CN101610845A - 用于处理样品的装置、***和方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于处理样品的装置包括定位设备、用于接收样品的处理腔室以及多个反应剂腔室。反应剂腔室具有限定在定位设备的开口。处理腔室相对于反应剂腔室运动,以便与每个反应剂腔室依次顺序连通。
Description
技术领
本发明涉及一种用于处理样品的装置、***和方法。特别是本发明涉及一种生物样品内的核酸的现场和当地测试。
背景技术
核酸测试(NAT)的重要性近年来对于许多应用变得越来越显著,例如传染疾病和遗传障碍的筛选和诊断、疾病敏感性的测试、治疗监测以及改善血液供应的安全性。NAT将传染物的基因组的直接和高度特定序列检测的优点与大于基于免疫测试或病毒隔离和细胞培养方法几个级数的分析敏感性相结合。由于NAT的高度敏感性,其在血库中的使用减小了传染物在感染和血清转化之间的周期过程中传递、变异病毒感染、免疫静默或神秘物承载的危险。基于NAT的化验包括三个基本步骤:提取核酸、通过例如(RT)-PCR的过程调节的基因组扩增;链置换扩增(SDA)以及基于转录的扩增***TAS(Guatelli等人,Proc.Natl.Acad.Sci.87;1874-1878(1990);Compton,Nature350:91-92(1991)),以及扩增子检测。
当前得到的NAT化验是复杂的,并且需要多个步骤过程,这些过程需要训练有素的人员和专业化设备。他们需要反应剂的冷链运输和存储、用于仪器的高投资成本、用于反应剂的高运营成本以及经常的维护支持。所有这些将NAT的使用局限于专业化的装备良好和技术先进的实验室。相应地,当前NAT化验设计不适用于患者附近和现场测试,例如医生办公室、社区诊所、急救室、战场救护单元或现场护理的健康中心、地方医院和发展中国家的资源有限的市区诊所。这些国际主要包括非洲、亚洲和拉丁美洲的国家,这些国家具有高度流行的传染疾病。
根据核酸扩增分析的主要要求是防止扩增子污染,当前通过在专业化的实验室中操作、使用用于样品制备、扩增和检测的专用空间来解决。这种方法不适用于现场、靠近患者的测试以及资源有限的情况。
发明内容
本发明提供一种如所附独立权利要求所述的装置、***、可连接反应剂腔室和方法,这些是现在应该参考的。本发明在其多个实施例和方面中的优选和有利的特征在从属权利要求中限定。
本发明因此有利地提供一种适用于处理样品的设备和方法,特别是适用于在缺乏设备和技术人员有限的情况下扩增来自于样品的核酸。
因此,在第一方面,本发明提供一种用于处理样品的装置或设备。该装置包括用于接收样品的处理腔室和适用于容纳处理反应剂的多个反应剂腔室。
最好是,装置还包括用于容纳分析器或适当分析装置的分析器腔室,以及用于使得处理腔室依次与反应剂腔室和分析器腔室连通的定位设备或主体,以便将反应剂和样品混合,并且如此实施处理协议或方法。
最好是,该装置还包括用于将处理腔室与外部环境密封的密封设备。这种密封装置有助于防止样品在处理过程中污染,并且还有利地防止例如诊所的使用地点被处理样品污染。
处理腔室有利地具有用于引入样品并如下面描述那样与反应剂腔室连通的处理腔室开口。在可选择实施例中,处理腔室可任选地具有用于这两种功能的分开开口。
在优选实施例中,反应剂腔室各自具有在该装置的定位设备内限定的相关的反应剂腔室开口,使得在其各自相关开口与处理腔室开口以重叠关系布置时,每个反应剂腔室可与处理腔室连通。处理腔室可相对于反应剂腔室开口运动,使得在处理腔室和每个反应剂腔室之间依次提供顺序连通。
在不同应用中,定位设备可采用不同的几何形状。例如处理腔室可在不同位置或工位之间在圆形路径内运动,或者它可在线性路径或以任何其它适当方式运动。
有利的是,该装置是不能重新使用的一次性装置。在这种情况下,该装置可由廉价材料构成,并且在使用之后简单丢弃。在世界的资源有限区域内使用该装置进行处理和分析时这是有利的,例如如果该装置用于第三世界的国家的医疗测试。
该装置可有利地用于生物样品的处理和分析,例如血液样品或者遗传物质的样品。在不使用昂贵设备和有经验人员的情况下,这种生物测试当前难以实施。
