，更具体大于约15nm，更加具体大于约40nm，和/或厚度小于约30μm，更具体小于约1μm，更加具体小于约200nm。在另一种实施方案中，梯度组合物的厚度为约40nm至200nm。
在一种实施方案中，涂层最外部分的相组合物主要是结晶物，例如金红石或锐钛矿或其组合。薄膜涂层通过沉积提供在基体上，而结晶度可以通过控制沉积方法来提供，也就是通过使用化学气相沉积(CVD)即激光化学气相沉积或低温化学气相沉积、物理气相沉积(PVD)即溅射技术、原子层沉积(ALD)或离子束辅助沉积。这些涂布技术允许形成被均匀涂布的涂布表面，表面粗糙度小于约20微米。
在一种实施方案中，薄膜涂层利用在氩和氧分压下钛的反应磁控溅射以及基体加热来沉积在基体上。一般性溅射技术由Safi在″Recentaspects concerning DC reactive magnetron sputtering of thin films：areview(关于薄膜的DC反应磁控溅射的近期方面：综述)，″Surface andcoatings Technology，127：203-219(2000)中公开，在此合并作为参考。具体沉积氧化钛薄膜的技术在下述中公开：Guerin等，″Reactive-sputtering of titanium oxide thin films(氧化钛薄膜的反应溅射)，″Journal of Vacuum Science & Technology A，15(3)：712-715(1997)，在此合并作为参考；Baroch等，″Reactive magnetron sputtering of TiOxfilms(TiOx膜的反应磁控溅射)，″Surface & coatings Technology，193：107-111(2005)，在此合并作为参考；Barnes等，″The mechanism ofTiO2 deposition by direct current magnetron reactive sputtering(直流磁控反应溅射进行TiO2沉积的机制)，″Thin Solid Films，446：29-36(2004)，在此合并作为参考；和Barnes等，″The mechanism of low temperaturedeposition of crystalline anatase by DC magnetron sputtering(通过DC磁控溅射低温沉积结晶锐钛矿的机制)，″Surface & Coatings Technology，190：321-330(2005)，在此合并作为参考。
在一种具体实施方案中，为了增加涂层的粘附，在执行形成薄膜涂层的沉积工艺之前，首先用常规清洁程序清洁基体。此外，也可以在沉积薄膜涂层之前溅射蚀刻基体，以便例如除去金属植入物上的天然氧化物。在使用陶瓷和/或聚合物植入物基体制造复合材料中，通常不采用这种溅射蚀刻。
需要的话，涂层可以有孔，并且在一种实施方案中可以是纳米孔，孔径为0.1-100nm。涂层的孔隙率可以通过沉积工艺来控制，例如通过温度以及氩与氧的分压，主要是氩压来控制。
在一种具体实施方案中，沉积薄膜涂层的便利方法是通过溅射技术，其中沉积的涂层的二氧化钛相通过基体温度结合涂布室中的氧通量来控制，通常使用高于室温到低于400℃的温度。涂布室中的氧分压可以例如在大约0.01至5Pa的范围内，优选大约0.1至1Pa。氩压范围可以大于0.1mTorr至30mTorr。利用低温和高氩压比用高温和低氩压产生更多孔的膜。因此，孔隙率能够通过调节温度和压力参数来控制。此外，孔的深度可通过在工艺中的适当时间改变反应条件来控制。本领域普通技术人员将体会到，前面的说明是可以用于形成本发明薄膜涂层的本领域许多已知沉积技术之一。
