CN101627024A - 成瘾治疗中的aldh-2抑制剂 - Google Patents

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CN101627024A CN200780019810A CN200780019810A CN101627024A CN 101627024 A CN101627024 A CN 101627024A CN 200780019810 A CN200780019810 A CN 200780019810A CN 200780019810 A CN200780019810 A CN 200780019810A CN 101627024 A CN101627024 A CN 101627024A
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杰夫·扎布沃茨基
马修·阿贝尔曼
迈克尔·奥根
伊万·戴蒙德
马里亚·皮亚·阿罗尔福
姚丽娜
范培东
埃尔法蒂赫·埃尔扎因
拉奥·卡拉
陶佩里
小林徹也
李晓芬
雅罗斯拉夫·比洛金
姜永明
陶国新
蒋海波
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Abstract

本申请披露了具有式(I)结构的新型异黄酮衍生物，其作为ALDH－2抑制剂用于治疗哺乳动物对成瘾药物的依赖性，例如对产生多巴胺的药剂如***、***、安非他明、尼古丁、及酒精的成瘾。

Description

成瘾治疗中的ALDH-2抑制剂
本申请要求于2006年7月27日提交的美国临时专利申请系列号No.60/834,083和于2006年9月21日提交的美国临时专利申请系列号No.60/846,428的优先权，将其全部内容以引用方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及新型ALDH-2抑制剂，并且涉及它们在治疗哺乳动物对于药物成瘾的依赖中的应用，所述药物成瘾为例如对多巴胺-产生剂如***、***剂、安非他明、尼古丁、和酒精的成瘾。ALDH-2抑制剂还显示出对治疗肥胖症是有效的。本发明还涉及用于制备这样的化合物的方法，以及涉及包含它们的药物组合物。
背景技术
当今，对于药物成瘾的依赖性造成世界范围内的主要健康问题。例如，酒精滥用和酒精依赖可以造成肝、胰腺和肾疾病、心脏疾病，包括扩张型心肌病、多神经病、内出血、脑衰退(braindeterioration)、酒精中毒、多种类型的癌症的提高的发生率、失眠、抑郁、焦虑、甚至***。怀孕母亲的大量酒精消耗还能够导致胎儿酒精综合征，其是不能治愈的疾病。此外，酒精滥用和酒精依赖是头部创伤、机动车事故、暴力和攻击、及其它神经学和其它医学问题的主要影响因素。
据国家药物滥用研究所(National Institute on Drug Abuse)估计，对尼古丁的成瘾每年杀死近500,000美国人。这个总数代表由任何方式造成的美国所有死亡者中的6个中的1个，并且超过由利用酒精、***、***、***、汽车事故、火灾和AIDS组合造成的死亡的总数。吸烟是最常见的利用尼古丁的方法，但是还存在无烟的烟草产品；例如，鼻烟、嚼烟。
尼古丁成瘾与疾病状态如白血病、白内障、肺炎相联系，并且是所有癌症死亡的约三分之一的原因，其最主要的是肺癌。除了癌症，吸烟还造成肺部疾病，如支气管炎和肺气肿，加重哮喘症状，并且通常是慢性阻塞性肺部疾病的原因。还熟知吸烟提高了心血管疾病(包括中风、心脏病发作、血管病、动脉瘤等)的风险。
另外的主要的健康问题由***滥用造成。***使用的身体影响包括狭窄的血管、扩大的瞳孔、及提高的体温、心率、及血压。***的使用者可能经历急性心血管或脑血管紧急事件，如心脏病发作或中风，潜在导致的猝死。其它与***使用相关的并发症包括心脏节律的紊乱、胸痛和呼吸衰竭、癫痫发作和头痛、及胃肠并发症如腹痛和恶心。因为***具有降低食欲的倾向，因此许多慢性使用者会变得营养不良。***的重复使用可以导致提高的应激性、不安宁、和偏执狂的状态。这可能导致充分发展的(full-blown)类偏狂精神病(或妄想狂精神病)的期间，其中使用者丧失与现实的接触并经历幻听。
此外，众所周知尼古丁、***、和酒精的同时滥用是常见的。已经发现***和酒精的组合在人类中比任何一种单独的药物施加更大的心血管毒性。
历史上，治疗化学品依赖主要涉及试图劝说患者自愿停止使用所述物质(行为治疗)。然而，***、***、安非他明、尼古丁、和酒精、以及其它类型的产生多巴胺的药剂是高度成瘾的物质，对于这样的药物的依赖会比对大多数其它成瘾物质的依赖更难打破并明显更有破坏性。尤其是，酒精、***、和***依赖通常被看作是慢性复发障碍。
在通过使用尼古丁替代治疗(如尼古丁胶或尼古丁透皮贴)提供对于烟草成瘾的有效的治疗方面已经具有一些中等水平的成功。此外，已经尝试了抗抑郁药和抗高血压药，也具有中等水平的成功。还尝试通过劝说患者自愿停止使用烟草来治疗烟草成瘾(行为治疗)，但是这个方法还没有被证明是非常有效的。因此，明显需要找到减少或防止不涉及尼古丁替代治疗或使用抗抑郁药和抗高血压药对于尼古丁的渴求的烟草成瘾的治疗方法。
因此，科学界在试图找到能够用于改善对成瘾药剂的依赖性的物质方面存在非常大的兴趣。先前被用于治疗酒精滥用的两种化合物被称为戒酒硫(AntabuseTM(安塔布司TM))和氨腈。此外，最近已经建议戒酒硫可以用于治疗***依赖(例如，参见Bonet et al，Journal of Substance Abuse Treatment，26(2004)，225-232)。
最近已经显示称为黄豆苷原(或葛根黄豆苷元，daidzein)的化合物在抑制乙醇摄取方面有效。黄豆苷原是从葛根(Radixpuerariae)的提取物获得的主要的活性成分，一种在叙利亚金色仓鼠(Syrian golden hamsters)中抑制乙醇摄取的传统的中国药物。参见，Keung，W.M.and Vallee，B.L.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90，10008-10012和Keung，W.M.，Klyosov，A.A.，and Vallee，B.L.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，1675-1679，以及美国专利5,624,910和6,121,010。
已经显示黄豆苷是化学式如下的异黄酮：
去除糖提供了称为黄豆苷原的化合物，其也已经显示出在抑制乙醇摄取方面有效。
美国专利5,624,910和6,121,010披露了黄豆苷的醚衍生物，其显示出在治疗乙醇依赖方面有效。黄豆苷及其类似物显示为人类线粒体醛脱氢酶(ALDH-2)的有效和选择性的抑制剂，所述酶为负责人类体内的乙醇代谢的主要酶途径中涉及的酶。还发现抑制ALDH-2并抑制单胺氧化酶(MOA)途径的黄豆苷类似物具有效果最小的解酒(antidipsotropic)活性。
在美国专利申请系列号No.60/834,083中，新型异黄酮衍生物被披露为对MOA途径几乎没有作用的ALDH-2抑制剂，并且对于酒精依赖的治疗是有用的。现在令人吃惊地发现ALDH-2抑制剂也用于其它成瘾药剂如***、***、和尼古丁的治疗，尤其是改善滥用者复发的倾向。
发明内容
因此，在第一方面，本发明涉及式I的化合物：
Figure A20078001981000291
式I
其中：
R1为可选取代的苯基、可选取代的杂芳基、或可选取代的杂环基；
R2为氢、羟基、卤素、可选取代的低级烷氧基、可选取代的低级烷基、氰基、可选取代的杂芳基、C(O)OR5、-C(O)R5、-SO2R15、-B(OH)2、-OP(O)(OR5)2、-C(NR20)NHR22、-NHR4、或C(O)NHR5，其中，
R4为氢、-C(O)NHR5、或-SO2R15、或-C(O)R5；
R5为氢、可选取代的低级烷基；
R15为可选取代的低级烷基或可选取代的苯基；或
R2为-O-Q-R6，其中Q为共价键或低级亚烷基，R6为可选取代的杂芳基；
R3为氢、氰基、可选取代的氨基、低级烷基、低级烷氧基、或卤基；
X、Y和Z选自-CR7-和-N-，其中R7为氢、低级烷基、低级烷氧基、或卤基；
V为氧、硫、或-NH-；以及
W为-Q1-T-Q2-，其中
Q1为共价键或C1-6直链或支链的亚烷基，其可选地被羟基、低级烷氧基、氨基、氰基、或＝O取代；
Q2为C1-6直链或支链的亚烷基，其可选地被羟基、低级烷氧基、氨基、氰基、或＝O取代；以及
T为共价键、-O-、或-NH-，或
T和Q1可以一起形成共价键，
R20和R22独立地选自由氢、羟基、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基、苄基、和杂芳基组成的组，
其中烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、苄基、及杂芳基部分被独立地选自卤基、烷基、单-或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、OCF3、B(OH)2、Si(CH3)3、芳基、及杂芳基的1到3个取代基可选地取代。
在本发明的第二方面，提供了包含治疗有效量的式I的ALDH-2抑制剂和至少一种药学上可接受的载体的药物制剂。
在本发明的第三方面，利用式I的化合物在产生多巴胺的药剂的成瘾治疗中的方法。所述方法包括将治疗有效剂量的式I的化合物施加给对其有需要的哺乳动物。这样的疾病包括，但不限于，***、***、安非他明、尼古丁、及酒精依赖的治疗。
在一个优选的实施方式中，本发明涉及式I的化合物的组，其中X、Y和Z均为-CR6-，其中R6为氢。在这个组内，优选的化合物包括这样的类，其中R1为可选取代的苯基，R2为4-羟基，R3为氢，V为氧，W为亚甲基。
在这个类中一个优选的亚类包括那样的化合物，其中R1为被1到3个取代基取代的苯基，其独立地选自由羧基、羧酸酯、甲酰氨基(carboxamido)、氰基、四唑基、卤基、或被卤基取代的低级烷基组成的组，尤其是其中取代在3位的单基取代的化合物和其中取代在3，5-位的二基取代的化合物。
另一优选的类包括这样的化合物，其中R1为可选取代的苯基，R2为4-NHR4，R3为氢，V为氧，W为亚甲基。一个优选的亚类包括这些化合物，其中R1为被1到3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由羧基、甲酰氨基、氰基、四唑基、卤基、或由卤基取代的低级烷基组成的组，尤其是其中取代在3-位的单基取代的化合物和其中取代在3，5-位取代的二基取代的化合物。更优选的是这些化合物，其中R4为-SO2R5，更优选地其中R5为甲基。
在另一优选的组中，R1为可选取代的杂芳基，尤其是其中R1为包括氧和氮原子的五或六元杂芳基环，V为氧，W为亚甲基，优选地其中R2为4-羟基并且R3为氢。在这个组中，一个优选的亚组包括那些化合物，其中R1为1，3-噁唑(oxazolyl)、1，3-噻唑基、或(1，2，4-噁二唑(oxadiazol)-3-基)，其被由羧基、甲酰氨基、氰基、四唑基、卤基、或卤基取代的低级烷基(例如三氟甲基)取代的苯基所可选地取代，尤其是其中取代在3-位的单基取代的化合物和其中取代在3，5-位的二基取代的化合物。
目前，本发明中使用的化合物包括，但不限于：
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃(oxochromen)-7-基氧]甲基}苯甲酸；
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲腈；
3-(4-羟苯基)-7-[(3-(5H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)甲氧基]苯并吡喃(chromen)-4-酮；
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酰胺；
3-[(3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲腈；
3-[(3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酰胺；
3-(4-羟苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
7-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[5-(2-甲氧基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-苯基(1，2，4-噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[2，5-二(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸丙-2-烯基酯；
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸丙-2-烯基酯；
4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲酯；
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲酯；
4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸乙酯；
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲基乙基酯；
4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸；
4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酰胺；
3-(4-羟苯基)-7-{[5-(3-甲氧基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸；
7-({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲腈；
3-(4-羟苯基)-7-[(3-苯基(1，2，4-噁二唑-5-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({3-[4-氯苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-2-(三氟甲基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)-2-(三氟甲基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-2-(三氟甲基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[5-(3-(1H-1，2，3，4-四唑基-5-基)苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸；
3-[(3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸；
3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(3-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-7-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
4-[7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
4-[7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸乙酯；
7-({3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-[7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸乙酯；
3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
4-[7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸甲酯；
3-(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)-7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(6-甲氧基(3-吡啶基))苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-{[3-(6-甲氧基(3-吡啶基))-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲酯；
3-({3-[4-(羟甲基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧}甲基)苯甲酸甲酯；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-[4-(羟甲基)苯基]苯并吡喃-4-酮；
4-[7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-({3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；
2-氟-5-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
2-(3-{4-[(乙氧羰基)甲氧基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)乙酸乙酯；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
3-(3-乙酰基苯基)-7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；
4-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酰胺；
3-[2，4-二(叔丁氧基)嘧啶-5-基]-7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
5-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-(1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({2-[3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[2-(3，4，5-三氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
7-{[2-(3，5-二氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[2-(3，4-二氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[2-(4-氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[2-(4-氯苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲酯；
3-(4-羟苯基)-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-2-(三氟甲基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-(1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲腈；
3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}-3-(4-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(2-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，3-噁唑-5-羧酸甲酯；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-苯基}苯并吡喃-4-酮；
2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，3-噁唑-5-羧酸；
3-({3-[4-((1Z)-1-氨基-2-甲氧基-2-氮杂乙烯基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧}甲基)苯甲酸甲酯；
7-{2-[4-(4-氯苯基)吡唑基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(6-吡唑基(3-吡啶基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-[(2R)-2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-((2R)-3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基}-2-羟基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-(3-{[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2-氧代丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(3-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(2-苯基(1，3-噁唑-5-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-7-[(2-苯基(1，3-噁唑-4-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺；
7-{[5-(2-氯苯基)(1，3，4-噻二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
4-[7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(6-甲氧基(3-吡啶基))-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
4-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
4-[4-氧代-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-5-基}甲氧基)苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯并吡喃-4-酮；
4-[7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酰胺；
3-(3-乙酰基苯基)-7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(5-氢吡唑(hydropyrazol)-4-基)苯并吡喃-4-酮；
3-[7-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸乙酯；
3-(4-羟苯基)-7-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(2-氯苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(4-吡啶基甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-7-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]-N-[2-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺；
3-(4-羟苯基)-7-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(1H-吲唑-5-基)-7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(2-苯基乙氧基)苯并吡喃-4-酮；
2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙腈；
7-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
5-{4-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯基}-1，3，5，6-四氢嘧啶-2，4-二酮；
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙酰胺；
3-(4-羟苯基)-7-(2-吡啶基甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
2-氟-5-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
7-(2-吡啶基甲氧基)-3-[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(4-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(2-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(3，4-二氯苯基)异噁唑-3-基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-[(2R)-2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[2-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-((2R)-3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基}-2-羟基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯；
2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸；
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙酰胺；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-苯基}苯并吡喃-4-酮；
7-{3-[4-(4-氯苯基)吡唑基]丙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(6-吡唑基(3-吡啶基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-((2R)-2-羟基-3-苯基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，3，4-噁二唑-2-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-[(2-羟基-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，3，4-噁二唑-2-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(3-(3-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-5-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，3，4-噁二唑-2-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(4-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
(2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}(1，3-噁唑-4-基))-N-甲基甲酰胺；
4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-7-甲氧基苯并吡喃-2-酮；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-苯基}苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(3-氨基苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
1-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙基}吡唑-4-羧酸乙酯；
7-{2-[4-(3-氯苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪基}乙氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(2-吡啶基)异噁唑-3-基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-((1R)-1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-((1S)-1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{2-[3-(三氟甲基)吡唑基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
7-(1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}-异丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸丙-2-烯基酯
3-(4-氨基苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲酯；
7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-氨基苯基)苯并吡喃-4-酮；3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲腈；
3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酰胺；
3-[(3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸丙-2-烯基酯
3-[(3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸甲酯；
7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；
3-[(3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]-苯甲腈；
