CN101622032A - 预防或治疗代谢综合征的方法 - Google Patents

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Abstract

不溶于水的纤维素衍生物，诸如乙基纤维素能用于治疗或预防代谢综合征和/或代谢综合征异常之一。

Description

预防或治疗代谢综合征的方法
发明领域
本发明是在美国农业部(US Department of Agriculture)的合作研究与开发协议(Cooperative Research And Development Agreement)，编号58-3K95-5-1072下进行的。
本发明涉及预防或治疗代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症的方法，并涉及有效用于所述方法中的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂。
发明背景
代谢综合征是复杂的疾病，美国心脏协会(American Heart Association)将其特征总结为下列异常：腹部肥胖、致动脉粥样化血脂异常、高血压、具有或不具有葡萄糖不耐症的胰岛素抗性、促炎状态和促血栓形成状态(Grundy等，“代谢综合征的定义”(″DEFINITION OF METABOLICSYNDROME″)循环(Circulation)，2004，卷109，第433-438页，文件编号DOI：10.1161/01.CIR.0000111245.75752.C6，可获自www.circulationaha.org，完整引入本文作为参考)。本领域通常公认，认为具有三种或更多种上述症状的人群患有代谢综合征。美国心脏协会估计约20-25％的美国成年人患有代谢综合征。患有代谢综合征的人群处于增高的心血管病，诸如冠心病或与动脉壁中斑形成相关的其他疾病(例如，中风和外周血管疾病)和/或II型糖尿病的风险中。心血管病和II型糖尿病属于西方国家人群中最普遍的疾病。糖尿病在美国是影响数百万人的疾病，尽管它是异源病症，但是通常将其分成2个主要的类型，即I型和II型糖尿病。美国所有糖尿病的约80％是II型类型。这种类型糖尿病的特征在于减弱的胰岛素分泌和胰岛素抗性二者。大多数患者是肥胖的成年人，并且在一些情形中减肥能够恢复血糖量正常。然而，这种类型的糖尿病还可以发生在不肥胖的成年人和儿重中。显然，存在对发现预防或治疗代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症的方法的需要。
由于心血管病和II型糖尿病属于西方人群中最普遍的疾病，所以不仅对发现预防或治疗代谢综合征的方法，并且还对诊断代谢综合征的症状包括生物学标志，以及对试图理解影响多种代谢综合征症状的生物学过程进行了大量的研究工作。
上述Grundy等的文章“代谢综合征的定义”(″DEFINITION OFMETABOLIC SYNDROME″)教导，临床上通过C-反应蛋白(CRP)的增加识别促炎状态。多种机制从表面上解释CRP的增加。按照网上字典中线加医学百科全书(Online Dictionary MidlinePlus MedicalEncyclopedia)，CRP是由肝产生的特殊蛋白质类型，其仅出现在急性炎症事件中。医学百科全书指出尚不知CRP是否仅是疾病的标志或它还实际在引起artherosclerotic病中起作用，但是多数人认为增加的CRP是冠状动脉病的阳性风险因子。
上述Grundy等的文章“代谢综合征的定义”(″DEFINITION OFMETABOLIC SYNDROME″)还教导，促血栓形成状态的特征在于增加的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-I)和纤维蛋白原。纤维蛋白原，即急性阶段反应物如CRP，响应高-细胞因子状态而增多。Grundy等提示促血栓形成状态和促炎状态可以代谢地相互连接。
A.Zambon等在生物化学协会学报(Biochemical Society Transactions)(2003)卷31，第5部分，第1070页以及其后的几页中公开了文章“肝脂酶与富含三酰甘油的脂蛋白的相关性”(″Relevance of hepatic lipase to themetabolism of triacylglycerol-rich lipoprotein″)。肝脂酶(HL)是由肝合成和分泌的糖蛋白。HL在不同的脂蛋白中催化三酰甘油和磷脂的水解。HL可以具有促-以及抗-致动脉粥样化作用。在出现高甘油三酯血症或增高的LDL(低密度脂蛋白)浓度的条件下，高HL的促-致动脉粥样化作用可以是普遍的。然而，在具有低水平LDL的个体中，具有高水平的HL可能不致动脉粥样化，而是抗-致动脉粥样化。
由于上述C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1，以及根据个体还有肝脂酶对代谢综合征的一种或多种症状的影响，所以发现影响C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1、肝脂酶或它们中的两种或三种的表达水平或浓度的方法应该是合乎需要的。
除C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1、和肝脂酶对代谢综合征的影响外，技术人员提示脂连蛋白作为代谢综合征中的关键潜在参与者。
Tohru Funahashi，Yuji Matsuzawa和Shinji Kihara，“脂连蛋白作为代谢综合征中的关键潜在参与者”(″Adiponectin as a key potential player inmetabolic syndrome″)，国际大会系列1262(2004)，第368-371页提示脂连蛋白的分泌不足可以在肥胖-相关疾病，具体地动脉粥样硬化、糖尿病、炎症和癌症中起重要作用。
Mori Y，Hoshino K，Yokota K，Itoh Y，Tajima N.，“低脂连蛋白血症在代谢综合征中的作用及其与葡萄糖攻击后高-游离脂肪酸血症的关系：关于前驱糖尿病日本男性的研究”(″Role of hypoadiponectinemia in the metabolicsyndrome and its association with post-glucose challenge hyper-free fattyacidemia：a study in prediabetic Japanese males″)，内分泌(Endocrine)，2006年4月；29(2)：357-61提示脂连蛋白与多种会引起代谢综合征的多种风险因子密切相关，这提示低脂连蛋白血症(hypoadiponectinemia)作为代谢综合征替代标志的作用。
脂肪细胞表达多种在葡萄糖和脂质代谢的稳态控制中起作用的蛋白质。胰岛素响应能量平衡的变化而调节许多这些蛋白质的运输和分泌。30kDa的脂肪细胞补体-相关蛋白(Acrp30)，现已知为脂连蛋白，是由脂肪细胞分泌的蛋白质，所述分泌受到胰岛素刺激的增强。脂连蛋白是独特和基本的脂肪细胞因子(adipocytokine)，其在脂肪细胞中非常大量地生成并以非常高的浓度稳定地存在于血浆中(Matsuzawa等，“脂连蛋白和代谢综合征”(″Adiponectin and Metabolic Syndrome)，动脉硬化血栓症和血管生物学(Arterioscler Thromb Vasc Biol.)2004；24：29-33)。在健康受试者中，脂连蛋白发挥其预防形成血管变化和损伤葡萄糖和脂质代谢的作用，这可以由多种攻击因子，诸如化学材料、机械应力、或营养负载诱导。上述Matsuzawa等的文章“脂连蛋白和代谢综合征”(″Adiponectin andMetabolic Syndrome)提示脂连蛋白可以在预防代谢综合征中起关键作用。在肥胖症，特别是具有内脏脂肪堆积的肥胖症中观察到的低脂连蛋白血症比遗传低脂连蛋白血症更加频繁得多。低脂连蛋白血症与由内脏肥胖堆积诱导的PAI-1增加一起可能是血管变化以及新陈代谢病症的主要背景。
由于上述脂连蛋白，特别是低脂连蛋白血症对代谢综合征的一种或多种症状的影响，因此发现一种影响脂连蛋白表达水平或浓度的方法也应该是合乎需要的。
代谢综合征可以通过适当的、由健康食品(包括合适量的膳食纤维)组成的减少卡路里的饮食和通过充足的运动预防或治疗(Deen等，2004，美国家庭医师(American Family Physician)，卷69/12，2875-2882页)。然而，许多患有代谢综合征的人不能充分改变它们的饮食和运动习惯，以预防所述症状或摆脱所述症状。因此，存在对帮助人预防代谢综合征或帮助患有代谢综合征的人摆脱该疾病的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的需要。