在向外科植入物基体沉积薄膜涂层的特定方法中，可以通过首先沉积Ti层、或含有Ti和N的层或任何其它与Ti组合赋予对基体的良好粘附性的合适元素M，来增加涂层粘附性。在更具体的实施方案中，纯Ti金属首先沉积在外科植入物基体上。然后可以逐渐增加氧分压来得到梯度涂层，该梯度涂层从纯的Ti金属、或者植入物表面与薄膜涂层之间界面处的TiMy(y等于或小于1)开始至薄膜涂层表面所需的结晶氧化钛相。在另一个实施方案中，该方法包括将元素M例如碳与Ti在氮和/或氧压下共溅射以形成Ti(O2-X，Cy1，Ny2)膜，其中0≤x＜2，y1+y2＝y和0≤y≤1。可以控制氮和氧的分压以及碳的溅射速率，以便在膜中形成任何梯度结构。在另一种实施方案中，可以通过在氮和/或氧压下蒸发Ti和溅射C来形成Ti(O2-X，Cy1，Ny2)膜，从而形成薄膜涂层，其中，x、y1和Y2的定义如上。可以控制氮和氧的分压以及碳的溅射速率，以便在膜中形成组成范围内的任何梯度结构。
在本发明一种具体实施方案中，沉积了有孔的薄膜氧化钛涂层，因此适合荷载具有所需功能性质的可释放药剂，例如，活性药物成分(药物)、生物分子、或离子等，或其组合。包含荷载于薄膜涂层中的可释放药剂的外科植入物复合材料，对于体内靶向和/或受控释放该药剂是有利的。外科植入物基体上的多孔氧化钛涂层能够借助本领域已知的任何荷载技术来荷载可释放药剂，例如药物、离子或生物分子，或其组合。这类技术的例子包括但不限于用以后要在体内从薄膜涂层递送的可释放药剂的稀释悬液浸渍或真空浸渍涂层。其它例子包括吸附荷载、溶液荷载、蒸发荷载(例如旋转蒸发荷载)、溶剂荷载、空气悬浮涂布技术、沉淀技术、喷雾凝固方法或其组合。适合用于本实施方案的可释放药剂的具体例子包括但不限于抗生素，例如庆大霉素如硫酸庆大霉素，和其它氨基糖苷类如阿米卡星、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、链霉素、妥布霉素和阿泊拉霉素；骨形成蛋白，肽，二膦酸盐，阿片样物质、阿片、维生素、抗癌药、碘、Ag、其组合等。本领域普通技术人员将体会到，可以构造薄膜涂层的孔隙率，以提供可释放药剂从中释放的所需速率。
在另一种实施方案中，包含外科植入物基体和薄膜涂层的复合材料可以进一步包括提供在薄膜涂层表面上的仿生涂层。仿生涂层是本领域中已知的，这里可以利用任何适当的仿生物。在一种实施方案中，仿生涂层包含磷灰石例如羟磷灰石(HA)、磷酸钙等。仿生涂层的厚度可以根据复合材料的所需应用加以选择。在一种实施方案中，其中复合材料包括外科植入物基体，仿生涂层的厚度小于约100μm，更具体的厚度小于约50μm。在另一种实施方案中，仿生涂层的厚度小于约5μm。可以通过本领域已知的任何适当的涂布技术为复合材料提供仿生涂层。
在一种实施方案中，如上所述包含外科植入物基体和薄膜涂层的复合材料浸入磷酸钙缓冲液中进行HA或透钙磷石(CaHPO4·2H2O)或类似材料的仿生沉积。沉积速度和结构通过溶液温度、组成和溶液强度来控制。透钙磷石从pH低于4.2的缓冲液沉积，而HA或不足的HA从pH超过4.2的缓冲液沉积。在一种具体实施方案中，HA通过模拟体液或磷酸盐缓冲盐水沉积。优选，溶液温度低于95℃，更具体是低于70℃，更加具体是37℃。例如，在37℃，二氧化钛薄膜涂布的植入物基体在溶液中沉浸最多数个月的时间，优选最多7天。
任选，仿生涂层能够通过上文讨论的本领域已知的任何荷载技术，荷载具有上述所需功能性质的可释放药剂。仿生涂层的这种荷载对于体内靶向和/或受控释放药剂是有利的。在一种实施方案中，可释放药剂的荷载能够与仿生涂层的形成平行进行。