3-{[3-(4-甲基磺酰基氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酰胺；
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸；
3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸；
3-({3-[4-(乙酰基氨基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧}甲基)苯甲酸甲酯；
3-(4-羟苯基)-7-{2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
7-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(2-哌嗪基乙氧基)苯并吡喃-4-酮；
N-(3-氟苯基)(4-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙基}-哌嗪基)甲酰胺；
7-[2-(4-{[(3-氟苯基)氨基]硫代甲基}哌嗪基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
N-(2，4-二氟苯基)(4-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙基}哌嗪基)甲酰胺；
7-(2-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-(3-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺；
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙酰胺；
2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]-N-[2-(三氟甲基)-苯基]乙酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙酰胺；
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙酰胺；
3-(4-羟苯基)-7-[2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-丙氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-(3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基}-2-羟基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-(2-{[(4-氟苯基)乙基]氨基}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(2-羟基-3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮；以及
7-((1R)-1-{3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。
附图说明
图1绘出了如实施例32中描述的方案中所描述的给予的3-[(3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲(酸)的增加的剂量如何减少(杠)杆按压(或杆按压，bar presses)的数量(绘制为灌注(或注入)的数量)。
具体实施方式
定义和通常的参数
如本说明书中所使用的，下面的词语和短语通常指具有下面陈述的含义，除了达到这样的程度，其中它们被使用的上下文中示出了另外的含义。
术语“烷基”指的是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的单价基的支链或无支链的饱和烃链。这个术语的例子有如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等的基团。
术语“取代的烷基”指的是：
1)如上定义的烷基基团，具有1、2、3、4或5个取代基，优选1到3个取代基，选自由烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基(arylthio)、杂芳硫基(heteroarylthio)、杂环硫基(heterocyclylthio)、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组中基团。除非由定义另外限定，所有的取代基可以可选地被选自以下基团的1、2、或3个取代基进一步取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2；或者
2)被独立地选自氧、硫和NRa-的1-10个原子中断的如上定义的烷基基团，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有的取代基可以可选地被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2；或者
3)具有如上定义的1、2、3、4或5个取代基并且被如上定义的1-10个原子中断的如上定义的烷基基团。
术语“低级烷基”指的是具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的单价基的支链或无支链的饱和烃链。这个术语的例子有如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等的基团。
术语“取代的低级烷基”指的是具有1到5个取代基，优选1、2、或3个取代基的如上定义的低级烷基，如对取代的烷基所定义的，或者被如对取代的烷基所定义的1、2、3、4或5个原子中断的如上定义的低级烷基基团，或者具有如上定义的1、2、3、4或5个取代基并被如上定义的1、2、3、4、或5个原子中断的如上定义的低级烷基基团。
术语“亚烷基”指的是支链或无支链的饱和烃链的双自由基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。这个术语的例子有如亚甲基(-CH2-)、乙烯基(-CH2CH2-)、丙烯基异构体(如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等的基团。
术语“低级亚烷基”指的是支链或无支链的饱和烃链的双基，优选具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“低级亚烷基”指的是支链或无支链的饱和烃链的双基，优选具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“取代的亚烷基”指的是：
(1)具有选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基(heterocyclooxy)、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组中的1、2、3、4或5个取代基的如上定义的亚烷基。除非由定义另外限制，所有的取代基可以可选地被选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的1、2、或3个取代基进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2；或者
(2)被独立地选自氧、硫和NRa-的1-20个原子中断的如上定义的亚烷基基团，其中Ra选自氢、可选取代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基、或选自羰基、羧基酯、羧基酰胺和磺酰基的基团；或者
(3)具有如上定义的1、2、3、4或5个取代基并被如上定义的1-20个原子中断的如上定义的亚烷基基团。取代的亚烷基的实例是氯代亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亚乙基(-CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲基氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)等。
术语“芳烷基”指的是与亚烷基基团共价连接的芳基基团，其中芳基和亚烷基在本文中定义。“可选取代的芳烷基”指的是与可选取代的亚烷基基团共价连接的可选取代的芳基基团。这样的芳烷基基团的例子有苯甲基(或苄基)、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等。
术语“烷氧基”指的是基团R-O-，其中R为可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或者R为基团-Y-Z，其中Y为可选取代的亚烷基，而Z为可选取代的烯基，可选取代的炔基；或者可选取代的环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基如本文中所定义。优选的烷氧基基团为可选取代的烷基-O-，并且包括，以实例的形式，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲-丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等。术语“低级烷氧基”指的是基团R-O-，其中R为如上定义的可选取代的低级烷基。
术语“硫代烷基”指的是基团R-S-，其中R为如上对烷氧基所定义的(基团)。
术语“烯基”指的是支链或无支链的不饱和烃基的单价基，优选具有2到20个碳原子，更优选2到10个碳原子，甚至更优选2到6个碳原子，并具有1-6个，优选1个，双键(乙烯基)。优选的烯基基团包括乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)、1-丙烯或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯(-C(CH3)＝CH2)、双环[2.2.1]庚烯等。在烯基被连接到氮的情况下，双键不能在到氮的α位。
术语“低级烯基”指的是具有2到6个碳原子的如上定义的烯基。
术语“取代的烯基”指的是具有选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组中的1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基的烯基基团。除非由定义另外限定，所有的取代基可以可选地被选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的1、2或3个取代基进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。
术语“炔基”指的是不饱和烃的单价基，优选具有2到20个碳原子，更优选2到10个碳原子，甚至更优选2到6个碳原子，具有至少1个，优选1-6个位置的乙炔(三键)不饱和。优选的炔基基团包括乙炔基、(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基、-CH2C≡CH)等。在炔基被连接到氮的情况下，三键在到氮的α位。
术语“取代的炔基”指的是具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基的炔基基团，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。除非由定义另外限定，所有的取代基可以可选地被选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的1、2或3个取代基进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。
术语“氨羰基”指的是基团-C(O)NRR，其中每个R独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或者其中两个R基团被连接以形成杂环基团(如，吗啉基(或吗啉并))。除非由定义另外限定，所有的取代基可以可选地被选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的1-3个取代基进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。
术语“酰氨基”指的是基团-NRC(O)R，其中每个R独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、或杂环基。除非由定义另外限定，所有的取代基可以可选地被选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的1-3个取代基进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基而n为0、1或2。
术语“酰氧基”指的是基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基、和-O(O)C-杂环基。除非由定义另外限定，所有的取代基可以可选地被烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。
术语“芳基”指的是具有单个环(如苯基)或多个环(如二苯基)、或多个缩合的(稠合的)环(如萘基或蒽基)的6到20个碳原子的芳族碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基等。
术语“亚芳基”指的是如上定义的芳基基团的双基。这个术语的实例有如1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，2-亚苯基、1，4′-二亚苯基(或1，4’-亚联苯基)等的基团。
除非由对芳基或亚芳基取代基的定义另外限定，这样的芳基或亚芳基基团可以可选地被1到5个，优选1到3个取代基取代，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。除非由定义另外限定，所有的取代基可以可选地被选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的1-3个取代基进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。
术语“芳氧基”指的是基团芳基-O-，其中芳基基团如上定义，并包括也如上定义的可选取代的芳基基团。术语“芳硫基”指的是基团R-S-，其中R如对芳基所定义的。
术语“氨基”指的是基团-NH2。
术语“取代的氨基”指的是基团-NRR，其中每个R独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、羧基烷基(例如苄氧基羰基)、芳基、杂芳基和杂环基，条件是两个R基团不是氢，或者基团-Y-Z，其中Y为可选取代的亚烷基，而Z为烯基、环烯基、或炔基，除非由定义另外限定，所有的取代基可以可选地被选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的1-3个取代基进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。
术语“羧基烷基”指的是基团-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基，如本文定义，并且可以可选地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。
术语“环烷基”指的是具有单个环状环或多个稠环的3到20个碳原子的碳环基团。这样的环烷基基团包括，以实例的方式，单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构，如金刚烷基、双环[2.2.1]庚烷、1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基1、(2，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)，或稠合有芳基基团的碳环基团，如茚满(indane)等。
术语“取代的环烷基”指的是具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基的环烷基基团，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。除非由定义另外限定，所有的取代基可以可选地被选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的1、2、或3个取代基进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。
术语“卤素”或“卤基”指的是氟(基)、溴(基)、氯(基)、和碘(基)。
术语“酰基”表示基团-C(O)R，其中R为氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基。
术语“杂芳基”指的是源自具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15个碳原子和在至少一个环内的1、2、3或4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族环状基团(即，完全不饱和的)的基团。这样的杂芳基基团可以具有单环(如吡啶基或呋喃基)或多个稠环(如吲嗪基(indolizinyl)、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。杂芳基的实例包括，但不限于[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、噻唑、异噻唑、吩嗪、噁唑、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、四氢咪唑(imidazolidine)、咪唑啉等，以及含有氮的杂芳基化合物的N-氧化物和N-烷氧基衍生物，例如吡啶-N-氧化物衍生物。
除非由对杂芳基或杂亚芳基取代基的定义另外限定，这样的杂芳基或杂亚芳基基团可以被1到5个取代基，优选1到3个取代基可选地取代，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。除非由定义另外限定，所有的取代基可以可选地被选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的1-3个取代基进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。
术语“杂芳烷基”指的是共价连接于亚烷基基团的杂芳基基团，其中杂芳基和亚烷基在本文中定义。“可选取代的杂芳烷基”指的是共价连接于可选取代的亚烷基基团的可选取代的杂芳基基团。这样的杂芳烷基基团的实例有3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基等。
术语“杂芳氧基”指的是基团杂芳基-O-。
术语“杂环基”指的是具有单环或多个稠环的单价基饱和或部分不饱和的基团，具有1到40个碳原子和环内的选自氮、硫、磷、和/或氧的1到10个杂原子，优选1、2、3或4个杂原子。杂环基团可以具有单个环或多个稠环，包括四氢呋喃基、吗啉代(或吗啉基)、氧硫杂环己烷(oxathiane)、硫代吗啉基(thiomorpholino)、四氢硫代苯基(tetraydropthiophenyl)、四氢吡喃基、四氢噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、哌啶基(piperidinyl)、***烷基并(triazolidino)、哌嗪基、二氢吡啶并(dihydropyridino)、吡咯烷基、咪唑烷并(imidazolidino)、六氢嘧啶(hexahydropyrimidine)、六氢哒嗪(hezahydropyridazine)、和咪唑啉等组成的组。
除非由对杂环取代基的定义另外限定，这样的杂环基团可以被1、2、3、4或5个，优选1、2或3个选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组中的取代基可选地取代。除非由定义另外限定，所有的取代基可以可选地被选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的1-3个取代基进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。
术语“巯基”指的是基团-SH。
术语“取代的烷硫基”指的是基团-S-取代的烷基。
术语″杂芳基硫基″指的是基团-S-杂芳基，其中杂芳基基团如上定义，包括也如上定义的可选取代的杂芳基基团。
术语“亚砜”指的是基团-S(O)R，其中R为烷基、芳基、或杂芳基。“取代的亚砜”指的是基团-S(O)R，其中R为取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基，如本文定义的。
术语“砜”指的是基团-S(O)2R，其中R为烷基、芳基、或杂芳基。“取代的砜”指的是基团-S(O)2R，其中R为取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基，如本文定义的。
术语“酮基”指的是基团-C(O)-。
术语“硫代羰基”指的是基团-C(S)-。
术语“羧基”指的是基团-C(O)-OH。
“可选的”或“可选地”意味着随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，所述描述包括其中所述事件或情况发生的例子和其中它不发生的例子。
术语“式I的化合物”意在包括所披露的本发明的化合物、这样的化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的酯、前药、水合物和多形体。此外，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且可以作为外消旋混合物或作为单独的对映异构体或非对映异构体产生。式I的任何给定的化合物中存在的立体异构体的数量依赖于存在的不对称中心的数量(存在可能的2n个立体异构体，其中n为不对称中心的数量)。单独的立体异构体可以通过拆分处于合成的某一合适阶段的中间体的外消旋或非-外消旋混合物，或者通过常规方式拆分式I的化合物来获得。单独的立体异构体(包括单独的对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非-外消旋混合物包括在本发明的范围内，其全部意在通过这个说明书的结构来描述，除非另外明确地表明。
“同分异构体”是具有同样的分子式的不同的化合物。
“立体异构体”是仅原子的空间排列方式不同的同分异构体。
“对映异构体”是作为彼此的不能重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。术语“(±)”用于表明合适时的外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但是其不是彼此的镜像的立体异构体。
绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S***规定的。当所述化合物是纯对映异构体时，在每个手性碳的立体化学可以通过R或S表明。其绝对构型未知的拆分化合物依赖于它们在钠D线的波长处旋转偏振光的平面的方向(右旋-或左旋)指定为(+)或(-)。
“非消化道给药(或消化道外给药)”是经由向患者注射的治疗药剂的全身递送。
术语“治疗有效量”指的是在给予需要这样的治疗的哺乳动物时，如下定义的，足以有效治疗的式I的化合物的量。治疗有效量将依赖于所用的治疗药剂的特定活性、患者的年龄、生理状况、其它疾病状态的存在、和营养状况而变化。此外，患者可能正接受的其它药物治疗将影响要给予的治疗药剂的治疗有效量的确定。
术语“治疗”或“正治疗”意味着哺乳动物中疾病的任何治疗，包括：
(i)防止疾病，即造成疾病的临床症状不发展；
(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或
(iii)减轻疾病，即，造成临床症状的消退。
在许多情况中，本发明的化合物能够由于氨基和/或羧基基团或与此类似的基团的存在而形成酸和/或碱性盐。术语“药学上可接受的盐”指的是这样的盐，其保持式I的化合物的生物有效性和性质，并且其不是生物学方面或其他方面不希望的。药学上可接受的碱加成盐可以由无机和有机碱制备。由无机碱衍生的盐，仅以实例的方式包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。由有机碱衍生的盐包括，而不限于，伯胺、仲胺和叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中胺上的至少两个取代基是不同的并且选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等组成的组。还包括胺，其中两个或三个取代基，与氨基氮一起，形成杂环或杂芳基基团。
合适的胺的特定实例包括，仅以实例的方式，异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨基丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、羟基胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机和有机酸制备。由无机酸衍生的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由有机酸衍生的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
如本文所用的，“药学上可接受的载体”包括任何和全部的溶剂、分散介质、包衣(coating)、抗细菌和抗真菌药剂、等渗和吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药学活性物质在本领域是众所周知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，其在治疗组合物中的应用是可预期的。补充的活性成分也可以并入组合物中。
命名
本发明的化合物的命名和编号以式I的代表性化合物示出，其中R1为5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-(1，2，4-噁二唑-3-基)，R2为羟基：
Figure A20078001981000621
被命名为7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。
合成反应参数
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与此一起描述的反应条件下惰性的溶剂[包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(″THF″)、二甲基甲酰胺(″DMF″)、氯仿、二氯甲烷(或二氯甲烷(dichloromethane))、二***、甲醇、吡啶等]。除非有相反说明，本发明的反应中所用的溶剂是惰性有机溶剂。
术语“足量(q.s.)”意味着加入足以实现既定功能，例如，使溶液到希望的体积(即，100％)的量。
式I的化合物的合成
式I的化合物可以如反应图解I所示制备，其中R2为羟基，X、Y和Z均为-CR6-，其中R6为氢。
反应图解I
Figure A20078001981000631
通常，式(I)的化合物，(黄豆苷原(或葛根黄豆苷元，daidzein)，商业上可获得)被溶解在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，并在碱(如碳酸钾、碳酸铯等)的存在下，与大约当量克分子量的式R1WX的化合物反应，其中W为1-3个碳原子的低级亚烷基，X为碘基、溴基或氯基。所述反应可以在约50-100℃的温度下进行约1-10小时或者还可以在室温下进行3到24小时。当反应基本上完成时，式I的产物(其中R2为羟基)通过常规方式(例如通过加入水将产物从溶液中沉淀出来)来分离。
可选地，式(I)的化合物被溶解在惰性溶剂如丙酮中，加入含水碱(aqueous base)，例如2N氢氧化钾，将混合物超声约5-30分钟。随后在大约当量克分子量的碘化钾的存在下，所述混合物与大约当量克分子量的式R1WX的化合物反应，其中W为1-3个碳原子的低级亚烷基，X为碘基、溴基或氯基，所述混合物在大约回流温度下反应约1-5天。当反应基本上完成时，将式I的产物(其中R2为羟基)通过常规方式(例如通过层析法(或色谱法))来分离。
用于制备式I的化合物(其中R1为被四唑-5-基取代的苯基，W为亚甲基，X、Y和Z均为-CR6-，其中R6为氢)的方法在反应图解II中示出。
反应图解II
Figure A20078001981000641
步骤1-式(2)的化合物的制备
通常，将其中R1为苯甲腈(或苄腈)的式I的化合物、氧化二丁锡、和叠氮三甲基硅烷的混合物进行微波处理。反应在约150℃的温度下进行约10-30分钟。当反应基本上完成时，式(2)的产物通过常规方式(如通过在硅胶上的层析法(或色谱法))分离。
步骤2-式I的化合物的制备
将式(2)的纯化的产物悬浮在含水溶剂中，例如乙腈/水，加入催化量的强酸，例如三氟乙酸。去除溶剂提供了其中R1为由四唑-5-基取代的苯基的式I的化合物。
类似地，其中R1为在5位由苄腈取代的[1，2，4]-噁二唑-3-基的式I的化合物被转化为其中R1为由四唑-5-基苯基取代的[1，2，4]-噁二唑-3-基的式I的化合物。
其中R2为-NHR5，其中R5为氢的式I的化合物可以由具有硝基基团前体的中间体制备，如反应图解III所示。
反应图解III
Figure A20078001981000651
步骤1-式I的化合物的制备
通常，式(3)的硝基衍生物(商业上可获得)被悬浮在含水溶剂例如四氢呋喃和水的混合物中，并与连二亚硫酸钠反应。反应在约50-70℃的温度下过夜进行。当反应基本上完成时，式I的胺通过常规方法分离，例如通过硅胶上的层析法(或色谱法)。
应当注意如果式(3)的化合物具有存在于R1部分上的羧基基团，那么羧基基团在进行硝基基团的还原之前最好作为烯丙基酯被保护。这样的保护基团在其中胺例如被酰化并在酰化后被容易地去除的任何随后的反应中保护羧基，而烷基酯在常规水解条件下更难以水解。
其中W为亚甲基，X、Y和Z均为-CR6-，其中R6为氢，而R2为NH2的式I的化合物转化为其中R2为NHSO2R5的式I的相应化合物在反应图解IV中示出。
反应图解IV
Figure A20078001981000661
通常，其中R2为氨基的式I的化合物被悬浮在惰性溶剂如二氯甲烷中，加入叔碱，例如吡啶。混合物被冷却到约0℃，加入式R5SO2Cl的化合物，混合物反应约1-2小时。当反应基本上完成时，其中R4为-SO2R5的式I的化合物通过常规方法分离，例如通过硅胶上的层析法(或色谱法)。
类似地，其中R2为氨基的式I的化合物与式ClC(O)R5的酰化试剂的反应提供了其中R2为-NHR4，在此R4为-C(O)R5的式I的化合物。与式ClC(O)NHR5或R5NCO的化合物的反应提供了其中R4为-C(O)NHR5的式I的化合物。
当R1部分上存在的羧基在进行硝基基团的还原前作为烯丙基酯被保护时，其中W为亚甲基、X、Y和Z均为-CR6-，其中R6为氢，R1为烯丙基酯衍生物的式I的化合物转化为其中R1为酸衍生物的式I的相应化合物在反应图解V中示出。