已经提示了若干药物组合物、营养制品成分和饮食补充剂来治疗或预防代谢综合征的各个方面。
WO 2004/022074公开包括非-葡萄糖碳水化合物和可溶性纤维或果胶和可溶性纤维的混合物的组合物用于触发胰高血糖素(glucagen)样肽1的分泌的用途。该公开文献列出大量多种生物学和医学指标，如控制代谢综合征、糖尿病或肥胖症，或为了促进过饱、减肥或维持理想体重。公开了非-葡萄糖碳水化合物是半乳糖、木糖、果糖或甘露糖。公开了大量多样的可溶性纤维。
美国专利号5,576,306公开水溶性高粘度级纤维素醚组合物降低血清脂质水平，具体地总血清胆固醇、血清甘油三酯、和低密度脂蛋白(LDL)水平和/或减弱动物中餐后血糖水平风险的用途。
美国专利号5,585,366公开水溶性纤维素醚，诸如羟丙基甲基纤维素降低哺乳动物血液中胆固醇水平的用途。
美国专利号6,899,892公开水溶性、无营养、不吸收、非淀粉、粘性多糖，诸如水溶性纤维素醚，减少体脂肪百分比和/或哺乳动物血流中瘦蛋白的用途。
美国专利号5,721,221公开作为2重量％水溶液测量的具有粘度50-4,000cps的羟丙基甲基纤维素降低人中总血浆胆固醇水平的用途。
本发明的共同发明人在2005年3月15日加利福尼亚圣地亚哥的ACS(美国化学协会)会议上公开羟丙基甲基纤维素(HPMC)可以通过调节代谢基因，预防由高饱和脂肪饮食喂养的仓鼠中的胰岛素抗性。用脂肪含量与美国饮食类似的高脂肪饮食喂养的金黄仓鼠变为胰岛素抗性的(IR)。用羟丙基甲基纤维素替代该高脂肪饮食中的纤维素显著减少胰岛素抗性的发生率。HPMC显著降低葡萄糖输注速度、禁食血浆胰岛素、血浆脂质、非脂肪组织中的总脂肪分布、和脂肪组织的细胞尺寸。
基于本发明共同发明人的上述发现，陶氏化学公司(The Dow ChemicalCompany)随后公开了对水溶性甲基纤维素(METHOCEL)膳食纤维减慢高-脂肪饮食中脂肪吸收及其潜在减少发展胰岛素抗性，即II型糖尿病前体的用途。
尽管水溶性纤维素醚对以上公开的治疗非常有效，但是它们遭遇不佳“口感”的问题，因为所述水溶性纤维素醚倾向于与水形成粘稠的粘性溶液。而且，有时不太容易将水溶性纤维素醚配制和处理到食物中，这归因于它们的粘性，有时它们的粘性非常高，尤其是在存在水的情况下。
因此，本发明的一个目的是发现有效用于预防或治疗个体中至少一种下列异常的化合物或组合物：腹部肥胖、致动脉粥样化血脂异常、高血压、具有或不具有葡萄糖不耐症的胰岛素抗性、促炎状态和促血栓形成状态。
本发明的优选目的是发现有效用于预防或治疗个体中至少三种上述异常的化合物或组合物，具体地，发现有效用于预防或治疗个体中的代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症的化合物或组合物。
本发明的另一个优选目的是发现有效用于影响个体的体组织中C-反应蛋白或纤溶酶原激活物抑制剂-1或二者的表达水平或浓度的化合物或组合物。
本发明的另一个优选目的是发现用于一种或多种上述用途的化合物或组合物，所述化合物或组合物不倾向于与水形成粘稠的粘性溶液。
发明概述
意外地发现不溶于水的纤维素衍生物，具体地乙基纤维素，有效用于预防或治疗下列症状：a)致动脉粥样化血脂异常、b)胰岛素抗性、c)促炎或炎症状态和d)促血栓形成状态中的一种或多种。
还意外地发现不溶于水的纤维素衍生物有效用于预防或治疗代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症，具体地，个体中的心血管病或II型糖尿病。
更特别地，意外地发现不溶于水的纤维素衍生物，具体地乙基纤维素，有效用于影响体组织中C-反应蛋白(CRP)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、肝脂酶(HL)或它们中的两种或三种的表达水平或浓度。促炎状态，即代谢综合征的症状之一，临床上通过增高的C-反应蛋白(CRP)浓度或表达水平识别。
尽管尚不完全清楚CRP，PAI-1和HL仅是一种或多种代谢综合征症状的标志还是实际上引起这些症状中的一种或多种，但是影响它们在体组织中的水平，特别是降低它们的水平，是预防或治疗代谢综合征中的重要因素。
还意外地发现不溶于水的纤维素衍生物，具体地乙基纤维素，有效用于影响体组织中脂连蛋白的表达水平或浓度。
基于对个体血液中LDL胆固醇、VLDL胆固醇、总胆固醇和甘油三酯的评估，还意外地发现不溶于水的纤维素衍生物，具体地乙基纤维素，有效用于预防或治疗致动脉粥样化血脂异常。
已知脂肪肝与胰岛素抗性密切相关。基于个体的肝检查，还意外地发不溶于水的纤维素衍生物，具体地乙基纤维素，有效用于预防或治疗胰岛素抗性。
因此，本发明的一个方面是预防或治疗个体中代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
本发明的另一方面是预防或治疗个体中下列症状：a)致动脉粥样化血脂异常、b)胰岛素抗性、c)促炎或炎症状态和d)促血栓形成状态中的一种或多种的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
本发明的另一方面是影响个体体组织中C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1、肝脂酶、或脂连蛋白或它们中的两种或三种的表达水平或浓度的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
本发明的另一方面是预防或治疗个体中心血管病或II型糖尿病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
本发明的另一方面是不溶于水的纤维素衍生物制备用于预防或治疗个体中代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途。
本发明的另一方面是不溶于水的纤维素衍生物制备用于预防或治疗个体中下列症状：a)致动脉粥样化血脂异常、b)胰岛素抗性、c)促炎或炎症状态和d)促血栓形成状态中的一种或多种的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途。
本发明的另一方面是不溶于水的纤维素衍生物制备用于影响个体体组织中C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1、肝脂酶或脂连蛋白或它们中的两种或三种的表达水平或浓度的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途。
本发明的另一方面是不溶于水的纤维素衍生物制备预防或治疗个体中心血管病或II型糖尿病的药物、药物组合物、食品、或食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途。
本发明的另一方面是药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，其用于预防或治疗代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症。
本发明的另一方面是药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，其用于预防或治疗个体中下列症状：a)致动脉粥样化血脂异常、b)胰岛素抗性、c)促炎或炎症状态和d)促血栓形成状态中的一种或多种。
本发明的另一方面是药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，其用于影响个体体组织中C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1、肝脂酶或脂连蛋白或它们中的两种或三种的表达水平或浓度。
本发明的另一方面是药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，其用于预防或治疗个体中心血管病或II型糖尿病。
本发明的另一方面是药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，其包括乙基纤维素作为活性成分。
本发明的另一方面是不溶于水的纤维素衍生物，其作为用于预防或治疗代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症的药物。
本发明的另一方面是不溶于水的纤维素衍生物，其作为用于预防或治疗个体中下列症状：a)致动脉粥样化血脂异常、b)胰岛素抗性、c)促炎或炎症状态和d)促血栓形成状态中的一种或多种的药物。