任选，荷载好的涂层，或者是薄膜涂层或者是仿生涂层，可以再用可重吸收的聚合物涂布，用于释放药剂的延长释放。可重吸收的聚合物通过任何适当的技术施加，例如通过溶液，熔化或喷洒在涂布的基体上，并干燥和固化。合适的聚合物层厚度低于200μm，优选低于50μm。这样的聚合物的例子包括但不限于聚乳酸、富马酸丙烯酯和壳聚糖。任选，环糊精也可以用于获得缓释的可释放药剂。
本发明的另一方面，提供了包含外科植入物复合材料的试剂盒，所述外科植入物复合材料包括如本文所述的外科植入物基体和氧化钛薄膜涂层，任选包括仿生涂层，以及一种或多种具有所需功能性质的可释放药剂的溶液，即活性药物成分、离子或生物分子。溶液可操作，使该溶液与外科植入物复合材料经接触后，在外科植入物复合材料上荷载可释放药剂。因此，在植入之前，特定复合材料可以与根据植入物的目的特定患者的需要而选择的可释放药剂组合。
本发明的复合材料和方法的各种实施方案在下面的实施例中描述。
实施例1
本实施例论证了本发明的复合材料。为了提供自洁玻璃，例如窗，将非常薄的TiO2层结合到玻璃表面上，而玻璃仍处于熔融状态，从而使TiO2不会从窗上磨损。在本发明的一种实施方案中，通过沉积具有氧化钛梯度结构的薄膜涂层来涂布窗玻璃，该氧化钛梯度结构中，涂层的氧含量在靠近玻璃基体处比在外部薄膜涂层表面处低，以便提高粘附性和耐磨损性。对于自洁窗和其它类型的光催化应用来说，优选含有TiO2的表面的最外部分是结晶物。
实施例2
在光伏应用中，例如湿态或固态
Figure G2007800419121D00131
太阳能电池中，主动元件之一由与电荷收集电极基体相连的含TiO2层构成。该层通常以溶胶-凝胶法形成。在本发明的一种实施方案中，电极基体通过沉积具有氧化钛梯度结构的薄膜涂层进行涂布，该氧化钛梯度中，涂层的氧含量在靠近电极基体处比薄膜涂层表面处低，以便提高粘附性、耐磨损性和/或电子传输。为了光电化学太阳能转化，有优势的TiO2薄膜是纳米晶或多晶的。
实施例3
在电致变色装置中，TiO2可以用作主动电致变色层，在离子(和相伴的电子)嵌入后变色。在这样的应用中，TiO2通常沉积在透明导电基体上。在本发明的一种实施方案中，电致变色装置中的导电体通过沉积具有氧化钛梯度结构的薄膜涂层进行涂布，该氧化钛梯度中，涂层的氧含量在靠近电极基体处比面向导离子电解液的薄膜涂层表面处低，以便提高粘附性。在该类型应用中，重要的是保持涂层的低氧含量部分足够薄，以避免失去光学透明度。对于电致变色应用而言，有优势的氧化钛薄膜涂层是无定形的或锐钛矿。
实施例4
在一个实施例中，外科植入物基体具有溅射沉积的纳米晶金红石TiO2薄膜涂层，没有梯度结构，将其在60℃的温度下在模拟体液中浸泡7天，以在其上形成羟磷灰石(HA)的仿生涂层。然后将活性物质例如庆大霉素浸透到在表面上形成的HA仿生层中。在另一个实施例中，在将基体在37℃下存放在模拟体液中仅48小时的过程中令HA在TiO2薄膜涂层上形成核。之后，将活性物质例如庆大霉素与模拟体液混合，并使其与HA共沉淀和/或共结晶。在又一个实施例中，在TiO2薄膜涂层上形成HA薄膜，之后将复合材料交替浸在两种分开的溶液中，一种溶液含有活性物质，而另一种溶液含有模拟体液，直至形成所需厚度的含HA仿生层。
实施例5