反应图解V
通常，式I的烯丙酯衍生物被溶解在惰性溶剂(如四氢呋喃)中，加入碱(如吗啉)和四(三苯基-膦)合钯(0)。反应在大约室温下进行约1-12小时。当反应基本上完成时，其中R1为苯甲酸衍生物的式I的化合物通过常规方法分离，如通过硅胶上的快速层析。
式R1WC1的化合物是商业上可获得的，或者可以通过本领域熟知的方法制备。例如，为了制备其中R1为被可选地取代的苯基取代的噁唑的式I的化合物，合成从式(4)的化合物(其是式R1WC1的化合物，其中R1为可选取代的1，3-噁唑，而W为亚甲基)开始，其制备在反应图解VI中示出。
反应图解VI
其中R为可选取代的苯基
通常，1，3-二氯丙酮(a)与式(b)的适当取代的苯甲酰胺衍生物反应，其中R为可选取代的苯基。反应在大约100-140℃的温度下进行约1-6小时。当反应基本上完成时，式(4)的化合物通过常规方式分离，例如通过硅胶上的快速层析或由惰性溶剂重结晶。
式(4)的化合物随后与上面的反应图解I中所示的式(1)的化合物(黄豆苷原，商业上可获得)反应，以提供式I的化合物。
类似地，其中R1为可选取代的1，3，4-噁二唑并且W为亚甲基的式R1WC1的化合物可以如反应图解VIA所示制备。
反应图解VIA
Figure A20078001981000682
其中R为可选取代的苯基
式(c)的酰肼，其是商业上可获得的或者通过本领域熟知的方式制备，在有机酸如乙酸存在的情况下被悬浮在2-氯三甲氧基乙烷(d)中。混合物在约140-180℃的温度下在微波炉中进行(反应)。当反应基本上完成时，式(4a)的化合物通过常规方式分离。
类似地，其中R1为可选取代的1，2，4-噁二唑并且W为亚烷基的式R1WC1的化合物可以如反应图解VIB中所示制备。
反应图解VIB
其中R为可选取代的苯基而R5为氢或低级烷基
步骤1
通常，式(e)的腈，其中R为可选取代的苯基，与在质子溶剂如乙醇中的含水羟胺(式(f))反应。反应在约50-100℃的温度下进行约2小时。当反应基本上完成时，式(g)的化合物通过常规方式分离。
步骤2
式(g)的化合物随后与式(h)的化合物反应，其中R5为氢或低级烷基。反应在约50-100℃的温度下进行约2小时。当反应基本上完成时，式(4b)的化合物通过常规方式分离。
式(4b)的化合物随后与式(1)的化合物反应，(黄豆苷原(或葛根黄多苷元)，商业上可获得)，如上面反应图解I所示，以提供式I的化合物。
可选地，其中R1为可选取代的1，2，4-噁二唑并且W为亚甲基的式R1WC1的化合物还可以如反应图解VIB′中所示制备。
反应图解VIB′
Figure A20078001981000701
其中R为可选取代的苯基并且R5为氢或低级烷基
式(g)的化合物与式(h′)的化合物反应，其中R5为氢或低级烷基。式(h′)的化合物被置入合适的溶剂中如二氯甲烷，并冷却到大约0℃。在20-40分钟后，加入式(g′)的化合物并且使得偶联反应进行1-2小时。随后加入CBr4和Ph3P，使脱水反应进行另外的4到6小时。固体三苯基氧化膦(或三苯氧膦，triphenylphosineoxide)被去除并且将剩余的溶剂蒸发，式(4b)的化合物通过常规方式分离。
如前所述，式(4b)的化合物随后与式(1)的化合物反应，(黄豆苷原(或葛根黄豆苷元)，商业上可获得)，如上面反应图解I所示，以提供式I的化合物。
类似地，其中R1为异噁唑并且W为亚甲基的式R1WC1的化合物如反应图解VIC中所示制备。
反应图解VIC
步骤1
通常，式(i)的乙炔衍生物，其中R为可选取代的苯基，在碱(如三乙胺)的存在下，与在惰性溶剂中的氯代肟基乙酸乙酯(式(j))反应。反应在约0-25℃的温度下进行约10-24小时。当反应基本上完成时，式(k)的化合物通过常规方式分离。
步骤2
通常，式(k)的酯衍生物，其中R为可选取代的苯基，与在质子溶剂如乙醇中的还原剂如硼氢化钠反应。反应最初在约0℃的温度下进行，随后在室温下进行约1-2小时。当反应基本上完成时，式(1)的化合物通过常规方式分离。
步骤3
通常，式(1)的羟甲基衍生物，其中R为可选取代的苯基，在三苯基膦的存在下与溴化剂如四溴化碳反应。反应在约0℃的温度下进行约1-2小时。当反应基本上完成时，式(4c)的化合物通过常规方式分离。
制备式I化合物的可替换的方法在反应图解VII中示出。
反应图解VII
步骤1
通常，式(5)的化合物，7-羟基-3-碘代苯并吡喃-4-酮，在碘化钠和温和的碱例如碳酸钾的存在下，与在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的式R1WC1的化合物反应。反应在约40-80℃的温度下进行约1小时或者可以在室温下进行更长的时间，2到24小时。当反应基本上完成时，式(6)的化合物通过常规方式分离，例如通过在硅胶上的快速层析或由惰性溶剂重结晶。
步骤2
式(6)的化合物随后与式(7)的硼酸(其是商业上可获得的或者可以通过本领域熟知的方式制备)反应。通常，反应在四(三苯基膦)合钯(tetrakistriphenylphosphine palladium)和含水碳酸钠的存在下在惰性溶剂例如二甲氧基甲烷中进行。反应在约60-100℃的温度下进行约1小时。当反应基本上完成时，式I的化合物通过常规方式分离，例如通过在硅胶上的快速层析或由惰性溶剂重结晶。
对于本领域普通技术人员来说明显的是，式(7)的化合物可以首先与式(5)的化合物反应以产生如下所示的所希望的式(5a)的化合物：
Figure A20078001981000731
其可以随后与上述式R1WX的化合物反应。
一种制备起始物质3-碘-7-甲氧基苯并吡喃-4-酮的方法在反应图解VIII中示出。
反应图解VIII
步骤1
通常，式(8)的化合物，1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙-1-酮，与N，N-二甲基甲酰胺的二甲基缩醛反应。反应在约50-100℃的温度下进行约2小时。当反应基本上完成时，式(9)的化合物通过常规方式分离，例如通过沉淀产物3-(二甲氨基)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮的过滤。
步骤2
在硅胶的存在下，式(9)的化合物随后与在惰性溶液如氯仿中的N-碘代琥珀酰亚胺反应。反应在约0℃的温度下进行约1小时。当反应基本上完成时，式(5a)的化合物，3-碘-7-甲氧基苯并吡喃-4-酮，通过常规方式分离，例如，通过硅胶的滤出，用氯仿冲洗固体，以及去除溶剂。
步骤3
式(5a)的化合物随后与三溴化硼反应以将甲氧基基团转化为羟基基团。通常，式(5a)的化合物被溶解在惰性溶剂如氯仿中，冷却到约-80℃，与三溴化硼反应约1小时。随后使混合物升温到大约室温，搅拌约2-5天。当反应基本上完成时，式(5)的化合物，3-碘-7-羟基苯并吡喃-4-酮，通过常规方式分离。
本领域技术人员将认识到各种Q1和Q2连接基团可以在式I化合物的最终合成之前加入到R1WX反应物或式(6)的化合物中。这样的烷基化技术在本领域普通技术人员的技术范围内并且将是易于显而易见的。类似地，R1、R2、或R3的随后的改性方法、式I化合物的合成后的取代方法，对于本领域普通技术人员也将是易于显而易见的。
例如，制备其中Q1为亚甲基，T为NH，Q2为亚乙基的化合物的方法在反应图解IX中示出：
反应图解IX
Figure A20078001981000751
步骤1
将商业上可获得的式(I)的化合物溶解在惰性溶剂如丙酮中，加入含水碱如2N氢氧化钾。使混合物随后与大约当量克分子量的式X1Q2X2的化合物反应，其中X1和X2独立地为碘、溴或氯。混合物在约回流温度下反应约1-5天。溶剂随后被蒸发，利用常规方法如柱层析纯化残余物，以提供式(10)的化合物。
步骤2
式(10)的化合物与在惰性溶剂如DMF中的式R1Q1-NH2的化合物反应。反应在约50℃到80℃的温度下发生12到48小时。当反应基本上完成时，式I的化合物通过常规方式分离，例如通过溶剂蒸发随后进行TLC(处理)。
对于本领域普通技术人员明显的是，这种类型的反应可以被改变以便根据步骤2中所描述的方法将改性的Q1连接基团加入到适当卤化的R1衍生物中，以提供式R1-Q1-X的化合物。
在另一合成的变化形式中，所希望的Q1和/或Q2连接基团的环氧乙烷衍生物可以用于产生式I的化合物，其中W部分的一个或两个为羟基取代的。例如，制备其中Q1为亚甲基，T为NH，而Q2为2-羟基亚丙基的化合物的方法在反应图解X中示出：
反应图解X
Figure A20078001981000761
步骤1
式(5′)的化合物与在合适溶剂如DMF中的表氯醇和K2CO3反应。反应在6O℃到90℃的温度下发生，并进行1到6小时。当反应基本完成时，通过蒸发去除溶剂，并通过用H2O处理从残余物重收集作为沉淀的式(11)的化合物。沉淀物可以通过常规方式收集，例如通过在硅胶上的快速层析或由惰性溶剂重结晶。
步骤2
式(11)的化合物随后与所希望的R1Q1节段的氨基衍生物(如反应图解X中所示的R1甲氨基化合物)反应。反应物被溶解在质子溶剂如乙醇中，加入催化量的碱如DIPEA(N，N′-二异丙基乙胺)。反应可以通过在70℃到85℃的温度下搅拌过夜进行。当反应基本完成时，通过蒸发去除溶剂，收集式I的化合物并通过常规方法纯化，如硅胶柱层析法，随后由惰性溶剂重结晶。
在一些情况下，其中T为共价键的化合物，式(11)的化合物可以与所希望的R1Q1节段的溴化镁衍生物反应。在这个类型的反应中，溴化镁衍生物被缓慢加入到在THF中冷却的(-60°到-30℃)溶液中。随后向该溶液中缓慢加入在THF中的式(11)的化合物。将反应混合物在-60°到-30℃搅拌1到2小时，随后用饱和的NH4Cl水溶液和H2O骤冷，并用EtOAc萃取。用盐水进一步冲洗有机层，随后通过Na2SO4干燥，并在真空中蒸发。随后收集式I的化合物，并通过常规方法如制备-TLC(或制备薄层色谱)纯化。
用途、测试和给药
一般用途
式I的化合物在对ALDH-2抑制剂的给药反应的条件的处理(或治疗)中通常是有效的。具体地，式I的化合物用于对产生多巴胺的试剂(如***、***、安非他明、尼古丁、及酒精)的成瘾的处理(或治疗)中。
虽然不希望受限于理论，相信ALDH-2抑制剂由于它们能够使与各种成瘾行为有关的提高的多巴胺水平正常化而在治疗(或处理)成瘾中有效。参见，N.D.Volkow等，Dopamine in drug abuse andaddiction：results from imaging studies and treatment implications，Mol.Psychiatry 9(2004)，pp.557-569；和BJ.Everitt and M.E.Wolf，Psychomotor stimulant addiction：a neural systems perspective，J.Neurosci.22(2002)，pp.3312-3320。
考虑到这个提议的作用机理，相信ALDH-2抑制剂如式I的化合物会在所有成瘾和强迫行为以及与提高的多巴胺水平相关的神经疾病(状况)的治疗中有用。这样的行为和疾病(状况)包括，而不限于，强迫性赌博、过食和购物，强迫性障碍(OCD)、精神***症、注意力缺陷障碍等。
试验
如在以上引用的那些专利和专利申请、以及以下的实施例中所描述的，并且通过对本领域技术人员来说显而易见的方法，进行活性试验。例如，如在″The Mitrochondrial MonoamineOxidase-Aldehyde Dehydrogenase Pathway：A Potential Site of Actionof Daidzin″，J.Med.Chem.2000，43，4169-4179中所描述的。一般而言，评价式I的化合物以确定它们独立地使用密度梯度纯化的线粒体制备的膜和溶解产物作为各自的酶来源对于MAO和ALDH-2的影响。结果以IC50值表示。
药物组合物
式I的化合物通常以药物组合物的形式给药。因此，本发明提供了含有作为活性成分的一种或多种的式I的化合物、或者其药学上可接受的盐或酯，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体，包括惰性固体稀释剂和填料、稀释剂包括无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。式I的化合物可以单独给予或者与其它的治疗剂一起给予。这样的组合物可以以在药学领域所熟知的方式制备(参见例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，MacePublishing Co.，Philadelphia，PA 17th Ed.(1985)和″ModernPharmaceutics″，Marcel Dekker，Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&CT.Rhodes，Eds.)。
给药
式I的化合物可以以单剂量或多剂量通过任意可接受的具有类似效用的药剂的给药方式给予，例如在以引用的方式合并于此的那些专利或专利申请中所描述的，包括经直肠、口腔、鼻内和透皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、经口、局部给药，做为吸入剂，或经浸渍或涂层装置如支架，例如，或者***动脉的柱状聚合物。
一种用于给药的方式是肠胃外(parental)，尤其是通过注射。其中可以合并入本发明的新型组合物用于通过注射给药的剂型包括水性或油性悬浮液、或乳液，带有芝麻油、玉米油、棉籽油、或花生油、以及酏剂，甘露醇、右旋醣、或无菌水溶液，和类似的药物载体。盐水溶液也经常用于注射，但在本发明的文本中不是优选的。也可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液态聚乙二醇以及类似物(以及它们的混合物)，环糊精衍生物、和蔬菜油。例如通过使用包衣如卵磷脂，通过在分散的情形下保持所希望的粒径，并通过使用表面活性剂能够保持合适的流动性。通过各种抗菌药和抗真菌药，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丙醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞以及类似物可以防止微生物的活动。
无菌注射液通过在合适的溶剂中合并入所需要量的式I的化合物与根据需要的如上列举的各种其他成分，接着进行无菌过滤来制备。一般而言，分散体是通过将各种已灭菌的活性成分合并入无菌载体中来制备的，其中无菌载体含有基础分散介质和上面列举的所需要的其他成分。在制备用于无菌注射液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其获得了活性成分加上任何另外所希望的来自预先无菌过滤的其溶液中的成份。
口服给药是另一种用于式I的化合物的给药途径。给药可以通过胶囊或肠溶包衣片剂等给予。在制造包括至少一种式I化合物的药物组合物中，活性成分通常通过赋形剂稀释和/或包封在可以是胶囊、小药囊、纸或其他容器形式的那样的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体、或液体物质(如上)，其作为媒介物、载体或用于活性成分的介质。因此，该组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体材料中)、包含例如重量高达10％的活性化合物的软膏剂、软和硬胶囊剂、无菌注射溶液、以及无菌包装散剂。
适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆、以及甲基纤维素。这些剂型可以另外包括：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、以及矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂如羟苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；以及增香剂。
通过采用本领域已知的方法，可以配制本发明的组合物，以便在给予患者以后提供活性组分的快速、持续或延迟释放。用于口服给药的控释递药***包括渗透泵***和溶解***，其包含聚合物涂布的贮存处或药物-聚合物基质剂型。在美国专利第3,845,770号、第4,326,526号、第4,902,514号、以及第5,616,345号中给出了控释***的实例。供本发明的方法之用的另一种剂型采用了透皮递药装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可以用来以受控量提供本发明的化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的结构和应用在本领域是众所周知的。参见例如，美国专利第5,023,252号、第4,992,445号以及第5,001,139号。可以构造这样的贴剂以用于连续、脉冲式、或根据需要递送药剂。
该组合物优选被配制成单位剂型。术语“单位剂型”指的是适于用作给予人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每一单位含有计算出用以产生所需要的治疗有效的活性物质的预定的量以及相关的合适的药用赋形剂(如片剂、胶囊、安瓿)。式I的化合物在广泛的剂量范围内是有效的并且通常给予有效药物量。优选地，对于口服给药，每个剂量单位包含10mg至2g的式I化合物，更优选为10至700mg，而对于肠胃外给药，优选为10至700mg的式I化合物，更优选约50至200mg。然而，应当明了，实际给予的式I化合物的量将由医师根据有关的情况来确定，包括要治疗的病症，选择的给药途径，给予的实际化合物以及其相对活性，各个患者的年龄、体重、以及反应，患者症状的严重性等。
为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性组分与药物赋形剂进行混合以形成固体预配制组合物，其包含本发明的化合物的均匀混合物。当称这些预配制组合物为均匀的时候，它是指活性组分被均匀分散在整个组合物中，以致组合物可以容易地被细分成相同有效的单位剂型如片剂、丸剂以及胶囊剂。
本发明的片剂或丸剂可以被涂布或用其它方式被复合以提供一种具有延长作用的优点的剂型，或保护片剂或丸剂免受胃中酸性条件的作用。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量和外剂量成分，后者具有在前者之上的外皮的形式。可以用肠溶层来分隔两种成分，其中肠溶层用来阻止在胃中的崩解以及允许内成分完整进入十二指肠或被延迟释放。各种材料可以用于这样的肠溶层或涂层，上述材料包括许多高分子酸以及高分子酸与这样的材料如虫胶、十六烷醇、以及醋酸纤维素的混合物。
用于吸入法或吹入法的组合物包括在药学上可接受的含水溶剂或有机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。液体或固体组合物可以包含如上文所述的适宜的药用赋形剂。优选地，通过口服或鼻呼吸途径给予这些组合物以获得局部或全身效应。可以通过使用惰性气体来雾化在优选的药学可接受的溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可以连接于面罩帐状物、或间歇正压呼吸机。可以由以适当方式递送剂型的装置，优选口服或鼻途径，给予溶液、混悬剂、或散剂组合物。
以下实施例用来说明本发明的优选实施方式。本领域技术人员应当明了，在以下实施例中披露的技术表示由本发明人发现的并在本发明的实施中很好地起作用的技术，因此可以被认为构成其实施的优选方式。然而，根据本发明披露的内容，本领域技术人员应明了，对所披露的特定的实施方式可以作出许多变化并仍然获得相同或类似的结果而不偏离本发明的精神和范围。
实施例1
式(4)的化合物的制备
A.其中R为苯基的式(4)的化合物的制备
Figure A20078001981000831
装备有冷凝器的50mL圆底烧瓶盛装有苯甲酰胺(式(b)的化合物，363.4mg，3.0mmol)和1，3-二氯丙酮(457.1mg，3.6mmol，1.2当量)。在氮气下将该混合物在130℃加热1小时。在冷却到室温后，通过重结晶由乙腈(6mL)纯化所得到的混合物。在回流反应条件下将悬浮液加热5分钟并冷却到环境温度。所得到的固体通过玻璃过滤器被过滤，用乙腈(2mL)冲洗过滤器上的晶体。作为无色粉末获得希望的产物，4-(氯甲基)-2-苯基-1，3-噁唑(285.8mg，1.48mmol，49％)。
B.其中R为苯基的式(4a)的其它化合物的制备
类似地，按照实施例IA的过程，用式(b)的其它化合物代替苯甲酰胺，制备式R1WC1的其它化合物。例如：
4-(氯甲基)-2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑；
2-(3，5-二氟苯基)-4-(氯甲基)-1，3-噁唑；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(氯甲基)-1，3-噁唑；
4-(氯甲基)-2-(4-氟苯基)-1，3-噁唑；
4-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-噁唑；
4-(氯甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑；以及
4-(氯甲基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-1，3-噁唑。
C.其中R为4-氟苯基的式(4a)的化合物的制备
Figure A20078001981000841
将4-氟苯碳酰肼(0.3g，2mmol)悬浮在氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(2ml)中。向悬浮液中加入乙酸(1ml)，溶液在微波中在160℃加热30分钟。在减压下去除溶剂，利用Biotage(中低压液相层析分离柱)纯化残余物，用20％乙酸乙酯/己烷洗提，以提供产量为89％的5-(氯甲基)-3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
D.其中R为5-氟-3-三氟甲基苯基并且R 5 为甲基的式(4b)的 化合物的制备
Figure A20078001981000842
步骤1
向乙醇(30ml)中的5-氟-3-(三氟甲基)苯甲腈(15.0g，79.3mmol)溶液中加入溶于水中的50％羟胺溶液(10ml，151.5mmol)，将所得到的混合物在80℃加热2小时。将混合物冷却到室温，在减压下去除溶剂，加入30ml水。将悬浮液超声处理，将固体滤出，用水(2x20ml)冲洗，在减压下干燥，以提供作为白色固体的[5-氟-3-(三氟甲基)-苯基](肟基)甲基胺。MS 223.1(M+H)。
步骤2
向无水二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺(60/20ml)的混合物中的[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](肟基)甲基胺(8.884g，40mmol)溶液中加入2-氯丙酰氯(2-chloropropanoyl chloride)(6.0ml，58.7mmol)和二异丙基乙胺(14.0ml，80.3mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。随后将混合物搅拌过夜回流，冷却到室温，在减压下去除溶剂。在真空下分馏残余物，保留在95-105℃/0.8-1.0mm Hg沸腾的部分，以提供作为黄色油状物的5-(氯乙基)-3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑，MS 295.1(M+H)。
可选地，可以通过快速色谱在硅胶上纯化产物，用乙酸乙酯/己烷(1/4)洗提。
E.其中R为3-三氟甲基苯基的式(4c)的化合物的制备
Figure A20078001981000851
步骤1-式(k)的化合物的制备
向在冰浴中的四氢呋喃(90mL)中的氯代肟基乙酸乙酯(ethylchlorooximidoacetate)(6.68g，44.09mmol)的搅拌溶液中缓慢加入3-(三氟甲基)苯基乙炔(5.0g，29.39mmol)，随后逐滴加入三乙胺(8.19mL，58.78mmol)。在室温下搅拌过夜所得到的混合物，其随后通过硅胶(顶部)和无水Na2SO4(底部)的层过滤，用乙酸乙酯冲洗。用水冲洗过滤物，通过硫酸钠干燥有机层，在减压下去除溶剂。通过硅胶柱层析纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)以提供5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-羧酸乙酯。
类似地制备5-(2-吡啶基)异噁唑-3-羧酸乙酯。
步骤2-式(1)的化合物的制备
向在冰浴中的乙醇(70mL)中的5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-羧酸乙酯(2g，7mmol)的搅拌溶液中分次(portionwise)加入硼氢化钠(1.06g，28mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌1.5小时，随后用饱和的氯化铵水溶液将其骤冷。在减压下去除溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水冲洗。随后通过硫酸钠干燥有机层，在减压下去除溶剂。通过硅胶柱层析纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)以提供{5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲-1-醇。
类似地制备(5-(2-吡啶基)异噁唑-3-基)甲-1-醇。
步骤3-式(4c)的化合物的制备
向在0℃的二氯甲烷(10mL)中的{5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲-1-醇(0.28g，1.15mmol)和四溴化碳(0.5g，1.5mmol)的搅拌悬浮液中逐滴加入在二氯甲烷(5mL)中的三苯基膦(0.41g，1.58mmol)的溶液。将所得到的混合物在0℃搅拌1小时，随后将反应混合物倒入乙酸乙酯和己烷(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，50mL)。将所得到的悬浮液通过硅胶的薄层过滤并且用乙酸乙酯和己烷(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)冲洗。在减压下浓缩过滤物，通过硅胶柱层析纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)以提供3-(溴甲基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑。
类似地制备3-(氯甲基)-5-(2-吡啶基)异噁唑。
实施例2
式(5)的化合物的制备
Figure A20078001981000871
步骤1-式(9)的化合物的制备
将1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙-1-醇(20g，120mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(23g，181mmol)的混合物在90℃搅拌2小时。冷却到室温后，反应混合物提供有黄色沉淀，将其用乙酸乙酯(3x30ml)，水(2x50ml)冲洗，在减压下干燥以产生作为反式异构体的3-(二甲基氨基)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(9)；MS 222.1(M+H)
步骤2-式(5)的化合物的制备
向在0℃的无水氯仿(100ml)中的3-(二甲基氨基)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(20.0g，90.37mmol)的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(23.5g，99.22mmol)和硅胶(40g)。将反应混合物在0℃搅拌60分钟，随后过滤掉不溶性物质。用含水硫代硫酸钠(0.5M，2x50ml)冲洗过滤物，随后用盐水(100ml)冲洗，随后通过硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，提供橙色固体。向这个固体中加入甲醇(30ml)，将混合物超声处理，过滤，用甲醇(2x 5ml)冲洗固体，在减压下干燥固体，以提供作为浅黄色固体的3-碘-7-甲氧基苯并吡喃-4-酮。
将这个产物(9.36g，30.98mmol)溶解在无水氯仿(10ml)中，冷却到-78℃。向这个溶液中加入1.0M在二氯甲烷(90ml，90mmol)中的三溴化硼溶液，将混合物在-78℃搅拌1小时。使得混合物升温到室温，搅拌4天。随后将混合物倒入水(200ml)中，过滤掉棕色固体，用水(4x100ml)和氯仿(3x20ml)冲洗。在减压下浓缩过滤物以提供黄色胶状物(或凝胶)，向其中加入二氯甲烷(20ml)，将混合物超声处理。获得浅黄色固体，过滤，用二氯甲烷(2x5ml)冲洗，在减压下干燥以提供7-羟基-3-碘代苯并吡喃-4-酮。
实施例3
式I的化合物的制备
步骤1.其中R 1 为4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基) 并且W为亚甲基的式(6)的化合物的制备
Figure A20078001981000881
在室温下将7-羟基-3-碘代苯并吡喃-4-酮(864mg，3.0mmol)、5-(氯甲基)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑)(875mg，3.0mmol)、碘化钠(450mg，3.0mmol)、和碳酸钾(552mg，4.0mmol)的混合物在氮气氛下溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。将混合物在60°加热1小时，冷却到室温，将水(30ml)加入混合物。用二氯甲烷(3x30ml)萃取含水混合物，用盐水(30ml)冲洗合并的有机层，通过硫酸钠干燥，在减压下从过滤物中去除溶剂。由乙酸乙酯(4ml)结晶粗制品，提供了3-碘-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮，式(6)的化合物。
步骤2-其中R 1 为苯基](1，3-噻唑-5-基)，R 2 为4-甲基磺酰胺， R 3 为氢，V为氧，X、Y、和Z为-CH-，以及W为亚甲基的式I 的化合物的制备
Figure A20078001981000891
向3-碘-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮(55.0mg，0.10mmol)、4-(二羟基硼)-(甲磺酰基)苯基胺(22.5mg，0.15mmol)、二-(三苯基膦)二氯化钯(II)(3.5mg，0.005mmol)的混合物中加入二甲氧基乙烷(2ml)和含水碳酸钠溶液(2M，0.1ml，2当量)。将混合物回流1小时，冷却到环境温度，通过C盐(或寅式盐，celite)(3g)过滤，用乙酸乙酯(50ml)冲洗C盐。用盐水(30ml)冲洗过滤物，通过硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，在硅胶上对残余物进行层析分析，用乙酸乙酯/己烷50/1洗提，其后由乙酸乙酯(3ml)结晶产物，以提供3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-7-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮。
B.