本发明的另一方面是不溶于水的纤维素衍生物，其作为用于影响体组织中C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1、肝脂酶或脂连蛋白或它们中的两种或三种的表达水平或浓度的药物。
本发明的另一方面是不溶于水的纤维素衍生物，其作为用于预防或治疗个体中心血管病或II型糖尿病的药物。
附图简述
图1是放大倍数5,000X下，关于仓鼠肝的典型透射电镜图的重现，其中所述仓鼠是经包括微晶纤维素的高脂肪饮食喂养的；和
图2是放大倍数5,000X下，关于仓鼠肝的典型透射电镜图的重现，其中所述仓鼠是经包括不溶于水的纤维素衍生物的高脂肪饮食喂养的。
发明详述
术语“代谢综合征”用于本文时，特征是下列异常中的至少三种：腹部肥胖、致动脉粥样化血脂异常、高血压、具有或不具有葡萄糖不耐症的胰岛素抗性、促炎状态和促血栓形成状态。
术语″与代谢综合征相关的症状或病症″在本文中，如在国际专利申请WO 2004/022074中所公开地，被定义为包括，但不限于一种或多种选自下列各项的症状或病症：高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、葡萄糖代谢降低、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、糖尿病性神经病、***功能障碍、月经前期综合征、血管再狭窄、和/或溃疡性结肠炎、心绞痛、心肌梗死(myocardial inferction)、中风、皮肤和/或***病症、足溃疡、代谢性酸中毒、关节炎、骨质疏松症和葡萄糖耐受性降低的病症。
术语″心血管病或II型糖尿病″包括单独的心血管病或II型糖尿病以及心血管病和II型糖尿病的组合。
腹部肥胖是一般特征在于腹部区域内的过量体脂肪。
术语高血压普遍已知为高的血液压力。
胰岛素抗性的一般特征为体胰岛素调节血糖代谢的能力降低。
致动脉粥样化血脂异常的一般特征为血液中增高的低密度脂蛋白[LDL]胆固醇和甘油三酯水平和降低的高密度脂蛋白[HDL]胆固醇水平。
如美国专利号5,576,306中公开地，血液中的脂质由血浆脂蛋白运输。脂蛋白(其占总血清蛋白的8％-10％)含有特定的蛋白质(已知为载脂蛋白)，和变化量的胆固醇、甘油三酯和磷脂。禁食状态下血浆中存在的三种主要脂蛋白类型是极低密度脂蛋白(VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。VLDL包含多于50％甘油三酯、约20％胆固醇和约10％蛋白质。LDL是小得多的粒子，并包含约50％胆固醇、20％蛋白质和约5％甘油三酯。HDL是最小的脂蛋白，且包含约50％蛋白质、10％甘油三酯和20％胆固醇。另外，乳糜微粒，其是通过响应包含脂肪的膳食而在肠中合成的，短暂地出现在血浆中，并在几小时内被清除出循环。它们在禁食状态下通常不存在，并包含约90％重量的甘油三酯，和5％胆固醇。在正常成年人中，LDL携带循环胆固醇的约65％，HDL携带约25％且VLDL携带约10％。
术语“预防或治疗代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症的方法″和″预防或治疗下列症状：a)致动脉粥样化血脂异常、b)胰岛素抗性、c)促炎或炎症状态和d)促血栓形成状态中的一种或多种的方法”用于本文时，包括在时间上或严重性上延迟上述综合征或症状发展或降低发展中的或已发展的综合征或症状严重性的任何治疗。
术语″影响个体体组织中C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1或肝脂酶(HL)或它们中的两种或三种的表达水平或浓度″意指与吸收无效物质诸如未修饰的纤维素本身后的CRP和/或PAI-1和/或HL表达水平或浓度相比，个体在吸收不溶于水的纤维素衍生物后，体组织，诸如血液，具有不同的，通常较低的CRP和/或PAI-1和/或HL表达水平或浓度。
术语″影响个体体组织中C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1或肝脂酶(HL)或它们中的两种或三种的表达水平或浓度″意指与吸收无效物质诸如未修饰的纤维素本身后的CRP和/或PAI-1和/或HL表达水平或浓度相比，个体在吸收不溶于水的纤维素衍生物后，体组织，诸如血液，具有不同的，通常较低的CRP和/或PAI-1和/或HL表达水平或浓度。
术语″影响CRP和/或PAI-1和/或HL的表达水平″不局限于对CRP和/或PAI-1和/或HL表达的直接调节，还包括对CRP和/或PAI-1和/或HL表达的间接影响，例如通过影响体组织中的状态或代谢物，这导致不同的，优选更低的基因表达。
术语″影响个体体组织中脂连蛋白的表达水平或浓度″意指与吸收无效物质诸如未修饰的纤维素本身后的脂连蛋白表达水平或浓度相比，个体在吸收不溶于水的纤维素衍生物后，体组织，诸如血液，具有不同的，通常较高的脂连蛋白表达水平或浓度。
术语″影响脂连蛋白的表达水平″不局限于对脂连蛋白表达的直接调节，还包括对脂连蛋白表达的间接影响，例如通过影响体组织中的状态或代谢物，这导致不同的，优选更高的基因表达。
本发明涉及个体的治疗，这意味着任何动物，包括人。优选的个体是哺乳动物。术语″哺乳动物″指分类为哺乳动物的任何动物，包括人、家养的和畜牧动物，诸如牛，非人灵长类动物，动物园的动物，竞技性动物，诸如马，或宠物动物，诸如狗和猫。
用于本发明中的纤维素衍生物是不溶于水的。术语″纤维素衍生物″不包括也倾向于不溶于水的未修饰纤维素本身。申请人操作的实验显示不溶于水的纤维素衍生物与未修饰纤维素相比对预防或治疗代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症具有显著不同的影响。
术语″不溶于水的″用于本文时，意指纤维素衍生物在25℃和1大气压下，在100克蒸馏水中具有小于2克，优选地小于1克的水中溶解度。
用于本发明的优选纤维素衍生物是不溶于水的纤维素醚，具体地，乙基纤维素，丙基纤维素或丁基纤维素。其他有效的不溶于水的纤维素衍生物是经化学地，优选地疏水性地修饰从而提供水不溶性的纤维素衍生物。化学修饰可以通过疏水性长链分支或不分支烷基、芳基烷基或烷基芳基实现。″长链″典型地意指至少5，更典型地至少10，具体地至少12个碳原子。当使用多种交联剂时，其他类型的不溶于水的纤维素是交联的纤维素。化学修饰的，包括疏水性修饰的不溶于水的纤维素衍生物是本领域中已知的。只要它们在25℃和1大气压下，在100克蒸馏水中具有小于2克，优选地小于1克的水中溶解度，则它们是有效的。最优选的纤维素衍生物是乙基纤维素。乙基纤维素优选地具有40-55％，更优选地43-53％，最优选地44-51％的乙氧基取代。基于被取代产物的重量，并按照如ASTMD4794-94(2003)中所述的Zeisel气相色谱技术确定百分比乙氧基取代。将乙基纤维素的分子量表示为在25℃下，对处于80体积％甲苯和20体积％乙醇混合物中的5重量％乙基纤维素溶液测量的粘度。乙基纤维素的浓度基于甲苯、乙醇和乙基纤维素的总重量。使用厄布洛德(Ubbelohde)管测量粘度，所述厄布洛德管如ASTM D914-00中所概述并如ASTMD914-00中所引用的ASTM D446-04中进一步所描述。在25℃下，作为处于80体积％甲苯和20体积％乙醇混合物中的5重量％溶液所测量地，乙基纤维素通常具有至多400mPa′s，优选地至多300mPa′s，更优选地至多100mPa′s的粘度。优选的乙基纤维素是优质等级的ETHOCEL乙基纤维素，其可商购自密歇根中部的陶氏化学公司(The Dow Chemical Companyof Midland，Michigan)。两种或更多不溶于水的纤维素衍生物的组合也是有效的。
优选地，不溶于水的纤维素衍生物具有小于0.1毫米、更优选地小于0.05毫米、最优选地小于0.02毫米的平均粒子大小。优选地，不溶于水的纤维素衍生物在施用于个体前暴露于食用脂肪或油，这样该纤维素衍生物吸收脂肪或油。方便地，不溶于水的纤维素衍生物在约40-60℃下，暴露于过量脂肪或油。
在本发明优选的实施方案中，不溶于水的纤维素衍生物，具体地乙基纤维素，有效用于预防或治疗至少两种，更优选地至少三种下列症状：a)致动脉粥样化血脂异常、b)胰岛素抗性、c)促炎或炎症状态和d)促血栓形成状态。
此外，在本发明优选的实施方案中，不溶于水的纤维素衍生物，具体地乙基纤维素，有效用于影响C-反应蛋白(CRP)和肝脂酶(HL)的表达水平或浓度。