进行一系列实验，在基体上沉积氧化钛涂层。具体是在反应DC磁控溅射单元(Balzer UTT400)中制备分级的二氧化钛薄膜。在这些实验中，涂层用下述溅射条件沉积在2级Ti植入物上。工作室装有涡轮分子泵(TMU 521P)。该室在加固(backing)后具有大约10-7毫巴的基础压。氩和氧从通过质量流控制器(Bronkhorst Hi-Tec)所控制的不同喷嘴喷入室中。室中的压力通过装在室和泵之间的手动阀来调节，并由电容薄膜式真空计(CMH-01S07型)测量。旋转样品架。使用纯钛靶(99.9％，2″直径*0.25″厚，购自Plasmaterials)沉积薄膜层。使用纯氩(99.997％)和氧(99.997％)进行反应溅射。溅射条件如下：电流900mA，效能330W，压力20毫托，氧气流0-4ml/min(用于形成梯度结构)，和氩气流100ml/min。
进行第一个实验(实验1)是首先沉积10nm厚的纯钛层。在该纯钛层表面上，用从近乎零到恒定值的渐增氧流形成50nm的第二层，用于在所产生的氧化钛层中给出氧含量梯度。当氧流高得足够产生TiO2时，将该流恒定保持在该流上，以形成200nm厚的TiO2层。这些步骤过程中的基体温度保持在350℃不变。生成的材料称为样品1。
在第二个实验中(实验2)，不加热基体而形成与上面所述类似的涂层，从而形成样品2。
也进行第三个实验(实验3)，在其上只形成钛层和TiO2层，二者间没有梯度结构。这些步骤期间的基体温度保持在350℃不变，以形成样品3。
得到的涂层用X射线衍射表征相组成(检测结晶相)、扫描电子显微镜研究横截面中的膜厚度(LEO 440)和XPS检测梯度结构。涂层粘附性用Rockwell C压痕(indentation)进行测量。
实验1和2中产生的样品1和2的涂层大约260nm厚，而实验3产生的样品3中涂层大约210nm。样品1和3在350℃沉积的涂层的最外区域是纳米晶。如图1所示，样品1含金红石相TiO2。样品3的未分级涂层的光谱是类似的。不加热进行沉积的样品2的涂层是无定形的，只能检测到来自钛基体的峰。
梯度涂层的XPS分析显示，实验1和2中样品1和2产生的涂层中的梯度区为大约50nm，这从图2显示的样品1的XPS中显然可见。
采用Rockwell C压痕的基体粘附测试显示，利用加热基体沉积的梯度涂层样品1的粘附性最高。
这些实验显示，具有氧含量梯度并在350℃沉积的含氧化钛涂层(样品1)是纳米晶的，并且与没有梯度的含氧化钛涂层(样品3)和与在环境温度下沉积的梯度涂层(样品2)相比，具有较高的粘附性。
实施例6
依照Kokubo等在″How useful is SBF in predicting in vivo bonebioactivity？(SBF在体内预测骨生物活性中的效用如何？)，″Biomaterials，27：2907-2915(2006)中的方法，检测实施例5的样品1-3的体外生物活性。
在模拟体液(SBF)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)中浸泡骨生物活性材料，致使在表面上形成仿生HA涂层。进而，实施例5的氧化钛涂布的植入物在20kHz的共振下被超声清洁，程序是在丙酮、乙醇和最后是去离子水的浴中各5min。然后，涂布的钛植入物立即浸入falcon管中40ml 37℃的预热磷酸盐缓冲盐水(PBS，Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水，Sigma-Aldrich Company Ltd.)中。用薄膜X-射线衍射和扫描电子显微镜(SEM)检测HA的存在。
在PBS溶液中7天后，在样品1(如图3所示)和样品3的纳米晶二氧化钛表面上形成了均一的多孔仿生羟磷灰石层。在环境温度下沉积的样品2的涂层在表面上没有显示有仿生羟磷灰石层。
因此，结晶涂层是生物活性的，并且形成仿生HA涂层。无定形涂层不是生物活性的。
实施例7