类似地，制备下面的式I的化合物：
4-[7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
4-[7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸乙基酯；
7-({3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-[7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸乙酯；
3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
4-[7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸甲酯；
3-(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)-7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(6-甲氧基(3-吡啶基))苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-{[3-(6-甲氧基(3-吡啶基))-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲酯；
3-({3-[4-(羟甲基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧}甲基)苯甲酸甲酯；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-[4-(羟甲基)苯基]苯并吡喃-4-酮；
4-[7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-({3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；
2-氟-5-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
2-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲氧基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)乙酸乙酯；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
3-(3-乙酰基苯基)-7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；
4-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酰胺；
3-[2，4-二(叔丁氧基)嘧啶-5-基]-7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；以及
5-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
实施例4
式I的化合物的制备
A.其中R 1 为2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑，R 2 为4-羟基， R 3 为氢，X、Y和Z为-CH-，V为氧，以及W为亚甲基的式I的化 合物的制备
Figure A20078001981000921
将如实施例1所述制备的4′，7-二羟基异黄酮(101.7mg，0.40mmol)、4-(氯甲基)-2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑(111.8mg，0.40mmol，1.0当量)、碘化钠(59.6mg，0.40mmol，1.0当量)、及氢氧化钾粉末(22.4mg，0.4mmol，1.0当量)置于25mL装备有冷凝器的烧瓶中。在室温下在氮气氛下向烧瓶中加入二甲基亚砜(3mL)。将溶液在60℃加热1小时。向混合物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取全部(溶液)。用盐水(30mL)冲洗合并的有机层，用Na2SO4干燥，以提供作为无色油状物的粗混合物(204.7mg)。通过柱-层析法(硅胶＝25g，用己烷/乙酸乙酯＝7∶1洗提)纯化粗混合物以提供作为无色晶体的粗制品(149.3mg)。这个粗制品的重结晶提供了作为无色粉末的7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-(1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。
B.
类似地，按照上面实施例4A的过程，用式(4)的其它化合物代替4-(氯甲基)-2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑，制备下面的式I的化合物：
3-(4-羟苯基)-7-({2-[3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[2-(3，4，5-三氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
7-{[2-(3，5-二氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[2-(3，4-二氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[2-(4-氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；以及
7-{[2-(4-氯苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。
实施例5
式I的化合物的制备
A.其中R 1 为3-(三氟甲基)-苯基[1，2，4]噁二唑基，R 2 为4-羟基， R 3 为氢，X、Y和Z为-CH-，V为氧，以及W为亚甲基的式I的化 合物的制备
Figure A20078001981000941
将在无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的黄豆苷原(或葛根黄豆苷元)(100mg，0.4mmol)、3-氯甲基-5-(3-三氟甲基(苯基[1，2，4]噁二唑(108mg，0.41mmol)和碳酸钾(0.63mg，0.45mmol)的混合物在氩气氛下在80℃搅拌加热4.5小时。冷却到室温后，用约12ml的水骤冷混合物，搅拌约30分钟。形成的沉淀被滤出，用水冲洗三次，在真空下干燥以提供粗制品(152mg)。在硅胶上对粗制品进行层析，用5％-50％乙酸乙酯/己烷洗提，提供纯的3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.58(s，1H)，8.48-8.39(m，3H)，8.12(d，1H，J＝8.0Hz)，8.08(d，1H，J＝8.8Hz)，7.92(t，1H，J＝8.8Hz)，7.42-7.38(m，3H)，7.23(d，1H，J＝9.2Hz)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，5.61(s，2H)。LC/MS分析：tR＝21.98分钟(线性梯度B 5％→90％)，(ESI)m/z 481.5(M+H)+。
B.其中R 1 为3-(三氟甲基)苯基[1，2，4]噁二唑基，R 2 为4-羟基， R 3 为氢，X、Y和X为-CH-，V为氧，以及W为亚甲基的式I的化 合物的另一种可选择制备
向在丙酮(80ml)中的黄豆苷原(或葛根黄豆苷元)(2.0g，7.87mmol)的悬浮液中加入2N含水氢氧化钾(3.94ml，7.87mmol)，混合物被超声处理几分钟。向这个混合物中加入3-氯甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑(2.17g，8.26mmol)，将反应混合物回流3天。在减压下浓缩混合物，将残余物溶解在甲醇中，与硅胶混合，在减压下去除溶剂。通过快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5至90/10)洗提，提供作为白色固体的纯的3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-(1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮。
C.其中R为氢，X、Y和Z为-CH-，以及V为氧，改变R 1 和 R 2 的式I的化合物的制备
类似地，按照上面的实施例5A或5B的过程，用式R1CH2X的其它化合物(其中R1和X如上定义)替换3-氯甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑，制备下面的式I的化合物。
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.1(br s，1H)，9.59(br s，1H)，8.38(s，1H)，8.08(s，1H)，8.05(d，1H，J＝9.0Hz)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(d，1H，J＝7.7Hz)，7.56(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝7.8Hz)，7.40(d，2H，J＝8.7Hz)，7.29(d，1H，J＝1.9Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝9.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，5.37(s，2H)。(ESI)m/z 389(M+H)+。
3-(4-羟苯基)-7-[(5-苯基(1，2，4-噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.58(s，1H)，8.41(s，1H)，8.15(d，2H，J＝7.2Hz)，8.08(d，1H，J＝9.0Hz)，7.72-7.63(m，3H)，7.42-7.38(m，3H)，7.23(d，1H，J＝9.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，5.58(s，2H)。(ESI)m/z 413.4(M+H)+。
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲腈；(ESI)m/z 370(M+H)+。
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酰胺；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，8.41(s，1H)，8.35(d，2H，J＝8.1Hz)，8.09-8.01(m，3H)，7.40(m，3H)，7.22(dd，1H，J＝8.8，2.1Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，5.61(s，2H)。(ESI)m/z 481.6(M+H)+
3-(4-羟苯基)-7-{[5-(2-甲氧基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.57(s，1H)，8.40(s，1H)，8.07(d，1H，J＝8.8Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.69(m，1H)，7.42-7.15(m，6H)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，5.56(s，2H)，3.95(s，3H)。(ESI)m/z 443.3(M+H)+
3-(4-羟苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；(K-28-AR-1)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.9.55(s，1H)，8.39(s，1H)，8.06(d，1H，J＝8.8Hz)，7.89(s，1H)，7.84-7.66(m，3H)，7.41(d，2H，8.4Hz)，7.29(s，1H)，7.20(d，1H，J＝8.4Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，5.40(s，2H)。(ESI)m/z 413(M+H)+。
3-(4-羟苯基)-7-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；(DM-K-4-P3)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.43-8.40(m，2H)，8.26(d，1H，J＝1.8Hz)，8.07(d，1H，J＝8.9Hz)，7.54(d，1H，J＝8.9Hz)，7.41(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(d，1H，J＝2.4Hz)，7.21(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝8.9Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，5.56(s，2H)，4.03(s，3H)。(ESI)m/z 511(M+H)+
7-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；(DM-K-28-AR-2)，(ESI)m/z 431(M+H)+。
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ9.57(s，1H)，8.42(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.4Hz)，8.26(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.4Hz)，8.08(d，1H，J＝8.8Hz)，7.41(m，3H)，7.22(dd，1H，J＝9.2，2.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，5.62(s，2H)，(ESI)m/z 499(M+H)+
7-({5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)&9.54(s，1H)，8.55-8.48(m，1H)，8.44-8.40(m，2H)，8.07(d，1H，J＝8.9Hz)，7.83(dd，1H，J＝9.8Hz，J＝9.5Hz)，7.41(d，2H，J＝8.6Hz)，7.38(d，1H，J＝2.4Hz)，7.21(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝8.9Hz)，6.82(d，2H，J＝8.6Hz)，5.59(s，2H)，(ESI)m/z 499(M+H)+
7-({5-[2，5-二(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.57(s，1H)，8.52(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38-8.31(m，2H)，8.08(d，1H，J＝9.0Hz)，7.41(d，2H，8.7Hz)，7.40(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝9.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，5.66(s，2H)，(ESI)m/z 549(M+H)+。
3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸丙-2-烯基酯；(ESI)m/z 497(M+H)+。
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸丙-2-烯基酯；LC/MS分析：tκ＝23.62分钟(等度洗脱(isocratic)，65％B)，(ESI)m/z 429(M+H)+。
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲酯；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.54(s，1H)，8.38(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.8Hz)，7.96(d，1H，J＝7.7Hz)，7.79(d，1H，J＝7.5Hz)，7.60(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝7.7Hz)，7.41(d，2H，J＝8.5Hz)，7.27(s，1H)，7.18(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝9.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.5Hz)，5.38(s，2H)，3.88(s，3H)，(ESI)m/z 403(M+H)+。
4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸乙酯，(ESI)m/z 417(M+H)+。
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲基乙基酯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.56(s，1H)，8.39(s，1H)，8.08(s，1H)，8.05(d，1H，J＝9.0Hz)，7.95(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(d，1H，J＝7.7Hz)，7.58(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝7.9Hz)，7.41(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28(d，1H，J＝1.9Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝9.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.3Hz)，5.37(s，2H)，5.18-5.14(m，1H)，1.33(d，6H，J＝6.3Hz)，(ESI)m/z 431(M+H)+。
4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲酯。
4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸；(ESI)m/z 389(M+H)+。
4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酰胺；1HNMR(400MHz，DMSO-(I6)δ：9.54(s，1H)，8.38(s，1H)，8.07-8.04(m，3H)，7.87(d，1H，J＝8.0Hz)，7.66(d，1H，J＝7.6Hz)，7.51(m，1H)，7.41(m，3H)，7.28(d，1H，J＝2.0Hz)，7.18(dd，1H，J＝9.2，2.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，5.33(s，2H)，(ESI)m/z 388/389。
3-(4-羟苯基)-7-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，8.41(s，1H)，8.35(d，2H，J＝8.1Hz)，8.09-8.01(m，3H)，7.40(m，3H)，7.22(dd，1H，J＝8.8，2.1Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，5.61(s，2H)，(ESI)m/z 481.6(M+H)+。
3-(4-羟苯基)-7-{[5-(3-甲氧基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.57(d，1H，J＝1.6Hz)，8.69(s，2H)，8.56(s，1H)，8.41(d，1H，J＝2.0Hz)，8.07(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，7.40(m，3H)，7.22(d，1H，J＝8.8Hz)，6.82(d，2H，J＝6.4Hz)，5.63(s，2H)，(ESI)m/z 549.1(M+H)+
3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲腈，(ESI)m/z 438(M+H)+
3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸；
7-{[5-(3-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ.9.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.08(d，1H，J＝8.7Hz)，8.00(d，1H，J＝7.8Hz)，7.94(d，1H，J＝9.0Hz)，7.73-7.60(m，2H)，7.42-7.38(m，3H)，7.21(dd，1H，J＝9.0，2.4Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，5.59(s，2H)，(ESI)m/z 431(M+H)+。
3-(4-羟苯基)-7-[(3-苯基(1，2，4-噁二唑-5-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；(ESI)m/z 413.4(M+H)+。
3-(4-羟苯基)-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；(ESI)m/z 481.6(M+H)+。
3-(4-羟苯基)-7-({3-[4-氯苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；(ESI)m/z 447.2(M+H)+。
3-(4-羟苯基)-2-(三氟甲基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-(1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.64(s，1H)，8.45(d，1H，J＝7.8Hz)，8.39(s，1H)，8.17-7.83(m，3H)，7.53(d，1H，J＝2.4Hz)，7.27(dd，1H，J＝8.7，2.1Hz)，7.08(d，2H，J＝8.7Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，5.65(s，2H)，(ESI)m/z 549(M+H)+。
7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)-2-(三氟甲基)苯并吡喃-4-酮；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.67(s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.4Hz)，8.25(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.4Hz)，8.02(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54(d，1H，J＝1.6Hz)，7.27(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.08(d，2H，J＝8.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，5.66(s，2H)。(ESI)m/z 567(M+H)+
3-(4-羟苯基)-7-({5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-2-(三氟甲基)苯并吡喃-4-酮；(ESI)m/z 579(M+H)+。
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲腈；
3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸。
3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}-3-(4-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(2-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，3-噁唑-5-羧酸甲酯；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}苯并吡喃-4-酮；
2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，3-噁唑-5-羧酸；
3-({3-[4-((1Z)-1-氨基-2-甲氧基-2-氮杂乙基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧}甲基)苯甲酸甲酯；
7-{2-[4-(4-氯苯基)吡唑基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(6-吡唑基(3-吡啶基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-[(2R)-2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-((2R)-3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基}-2-羟基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-(3-{[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2-氧代丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(3-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(2-苯基(1，3-噁唑-5-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-7-[(2-苯基(1，3-噁唑-4-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺；
7-{[5-(2-氯苯基)(1，3，4-噻二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
4-[7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(6-甲氧基(3-吡啶基))-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
4-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
4-[4-氧代-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-5-基}甲氧基)苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]苯并吡喃-4-酮；
4-[7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酰胺；
3-(3-乙酰基苯基)-7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(5-氢吡唑基-4-基)苯并吡喃-4-酮；
3-[7-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸乙酯；
3-(4-羟苯基)-7-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(2-氯苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(4-吡啶基甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-7-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]-N-[2-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺；
3-(4-羟苯基)-7-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(1H-吲唑-5-基)-7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(2-苯基乙氧基)苯并吡喃-4-酮；
2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙腈；
7-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
5-{4-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯基}-1，3，5，6-四氢嘧啶-2，4-二酮；
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙酰胺；
3-(4-羟苯基)-7-(2-吡啶基甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
2-氟-5-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
7-(2-吡啶基甲氧基)-3-[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(4-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(2-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(3，4-二氯苯基)异噁唑-3-基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-[(2R)-2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[2-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-((2R)-3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基}-2-羟基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯；其在标准水解条件下被水解以产生：2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸；