可以在药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂中或作为药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂施用或使用所述不溶于水的纤维素衍生物。所述药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂可以是固体或液体。施用不溶于水的纤维素衍生物的理想时间期可以根据不溶于水的纤维素衍生物的使用量、个体的一般健康状态、个体的活性水平以及相关因素而变化。由于代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症典型地受具有高脂肪含量的不均衡营养的诱导，所以只要消耗具有高脂肪含量的营养就施用或使用不溶于水的纤维素衍生物可以是可取的。通常，推荐施用至少1-12周，优选地3-8周。
应该理解本文中公开的施用持续时间和每日剂量是一般的范围，并且可以根据多种因素，诸如特定的纤维素衍生物、个体的体重、年龄和健康状态等变化。当使用不溶于水的纤维素衍生物时，遵从医生或营养师的处方或建议是明智的。
按照本发明，不溶于水的纤维素衍生物优选地用于制备食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，所述食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂包括0.5-20重量％，更优选地2-15重量％，最优选地4-12重量％的一种或多种不溶于水的纤维素衍生物。给定的重量百分比涉及不溶于水的纤维素衍生物的总量。基于干重，施用量优选地在个体每日饮食总重的1-10％的范围内。优选地，以充足量全天地，而不是以单次剂量或量，施用或使用所述不溶于水的纤维素衍生物。当与水组合施用或使用不溶于水的纤维素衍生物时，所述不溶于水的纤维素衍生物通常不会遭遇“口感”顺应性问题，所述“口感”顺应性问题有时是由于水溶性纤维素衍生物与水形成粘稠粘性溶液的倾向所引起的。
尽管优选地与食品组合或作为食物施用所述不溶于水的纤维素衍生物，但是备选地，可以作为水性混悬液或粉末形式或作为药物或营养制品组合物施用它们。包含不溶于水的纤维素衍生物的药物或营养制品组合物可以与药用载体一起在药物或营养制品单位剂型中施用。药用载体包括片剂赋形剂、明胶胶囊剂、或载体诸如聚乙二醇或天然凝胶。药物或营养制品单位剂型包括片剂、胶囊剂、明胶胶囊剂、预量过的粉末和预量过的溶液。因此，优选地，将所述不溶于水的纤维素衍生物配制为片剂、颗粒剂、胶囊剂和混悬液。
无论所述不溶于水的纤维素衍生物是作为水性混悬液或以粉末形式，作为药物或营养制品组合物或与其他食品成分组合施用，不溶于水的纤维素衍生物的施用量通常在10-300毫克不溶于水的纤维素衍生物/磅哺乳动物体重/天的范围内。大型哺乳动物，诸如人每日摄取约2g-约30g，优选地约3g-约15g不溶于水的纤维素衍生物。
尽管施用或使用的方法可以变化，但是优选地，人将所述不溶于水的纤维素衍生物作为他或她每日饮食的食物成分来摄取。所述不溶于水的纤维素衍生物可以与液体媒介物，诸如水、牛奶、植物油、果汁等，或与可摄取的固体或半固体食物，诸如“素食”汉堡、涂抹食品(spread)或焙烤食品组合。
许多食物一般与不溶于水的纤维素衍生物相容。例如，可以将不溶于水的纤维素衍生物混合到食品，诸如奶昔，奶昔混合物，早餐饮料，果汁，调味饮料，调味饮料混合物，酸奶，布丁，冰淇淋，牛奶冻(ice milk)，糖霜(frosting)，冷冻酸奶，干酪饼馅，糖棒(candy bar)，包括″健康棒(health bar)″诸如燕麦片(granola)和水果棒、口香糖、硬糖，蛋黄酱(mayonnaise)，糕饼馅诸如水果馅或奶油馅，谷物，面包，填塞料，调味汁(dressings)和速食马铃薯混合物中。有效量的不溶于水的纤维素衍生物也可以用作沙拉调味汁、糖霜、人造黄油、汤、调味料、肉汁、芥末和其他涂抹食品中的脂肪-替代物或脂肪-补充剂。因此，″食品成分，″作为术语用于本文时，包括以上食物食谱中普遍使用的那些成分，包括，例如，面粉、麦片、水果、牛奶、鸡蛋、淀粉、大豆蛋白、糖、糖浆、植物油、奶油或乳化剂诸如卵磷脂。为了适当地增加食物吸引力，可以添加着色剂和调味剂。
还可以将所述不溶于水的纤维素衍生物以在药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂中或作为药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的已知方式，施用于家养的和畜牧动物诸如牛，非人灵长类动物，动物园的动物，竞技性动物，诸如马，或宠物动物，诸如狗和猫。优选的施用方式是将不溶于水的纤维素衍生物引入宠物饲料或其他动物饲料中。
任选地，不溶于水的纤维素衍生物与下列物质组合使用：水溶性或不溶于水的天然存在的聚合物或其衍生物，诸如***树胶，黄原胶或其衍生物，刺梧桐树胶，黄蓍树胶，印度胶，瓜尔胶或其衍生物，溢泌胶(exudate gums)，海藻胶，籽胶(seed gums)，微生物胶(microbial gums)，角叉藻聚糖，葡聚糖，明胶，藻酸盐，果胶，淀粉或其衍生物，脱乙酰壳多糖或其他多糖，优选地β-葡聚糖，半乳甘露聚糖，半纤维素，欧车前(psyllium)，瓜尔豆，黄原胶，微晶纤维素，无定形纤维素或脱乙酰壳多糖。
在本发明的一些实施方案中，与水溶性纤维素衍生物组合使用或施用不溶于水的纤维素衍生物是特别有益的。有效量的一种或多种不溶于水的纤维素衍生物和一种或多种水溶性纤维素衍生物的组合和有效施用、使用或包含药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂中的所述组合的方式通常与上述关于不溶于水的纤维素衍生物本身所公开的相同。
水溶性纤维素衍生物在25℃和1大气压下，在100克蒸馏水中具有至少2克，优选地至少3克，更优选地至少5克的水中溶解度。优选的水溶性纤维素衍生物是水溶性纤维素酯和纤维素醚。优选的纤维素醚是水溶性羧基-C1-C3-烷基纤维素，诸如羧甲基纤维素；水溶性羧基-C1-C3-烷基羟基-C1-C3-烷基纤维素，诸如羧甲基羟基乙基纤维素；水溶性C1-C3-烷基纤维素，诸如甲基纤维素；水溶性C1-C3-烷基羟基-C1-3-烷基纤维素，诸如羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素或乙基羟基乙基纤维素；水溶性羟基-C1-3-烷基纤维素，诸如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素；水溶性混合羟基-C1-C3-烷基纤维素，诸如羟乙基羟丙基纤维素，水溶性混合C1-C3-烷基纤维素，诸如甲基乙基纤维素，或水溶性烷氧基羟乙基羟丙基纤维素，所述烷氧基基团是直链或分支的并包含2-8个碳原子。更优选的纤维素醚是甲基纤维素，甲基乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和羧甲基纤维素，这些被本领域技术人员分类为水溶性纤维素醚。最优选的水溶性纤维素醚是具有0.5-3.0，优选地1-2.5的甲基摩尔取代DS甲氧基的甲基纤维素，和具有0.9-2.2，优选地1.1-2.0的DS甲氧基和0.02-2.0，优选地0.1-1.2的MS羟基丙氧基的羟丙基甲基纤维素。甲基纤维素的甲氧基含量可以按照ASTM方法D1347-72(1995年重新批准的)确定。羟丙基甲基纤维素的甲氧基和羟基丙氧基含量可以通过ASTM方法D-2363-79(1989年重新批准的)确定。甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，诸如K100M，K4M，K1M，F220M，F4M和J4M羟丙基甲基纤维素，商购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)。在20摄氏度下，作为2重量％水溶液测量地，水溶性纤维素衍生物通常具有5-2,000,000cps (＝mPa.s)，优选地50cps-200,000cps，更优选地75-100,000cps，具体地1,000-50,000cps的粘度。粘度可以在旋转粘度计中测量。
本发明进一步通过下列实施例说明，所述实施例不被解释为限制本发明的范围。除非另外提及，所有的部分和百分比是基于重量的。
实施例