在实施例6的HA涂布的结晶氧化钛涂层上进行一系列药物荷载实验。具体是，药物荷载利用抗生素药物硫酸庆大霉素(GS)结合在羟磷灰石层(HA)中。37℃下在falcon管中进行所有检验。检验两种浸泡程序：
在水-GS溶液中浸泡实施例6的HA涂层3天(实验4)。
在PBS-GS溶液中浸泡实施例6的HA涂层7天(实验5)。这允许GS和HA的共沉淀和/或共结晶。
在第二系列的实验中，向溶液中加入乙醇(10wt％)以降低GS的溶解度。这些实验被命名为6和7。
用金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)和绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)细菌研究GS从植入物的释放。所有菌株在37℃下于Muller-Hinton(Difco)琼脂板上过夜生长。实验4-7分别得到的样品4-7放入琼脂板中，测量样品周围死亡细菌的直径作为时间的函数。
所有样品都显示出超过24小时的抗菌效应，其中样品6和7的作用直径比样品4和5要宽。样品6和7的释放时间也比样品4和5长。
这些实验显示，药物从实施例4和5描述的HA/结晶涂层中缓慢释放。
实施例8
在一个实施例中，外科植入物基体表面被溅射涂布上一薄层纯Ti(20nm)。在该层表面上，溅射沉积了氧含量从0增加到2的氧化钛层。得到的梯度层厚度为70nm。溅射一层纳米晶TiO2(100nm)作为最外面的生物活性涂层。涂布的植入物表面浸泡在PBS中，以形成仿生HA层。得到的材料进行包装、密封和用γ射线灭菌。灭菌的植入物用含有阿莫西林的液体溶液浸泡15分钟。用标准琼脂板与细菌体外研究药物的效应。浸泡过的植入物显示出超过24小时的抗菌效应。结果表明，延长植入物的抗菌效应能够通过在植入之前即刻，浸泡包括多孔仿生HA层的植入物来实现。
本文所述的具体说明和实施方案仅仅是举例说明的性质，而不是旨在限制由权利要求界定的本发明。在本说明书的基础上，其它实施方案和实施例对本领域普通技术人员是显而易见的，并且在要求权利的本发明范围内。

Claims (36)

1.外科植入物复合材料，包括外科植入物基体和沉积在基体上的薄膜涂层，所述薄膜涂层含有TiO2-xMy，其中M是一种或多种不会不利影响涂层与基体粘附的元素，y是所有M元素的摩尔数之和，0≤x＜2和0≤y≤1；并且其中薄膜涂层的最外部分是结晶物。
2.权利要求1的外科植入物复合材料，其中所述薄膜涂层具有穿过薄膜涂层厚度的至少一部分的梯度组合物，并且其中薄膜涂层在基体表面处基本不含氧。
3.权利要求2的外科植入物复合材料，其中具有梯度组合物的薄膜涂层厚度部分大于约7nm。
4.权利要求2的外科植入物复合材料，其中具有梯度组合物的薄膜涂层厚度部分大于约15nm。
5.权利要求2的外科植入物复合材料，其中具有梯度组合物的薄膜涂层厚度部分大于约40nm。
6.权利要求2的外科植入物复合材料，其中梯度组合物以单调或逐步的方式变化，在从基体向着薄膜涂层表面延伸的方向上渐增氧含量。
7.权利要求6的外科植入物复合材料，其中梯度组合物单调变化，在从基体向着薄膜涂层表面延伸的方向上以线性、抛物线、幂律或指数的方式渐增氧含量。
8.权利要求2的外科植入物复合材料，其中具有梯度组合物的薄膜涂层部分占薄膜涂层厚度的99％至0.01％。
9.权利要求1的外科植入物复合材料，其中薄膜涂层的厚度小于约30μm。
10.权利要求1的外科植入物复合材料，其中薄膜涂层的厚度小于约1μm。
11.权利要求1的外科植入物复合材料，其中薄膜涂层的厚度小于约500nm。
12.权利要求1的外科植入物复合材料，其中薄膜涂层的表面是多孔的。