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙酰胺；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-{4-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；
7-{3-[4-(4-氯苯基)吡唑基]丙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(6-吡唑基(3-吡啶基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-((2R)-2-羟基-3-苯基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，3，4-噁二唑-2-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-[(2-羟基-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]-苯甲酸；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，3，4-噁二唑-2-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(3-(3-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-5-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，3，4-噁二唑-2-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(4-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
(2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}(1，3-噁唑-4-基))-N-甲基羧酰胺(carboxamide)；
4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-7-甲氧基苯并吡喃-2-酮；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(3-氨基苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
1-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙基}吡唑-4-羧酸乙酯；
7-{2-[4-(3-氯苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪基}乙氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(2-吡啶基)异噁唑-3-基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-((1R)-1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-((1S)-1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{2-[3-(三氟甲基)吡唑基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；以及
7-(1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}-异丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。
D.式(3)的化合物的制备
类似地，按照上面的实施例5A或5B的过程，将3-羟基异黄酮替换为商业上可获得的异黄酮(其中3-苯基基团被硝基基团取代)和/或将3-氯甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑替换为式R1CH2X的其它化合物(其中R1和X如上定义)，下面的式(3)的化合物被制备。
3-{[3-(4-硝基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲酯；(ESI)m/z 432(M+H)+。
3-(4-硝基苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；(ESI)m/z 510.5(M+H)+。
7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-硝基苯基)苯并吡喃-4-酮；(ESI)m/z 528.1(M+H)+。
3-(3-{[3-(4-硝基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸丙-2-烯基酯；(ESI)m/z 458(M+H)+。
3-{[3-(4-硝基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲腈；(ESI)m/z 399(M+H)+
3-{[3-(4-硝基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲酯；(ESI)m/z 432(M+H)+。
7-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。
E.其中R 2 为4-羟基，R 3 为氢，X、Y和Z为-CH-，V为氧， 以及W为亚甲基，改变R 1 的式I的化合物的制备
类似地，按照上面5A或5B的过程，将3-羟基异黄酮替换为商业上可获得的异黄酮(其中3-苯基基团被硝基基团取代)和/或将3-氯甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑替换为式R1CH2X的其它化合物(其中R1和X如上定义)，制备式I的其它化合物。
实施例6
式I的化合物的制备
A.其中R 1 为(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)1，2，4-噁二唑-5-基)， R 2 为4-羟基，R 3 为氢，X、Y和Z为-CH-，V为氧，以及W为亚 甲基的式I的化合物的制备
Figure A20078001981001081
将3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲腈(51mg，0.117mmol)、二丁基氧化锡(IV)(15mg，0.059mmol，0.5当量)，和叠氮基三甲基硅烷(81mg，0.702mmol，6当量)的混合物在150℃在1，2-二甲氧基乙烷(0.6ml)中微波处理20分钟。随后将反应混合物干燥-加载到利用硅胶的预先-填充的柱上并通过快速层析纯化(硅胶，梯度，100％CH2Cl2到CH2Cl2/MeOH，3∶1)以获得被三甲基甲硅烷基保护的希望的产物。这个中间体被悬浮在乙腈(2ml)和水(1ml)中并加入一滴三氟乙酸。在真空下除去挥发性溶剂以提供3-(4-羟苯基)-7-{[5-(3-(1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮(4mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.57(s，1H)，8.82(s，1H)，8.42-8.33(m，3H)，8.09(d，1H，J＝8.8Hz)，7.92(m，1H)，7.41(m，3H)，7.24(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，5.62(s，2H).(ES-)m/z479.2(M-1)
B.其中R 1 为(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)，R 2 为4-羟基，R 3 为 氢，X、Y和X为-CH-，V为氧，以及W为亚甲基的式I的化合物 的制备
类似地，从3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲腈开始并按照上面的6A的过程，制备3-(4-羟苯基)-7-[(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.56(s，1H)，8.39(s，1H)，8.21(s，1H)，8.06(m，2H)，7.73-7.67(m，2H)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31-6.81(m，5H)，5.42(s，2H)。(ESI)m/z 435(M+Na)+，(ES-)m/z411.1(M-1)
C.其中R 1 为(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)的式I的化合物的 制备
类似地，由其中R1为被氰基取代的苯基的式I的其它化合物开始，按照上面的6A的过程，制备其中R1为3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基的式I的其它化合物。
实施例7
式I的化合物的制备
A.其中 R 1 为3-苯甲酸丙-2-烯基酯和R 2 为氨基的式I的化合物 的制备
Figure A20078001981001101
将在四氢呋喃(8ml)和水(4ml)中的3-[3-(4-硝基苯基)-4-氧-4H-苯并吡喃-7-基氧甲基]苯甲酸烯丙酯(164.6mg，0.36mmol)和连二亚硫酸钠(188mg，1.08mmol)的悬浮液在60-65℃加热1小时。另外的连二亚硫酸钠(1.13g，6.48mmol)分成5份在2小时内加入。反应混合物在60-65℃搅拌过夜。反应混合物的1H NMR表明获得了产物而没有起始物质。将反应混合物与硅胶(2g)混合、在减压下去除溶剂，将混合物施加到柱上。通过快速层析纯化硅胶混合物，用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗提，以提供作为黄色固体的3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸丙-2-烯基酯(99.6mg，65％)；(ESI)m/z 428(M+H)+。
B.式I的化合物的制备，改变R 1
类似地，用式(3)的其它化合物替换3-[3-(4-硝基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧甲基]苯甲酸烯丙基酯，按照上面的7A的过程，制备下面的式(4)的化合物：
3-(4-氨基苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.46(d，1H，J＝7.9Hz)8.39(s，1H)，8.35(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.6Hz)，8.07(d，1H，J＝8.9Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝7.9Hz)，7.37(d，1H，J＝1.8Hz)，7.27(d，2H，J＝8.3Hz)，7.21(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.9Hz)，6.61(d，2H，J＝8.3Hz)，5.60(s，2H)，5.23(s，2H)；(ESI)m/z 480(M+H)+。
3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲酯；(ESI)m/z 402(M+H)+。
7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-氨基苯基)苯并吡喃-4-酮；(ESI)m/z 498.2(M+H)+。
3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲腈；(ESI)m/z 369(M+H)+。
3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯酰胺；(ESI)m/z 387(M+H)+。
C.式I的化合物的制备，改变R 1
类似地，用式(3)的其它化合物替换3-[3-(4-硝基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧甲基]苯甲酸烯丙基酯，按照上面的3A的过程，制备式I的其它化合物。
实施例8
式I的化合物的制备
A.其中R 1 为苯甲酸3-(丙-2-烯基)酯，R 2 为4-[(甲磺酰基)氨 基，R 3 为氢，X，Y和Z为-CH-，V为氧，以及W为亚甲基的式I 的化合物的制备
Figure A20078001981001111
在0℃向在干燥的二氯甲烷(3ml)中的3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸丙-2-烯基酯(169.5mg，0.397mmol)和无水吡啶(34.5mg，0.44mmol)的混合物中加入甲磺酰氯(68.1mg，0.60mmol)。随后将混合物在室温下搅拌21小时，随后与硅胶混合物，在减压下去除溶剂。快速层析硅胶混合物，用二氯甲烷/甲醇(99.5/0.5)洗提，产生作为白色固体的3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸丙-2-烯基酯(160.9mg)。(ESI)m/z 506(M+H)+。
B.其中R 2 为4-[(甲磺酰基)氨基，R 3 为氢，X、Y和Z为-CH-， V为氧，以及W为亚甲基，改变R 1 的式I的化合物的制备
类似地，用式(4)的其它化合物替换3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸丙-2-烯基酯，按照上面的8A的过程，制备其中R2为4-[(甲磺酰基)氨基的下面的式I的化合物：
3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸甲酯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.84(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.10(s，1H)，8.07(d，1H，J＝8.9Hz)，7.96(d，1H，J＝7.8Hz)，7.80(d，1H，J＝7.7Hz)，7.62-7.56(m，3H)，7.30(s，1H)，7.27(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝9.0Hz)，5.39(s，2H)，3.03(s，3H)。(ESI)m/z 480(M+H)+。
3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.86(s，1H)，8.49(s，1H)，8.45(d，1H，J＝7.8Hz)，8.38(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8.1Hz)，8.08(d，1H，J＝9.0Hz)，7.91(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝7.9Hz)，7.57(d，2H，J＝8.6Hz)，7.41(d，1H，J＝2.3Hz)，7.28-7.21(m，3H)，5.61(s，2H)，3.03(s，3H)。(ESI)m/z 558(M+H)+。
7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.85(s，1H)，8.49(s，1H)，8.33-8.08(m，4H)，7.56(d，2H，J＝8.7Hz)，7.42-7.22(m，4H)，5.62(s，2H)，3.02(s，3H)。(ESI)m/z576.1(M+H)+。
3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]-苯甲腈；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.84(s，1H)，8.47(s，1H)，8.07(d，1H，J＝9.2Hz)，8.00(s，1H)，7.86(d，2H，J＝7.6Hz)，7.66(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31-7.20(m，4H)，5.36(s，2H)，3.03(s，3H)。(ESI)m/z 447(M+H)+。
3-{[3-(4-甲磺酰基氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酰胺；1H NMR(400MHz，DMSO-(d6)δ：9.83(s，1H)，8.46(s，1H)，8.06(d，1H，J＝8.9Hz)，8.01(s，2H)，7.87(d，1H，J＝7.5Hz)，7.65(d，1H，J＝7.9Hz)，7.57(d，2H，J＝8.6Hz)，7.50(dd，1H，J＝7.7，7.7Hz)，7.40(br s，1H)，7.30(d，1H，J＝2.2Hz)，7.26(d，2H，J＝8.6Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.2，8.9Hz)，5.33(s，2H)，3.02(s，3H)。(ESI)m/z 465(M+H)+。
实施例9
式I的化合物的制备
A.其中R 1 为3-苯甲酸，R 2 为4-[(甲磺酰基)氨基，R 3 为氢，X、 Y和Z为-CH-，V为氧，以及W为亚甲基的式I的化合物的制备
Figure A20078001981001131
向在干燥的四氢呋喃(2ml)中的3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸丙-2-烯基酯(88.8mg，0.176mmol)、四(三苯基-膦)合钯(0)(10mg，0.009mmol)的溶液中加入吗啉(77mg，0.88mmol)，将混合物在氩气氛下在室温下搅拌2小时。随后在减压下去除溶剂，将残余物溶解在丙酮中，与硅胶混合，在减压下去除溶剂，用包含1％乙酸的二氯甲烷/甲醇(95/5)洗提硅胶，以提供3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸((67.8mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.1(br s，1H)，9.84(s，1H)，8.47(s，1H)，8.08-8.06(m，2H)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)，7.76(d，1H，J＝7.7Hz)，7.58-7.45(m，3H)，7.30(d，1H，J＝1.8Hz)，7.27(d，2H，J＝8.5Hz)，7.20(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.9Hz)，5.38(s，2H)，3.03(s，3H)。(ESI)m/z 466(M+H)+。
B.其中R 1 为3-苯甲酸，R 3 为氢，X、Y和Z为-CH-，V为氧， 以及W为亚甲基，改变R 2 的式I的化合物的制备
类似地，用其中R1为苯甲酸丙-2-烯基酯的式I的其它化合物替换3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸丙-2-烯基酯，按照上面的9A的过程，制备其中R1为苯甲酸的式I的下面的化合物：
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.1(br s，1H)，9.59(br s，1H)，8.38(s，1H)，8.08(s，1H)，8.05(d，1H，J＝9.0Hz)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(d，1H，J＝7.7Hz)，7.56(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝7.8Hz)，7.40(d，2H，J＝8.7Hz)，7.29(d，1H，J＝1.9Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝9.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，5.37(s，2H)。(ESI)m/z 389(M+H)+。
3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.5(s，1H)，9.54(brs，1H)，8.62(s，1H)，8.40(s，1H)，8.36(d，1H，J＝7.7Hz)，8.25(d，1H，J＝7.8Hz)，8.08(d，1H，J＝8.9Hz)，7.79(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝7.8Hz)，7.42-7.40(m，3H)，7.23(dd，1H，J＝1.6Hz，J＝9.0Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，5.59(s，2H)。(ESI)m/z 457(M+H)+。
3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸；(ESI)m/z 388(M+H)+。
实施例10
式I的化合物的制备
A.其中R 1 为3-苯甲酸甲酯，R 2 为4-[(甲基氨基)羰基氨基，R 3 为氢，X、Y和Z为-CH-，V为氧，以及W为亚甲基的式I的化合 物的制备
Figure A20078001981001151
将在四氢呋喃(1ml)中的3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲酯(100mg，0.25mmol)和异氰酸甲酯(57mg)的悬浮液置入封闭管中，在室温下搅拌混合物达3天。用二氯甲烷使反应混合物成为浆状(slurried)，在减压下去除溶剂，以提供粗的3-[(3-{4-[(甲基氨基)羰基氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸甲酯。将固体溶解在甲醇/二氯甲烷的混合物中，与硅胶混合，去除溶剂，用甲醇/二氯甲烷(3/97)洗提硅胶，以提供90mg的纯化产物。(ESI)m/z 459(M+H)+。
B.其中R 1 为3-苯甲酸甲酯，R 2 为4-乙酰基氨基，R 3 为氢，X、 Y和Z为-CH-，V为氧，以及W为亚甲基的式I的化合物的制备
类似地，用乙酰氯替换异氰酸甲酯，按照上面10A的过程，制备3-({3-[4-(乙酰基氨基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧}甲基)苯甲酸甲酯。
实施例11
式I的化合物的制备
A.其中R 1 为2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基]，R 2 为4-羟基，R 3 为 氢，X、Y和Z为-CH-，V为氧，以及W为亚乙基的式I的化合物 的制备
Figure A20078001981001161
步骤1
将1-(4-甲氧基苯基)哌嗪溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾和1-溴-2-氯乙烷。在室温下搅拌过夜所得到的混合物，滤出固体物质，在减压下从滤出物去除溶剂。通过biotage(中低压液相层析分离柱)层析纯化残余物，用3∶7乙酸乙酯∶己烷洗提，以提供1-[4-(2-氯乙基)哌嗪基]-4-甲氧基苯。
步骤2
向在丙酮(10ml)中的1-[4-(2-氯乙基)哌嗪基]-4-甲氧基苯(0.929mmol)和4，7-二羟基异黄酮(0,929mmol)的溶液中加入11％的氢氧化钾(0.5ml)，在回流温度下搅拌混合物达48小时。加入足量的甲醇以沉淀未反应的起始物质，其被滤出，在减压下从滤出物中去除溶剂。通过biotage(中低压液相层析分离)柱层析纯化残余物，用5％甲醇/二氯甲烷洗提，以提供纯的3-(4-羟苯基)-7-{2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮。
B.
类似地，制备下面的哌嗪基衍生物：
7-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(2-哌嗪基乙氧基)苯并吡喃-4-酮；
N-(3-氟苯基)(4-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙基}-哌嗪基)羧酰胺；
7-[2-(4-{[(3-氟苯基)氨基]硫代甲基}哌嗪基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
N-(2，4-二氟苯基)(4-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙基}哌嗪基)羧酰胺；
实施例12
式I的化合物的制备
A.其中R 1 为2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑]，R 2 为4-羟基， R 3 为氢，X、Y和Z为-CH-，V为氧，及W为亚乙基的式I的化合 物的制备
步骤1
在50ml圆底烧瓶中置入丙二酸二乙酯(3.72g，23.25mmol，5当量)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。在室温下在10分钟内分若干份向溶液中加入氢化钠(在60％矿物油中的悬浮液，744.0mg，18.6mmol，4.0当量)。搅拌30分钟后，在0℃在15分钟内加入在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的4-(氯甲基)-2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑(1.30g，4.65mmol)的溶液，使得反应混合物升温到环境温度。在室温下向混合物中加入碘化钠(697.0mg，4.65mmol，1当量)。将反应混合物在同样的温度下搅拌2小时。随后向反应混合物(30mL)中加入水，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取全部(溶液)。有机层被合并，用盐水(30mL)冲洗，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂后，通过硅胶柱层析重复地纯化粗混合物(SiO2＝80g，己烷∶EtOAc＝7∶1)。获得作为无色粉末的希望的产物，2-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}甲基)丙基-1，3-二乙基酯(1.75g)。
步骤2
使用没有进一步纯化的步骤1的产物。将产物(606.7mg，1.50mmol)置入50mL圆底烧瓶中，加入氯化锂(127.6mmol，3.01mmol，2当量)、二甲基亚砜(5mL)和水(0.5mL)，将混合物在190-195℃加热3小时。向反应混合物中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取全部(溶液)。将有机层合并，用盐水(30mL)冲洗，并通过硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂后，通过硅胶柱层析法纯化粗混合物(SiO2＝80g，己烷∶EtOAc＝3∶1)。获得作为淡黄色油状物的希望的产物，3-{2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑基-4-基}丙酸乙酯(345.5mg)。
步骤3
将步骤2的产物(330.0mg，0.996mmol)置入250mL圆底烧瓶中，并溶解在四氢呋喃(3mL)中。用氢化铝锂在0℃在氮气氛下处理溶液。在搅拌30分钟后，将C盐(3g)加入反应混合物中，随后继续加入甲醇(5mL)和水(3mL)。通过玻璃过滤器过滤所得到的悬浮液，并用乙酸乙酯(50mL)冲洗过滤器上的残余物。在减压下去除溶剂以产生无色油状物(298.3mg)。通过硅胶柱层析法(SiO2＝80g，己烷∶EtOAc＝7∶1)纯化粗混合物，以产生作为无色油的3-{2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}丙-1-醇(255.3mg，0.883mmol，89％)。
步骤4
向3-{2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}丙-1-醇(250.3mg，0.865mmol)加入磷酸三苯酯(295.4mg，0.952mmol，1.1当量)和甲基碘(184.2mg，1.298mmol，1.5当量)的混合物。在130℃加热混合物，同时加入进一步量的甲基碘(184.2mg，1.298mmol，1.5当量)。反应混合物被加热总共2小时，随后通过柱层析法纯化(SiO2＝25g，己烷/EtOAc＝7∶1)，随后通过制备TLC(SiO2＝6板，己烷/EtOAc＝15∶1)纯化，以产生作为无色油状物的2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(3-碘丙基)-1，3-噁唑(116.1mg，0.291mmol，34％)。
步骤5
将4′，7-二羟基异黄酮(31.3mg，0.123mmol)、2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(3-碘丙基)-1，3-噁唑(48.9mg，0.123mmol，1.0当量)和碳酸铯(40.0mg，0.123mmol，1.0当量)置于25mL烧瓶中。在室温下向烧瓶中加入二甲基亚砜(3mL)以溶解起始物质，在室温下搅拌反应混合物15小时。向混合物中加入水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取全部(溶液)。用盐水(30mL)冲洗合并的有机层，用硫酸钠干燥，以产生作为无色油状物的粗混合物(64.2mg)。通过柱层析法(SiO2＝80g，己烷/EtOAc＝2∶1-1∶1)纯化粗混合物以产生作为无色晶体的7-(2-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮(49.1mg，0.0934mmol，76％)。
类似地制备7-(3-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。
实施例13
式I的化合物的制备
A.其中R 1 为4-氟苯基，R 2 为4-羟基，R 3 为氢，X、Y和Z 为-CH-，V为氧，以及W为-C(O)CH 2 -的式I的化合物的制备
Figure A20078001981001201
将二羟基异黄酮(0.2g，0.78mmol)悬浮在丙酮(10ml)中，向该悬浮液中加入2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(0.16g，0.75mmol)和11％的氢氧化钾(0.78mmol)。将混合物回流24小时，在减压下去除溶剂。用水处理残余物、超声处理、过滤、风干。用甲醇研磨固体，过滤，以提供7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。如果需要，可以通过制备薄层色谱、用二氯甲烷/甲醇15/1洗提来进一步纯化产物。
B.