血液中极低密度脂蛋白(VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平是按照大小排阻色谱(SEC)法确定的，所述方法容许基于它们的粒子大小，分别和同时确定胆固醇脂蛋白。对柱后衍生化反应器使用Agilent 1100色谱，所述反应器由温控水套中的混合线圈和Hewlett-Packard HPLC泵79851-A组成，用于以0.2ml/分钟的流速递送胆固醇试剂。使用胆固醇脂蛋白标准物(牛)校准UV检测器。利用标准峰面积进行校准。典型地，通过心脏穿刺将血液收集到5ml注射器中，通过流过21克的针而用钾EDTA溶液冲洗。将该血液转移到5ml聚丙烯管中(装有钾EDTA溶液，以防止凝结)，并置于振荡器上几分钟，然后保存在冰上，直到离心。然后，利用商业临床离心机，在4℃，以1,500rpm离心30分钟。将血浆(上清液)等分试样转移到Eppendorf管中，并通过Agilent 1100自动取样器将15μl血浆注射到Superose 6HR HPLC柱上。用包含0.15M NaCl的缓冲液(pH 7.0，0.02％叠氮化钠)，以0.5ml/分钟的流速，洗脱脂蛋白。应用相同的仪器设置和SEC确定方法，分析血液中的甘油三酯(TG)，但使用不同的柱后衍生化试剂。通过总结VLDL、LDL和HDL水平，获得总胆固醇(TC)水平。还利用VLDL和LDL水平的总和(VLDL+LDL)说明血液中总的“坏”胆固醇水平。
还确定了仓鼠肝重量百分比脂肪含量。立即将新鲜摘除的肝在液氮中冷冻。冷冻干燥一小部分冷冻的肝，以进行脂肪分析。在保存在小的ZiplocTM袋中时，将冷冻干燥的肝机械压碎成细小的粉末。然后，利用已烷/异丙醇混合物(3∶2)提取正好200mg冻干的肝粉末。使用Dionex ASE200提取器。对提取物进行溶剂蒸发以及随后的用于确定脂肪含量的重量分析。
实施例中使用的粉末乙基纤维素商购自陶氏化学公司(The DowChemical Company)，具有商标ETHOCEL标准10优质和ETHOCEL标准10优质FP等级。乙基纤维素(Ethocel)标准10优质是比乙基纤维素标准10优质FP大得多的颗粒，因此前者在本文中指“粗”颗粒，且后者在本文中指“细”颗粒。利用布氏(Brookfield)粘度计，在25℃下，作为处于80体积％甲苯和20体积％乙醇混合物中的5重量％溶液所测量地，其具有48.0-49.5％的乙氧基含量和约10mPa’s的粘度。
实施例1和2的程序
动物研究是针对具有起始体重70-90克的雄性金黄仓鼠(golden Syrianhamster)(Sasco品系，Charles River，Wilmington，MA)进行的。动物研究得到了动物保护和使用委员会(Animal Care and Use Committee)，西方地域研究中心(Western Regional Research Center)，USDA，奥尔巴尼，CA的批准。将雄性金黄仓鼠(Syrian golden hamster)分为2组：其中一组称为“治疗组”，并随意喂食高-脂肪治疗饮食和水，而第二组称为“对照组”，并随意喂食高-脂肪对照饮食和水。每组计有10只仓鼠。两组均喂食连续3周。
不溶于水的纤维素醚以5重量％水平存在于治疗饮食中。在与饮食的粉末成分相混合前，将其首先混悬在饮食的液化脂肪成分中。1000g完全高-脂肪治疗饮食含有80g乳脂、100g玉米油、20g鱼油和1g胆固醇、200g酪蛋白、498g玉米淀粉、3g DL甲硫氨酸、3g重酒石酸胆碱、35g矿物质混合物、10g维生素混合物和50g ETHOCEL标准优质10“粗”等级乙基纤维素。
对照饮食与治疗饮食具有完全相同的组成，唯一的区别是在制备对照饮食过程中，用等量的微晶纤维素(MCC)替代不溶于水的纤维素衍生物，混合到饮食的粉末成分中。
实施例1
对仓鼠喂食所述饮食连续3周后，从仓鼠中获取血液样品，从而获得血浆。分析血浆的胆固醇脂蛋白和甘油三酯水平。结果列在下表1中。
表1
  实施例1   治疗组   对照组
  LDL胆固醇   125.8mg/dL±13.3mg/dL   176.7mg/dL±14.2mg/dL
  VLDL胆固醇   29.7mg/dL±2.2mg/dL   54.3mg/dL±5.6mg/dL
  总胆固醇(TC)   254.2mg/dL±13.3mg/dL   339.8mg/dL±14.5mg/dL
  甘油三酯(TG)   78mg/dL±4mg/dL   108±14mg/dL
实施例1中的结果指出不溶于水的纤维素衍生物，诸如乙基纤维素有效用于预防或治疗个体中致动脉粥样化血脂异常。
实施例2
对仓鼠喂食所述饮食连续3周后，如上所述，摘除肝，并通过重量分析确定死亡仓鼠肝的重量百分比脂肪含量。结果列在下表2中。
表2
  实施例2   治疗组   对照组
  肝的脂肪含量   0.167g±0.008g   0.211g±0.004g
实施例3
实施例3的程序非常类似于实施例1和实施例2的程序。将与实施例1和2中相同品系并具有相同起始体重范围的雄性金黄仓鼠分为治疗组和对照组，每组5只仓鼠。用与实施例1和2中列出的饮食相同的饮食喂养它们，只除了治疗饮食含有3重量％的ETHOCEL标准优质10“粗”等级乙基纤维素，并且该乙基纤维素与饮食的粉末成分以及另外加入的约300g的水相混合，然后它与液化的饮食脂肪组分相混合。对照饮食含有3重量％的微晶纤维素，以替代不溶于水的纤维素衍生物。
对仓鼠喂食所述饮食连续3周后，如上所述，摘除肝，并通过重量分析确定死亡仓鼠肝的重量百分比脂肪含量。将肝的脂肪含量计算为仓鼠肝的重量％。结果列在下表3中。
表3
  实施例3   治疗组   对照组
  肝的脂肪含量，作为肝的重量％   14.1％±0.8％   18.1％±0.8％
图1显示关于以对照饮食喂食的仓鼠的肝的典型透射电镜图，其放大倍数5,000X。图2显示关于以治疗饮食喂食的仓鼠的肝的典型透射电镜图，其放大倍数5,000X。现在参考图1，应该注意到未充分形成肝细胞核，即细胞核膜异常，且肝组织含有许多脂肪球。现与图1对比参考图2，应该注意到在图2中充分形成肝细胞核，即细胞核膜具有正常的外形，且图2中所示的肝组织含有较少且较小的脂肪球，由此指示出关于包含不溶于水的纤维素衍生物的饮食的有利结果。
已知脂肪肝与胰岛素抗性和通常地，代谢综合征密切相关，参见例如下列公开文献：1)Knobler，H，Schattner A，Zhornicki T，Malnick SDH，KeterD，Sokolovskaya N，Lurie Y，和Bass DD，脂肪肝-胰岛素抗性综合征的附加且可治疗的特征(Fatty liver-an additional and treatable feature of the insulinresistance syndrome，医学杂志季刊(Q J Med)92：73-79，1999；2)Nguyen-Duy TB，Nichaman MZ，Church TS，Blair SN，和Ross R，内脏脂肪和肝脂肪是人中代谢风险因素的独立预报因子(Visceral fat and liver fat areindependent predictors of metabolic risk factors in men)，美国生理学和内分泌学代谢杂志(Am J Physiol Endocrinol Metab)284：E1065-E1071，2003；3)Marchesini G，Brizi M，Bianchi G，Tomassetti S，Bugianesi E，Lenzi M，McCullough AJ，Natale S，Forlani G，和Melchionda N，非酒精脂肪肝疾病-代谢综合征的特征(Nonalcoholic Fatty Liver Diease-A Feature of theMetabolic Syndrome)，糖尿病(Diabetes)50：1844-1850，2001；4)Garg A和Misra A，肝脂肪变性、胰岛素抗性、和脂肪组织病症(Hepatic Steatosis，Insulin Resistance，and Adipose Tissue Disorders)，临床内分泌学代谢杂志(J Clin Endocrinol Metab)87(7)：3019-3022，2002。
实施例2和3中的结果指示不溶于水的纤维素衍生物，诸如乙基纤维素有效用于预防或治疗胰岛素抗性。
实施例4
将与实施例1和2中相同品系并具有相同起始体重范围的雄性金黄仓鼠分为3组。其中一组称为“治疗组D”，并随意喂食一种类型的高-脂肪治疗饮食和水，第二组称为“治疗组F”，并随意喂食另一种类型的高-脂肪治疗饮食和水，而第三组称为“对照组”，并随意喂食高-脂肪对照饮食和水。治疗组D和治疗组F各计有10只仓鼠，而对照组计有12只仓鼠。对三组喂食连续3周。
不溶于水的纤维素醚以5重量％水平存在于治疗饮食D和F中。在治疗饮食D的情形中，不溶于水的纤维素醚在与饮食的液化脂肪成分相混合前，首先混合到饮食的粉末成分中。在治疗饮食F的情形中，不溶于水的纤维素醚在与饮食的粉末组分相混合前，首先混悬到饮食的液化脂肪组分中。在治疗饮食D和F二者的情形中，1000g任一完全高-脂肪治疗饮食含有80g乳脂、100g玉米油、20g鱼油和1g胆固醇、200g酪蛋白、498g玉米淀粉、3g DL甲硫氨酸、3g重酒石酸胆碱、35g矿物质混合物、10g维生素混合物和50g ETHOCEL标准优质10FP“细”等级乙基纤维素。