13.权利要求1的外科植入物复合材料，其中M选自C、N、Ag、I、Si、Ca、Zr、Hf和P。
14.权利要求1的外科植入物复合材料，其中基体是金属性的。
15.权利要求1的外科植入物复合材料，其中薄膜涂层荷载有包含活性药物成分、离子或生物分子或其组合的可释放药剂。
16.权利要求15的外科植入物复合材料，其中可释放药剂包括抗生素、骨形成蛋白、肽、二膦酸盐，阿片样物质、阿片、维生素、抗癌药、碘、或Ag，或其组合。
17.权利要求1的外科植入物复合材料，还包含薄膜涂层上的仿生涂层。
18.权利要求17的外科植入物复合材料，其中仿生涂层的厚度小于约100μm。
19.权利要求17的外科植入物复合材料，其中仿生涂层的厚度小于约50μm。
20.权利要求17的外科植入物复合材料，其中仿生涂层包含磷灰石或磷酸钙。
21.权利要求17的外科植入物复合材料，其中仿生涂层包含羟磷灰石。
22.权利要求17的外科植入物复合材料，其中仿生涂层荷载有包含活性药物成分、离子或生物分子或其组合的可释放药剂。
23.权利要求22的外科植入物复合材料，其中可释放药剂包括抗生素、骨形成蛋白、肽、二膦酸盐，阿片样物质、阿片、维生素、抗癌药、碘、或Ag，或其组合。
24.包括权利要求1的外科植入物复合材料和至少一种可释放药剂溶液的试剂盒，所述可释放药剂包含活性药物成分、离子或生物分子或其组合，所述溶液可加以操作，使该溶液与外科植入物复合材料接触后，在外科植入物复合材料上荷载可释放药剂。
25.包括权利要求17的外科植入物复合材料和至少一种可释放药剂溶液的试剂盒，所述可释放药剂包含活性药物成分、离子或生物分子或其组合，所述溶液可加以操作，使该溶液与外科植入物复合材料接触后，在外科植入物复合材料上荷载可释放药剂。
26.形成外科植入物复合材料的方法，包括在外科植入物基体上沉积薄膜涂层，所述薄膜涂层含有TiO2-xMy，其中M是一种或多种不会不利影响涂层与基体的粘附的元素，y是所有M元素的摩尔数之和，0≤x＜2和0≤y≤1，并且其中薄膜涂层的最外部分是结晶物。
27.权利要求26的方法，其中基体是金属性的，并且所述方法还包括在基体表面上沉积薄膜涂层之前，清洁和溅射蚀刻基体表面，以去除天然氧化物。
28.权利要求26的方法，其中薄膜涂层通过物理气相沉积技术或化学气相沉积技术进行沉积。
29.权利要求26的方法，其中薄膜涂层通过溅射技术进行沉积。
30.权利要求26的方法，还包括用包含活性药物成分、离子或生物分子，或其组合的可释放药剂荷载薄膜涂层。
31.权利要求26的方法，还包括在薄膜涂层上形成仿生涂层。
32.权利要求31的方法，还包括用包含活性药物成分、离子或生物分子，或其组合的可释放药剂荷载仿生涂层。
33.形成复合材料的方法，包括在基体上沉积薄膜涂层，所述薄膜涂层含有TiO2-xMy，其中M是一种或多种不会不利影响涂层与基体的粘附的元素，y是所有M元素的摩尔数之和，0≤x＜2和0≤y≤1，并且其中所述薄膜涂层具有穿过薄膜涂层厚度的至少一部分的梯度组合物，并且其中所述薄膜涂层在基体表面处基本不含氧。
34.权利要求33的方法，其中薄膜涂层的最外部分是结晶物。
35.形成复合材料的方法，包括清洁和溅射蚀刻金属基体表面以去除天然氧化物，和在基体表面上沉积薄膜涂层，所述薄膜涂层含有TiO2-xMy，其中M是一种或多种不会不利影响涂层与基体的粘附的元素，y是所有M元素的摩尔数之和，0≤x＜2和0≤y≤1，并且其中薄膜涂层的最外部分是结晶物。
36.权利要求31的方法，其中薄膜涂层的表面是多孔的。
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