类似地，按照上面的实施例13A的过程，用其它的卤代乙酰苯(haloacetophone)衍生物取代2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮，制备下面的化合物：
7-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮。
实施例14
式I的化合物的制备
A.其中R 1 为3-三氟甲基苯基，R 2 为4-羟基，R 3 为氢，X、Y和 Z为-CH-，V为氧，以及W为-NHC(O)CH 7 -的式I的化合物的制备
将二羟基异黄酮(0.2g，0.78mmol)悬浮在丙酮(10ml)中，并向悬浮液中加入2-氯-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(0.18g，0.78mmol)和11％的氢氧化钾(0.78mmol)。将混合物回流24小时，在减压下去除溶剂。用水处理残余物，超声处理、过滤、风干。用甲醇研磨固体，过滤，以提供2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。如果需要，可以通过制备薄层色谱用二氯甲烷/甲醇15/1洗提来进一步纯化产物。
B.
类似地，按照上面的实施例14A的过程，用其它卤代乙酰胺(haloacetaamide)衍生物取代2-氯-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，制备下面的化合物：
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙酰胺；
2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]-N-[2-(三氟甲基)-苯基]乙酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙酰胺；
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙酰胺。
实施例15
式I的化合物的制备
A.其中R 1 为3-三氟甲基苯基，R 2 为4-羟基，R 3 为氢，X、Y和 Z为-CH-，V为氧，以及W为-CH 2 NHCH 2 CH(OH)CH 2 -的式I的化合 物的制备
步骤1
将在二甲基甲酰胺(20ml)中的7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮(0.86g，3.21mmol)、表氯醇(1.25ml，16mmol)和碳酸钾(0.89g，6.42mmol)的混合物在80℃搅拌3小时。在减压下去除溶剂后，将水加入残余物，滤出沉淀并用水冲洗。通过在硅胶上的层析法纯化粗制品，用乙酸乙酯/己烷(1∶4至2∶3)洗提，以提供3-(4-甲氧基苯基)-7-(环氧乙烷(oxiran)-2-基甲氧基)苯并吡喃-4-酮。
步骤2
将3-(4-甲氧基苯基)-7-((环氧乙烷(oxiran)-2-基甲氧基)苯并吡喃-4-酮(0.24g，0.74mmol)、3-(三氟甲基)苄胺(0.11ml，0.74mmol)和二异丙基乙胺(0.26g，1.47mmol)在乙醇(15ml)中在78℃过夜搅拌。在减压下去除溶剂，在硅胶上对残余物进行层析(分离)，用5％的甲醇/二氯甲烷洗提，随后由乙酸乙酯/己烷重结晶以提供7-[2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮。
步骤3
向在二氯甲烷中的7-[2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-氨基)丙氧基]-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮(38mg，0.076mmol)的搅拌悬浮液中加入三溴化硼(1M，0.38ml)。将所得到的混合物在室温下搅拌4小时，随后在减压下去除溶剂。通过制备薄层色谱纯化残余物，用10％的甲醇/二氯甲烷洗提，以提供3-(4-羟苯基)-7-[2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]苯并吡喃-4-酮。
B.
类似地，按照上面的实施例15A的过程，但是3-(三氟甲基)苄胺由3，5-二氟苄胺替换，制备下面的化合物：
7-(3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基}-2-羟基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；以及
7-(2-{[(4-氟苯基)乙基]氨基}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。
实施例16
式I的化合物的制备
A.其中R 1 为苯基，R 2 为4-羟基，R 3 为氢，X、Y和Z为-CH-，V 为氧，以及W为-CH 2 CH(OH)CH 2 -的式I的化合物的制备
Figure A20078001981001241
步骤1
在-40℃向在四氢呋喃(2ml)中的碘化亚铜(0.14g，0.74mmol)溶液中逐滴加入在四氢呋喃(1M，2.22ml，2.22mmol)中的苯基溴化镁。5分钟后，缓慢加入在四氢呋喃(4ml)中的3-(4-甲氧基苯基)-7-(环氧乙烷(oxiran)-2-基甲氧基)苯并吡喃-4-酮(0.24g，0.74mmol)，并在-40℃搅拌1小时。用饱和氯化铵和水骤冷混合物，用乙酸乙酯萃取，用盐水冲洗有机层，通过硫酸钠干燥，并在减压下去除溶剂。通过制备薄层色谱纯化残余物，用10％甲醇/二氯甲烷洗提，随后用乙酸乙酯/己烷2/3洗提，以提供7-(2-羟基-3-苯基丙氧基)-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮。
步骤2
随后将步骤1的产物与三溴化硼反应，如实施例15步骤3所示，以提供3-(4-羟苯基)-7-(2-羟基-3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮。
实施例17
式I的化合物的制备
A.其中R 1 为3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)，R 2 为4-羟基，R 3 为氢，X、Y和Z为-CH-，V为氧，以及W为-CH(CH 3 )- 的式I的化合物的R对映异构体的制备
Figure A20078001981001251
步骤1
将如实施例1中所示制备的[5-氟-3-(三氟甲基)-苯基](肟基)甲基胺(28.04g，126.24mmol)的溶液溶解在四氢呋喃(40ml)中并冷却到-78℃。在干燥的氮气氛下逐滴加入在四氢呋喃(20ml)中的(1S)-1-(氯羰基)乙基乙酸酯(20g，128.82mmol)的溶液，并在加入完成后搅拌10分钟。随后逐滴加入二异丙基乙胺(27.0ml，155mmol)的溶液，使得反应混合物升温到室温。将混合物搅拌2小时，随后在减压下去除溶剂。将残余物倒入乙酸乙酯(150ml)中，用水(2x 50ml)，盐水(2x 50ml)冲洗，并通过硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，以提供作为浅黄色油状物的2-氨基-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1-氮杂乙烯基(2S)-2-乙酰基氧基丙酸酯(acetyloxypropanoate)(39.04g，MS mz 337.1(M+H)，其被用在下面的反应中而无需进一步纯化。
步骤2
在氮气氛下在0℃向在无水四氢呋喃(20ml)中的2-氨基-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1-氮杂乙烯基(2S)-2-乙酰基氧基丙酸酯(acetyloxypropanoate)(5.19g，15.43mmol)的溶液中逐滴加入在四氢呋喃(3ml)中的1M四丁基氟化铵的溶液。在0℃将反应混合物搅拌3小时，随后倒入乙酸乙酯(50ml)，用水(2x 20ml)，盐水(30ml)冲洗并通过硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，通过快速层析纯化残余物，用二氯甲烷洗提，以提供(1S)-1-{3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙基乙酸酯，LCMS 319.1。
步骤3
在-15℃向在甲醇(4ml)中的(1S)-1-{3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙基乙酸酯(900mg，2.83mmol)溶液中加入碳酸钾(10M，10ml)的水溶液。将混合物搅拌20分钟，使得混合物升温到室温，搅拌1小时。用乙酸乙酯(3x 20ml)萃取混合物，并用水(10ml)、盐水(2x 20ml)冲洗合并的有机相。在减压下去除溶剂，提供(1S)-1-{3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙-1-醇，其由己烷结晶以产生白色固体，LCMS 277.2。
步骤4
向-78℃的在无水四氢呋喃(15ml)中的三苯基膦(262mg，1mmol)溶液中逐滴加入在甲苯中的40％的氮杂二羧酸二乙酯(0.45ml，1mmol)，在-78℃将混合物搅拌30分钟。缓慢加入在四氢呋喃(8ml)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)混合物中的二羟基异黄酮(300mg，1.14mmol)溶液，将混合物搅拌10分钟。逐滴加入在四氢呋喃(8ml)中的(1S)-1-{3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙-1-醇(277mg，1mmol)的溶液，在-78℃搅拌混合物3小时，随后使得升温到室温，搅拌36小时。
将反应混合物倒入乙酸乙酯(40ml)中，用水(10ml)、盐水(2x10ml)冲洗，通过硫酸钠干燥，并在减压下去除溶剂。将二氯甲烷/四氢呋喃(4ml/1ml)的混合物加入到黄色残余物中，将可溶部分在硅胶上进行层析分离，用乙酸乙酯(0-30％)/己烷洗提，以产生白色固体，其通过制备薄层色谱进一步纯化，用乙腈(2.5/97.5％)水洗提，以提供7-((1R)-1-{3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；245mg，0.48mmol，48％)。MS mz513.1(M+H)，HPLC分析＞99％，在乙腈/水中用Chiralcel OJ-RHhplc(质量检测器)为99.2％e.e.，而用(UV检测器)为99.0％e.e.。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ8.25(d，1H，J＝9.0Hz)；8.18(s，1H)；7.99(m，1H)；7.91(s，1H)；7.49(m，1H)；7.42(d，2H，J＝8.6Hz)；7.09(dd，1H，J＝9.0，2.3Hz)；6.97(d，1H，J＝2.3Hz)；6.88(d，2H，J＝9.0Hz)；5.59(t，1H，J＝6.6Hz)；1.96(d，1H，J＝6.6Hz)。
实施例18
式I化合物的前药制备
A.其中R 1 为5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2-噁唑-5-基)，R 2 为4- 羟基，R 3 为氢，X、Y和Z为-CH-，V为氧，以及W为CH 2 -的式I 化合物的磷酸酯的制备
Figure A20078001981001281
步骤1
向在四氢呋喃(50mL)中的7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮(1g，2.01mmol)溶液中加入1-H-四唑(乙腈中3％wt，65ml，22.1mmol)，随后加入二N，N-二乙基亚膦酰胺叔丁基酯(di-tert-butylN，N-diethylphosphoramidite)(2.57ml，4.6mmol)。在室温下搅拌2小时后，用二氯甲烷洗提反应混合物，并用饱和碳酸氢钠冲洗。分离有机层，并用二氯甲烷萃取含水层两次以上。将合并的提取物通过硫酸钠干燥，在减压下去除溶剂。通过biotage(中低压液相层析分离)柱层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷混合物(1∶4)洗提，以提供3-{4-[二(叔丁氧基)膦基氧]苯基}-7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮。
步骤2
向在四氢呋喃(20mL)和乙腈(10mL)混合物中的步骤1的产物，3-{4-[二(叔丁氧基)膦基氧]苯基}-7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮的溶液中加入6mL在癸烷中的过氧化叔丁酯(5M-6M)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在冰浴中冷却，加入50mL的5％亚硫酸氢钠。所得到的混合物被搅拌15分钟，其后去除冰浴。用二氯甲烷萃取混合物，通过硫酸钠干燥有机萃取物，在减压下去除溶剂。通过biotage(中低压液相层析分离)柱层析法纯化残余物，用1∶1乙酸乙酯/己烷混合物洗提，以提供4-[7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯基磷酸二叔丁酯。
步骤3
向在二氯甲烷(60ml)中的步骤2中制备的3-{4-[二(叔丁氧基)膦基氧]苯基}-7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮的溶液中加入三氟乙酸(0.15ml，1.99mmol)。在室温下使反应混合物搅拌过夜，将固体滤出，并用二氯甲烷冲洗，以提供(通过HPLC)100％纯的4-[7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯基二氢磷酸酯。
实施例19
式I的化合物的前药的制备
A.其中R 1 为5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2-噁唑基-5-基)，R 2 为 4-羟基.R 3 为氢，X、Y和Z为-CH-，V为氧，以及W为CH 2 - 的式I的化合物的甲基二氢磷酸酯的制备
Figure A20078001981001301
步骤1-二叔丁基氯甲基磷酸酯的制备
将二叔丁基磷酸钾(1.0g，4.03mmol)、碳酸氢钠(677.4mg，8.06mmol)、正丁基硫酸铵(68.2mg，0.403mmol)、水(10ml)和二氯甲烷(5ml)装入100mL圆底烧瓶。向混合物中加入在二氯甲烷(5ml)中的氯甲基氯磺酸酯(chloromethylchlorosulfonate)(797.9mg，4.84mmol)溶液，在室温下搅拌混合物达2小时。向反应产物中加入水(30ml)，用二氯甲烷(30ml x 3)萃取全部(溶液)。用盐水(30ml)冲洗合并的有机层，用Na2SO4干燥，并在减压下去除溶剂。残余物通过柱层析法(硅胶＝80g，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，以产生作为无色油状物的二叔丁基氯甲基磷酸酯。
步骤2-二叔丁基(4-(7-((2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)噁唑基-4- 基)甲氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基)苯氧基)甲基磷酸酯的制备
在50mL圆底烧瓶中，在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的叔丁醇钾(67.8mg，0.604mmol，1.0当量)和碘化钠(89.9mg，0.604mmol，1.0当量)的存在下，用二叔丁基氯甲基磷酸酯(156.2mg，0.604mmol，1.0当量)处理7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮(150.0mg，0.302mmol)，将混合物在室温下搅拌15分钟。向混合物中加入水(30ml)，并用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取全部(溶液)。用盐水(30ml)冲洗合并的有机层，用Na2SO4干燥，并在减压下去除溶剂，以产生粗混合物(345.1mg)。通过柱层析(SiO2＝80g，己烷/EtOAc＝1∶1)纯化混合物，以产生作为无色油状物的二叔丁基{4-[7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑基-4-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯氧基}甲基磷酸酯。
步骤3-(4-(7-((2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)噁唑-4-基)甲氧基)-4- 氧代-4H-苯并吡喃-3-基)苯氧基)甲基二氢磷酸酯的制备
在50mL圆底烧瓶中，用在二氯甲烷(2ml)中的三氟乙酸(37.9mg，0.332mmol，2.0当量)处理二叔丁基{4-[7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯氧基甲基磷酸酯(119.1mg，0.166mmol)。在室温下搅拌混合物18小时，加入二氯甲烷(10ml)，由此获得的悬浮液通过玻璃过滤器过滤。收集过滤器上的残余物以产生{4-[7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯氧基}甲基二氢磷酸酯。
实施例20
制备含有以下成分的硬明胶胶囊：
Figure A20078001981001311
混合上述成分并填充入硬明胶胶囊。
实施例21
利用下面的成分制备片剂剂型：
Figure A20078001981001321
混合所述组分并压制以形成片剂。
实施例22
制备含有以下组分的干粉吸入剂：
Figure A20078001981001322
将活性成分与乳糖混合，将混合物加入干粉吸入器具。
实施例23
如下制备每个含有30mg活性成分的片剂：
Figure A20078001981001323
将活性成分、淀粉和纤维素通过20目的美国(标准)筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮的溶液与得到的粉末混合，其随后通过16目的美国筛。这样产生的颗粒在50℃-60℃干燥并通过16目美国筛。羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、和滑石，先通过30目美国筛，随后被加入颗粒中，其在混合后在压片机上被压制以产生每个重120mg的片剂。
实施例24
每个含有25mg活性成分的栓剂如下制备：
Figure A20078001981001332
活性成分通过60目美国筛并悬浮在预先利用必要的最小热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。随后将混合物倒入标称(nominal)2.0g容量的栓剂模中并使其冷却。
实施例25
如下制备每个含有每5.0mL剂量50mg活性成分的混悬剂：
Figure A20078001981001341
活性成分、蔗糖和黄原胶被混合，通过10目美国筛，随后与先前制备的在水中的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的溶液混合。用一些水稀释并在搅拌下加入苯甲酸钠、香料和色料。随后加入足够的水以产生需要的体积。
实施例26
皮下制剂可以如下制备：
Figure A20078001981001342
Figure A20078001981001351
实施例27
制备具有以下组分的可注射制剂：
Figure A20078001981001352
实施例28
制备具有以下组分的局部制剂：
Figure A20078001981001353
Figure A20078001981001361
所有上面的成分，除了水，被合并伴随搅拌加热到60℃。随后伴随剧烈搅拌将60℃的足够量的水加入以乳化成分，随后加入水达到足量(q.s.)100g。
实施例29
缓释组合物
Figure A20078001981001362
本发明的缓释制剂如下制备：将化合物和pH-依赖性粘合剂和任何可选的赋形剂紧密混合(干混)。随后在强碱水溶液(其被喷入混合的粉末中)的存在下，将干混的混合物造粒。颗粒被干燥、过筛、与可选的润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)混合，并压成片剂。优选的强碱水溶液为在水(可选地包含达到水-可混溶溶剂如低级醇的25％)中的碱金属氢氧化物的溶液，如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。
所得到的片剂可以用可选的成膜剂包覆，用于识别、口味-遮蔽目的以及为了提高吞咽的容易性。成膜剂通常以从片剂重量的2％-4％之间的范围的量存在。合适的成膜剂在本领域是熟知的并包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯/甲基丙烯酸甲基丁基酯共聚物-
Figure A20078001981001371
E-Pharma)等。这些成膜剂可以可选地包含色料、增塑剂、以及其它辅助成分。
压制的片剂优选具有足以抵抗8Kp压力的硬度。片剂大小将主要依赖片剂中化合物的量。片剂将包括300到1100mg的化合物游离碱。优选的，片剂将包括从400-600mg、650-850mg、和900-1100mg范围内的量的化合物游离碱。
为了影响溶解率，控制包含粉末的化合物的润湿混合时间被。优选地，总粉末混合时间，即，粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间将从1到10分钟变化，优选从2到5分钟变化。在造粒(或颗粒形成)后，从造粒机中移出粒子并置于流化床干燥器中用于在约60℃干燥。
实施例30
MAO和ALDH-2分析
将从5g仓鼠肝脏获得的线粒体沉淀(pellet)重新悬浮在10mL的10mM磷酸钠缓冲剂(pH 7.4)中，保持在冰上，用Branson Sonifier细胞破碎仪在90W功率超声处理3-15秒。在Beckman L8超速离心机中，以105000g离心该悬浮液70分钟，将包含ALDH-2活性的上清液用于ALDH-2分析。沉淀，主要包含线粒体膜，在30mLTKK缓冲剂(10mM Tris，10mM KCl，和10mM KPi，pH 7.4)中冲洗3次。最后的沉淀，其仅包含MAO但是没有ALDH-2活性，用于MAO分析。在0.1M NaPPi(pH 9.5，包含0.15M KCl，1.2mM NAD+，0.6mM甲醛、以及指定浓度的黄豆苷或其结构类似物)中分析ALDH-2活性。
通过按照用Varian Cary 1分光光度计在25℃在340nm处的吸光度的提高测定活性。在包含10 iM 5-HT、0.4mM亚硫酸氢钠、指定浓度的黄豆苷或其结构类似物、以及MAO的TKK缓冲剂中测定23 MAO活性。通过加入酶引发酶反应并在37℃使反应继续进行30分钟。通过在4℃在Sorvall Microspin中以最高速度离心15分钟来终止反应。反应产物5-HIAL，作为其稳定的亚硫酸氢盐复合物存在于上清液中，通过在50mM NaPPi(pH 8.8)中10-100-倍洗提上清液而被释放，通过HPLC分析。由于5-HIAL在碱性pH时相对不稳定，在HPLC分析前在4h之内释放5-HIAL。在用标准分析物加料(spiked)的分析样品中5-HIAL和5-HIAA的总回收为0.78和0.86，而用2微摩尔的各自的分析物加料(spiked)的样品确定的分析方法的组内变化系数为11.2％和7.5％。黄豆苷及其类似物对ALDH-2和MAO活性的作用表达为：百分数(％抑制)＝(Ao-Ae)x 100/Ao，其中Ao和Ae分别为在测试化合物缺乏和存在下测量的酶活性。
对于本发明的多个化合物的代表性数据存在于下面的表1中。
Figure A20078001981001381
  酸乙酯
  PT-4   3-(4-羟苯基)-7-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基]苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮   0.20μM
  PT-5   3-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮   在1μM0.19％的抑制
  PT-6   3-{[3-(6-甲氧基(3-吡啶基))-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲酯   在1μM16％的抑制
  PT-7   3-({3-[4-(羟甲基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧}甲基)苯甲酸甲酯   在1μM75％的抑制
  PT-8   7-({3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮   在1μM57％的抑制
  PT-9   2-氟-5-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈   在1μM25％的抑制
  PT-10   2-(3-{4-[(乙氧羰基)甲氧基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)乙酸乙酯   在1μM60％的抑制
  PT-11   7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.02μM   直到10μM没有抑制   在10μM35％的抑制
  PT-12   3-(4-羟苯基)-7-({2-[3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯并吡喃-4-酮   0.003μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-13   7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.02μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-14   7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑基-4-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.06μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-15   7-{[2-(3，4-二氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.12μM
  PT-16   7-{[2-(4-氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃   0.047μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  -4-酮
  PT-17   7-{[2-(4-氯苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.573μM
  PT-18   3-(4-羟苯基)-7-({2-[3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮   0.003μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-19   7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.02μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-20   7-{[2-(3，5-二氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.06μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-21   7-{[2-(3，4-二氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.12μM
  PT-22   7-{[2-(4-氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.047μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-23   7-{[2-(4-氯苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.573μM
  PT-24   3-(4-羟苯基)-7-[(5-苯基(1，2，4-噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮   0.16μM   直到40μM没有抑制   直到40μM没有抑制
  PT-25   3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲腈   0.004μM   直到10μM没有抑制   直到10μM没有抑制
  PT-26   3-(4-羟苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮   0.034μM
  PT-27   3-(4-羟苯基)-7-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮   0.02μM   直到10μM没有抑制   直到10μM没有抑制
  PT-28   7-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.058μM
  PT-29   7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.01μM   直到30μM没有抑制   直到30μM没有抑制
  PT-30   7-({5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.10μM   直到10μM没有抑制   直到10μM没有抑制
  PT-31   7-({5-[2，5-二(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧   0.02μM   直到10μM没有抑制   直到10μM没有抑制
  基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮
  PT-32   3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸丙-2-烯基酯；(ESI)m/z 497(M+H)+   1.15μM   直到10μM没有抑制   直到10μM没有抑制
  PT-33   3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲酯   0.15μM   直到30μM没有抑制   0.3μM
  PT-34   4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸乙酯   0.13μM   24μM   2.3μM
  PT-35   3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲基乙基酯   0.02μM   直到10μM没有抑制   直到10μM没有抑制
  PT-36   4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸；(ESI)m/z 389(M+H)+   0.17μM   直到40μM没有抑制   直到30μM没有抑制
  PT-37   4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酰胺   0.38μM   直到30μM没有抑制   直到30μM没有抑制
  PT-38   3-(4-羟苯基)-7-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮   0.6μM   直到30μM没有抑制   直到30μM没有抑制
  PT-39   7-({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.13μM   直到10μM没有抑制   直到10μM没有抑制
  PT-40   3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲腈   0.022μM   直到10μM没有抑制   直到10μM没有抑制
  PT-41   3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸   0.01μM   直到10μM没有抑制   直到10μM没有抑制
  PT-42   7-{[5-(3-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.062μM   直到10μM没有抑制   直到10μM没有抑制
  PT-43   3-(4-羟苯基)-7-[(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基]-苯并吡喃-4-酮   0.47μM   直到30μM没有抑制   直到30μM没有抑制
  PT-44   3-(4-羟苯基)-7-({3-[4-氯苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮   0.27μM   直到30μM没有抑制   直到30μM没有抑制