对照饮食与治疗饮食具有完全相同的组成，唯一的区别是在制备对照饮食过程中用等量的微晶纤维素(MCC)替代不溶于水的纤维素衍生物，混合到饮食的粉末成分中。
对仓鼠喂食所述饮食连续3周后，从仓鼠中获取血液样品，从而获得血浆。分析血浆的胆固醇脂蛋白和甘油三酯水平。如上实施例1中所示，测量并确定LDL、VLDL和TC(总胆固醇)水平。结果列在下表4中。
表4
  实施例4   治疗组D   治疗组F   对照组
  VLDL   13.7(±2.0)   10.4(±1.9)   36.6(±4.2)
  LDL   88.3(±8.2)   58.4(±4.7)   175.0(±11.0)
  VLDL+LDL   102.0(±8.9)   68.7(±5.9)   211.6(±11.5)
  TC   222.4(±11.5)   184.4(±10.0)   331.8(±11.6)
实施例4的结果证实了实施例1的结果。例如，个体血浆中总胆固醇水平在该个体消耗包含乙基纤维素的高-脂肪饮食后比在该个体消耗包含微晶纤维素代替乙基纤维素的相应高-脂肪饮食后显著更低。
实施例5
将与实施例1和2中相同品系并具有相同起始体重范围的雄性金黄仓鼠分为2组。其中一组称为“治疗组”，并随意喂食高-脂肪治疗饮食和水，而另一组称为“对照组”，并随意喂食高-脂肪对照饮食和水。两组均各计有10只仓鼠。这些组均喂食连续8周。
不溶于水的纤维素醚以5重量％水平存在于治疗饮食中。在该治疗饮食的情形中，不溶于水的纤维素醚在与该饮食的粉末组分相混合前，首先混悬于该饮食的液化脂肪组分中。在该治疗饮食的情形中，1000g任一完全高-脂肪治疗饮食含有150g乳脂、50g玉米油、200g酪蛋白、499g玉米淀粉、3g DL甲硫氨酸、3g重酒石酸胆碱、35g矿物质混合物、10g维生素混合物和50g ETHOCEL标准优质10FP“细”等级乙基纤维素。
对照饮食与治疗饮食具有完全相同的组成，唯一的区别是在制备对照饮食过程中用等量的微晶纤维素(MCC)替代不溶于水的纤维素衍生物，混合到饮食的粉末成分中。
对仓鼠喂食所述饮食连续8周后，基于随机的原则，从治疗组的动物和对照组的动物中摘除肝。在下表5中将治疗组的仓鼠命名为HF-EC-1，HF-EC-2，HF-EC-3，HF-EC-4，HF-EC-5，HF-EC-6和HF-EC-7。在下表5中将对照组中的仓鼠命名为HF-对照-1和HF-对照-2，HF-对照-3和HF-对照-4。
从这些仓鼠的这些肝中提取信使核糖核酸(mRNA)。按照Bartley和Ishida(2002)提取、纯化、和反转录总mRNA。本文中包括Bartley，G.E.和Ishida，B.K.的教导(2002)即数字果实成熟：TIGR番茄基因目录中的数据发掘(Digital Fruit Ripening：Data Mining in the TIGR Tomato Gene Index).植物分子生物学报告(Plant Mol.Biol.Rep.)20：115-130作为参考。
将由以上总mRNA的反转录生成的cDNA稀释10倍，并将1微升等分试样用于实时PCR反应中，该反应按照具有下列变化的制造商方案，使用如下进一步描述的具有20-24个碱基长度的基因的特异性引物和SYBR Green Supermix(BIO-RAD)，所述变化是：1.反应是一式三份地在25微升总体积中进行的，2.使用MX3000P(Stratagene)仪器进行PCR。PCR的条件是95℃5分钟，随后进行40个周期的94℃x15秒，55-60℃x1分钟和72℃x30秒的温育。使用了下列引物：
CRP：CGTGTTGTCATTATGTAGGTCTTA(正向)，
GTAGCTTTATTGACTCATGGAC C(反向)；
PAI-1：TTCACAAGTCTTTCCGACCAA(正向)，
GGGGGCCATGCGGGCTGAGA(反向)；
HL：AAGAGAATTCCCATCACCCTG(正向)，
CTGTTTTCCCACTTGAACTTGA(反向)；
肌动蛋白：ACGTCGACATCCGCAAAGACCTC(正向)，
GATCTCCTTCTGCATCCGGTCA(反向)。
利用cDNA的稀释曲线确定引物功效。如Livak，KJ.和Schmittgen，T.D.(2001)中地，通过针对肌动蛋白转录物的标准化，进行相对定量。将Livak，KJ.和Schmittgen，T.D.的教导(2001)，即利用实时定量PCR和2-ΔΔCT方法分析相对基因表达数据(Analysis of relative gene expression data usingreal-time quantitative PCR and the 2-ΔΔCT Method).方法(Methods).25：402-408引入本文作为参考。用未反转录的相同浓度的总mRNA(纯化后的样品)进行阴性对照，以确定DNA污染的程度。对一些引物组运行了阴性对照。在每种情形中，与转录的样品相比，5或更多周期后，获得无反转录对照信号。
仓鼠HF-EC-1的C-反应蛋白(CRP)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)和肝脂酶(HL)基因表达与仓鼠HF-对照-1和HF-对照-2的CRP，PAI和HL基因表达进行比较。将基因表达HF-EC-1/HF-对照-1和HF-EC-1/HF-对照-2的比率列在下表5中。如下表5中所列出地，确定其它仓鼠对的CRP、PAI和HL基因表达的比。理解表5中表示的数字是相对于对照的，即如果该数字小于1，则具体基因在来自治疗组的仓鼠中的表达低于来自对照组的仓鼠中的表达，且反之亦然。
结果列在下表5中。表5中关于每个动物对和每个基因的数值是一式三份测量的平均值。给出平均值和平均值的标准误差(SEM)值。
表5
  动物对，8周喂食后的基因表达比率   CRP   PAI-1   HL
  HF-EC-1/HF-对照-1   0.88±0.23   0.68±0.12   0.64±0.12
  HF-EC-1/HF-对照-2   0.66±0.17   0.64±0.12   0.66±0.04
  HF-EC-2/HF-对照-1   0.99±0.28   0.93±0.25   0.58±0.10
  HF-EC-2/HF-对照-2   0.76±0.27   0.86±0.07   0.61±0.05
  HF-EC-3/HF-对照-3   0.46±0.02   1.3±0.34   0.61±0.56
  HF-EC-3/HF-对照-4   0.89±0.2   0.79±0.04   0.84±0.25
  HF-EC-4/HF-对照-3   0.51±0.17   2.0±0.9*   1.4±0.76*
  HF-EC-4/HF-对照-4   0.96±0.22   1.2±0.32   1.0±0.12
  HF-EC-5/HF-对照-3   0.84±0.09   0.7±0.07   未测量
  HF-EC-5/HF-对照-4   1.49±0.1   0.55±0.14   未测量
  HF-EC-6/HF-对照-3   0.71±0.13   0.72±0.17   未测量
  HF-EC-6/HF-对照-4   1.26±0.26   0.55±0.06   未测量
  HF-EC-7/HF-对照-3   0.52±0.05   1.2±0.39   未测量
  HF-EC-7/HF-对照-4   0.92±0.1   0.91±0.23   未测量
  平均值   0.85   0.85   0.71
  SEM(平均值的标准误差)   0.08   0.07   0.14
*基于“处理***(outlying)观测结果的标准实践”ASTM E 178-80，进行消除，从而计算平均值和SEM。利用Grubb分析进行统计***分析[Grubbs，Frank(1969年2月)，检测样品中***观测结果的程序(Procedures for Detecting Outlying Observations inSamples)，技术计量学(Technometrics)，卷11，No.1，1-21页和http://www.itl.nist.gov/div898/handbook/eda/section3/eda35h.htm]。
尽管数据显示出同组动物内的一些变化，但是这是预期内的，因为结果获自生物学活体***。然而，数据显示出清晰的趋势。CRP、PAI-1和HL基因表达通常在喂食包含乙基纤维素饮食的治疗组中的动物中，比在喂食包含微晶纤维素代替不溶于水的纤维素衍生物饮食的对照组的动物中更低。
减少CRP和/或PAI-1和/或HL基因的表达是预防或治疗代谢综合征的重要因素。
实施例6
动物研究是针对具有起始体重50-60克的处于以下各种指定饮食中的雄性金黄仓鼠(LVG品系，Charles River，Wilmington，MA)进行的。动物研究得到了动物保护和使用委员会(Animal Care and Use Committee)，西方地域研究中心(Western Regional Research Center)，USDA，奥尔巴尼，CA的批准。
实施例6中使用的乙基纤维素是ETHOCEL标准优质10“细”等级乙基纤维素。其商购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)，并具有48.0-49.5％的乙氧基含量，且在25℃下，作为处于80体积％甲苯和20体积％乙醇混合物中的5重量％溶液，通过使用布氏粘度计所测量时，其具有约10mPa′s的粘度。
将雄性金黄仓鼠分成三组。两组称为“治疗组”，并喂食包含“EC干燥”和“EC脂肪”的饮食。一组称为“对照组”，并喂食由微晶纤维素(MCC)组成的饮食。每组各由约10只仓鼠组成。对这些组喂食连续3周。
治疗组1：EC干燥
对该治疗组喂食了如实施例1和2中的干燥EC治疗饮食，只除了它包含50g ETHOCEL标准优质10FP“细”等级乙基纤维素。
治疗组2：EC脂肪
治疗组2的EC脂肪饮食与治疗组1的饮食相同，只除了在饮食制备过程中，在50℃将50g ETHOCEL标准优质10FP“细”等级乙基纤维素分散到该饮食的脂肪部分。
对照组：MCC
对照饮食具有与治疗饮食完全相同的组成，唯一的区别是在制备对照饮食的过程中用等量的微晶纤维素(MCC)代替乙基纤维素衍生物，混合到饮食的粉末成分中。
对仓鼠喂食所述饮食连续3周后，从治疗组和对照组中获得血浆，并摘除肝。在下表6中，将处死的治疗组仓鼠命名为“EC干燥”和“EC脂肪”。在下表6中，将处死的对照组仓鼠命名为MCC。
仓鼠肝中PAI-1的定量RT-PCR分析
如实施例5中所述，通过mRNA提取和分析确定纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的基因表达。如实施例5中所述，按照Bartley和Ishida(2002)，提取、纯化、并反转录总mRNA。
仓鼠EC干燥和EC脂肪的PAI-1基因表达与仓鼠对照MCC的PAI-1基因表达相比较。基因表达的比率列在下表6中。给出了平均值和平均值的标准误差(SEM)值。理解表6中表示的数字是相对于对照的，即如果该数字小于1，则具体基因在来自治疗组的仓鼠中的表达低于来自对照组的仓鼠中的基因表达，且反之亦然。
表6
基因表达比率       PAI-1平均值(SEM)
EC干燥/对照MCC     0.67(0.14)
EC脂肪/对照MCC     0.63(0.07)
表6说明施用不溶于水的纤维素衍生物，诸如乙基纤维素，对PAI-1基因表达具有显著影响。即使进规定的饮食只有3周，但是代替微晶纤维素，用乙基纤维素饮食喂食的仓鼠具有显著更低的PAI-1基因表达。减少的PAI-1基因表达清楚地指示了不溶于水的纤维素衍生物，诸如乙基纤维素，对预防或治疗代谢综合征的有效性。
分析仓鼠血浆中的脂连蛋白
基于双-抗体夹心式酶免疫测定技术，测定仓鼠EDTA血浆样品的脂连蛋白。
在起始该测定前，用来自B-桥国际公司(B-Bridge International，Inc.)的脂连蛋白ELISA试剂盒(Mountain View，CA)的试剂缓冲液稀释血浆样品。重构所有试剂后，将100μl系列稀释的脂连蛋白标准物和稀释的血浆样品加入到适当数量的抗体-包被孔中。样品中的脂连蛋白与固定在孔中的一次抗-脂连蛋白多克隆抗体结合(第一反应)。将板在22-28℃温育60分钟。温育后，用清洗缓冲液清洗每个孔三次。清洗后，将100μl生物素化的二次抗-脂连蛋白多克隆抗体加入到各个孔中，并容许在22-28℃温育60分钟(第二反应)。生物素化的二次兔抗-脂连蛋白多克隆抗体与孔中在第一反应中捕获的脂连蛋白结合。温育后，用清洗缓冲液清洗各个孔三次。清洗后，将辣根过氧化物酶(HRP)和链霉抗生物素蛋白的缀合物加入到每个孔中，并容许在22-28℃温育60分钟(第三反应)。与HRP-缀合的链霉抗生物素蛋白识别并结合于孔中在第二反应中捕获的生物素化兔抗-脂连蛋白抗体。清洗后，将酶的比色底物加入到所有的孔中，并温育。通过加入终止溶液结束颜色显影。用SynergyTM HT多-检测微量培养板读数器(SynergyTM HT Multi-Detection Microplate Reader)，在450nm处，测量各个孔的吸光度。
分析仓鼠血浆中的PAI-1
基于合成显色底物法的纤溶酶原激活物(尿激酶(uPA)或组织纤溶酶原激活物(tPA))活性的抑制，测定仓鼠EDTA血浆样品的PAI-1活性。
基于测定试剂盒STACHROM PAI，Diagnostica Stago(Parsippany，NJ)提供的程序，利用PAI-1的比色测定，直接测定血浆样品。使用了关于微量培养板形式的方案。重构所有试剂后，将25μl血浆或PAI校准物和100μl试剂1(uPA)加入到指定的孔中。在预温的板读数器中，37℃温育该板4分钟。该步骤起始了PAI-1和uPA之间的结合。为了测量PAI-1抑制后剩余uPA活性，将100μl试剂2(纤溶酶原)加入到每个孔中，并在37℃温育该反应混合物4分钟。作为该反应的结果，生成了纤维蛋白溶酶，并在37℃，通过随着添加100μl预温的底物(试剂3)的反应动力学，确定纤维蛋白溶酶的酰胺解活性。添加底物后15秒和45秒时，测量405nm处的吸光度。因为该测定是在动力学模式下进行的，所以应该快速添加试剂，并应该注意各种试剂添加的准确时间。基于通过对2个时间点的Δ吸光度值对应于由特定批次提供的校准物活性水平绘图获得的标准曲线，确定PAI-1水平。
从不同饮食获得仓鼠血浆后，分析该血浆的PAI-1和脂连蛋白。测量并确定PAI-1和脂连蛋白蛋白质水平。结果列在表7中。
表7
  饮食   [PAI]   EC干燥/对照MCC的比率   [脂连蛋白]   EC脂肪/对照MCC的比率
  EC干燥   3.4±1.5   0.76   11.0±2.5   1.18
  EC脂肪   4.5±2.3   1.00   10.9±0.8   1.17
  MCC   4.5±1.2   -   9.3±2.7   -
通过酶方法测量仓鼠血浆中的PAI-1水平，这已被用于测量大鼠(细胞培养物或动物)中生物活性的PAI-1蛋白。然而，报告了该方法不仅测量PAI-1活性，还对PAI-2灵敏。将在该研究的仓鼠血浆样品中测量的PAI-1水平表示为酰胺解单位(AU)/mL。数据显示一些变化；这是预料到的，因为结果获自生物学活体***。来自仓鼠血浆的数据显示出类似于来自肝的PAI-1的PCR分析数据的倾向。通常，在喂食包含乙基纤维素的饮食的治疗组动物中的PAI-1蛋白水平比在喂食包含微晶纤维素的饮食的对照组的动物中的该蛋白水平低。
将该研究的仓鼠样品中血浆脂连蛋白浓度列在表7中。与对照(MCC)饮食相比，数据显示出明确的倾向。喂食EC脂肪和EC干燥饮食的仓鼠的脂连蛋白水平通常高于喂食包含微晶纤维素的饮食的对照组动物中的脂连蛋白水平。脂连蛋白蛋白质表达的增高是预防或治疗代谢综合征中的重要因素。
仓鼠肝中的％总脂质、甘油三酯、总胆固醇、和游离胆固醇
用于分析仓鼠肝脂质、甘油三酯、游离和总胆固醇的方法总结如下。将冻干研磨的肝样品夹在提取池的沙层(sand layer)之间。将该池置于Dionex加速溶剂提取器中，并在100℃，～2000psig，用75/25己烷/2-丙醇进行提取。在氮流下蒸发样品提取物至干燥；使剩余物获得恒定的重量，并称重以确定％总脂质。将剩余物溶解在5/2v/v氯仿/甲醇溶液中，充分混合，将等分试样转移到管中，脂质溶解在3％的Triton X-100溶液中，并在氮流下蒸发该混合物直至干燥。将1mL去离子水加入到样品剩余物中，充分混合该混合物，并在临床分析仪上确定甘油三酯、游离胆固醇和总胆固醇种类的含量(如上关于血浆样品所述地)。使用统计学软件程序JMP，利用多变量分析来分析数据组。基于每种分析物的Mahalanobis距离，确定异常值。然后，从ANOVA分析和平均值检验中删除异常值。
对仓鼠喂食所述饮食连续3周后，处死仓鼠，并摘除肝。分析肝提取物的总％脂质、甘油三酯、游离胆固醇和总％胆固醇。测量并确定该水平。结果列在表8中。
表8
Figure G2007800449042D00271