  PT-45   3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲氧基)苯并吡喃-4-酮   0.098μM   直到10μM没有抑制   在10μM7％抑制
  PT-46   7-{[5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲   在1μM
  氧基}-3-(4-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}苯基)苯并吡喃-4-酮   10％抑制
  PT-47   2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，3-噁唑-5-羧酸甲酯   0.005μM   直到10μM没有抑制   在10μM34％抑制
  PT-48   7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-苯基}苯并吡喃-4-酮   0.14μM
  PT-49   2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，3-噁唑-5-羧酸   0.016μM   直到10μM没有抑制
  PT-50   3-({3-[4-((1Z)-1-氨基-2-甲氧基-2-氮杂乙烯基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧}甲基)苯甲酸甲酯   在1μM47％抑制
  PT-51   7-{2-[4-(4-氯苯基)吡唑基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.11μM
  PT-52   3-(4-羟苯基)-7-[(6-吡唑基(3-吡啶基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮   0.01μM   直到10μM没有抑制
  PT-53   7-[(2R)-2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.016μM   直到10μM没有抑制   在10μM19％抑制
  PT-54   3-(4-羟苯基)-7-[({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮   0.005μM   直到10μM没有抑制
  PT-55   7-((2R)-3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基}-2-羟基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.008μM   直到10μM没有抑制   在10μM14％抑制
  PT-56   7-(3-{[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2-氧代丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.008μM   直到10μM36％抑制   在10μM29％抑制
  PT-57   3-(4-羟苯基)-7-(3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮   0.02μM   直到10μM没有抑制   在10μM27％抑制
  PT-58   7-{[5-(3-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.011μM   直到10μM没有抑制   在10μM25％抑制
  PT-59   3-(4-羟苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮   0.67μM   直到10μM没有抑制   在10μM24％抑制
  PT-60   3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮   0.042μM   直到10μM没有抑制   在10μM13％抑制
  PT-61   3-(4-羟苯基)-7-[(2-苯基(1，3-噁唑   0.096μM   直到10μM   在10μM
  -5-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮   没有抑制   17％抑制
  PT-62   7-({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.072μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-63   3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑基-3-基}甲氧基)苯并吡喃-4-酮   0.098μM   直到10μM没有抑制   在10μM7％抑制
  PT-64   7-{[5-(2-氯苯基)(1，3，4-噻二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   在1μM43％抑制   直到10μM没有抑制   在10μM8％抑制
  PT-65   4-[7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈   在1μM30％抑制   直到10μM没有抑制   在10μM25％抑制
  PT-66   3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮   在1μM48％抑制   直到10μM没有抑制   在10μM25％抑制
  PT-67   3-(6-甲氧基(3-吡啶基))-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮   在1μM25％抑制   直到10μM没有抑制   在10μM16％抑制
  PT-68   4-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈   在1μM33％抑制   直到10μM没有抑制   在10μM14％抑制
  PT-69   4-[4-氧代-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-5-基}甲氧基)苯并吡喃-3-基]苯甲腈   0.18μM   直到10μM没有抑制
  PT-70   7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮   在1μM20％抑制   直到10μM没有抑制   在10μM11％抑制
  PT-71   7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯并吡喃-4-酮   在1μM8％抑制   直到10μM没有抑制   在10μM11％抑制
  PT-72   4-[7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酰胺   在1μM14％抑制   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-73   3-(3-乙酰基苯基)-7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮   在1μM18％抑制   直到10μM没有抑制   在10μM10％抑制
  PT-74   7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.005μM   直到10μM没有抑制   在10μM22％抑制
  PT-75   7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(5-氢化吡唑-4-基)苯并吡喃-4-酮   在1μM14％抑制   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-76   乙基3-[7-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑基-5-基)}乙氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸酯   0.063μM   直到10μM没有抑制   在10μM21％抑制
  PT-77   3-(4-羟苯基)-7-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮   0.122μM
  PT-78   7-[2-(3-氟苯基)-2-氧乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.139μM
  PT-79   7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.048μM   直到10μM没有抑制   在10μM18％抑制
  PT-80   7-{[5-(2-氯苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.004μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-81   7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.0004μM   直到10μM没有抑制   在10μM12％抑制
  PT-82   3-(4-羟苯基)-7-(4-吡啶基甲氧基)苯并吡喃-4-酮   0.005μM   直到10μM没有抑制   在10μM15％抑制
  PT-83   3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-7-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮   0.025μM
  PT-84   2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]-N-[2-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺   0.015μM   直到10μM没有抑制   在10μM20％抑制
  PT-85   3-(4-羟苯基)-7-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮   0.07μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-86   3-(1H-吲唑-5-基)-7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮   在1μM68％抑制
  PT-87   3-(4-羟苯基)-7-(2-苯基乙氧基)苯并吡喃-4-酮   在1μM0.040％抑   直到10μM没有抑制   在10μM21％抑制
  制
  PT-88   2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙腈   0.023μM   6.2μM  在10μM35％抑制
  PT-89   7-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.022μM   直到10μM34％抑制  在10μM32％抑制
  PT-90   N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙酰胺   0.006μM   直到10μM没有抑制  在10μM12％抑制
  PT-91   3-(4-羟苯基)-7-(2-吡啶基甲氧基)苯并吡喃-4-酮   0.007μM   直到10μM没有抑制  在10μM11％抑制
  PT-92   2-氟-5-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈   在1μM24％抑制
  PT-93   7-(2-吡啶基甲氧基)-3-[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]苯并吡喃-4-酮   0.017μM
  PT-94   3-(4-羟苯基)-7-{[5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮   0.02％   直到10μM没有抑制  直到10μM没有抑制
  PT-95   7-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   在1μM57％抑制
  PT-96   7-{[5-(3，4-二氯苯基)异噁唑-3-基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   在1μM47％抑制
  PT-97   7-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   在1μM57％抑制
  PT-98   7-[(2R)-2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.016μM   直到10μM没有抑制  在10μM19％抑制
  PT-99   3-(4-羟苯基)-7-[2-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)乙氧基]苯并吡喃-4-酮   0.005μM   直到10μM没有抑制
  PT-100   7-((2R)-3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基}-2-羟基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.008μM   直到10μM没有抑制  在10μM14％抑制
  PT-101   2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯   0.005μM   直到10μM没有抑制  在10μM34％抑制
  PT-102   2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸   0.016μM   直到10μM没有抑制
  PT-103   N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙酰胺   0.008μM   直到10μM36％抑制   在10μM29％抑制
  PT-104   7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.016μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-105   7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]-苯基}苯并吡喃-4-酮   0.14μM
  PT-106   7-{3-[4-(4-氯苯基)吡唑基]丙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.11μM
  PT-107   3-(4-羟苯基)-7-(3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮   0.02μM   直到10μM没有抑制   在10μM27％抑制
  PT-108   3-(4-羟苯基)-7-[(6-吡唑基(3-吡啶基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮   0.010μM   直到10μM没有抑制
  PT-109   7-((2R)-2-羟基-3-苯基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.014μM   直到10μM26％抑制   在10μM26％抑制
  PT-110   3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，3，4-噁二唑-2-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮   0.007μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-111   3-[(2-羟基-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸   0.003μM   直到10μM没有抑制   在10μM30％抑制
  PT-112   7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.005μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-113   3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，3，4-噁二唑-2-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮   0.017μM   直到10μM没有抑制   在10μM30％抑制
  PT-114   3-(4-羟苯基)-7-[(3-(3-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-5-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮   0.032μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-115   3-(4-羟苯基)-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮   0.038μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-116   3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，3，4-噁二唑-2-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮   0.015μM   直到10μM没有抑制   在10μM33％抑制
  PT-117   3-(4-羟苯基)-7-[(5-(4-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮   0.098μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-118   (2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡   0.023μM   直到10μM   在10μM
  喃-7-基氧]甲基}(1，3-噁唑-4-基))-N-甲基羧酰胺   没有抑制   没有抑制
  PT-119   4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-7-甲氧基苯并吡喃-2-酮   0.068μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-120   7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-{4-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}苯并吡喃-4-酮   0.276μM
  PT-121   7-{[5-(3-氨基苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.011μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-122   1-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙基}吡唑-4-羧酸乙酯   0.012μM   直到10μM没有抑制   在10μM没有抑制
  PT-123   7-{2-[4-(3-氯苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮   0.011μM   直到10μM没有抑制
  PT-124   3-(4-羟苯基)-7-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪基}乙氧基)苯并吡喃-4-酮   0.018μM   直到10μM没有抑制   在10μM21％抑制
实施例31
酒精依赖的降低
动物
将喜爱酒精的(alcohol-preferring)大鼠品种在21±1℃的常温下单独地装在不锈钢金属丝笼(26′34′20cm)中，并颠倒12小时亮-12小时暗的循环(10:00-22:00暗)。这些大鼠比它们各自的对照品种消耗明显更多的酒精：选择性喂养的不喜爱酒精的(alcoholnon-preferring，NP)，低酒精-饮用(LAD)大鼠，和Wistar大鼠。FH和P大鼠源自Wistar大鼠。水和食物(Agway ProlabRat/Mouse/Hamster 3000 formula，Agway，Syracuse，USA)无限制地供应。
基线的建立
按照标准方法(Murphy et al，1988；Rezvani and Grady，1994；Rezvani et al.，1995)，喜爱酒精的大鼠被给予1天获自Richter管中的水，随后3天自由获得作为仅有的液体来源的10％(v/v)乙醇溶液。其后，大鼠被给予在酒精和水之间的选择用于研究的其余部分。所有的实验涉及24小时自由获得在两瓶选择范例中的食物、水、和酒精。
实验方案
在建立用于酒精和水摄取的稳定的基线后，动物经由两瓶选择范例被维持持续获得酒精和水，持续约2个月。随后，在上午09:30，大鼠接受盐水载体或者测试化合物的单i.p.注射。在注射后6和24小时测量酒精和水摄取。在注射后24小时测量食物摄取。
慢性全身性给药
用成年雄性P大鼠进行慢性实验。在酒精和水摄取的稳定基线建立后，按照交叉设计，i.p.给予测试药或载体，-天一次，持续连续的10天。在处理后6和24小时测量酒精和水摄取，而在处理后24小时测量食物摄取。每只大鼠接受两种处理，3天的冲洗期(washout period)被加在处理之间。
统计分析
将结果表达为平均数±标准平均误差(SEM)。用酒精消耗的体积乘以10％和0.7893(乙醇密度)/动物体重(kg)计算酒精摄取(g/kg)。酒精喜爱，以百分数表示，计算如下：
(消耗的酒精体积(ml)/总液体摄取(ml))x100(Rezvani et al.，1990；Rezvani and Grady，1994)。不同组之间的统计学差异利用方差分析(随后Newman-Keuls保护的t-检验)确定。
实施例32
***依赖性和复发的减少
静脉内***(0.35mg/kg/inj)用在大鼠的自我给药和复原操作模型中。在这个模型中，***成瘾的大鼠重复压杠杆以获得静脉内剂量(iv)的***。当去除***时，大鼠停止压杠杆。然而，大鼠如果受到通常在自然动物中没有作用的腹膜内(ip)小剂量(10mg/kg)的***，就会恢复压杠杆以便获得***(复原)。这是***成瘾的人类中复发的有效动物模型，测试式I的化合物阻断***渴望和复发的能力。
使用具有颈静脉导管***的雄性Sprague-Dawley大鼠。在测试/训练室中大鼠被给予两个杠杆的选择。活性杠杆的压下导致***强化剂的递送，而非活性杠杆的压下不导致强化。在最初的15小时固定速率(FR)1训练时间期间(FRI代表一个杠杆按压等于一个强化递送)，食物小球被带式传递(taped)到活性杠杆以促进杠杆按压，每个活性杠杆按压导致一个45mg食物小球的递送(Noyes，Lancaster，NH)。接下来的日子，强化剂被转到FR1杠杆按压用于获得***(0.35mg/kg/注射，以0.27秒递送)。以修改的FR1进度表递送***强化，以便每次药物注入伴随在活性杠杆上的刺激的照明和20秒暂停时间(其间活性杠杆按压被计数，但是不导致强化剂的递送)。20秒后，关掉刺激光，第一杠杆按压再次导致药物递送。非活性杠杆的压下不具有任何结果。对于每个组的每日训练时间持续2小时，或者直到受试者获得200次药物注入，无论哪个首先达到。受试者保持药物自我给予训练模式直到符合获得标准(在连续的3个训练日在活性杠杆上的平均按压变化＜10％)。这通常花费10-14天。
消失和复原
对于消失和复原实验，大鼠需要对于强化的FR1进度表表现出稳定的反应(在2个连续时间段内变化不超过15％)。在实现这个标准后，消失过程开始以便杠杆按压不再导致强化剂的递送。当三个连续消失时间段期间平均反应落入15％的维持期间的反应时，受试者被测试为复原。在***-经历的动物中，复原过程被复原时间前的直接的非偶然的***注射(10mg/kg ip)所引发。为了提高统计力度并由此减少动物使用，第二消失时期在第一消失时期后3-4天开始，其允许另外的受试者内部比较。实验使用了时间段之间训练(between-session-training)和测试方法，其中训练动物自我给药。它们的行为随后消失，并随后在不同的日子引起复原。
结果
3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基- 苯甲酸(化合物A)对***诱导的复发的作用
ALDH-2抑制剂3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸的ip注射剂量依赖性地阻断对于***的复发。训练动物自我给予***(0.35mg/kg/注射)直到它们达到稳定的反应。它们随后在同样的室中被训练但***不可再获得。一旦它们将它们的杠杆按压反应降低到最小水平(消失)时，它们就被随后给予引发剂量的***(10mg/kg)并由此使它们的杠杆按压反应显著增加(复发)。那些在***的引发注射前接受3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸(7.5和10mg/kg)的同样的动物没有表现出它们的杠杆按压反应的增加(没有复发)。
表2-杠杆按压(平均数±标准误差)
  消失-没有药物可以获得N＝15   在***引发剂量(10mg/kg)前给予载体n＝15   在***引发剂量(10mg/kg)前给予化合物A(7.5mg/kg)N＝9   在***引发(10mg/kg)剂量前给予化合物A(10mg/kg)N＝6
  6.11±0.58   59.75±14.86#   24.94±7.92*   19.83±11.30*
#，显著不同于消失，p＜0.01
*，显著不同于载体，p＜0.05
类似地测试下面的式I的化合物，获得类似d结果：
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；以及
3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸。
在测试的式I的其它化合物中获得类似的结果。
实施例32
尼古丁依赖性的降低
生物材料：
将Wistar来源的雄性大鼠(250-300g)容纳在两个组中并在一到达实验室后就以12小时：12小时亮循环(06:00点开-18:00点关)维持在温度控制的环境中。在到达实验室的一周适应期期间给予动物可自由获得的食物和水。按照目前的关于实验动物使用和照顾的NIH指南，以及所有可适用的当地、州、和联邦规章和指南处理、容纳、及杀死在研究中使用的动物。在实验测试前，动物每日被处理，持续几日，以使它们对处理应激不敏感。样品大小(n＝8)提供了可靠的药物作用的估计。
药物处理：
Wistar-来源的大鼠接受多个剂量的腹膜内给予(i.p.)的3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸(0.00、7.5、10、和15mg/kg)、及阳性对照化合物，梅坎米胺(1.5mg/kg)、皮下(s.c)。化合物在SA时间段前给予。对于7.5mg/kg(3.75mg/ml)和10mg/kg(5mg/ml)剂量，3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸是以2ml/kg给予，对于15mg/kg剂量(5mg/ml)是以3ml/kg给予。将化合物溶解在玉米油(VEH)中，超声处理至少30分钟，直到给予前2小时。将梅坎米胺溶解在0.09％的等渗盐水中并以1ml/kg的体积给予。
装置：
在8个标准Coulbourn操作室中进行食物训练和尼古丁自我给予。每个室被容纳在声音-衰减盒中。操作室装备有两个杠杆，安装在地板上方2cm处，提示灯安装在室后壁上的右杠杆上方2cm处。为了食物训练，将食物漏斗置于距左/右两个杠杆的2cm处，位于后壁的中间。经由位于声音衰减的室外部的注入泵(Razel，CT)以0.1ml的体积以1秒间隔递送静脉内注入物。
食物训练：
如Hyytia等(1996)的方法中说明的那样建立杠杆按压。最初，大鼠被限制为每日15g食物(约为它们自由进食体重的85％)。在食物限制的第二天后，训练大鼠对于在固定速率1(FR1)的强化进度表(对于每次杠杆按压获得1个食物小球)(伴随每次强化后的1秒暂停时间(TO-Is))下的食物反应。训练时间段每天给予两次，并且TO周期逐渐增加到20秒。一旦大鼠获得对于强化的FR1-TO20s进度表应答的稳定基线后，它们在准备静脉内颈静脉导管植入手术前恢复为随意进食。
大鼠被***/甲苯噻嗪混合物麻醉，慢性硅橡胶颈静脉导管被***颈外静脉并皮下通过位于动物的背上的聚乙烯装置。导管装置由13-cm长的硅橡胶管(内径0.31mm；外径0.64mm)组成，附着于以直角弯曲的引导套管。套管被埋入牙骨质基并以2x 2平方厘米的耐久性筛网锚定。导管从大鼠背部皮下通到其被***并用非吸收性丝线固定的颈静脉。在成功地完成手术后，大鼠在自我给予时间段开始前给予3-5天以进行恢复。在恢复期间，大鼠仍保持自由获得食物，并每日用30单位/ml的肝素化盐水(包含66mg/ml的泰门汀(Timentin))冲洗导管线，以防止导管上的凝血和感染。
尼古丁自我给予：
在从导管植入手术成功恢复后，大鼠的食物再次被减少到它们的自由进食体重的85％。一旦自我给予过程开始，训练受试者以在强化的FR1-TO-20进度表下在1小时基线时间段内IV自我给予尼古丁，每周5天，直到实现稳定的反应。稳定的反应被限定为3个连续的时间段中少于20％的可变性。在获得对于尼古丁的稳定的反应后，利用受试者内部的拉丁平方设计来测试各种剂量的3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸。大鼠在用每个剂量的3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸处理达1测试时间段后被允许自我给予尼古丁，并随后在一个测试自我给予时间段期间并在下一个剂量探测前被“重新基线化”达1-3天。在第一化合物的测试后，大鼠接受阳性对照化合物，梅坎米胺(1.5mg/kg)，根据交叉设计给予。
在SA时间段期间，在测试时间段前用盐水冲洗大鼠以确保导管开放，并在测试时间段后用30单位/ml的肝素化盐水(包含66mg/ml的泰门汀)再次冲洗，以防止导管中的凝血和感染。如果导管开放有问题(通过预料不到的反应速率移动或不能从导管中抽血而表现出来)，那么注入0.1ml的短期作用麻醉剂(Brevital)。具有开放的导管的动物在3秒内表现出肌张力快速丧失。将具有根据Brevital测试不再开放的导管的大鼠从实验中去除。
数据分析
从多个操作室在线收集数据，并报告为用于获得尼古丁的压杆的平均累积数量。在PC-相容的计算机上利用StatView统计包进行数据分析。
结果
3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基] 苯甲酸对尼古丁自我给予的作用
如上面的方案中所描述的，给予剂量增加的3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸减少了用于尼古丁给予的压杆的数量(以注入(或灌注)的数量绘图)，如图1所示。
在其它的式I化合物的测试中获得了类似的结果。

Claims (38)

1.如下化学式的化合物：
式I
其中：
R1为可选取代的苯基、可选取代的杂芳基、或可选取代的杂环基；
R2为氢、羟基、卤素、可选取代的低级烷氧基、可选取代的低级烷基、氰基、可选取代的杂芳基、C(O)OR5、-C(O)R5、-SO2R15、-B(OH)2、-OP(O)(OR5)2、-C(NR20)NHR22、-NHR4、或C(O)NHR5，其中，
R4为氢、-C(O)NHR5、或-SO2R15、或-C(O)R5；
R5为氢、可选取代的低级烷基；
R15为可选取代的低级烷基或可选取代的苯基；或
R2为-O-Q-R6，其中Q为共价键或低级亚烷基，而R6为可选取代的杂芳基；
R3为氢、氰基、可选取代的氨基、低级烷基、低级烷氧基、或卤基；
X、Y和Z选自-CR7-和-N-，其中R7为氢、低级烷基、低级烷氧基、或卤基；
V为氧、硫、或-NH-；以及
W为-Q1-T-Q2-，其中
Q1为共价键或C1-6直链或支链的亚烷基，可选地被羟基、低级烷氧基、氨基、氰基、或＝O取代；
Q2为C1-6直链或支链的亚烷基，可选地被羟基、低级烷氧基、氨基、氰基、或＝O取代；以及
T为共价键、-O-、或-NH-，或
T和Q1可以一起形成共价键，
R20和R22独立地选自由氢、羟基、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、和杂芳基组成的组，
其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、及杂芳基部分被独立地选自卤基、烷基、单-或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、COOH、OCF3、B(OH)2、Si(CH3)3、芳基、及杂芳基的1到3个取代基可选地取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1被独立地选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基、＝O、B(OH)2、NO2、CF3、OCF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、C(O)N(R20)2、C(S)N(R20)2、C(O)NR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、和OCON(R20)2组成的组中的1到3个取代基可选地取代，以及
此外其中每个可选的烷基、环烷基、杂芳基、芳基、和杂环基取代基被芳基、杂芳基、卤基、NO2、烷基、＝O、B(OH)2、CF3、OCF3、Si(CH3)3、氨基、单-或二-烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、C(O)N(R20)2、C(S)N(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、或OR20进一步可选地取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中X、Y和Z为-CH-。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，
R2和R3独立地为烷基、氨基、-B(OH)2、-C(NR20)NHR22、-C(O)NHR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、氰基、氢、卤素、低级烷氧基、-NHSO2R15、羟基、-OP(O)(OR5)2、或-SO2R5。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中V为-O-。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Q1和/或Q2为支链亚烷基。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中Q1和T一起形成共价键，而Q2为亚甲基，以便W为亚甲基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2为羟基或-NHSO2CH3，而R3为氢。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为被选自由1到3个选自CF3、卤素、OR20、CN、杂芳基、C(O)OR20、和低级烷基的成员可选地取代的低级烷基、B(OH)2、C(O)N(R20)2、C(S)N(R20)2、CF3、CN、CON(R20)2、COOR20、卤素、杂芳基、OCF3、OR20、和苯基的一到三个成员可选地取代的苯基。
10.根据权利要求7所述的化合物，选自由以下组成的组：
3-((3-(4-羟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯甲酸；
3-((3-(4-羟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯甲酸甲酯；
3-((3-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯甲酸甲酯；
4-((3-(4-羟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯基丙酸酯；
4-((3-(4-羟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯甲酸甲酯；
4-((3-(4-羟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯甲酸；
3-((3-(4-氨基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯甲酸；
3-((3-(4-氨基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯甲酸烯丙酯；
3-((3-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯甲酸烯丙酯；
3-((3-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯甲酸；
3-((3-(4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯甲酸甲酯；
3-((3-(4-乙酰氧基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯甲酸甲酯；
3-((3-(4-羟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯甲酸异丙酯；
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲腈；
3-(4-羟苯基)-7-[(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
7-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸丙-2-烯基酯；
3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲腈；
3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酰胺；
3-[(3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酰胺；
3-[(3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲腈；
3-[(3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸甲基乙基酯；
3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-7-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酰胺；
3-(4-羟苯基)-7-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氨基苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氨基苯基)-7-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-7-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲基乙基酯；
3-({3-[4-(羟甲基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧}甲基)苯甲酸甲酯；
3-({3-[4-(二羟基硼甲基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧}甲基)苯甲酸甲酯；
3-{[3-(4-氨基甲酰基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸3，3-二甲基-3-硅丁酯；
3-[(3-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸3，3-二甲基-3-硅丁酯；
3-{[3-(3-氰基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸3，3-二甲基-3-硅丁酯；
3-{[3-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲酯；
3-({3-[4-(氨基(肟基)甲基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧}甲基)苯甲酸甲酯；
3-[(2-羟基-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸；
3-{[3-(4-氨基甲酰基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸，甲醇，甲醇；
3-({3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧}甲基)苯甲酸；
4-((3-(4-羟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯基硼酸；
3-((3-(4-羟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯基硼酸；
N-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯基)甲酰胺；
(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯基)-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}甲酰胺；
3-{[3-(4-氨基甲酰基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲酸甲基乙基酯；
2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲腈；以及
4-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}苯甲腈。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为被选自由1到3个选自CF3、卤素、OR20、CN、杂芳基、C(O)OR20、和低级烷基的成员可选地取代的低级烷基、B(OH)2、C(O)N(R20)2、C(S)N(R20)2、CF3、CN、CON(R20)2、COOR20、卤素、杂芳基、OCF3、OR20、和苯基的一到三个成员可选地取代的杂芳基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1选自由噁二唑、噁唑、吡唑、噻唑、吡啶、吲嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噻二唑、吡咯、咪唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、噻唑、异噻唑、吩嗪、噁唑、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、和咪唑啉组成的组。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1为可选地取代的噁二唑。
14.根据权利要求13所述的化合物，选自由以下组成的组：
3-(4-羟苯基)-7-((5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-((5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-6-((3-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-((3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
N-(4-(4-氧代-7-((5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-3-基)苯基)甲磺酰胺；
3-(4-氨基苯基)-7-((5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
7-((5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-3-(4-羟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氨基苯基)-7-((5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
N-(4-(7-((5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基)苯基)甲磺酰胺；
3-(4-羟苯基)-7-((5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
7-((5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-3-(4-羟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
7-((5-(2，5-二(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-3-(4-羟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-甲氧基苯基)-7-{[5-(2-甲氧基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-2-(三氟甲基)-6-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-6-({5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-2-(三氟甲基)苯并吡喃-4-酮；
6-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)-2-(三氟甲基)苯并吡喃-4-酮；
3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲腈；
3-(4-羟苯基)-7-{[5-(3-(1H-1，2，3，4-四唑基-5-基)苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸；
3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸丙-2-烯基酯；
7-{[5-(3-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(3-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲基乙基酯；
7-{[5-(3-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯并吡喃-4-酮；
4-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
4-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酰胺；
3-(3-乙酰基苯基)-7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸甲酯；
7-({3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氟苯基)-7-{[5-(2-甲氧基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-甲基苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
4-[4-氧代-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
3-(3-氟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(3-氯苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-3-[4-(羟基甲基)苯基]苯并吡喃-4-酮；
4-[7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸；
2-氟-5-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；
7-({3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；
3-[4-(二羟基硼甲基)苯基]-7-({3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，3，4-噁二唑-2-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，3，4-噁二唑-2-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(3-(3-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-5-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-({3-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)-3-[4-({3-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)苯基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(4-吡啶基)(1，3，4-噁二唑-2-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-[4-(二羟基硼甲基)苯基]-7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(4-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；
7-{[3-(3-氨基苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(3-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(2-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-{[3-(5-溴(3-吡啶基))(1，2，4-噁二唑-5-基)]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(2-吡啶基)(1，2，4-噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-((1R)-1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-((1S)-1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-((1R)-1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-(1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}-异丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[5-(2-甲氧基苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[5-(4-甲氧基苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[5-(2-甲基苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[5-(3-甲基苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[5-(4-甲基苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[5-(4-甲氧基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[5-(3-甲氧基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(4-氯苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(2-氯苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；以及
3-(4-羟苯基)-7-{[5-(3-甲氧基苯基)(1，3，4-噁二唑-2-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中R1为可选取代的噁唑基。
16.根据权利要求15所述的化合物，选自由以下组成的组：
3-(4-羟苯基)-7-[(2-苯基(1，3-噁唑-4-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-{4-[[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-7-[(2-苯基(1，3-噁唑-4-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-5-基}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-苯基异噁唑-3-基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-({2-[3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[5-(3，4-二氯苯基)异噁唑-3-基]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯；
2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}-1，3-噁唑-4-羧酸；
(2-{[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]甲基}(1，3-噁唑-4-基))-N-甲基甲酰胺；
7-{[2-(4-氯苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[2-(3，4-二氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[2-(3，5-二氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{[2-(4-氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[2-(3，4，5-三氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(5-(2-吡啶基)异噁唑-3-基)甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-(3-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；以及
4-[7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯基磷酸二氢酯。
17.根据权利要求12所述的化合物，其中R1为可选取代的噻唑基。
18.根据权利要求17所述的化合物，选自由以下组成的组：
3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
4-[7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸乙酯；
3-[7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯甲酸甲酯；
3-(4-羟苯基)-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；以及
3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-7-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-4-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮。
19.根据权利要求12所述的化合物，其中R1为可选取代的吡啶基。
20.根据权利要求19所述的化合物，选自由以下组成的组：
3-(4-羟苯基)-7-(4-吡啶基甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(2-吡啶基甲氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；
7-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}-3-(4-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[(6-吡唑基(3-吡啶基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；以及
3-(4-羟苯基)-7-(3-吡啶基甲氧基)苯并吡喃-4-酮。
21.根据权利要求12所述的化合物，其中R1为可选取代的吡唑基。
22.根据权利要求21所述的化合物，选自由以下组成的组：
7-{2-[4-(4-氯苯基)吡唑基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
1-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙基}吡唑-4-羧酸乙酯；以及
3-(4-羟苯基)-7-{2-[3-(三氟甲基)吡唑基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮。
23.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为被选自由1到3个选自CF3、卤素、OR20、CN、杂芳基、C(O)OR20、和低级烷基的成员可选地取代的低级烷基、B(OH)2、C(O)N(R20)2、C(S)N(R20)2、CF3、CN、CON(R20)2、COOR20、卤素、杂芳基、OCF3、OR20、和苯基的一到三个成员可选地取代的杂环基。
24.根据权利要求14所述的化合物，其中R1选自由四氢呋喃基、吗啉基、氧硫杂环己烷、硫代吗啉基、四氢硫代苯基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、***烷基、哌嗪基、二氢吡啶并、吡咯烷基、咪唑烷并、六氢嘧啶、六氢哒嗪、和咪唑啉组成的组。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R1为哌嗪基。
26.根据权利要求25所述的化合物，选自由以下组成的组：
3-(4-羟苯基)-7-{2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
7-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-{2-[4-(3-氯苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪基}乙氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(2-哌嗪基乙氧基)苯并吡喃-4-酮；
N-(3-氟苯基)(4-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙基}哌嗪基)甲酰胺；
7-[2-(4-{[(4-氟苯基)氨基]硫代甲基}哌嗪基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
N-(2，4-二氟苯基)(4-{2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙基}哌嗪基)甲酰胺；
7-{2-[4-(2-氟苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{2-[4-(2-甲基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
7-{2-[4-(3-氟苯基)哌嗪基]乙氧基}-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{2-[4-(3-甲基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪基}乙氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{2-[4-(4-甲基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；以及
3-(4-羟苯基)-7-(2-{4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪基}乙氧基)苯并吡喃-4-酮。
27.根据权利要求5所述的化合物，其中R3为氢。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R1为被选自由1到3个选自CF3、卤素、OR20、CN、杂芳基、C(O)OR20、和低级烷基的成员可选地取代的低级烷基、B(OH)2、C(O)N(R20)2、C(S)N(R20)2、CF3、CN、CON(R20)2、COOR20、卤素、杂芳基、OCF3、OR20、和苯基的一到三个成员可选地取代的苯基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中T为共价键。
30.根据权利要求29所述的化合物，选自由以下组成的组：
7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
7-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(2-苯基乙氧基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-(3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮；
7-((2S)-2-羟基-3-苯基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；以及
7-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。
31.根据权利要求28所述的化合物，其中T为-NH-或-O-。
32.根据权利要求31所述的化合物，选自由以下组成的组：
2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
7-(3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基}-2-羟基丙氧基)-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮；
7-[(2S)-2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮；
2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]-N-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙酰胺；
7-[(2S)-2-羟基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟苯基)-7-[2-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)乙氧基]苯并吡喃-4-酮；
7-((2S)-3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基}-2-羟基丙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[3-(4-羟苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧]乙酰胺；
7-(2-{[(4-氟苯基)乙基]氨基}乙氧基)-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮；以及
7-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]-3-(4-羟苯基)苯并吡喃-4-酮。
33.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的所述化合物和药学上可接受的载体。
34.一种治疗对产生多巴胺的药剂化学依赖的方法，包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效剂量的权利要求1所述的化合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述产生多巴胺的药剂选自由***、***、安非他明、尼古丁和酒精组成的组。
36.根据权利要求35所述的方法，其中权利要求1的所述化合物为3-[(3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧)甲基]苯甲酸。
37.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物为3-((3-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯甲酸。
38.根据权利要求33所述的药物组合物，其中权利要求1的所述化合物为3-((3-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧)甲基)苯甲酸。
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