结果指出EC脂肪和EC干燥饮食分别显示出与对照饮食MCC相比，平均总脂质36％和38％的减少。分别关于EC脂肪饮食和EC干燥饮食的肝甘油三酯水平显示出，分别与对照饮食MCC相比，平均甘油三酯水平12％和15％的减少。关于EC干燥饮食和EC脂肪饮食的肝游离胆固醇水平分别显示出，与对照饮食MCC相比，平均游离胆固醇25％和32％的减少。关于EC干燥和EC脂肪饮食的肝总胆固醇水平分别显示出，与对照饮食，即MCC相比，平均总胆固醇79％和81％的减少。
总体上，实施例6中的结果指示不溶于水的纤维素衍生物，诸如乙基纤维素，有效用于预防或治疗代谢综合征。

Claims (38)

1.预防或治疗个体中代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
2.预防或治疗个体中下列症状中的一种或多种的方法：a)致动脉粥样化血脂异常、b)胰岛素抗性、c)促炎或炎症状态和d)促血栓形成状态，所述方法包括向所述个体施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
3.影响个体体组织中C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1、或肝脂酶或它们中的两种或三种的表达水平或浓度的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
4.影响个体体组织中脂连蛋白表达水平或浓度的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
5.预防或治疗个体中心血管病或II型糖尿病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的不溶于水的纤维素衍生物的步骤。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述不溶于水的纤维素衍生物是不溶于水的纤维素醚。
7.权利要求6的方法，其中所述不溶于水的纤维素醚是乙基纤维素。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述不溶于水的纤维素衍生物是具有小于0.1毫米的平均粒子大小的粉末。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中基于干重，所述不溶于水的纤维素衍生物的每日施用量在所述个体每日总饮食重量的1-10％的范围内。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述不溶于水的纤维素衍生物与水溶性纤维素衍生物组合施用。
11.不溶于水的纤维素衍生物制备用于预防或治疗个体中代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途。
12.不溶于水的纤维素衍生物制备用于预防或治疗个体中症状：a)致动脉粥样化血脂异常、b)胰岛素抗性和c)促炎或炎症状态和4)促血栓形成状态中的一种或多种的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途。
13.不溶于水的纤维素衍生物制备用于影响个体体组织中C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1或肝脂酶或它们中的两种或三种的表达水平或浓度的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途。
14.不溶于水的纤维素衍生物制备用于影响个体体组织中脂连蛋白表达水平或浓度的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途。
15.不溶于水的纤维素衍生物制备用于预防或治疗个体中心血管病或II型糖尿病的药物，药物组合物，食品，或食品成分或补充剂，或营养制品成分或补充剂的用途。
16.权利要求11-15中任一项的用途，其中所述不溶于水的纤维素衍生物是不溶于水的纤维素醚。
17.权利要求16的用途，其中所述不溶于水的纤维素醚是乙基纤维素。
18.权利要求11-17中任一项的用途，其中所述不溶于水的纤维素衍生物是具有小于0.1毫米的平均粒子大小的粉末。
19.权利要求11-18中任一项的用途，其中所述不溶于水的纤维素衍生物在向所述个体施用前，暴露于食用脂肪或油。
20.权利要求11-18中任一项的用途，其中所述不溶于水的纤维素衍生物与水溶性纤维素衍生物组合施用。
21.药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，所述药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂用于预防或治疗代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症。
22.药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，所述药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂用于预防或治疗个体中症状a)致动脉粥样化血脂异常、b)胰岛素抗性、c)促炎或炎症状态和d)促血栓形成状态中的一种或多种。
23.药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，所述药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂用于影响个体体组织中C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1或肝脂酶或它们中的两种或三种的表达水平或浓度。
24.药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，所述药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂用于影响个体体组织中脂连蛋白表达水平或浓度。
25.药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的不溶于水的纤维素衍生物，所述药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂用于预防或治疗个体中心血管病或II型糖尿病。
26.权利要求19-22中任一项的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，其中所述不溶于水的纤维素衍生物是不溶于水的纤维素醚。
27.权利要求23的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，其中所述不溶于水的纤维素醚是乙基纤维素。
28.权利要求19-24中任一项的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，其中所述不溶于水的纤维素衍生物是具有小于0.1毫米的平均粒子大小的粉末。
29.权利要求19-25中任一项的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括与水溶性纤维素衍生物组合的不溶于水的纤维素衍生物。
30.药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括乙基纤维素作为活性成分。
31.不溶于水的纤维素衍生物，其作为用于预防或治疗代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症的药物。
32.不溶于水的纤维素衍生物，其作为用于预防或治疗个体的症状a)致动脉粥样化血脂异常、b)胰岛素抗性、c)促炎或炎症状态和d)促血栓形成状态中的一种或多种的药物。
33.不溶于水的纤维素衍生物，其作为用于影响体组织中C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1、或肝脂酶或它们中的两种或三种的表达水平或浓度的药物。
34.不溶于水的纤维素衍生物，其作为用于影响个体体组织中脂连蛋白表达水平或浓度的药物。
35.不溶于水的纤维素衍生物，其作为用于预防或治疗个体中心血管病或II型糖尿病的药物。
36.权利要求31-35中任一项的不溶于水的纤维素衍生物，其为不溶于水的纤维素醚。
37.权利要求36的不溶于水的纤维素衍生物，其为乙基纤维素。
38.权利要求31-37中任一项的不溶于水的纤维素衍生物，其具有小于0.1毫米的平均粒子大小。
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