最好是在样品处理过程中,处理腔室的内容物与外部环境密封,即该装置提供闭合***,并且样品不能从该装置泄漏。闭合***有助于消除来自于外部来源的污染,并且同时保护外部环境不被会产生错误结果的处理样品的扩增产品污染。这在样品处理涉及核酸扩增的情况下特别重要,这是由于少量劣质核酸会容易被扩增以提供错误结果。因此,还优选的是密封设备用来将反应剂腔室与外部环境密封。
密封设备可包括任何适当装置,该装置用于将处理腔室与外部环境密封,同时例如在处理腔室运动到该装置内的其中它与特定反应剂腔室连通的预定位置时,还使得多种反应剂腔室内所含的处理反应剂接近处理腔室。在本发明的优选实施例中,密封设备可包括来自于该装置的主体、框架、引导件或支承元件的元件或者用于反应剂腔室的壳体。在这种情况下,密封简单通过处理腔室开口与定位设备或主体的一部分邻靠来实现,密封任选地结合有密封元件。
虽然处理腔室的内容物的密封是重要的,在样品更容易被污染所影响时,密封设备只需要用来在样品处理过程中密封腔室。但是最好是,在任何分析步骤过程中,密封设备还用来将处理腔室与外部环境密封。
最好是该装置还包括可通向或对准处理腔室开口以便最初访问处理腔室的进出孔口。由于在不需要从装置去除处理腔室或者开启装置的情况下,样品可接着引入处理腔室,这是是有利的。这种配置还减小了样品污染的危险以及样品上处理步骤的中断。
有利地,任何进出孔口可通过可去除的密封件保护,例如可去除的箔片密封件。这有助于确保该装置在引入样品之前没有污染。样品可在密封件去除之后引入到处理腔室,并且处理腔室接着运动,使得密封设备将处理腔室与环境密封。
有利地,处理腔室可在多个离散位置或工位之间运动。在这些位置的某些位置上,处理腔室开口与反应剂腔室开口形成重叠关系地有利布置。这使得腔室之间连通,并且因此使得反应剂从反应剂腔室传递到处理腔室。
希望的是处理腔室具有处理腔室开口不与任何反应剂腔室开口形成重叠关系的位置。对于该装置针对其设计的处理协议来说,如果需要,这种位置有利地用于处理过程中的培养或混合阶段。
反应剂腔室开口可限定在装置主体或定位设备内或穿过装置主体或定位设备,并且它可有利于反应剂腔室本身与任何这种主体或定位设备形成整体。反应剂可预先加载到这种构造的反应剂腔室内,在例如干净的设备中,由此减小使用前被污染的机会。每个这种腔室可通过从主体延伸的泡体或气泡形成,或者可以是更加复杂的结构,例如从主体升高的管道。整体腔室可特别有利于和干燥反应剂一起使用,例如冷冻干燥或冻干反应剂。
优选的是至少一个反应剂腔室可在其相关反应剂腔室开口处连接到主体或定位设备上。该装置的这种构造在使用液体反应剂时是有利的,这是由于它更加难以在装置使用之前将液体反应剂加载到整体腔室并将液体反应剂存储在整体腔室内。可连接或拆卸的腔室还可在该装置设计成用于广泛不同测试的情况时是特别有利的,每种测试需要不同的反应剂。在这种情况下,通过将适当反应剂腔室连接在主体上,特别需要的反应剂可添加在该装置内。
优选的是任何可连接腔室在连接到装置上时形成密封。连接可通过任何适当装置实现,例如通过使用将反应剂腔室和其相关的开口对准的螺钉或卡扣配件,或者可以是压配合。
如果该装置设计用于涉及固体和液体反应剂的测试协议,该装置特别有利地包括用于包含干燥反应剂的一个或多个整体腔室以及用于包含液体反应剂的一个或多个可连接腔室。
最好是,在该装置的使用过程中,反应剂或任何分析器在重力的影响下被引入处理腔室。这减小了装置中所需的机械元件,并且简化了其使用。这种情况的实例是反应剂通过阻挡件保持在其腔室内并且在处理腔室经过通向反应剂腔室的开口之下时阻挡件临时去除的情况。如果该装置保持在适当取向上,重力可接着作用在反应剂上,将其压迫到处理腔室内。作为选择,在液体反应剂的情况下,反应剂腔室可设置在去除或开启时使得反应剂流入处理腔室的塞子或阀。如果重力是将反应剂引入处理腔室的因素,重要的是该装置在正确取向上使用。
任选地,例如柱塞的至少一个分配器可用于该装置中,以有助于反应剂从其反应剂腔室引入处理腔室。柱塞的使用特别适用于液体反应剂的引入。
虽然可以在使用点处将反应剂加载到适当反应剂腔室内,最好是在达到使用点之前该装置装载或加载正确反应剂。这有助于防止污染,污染会在任何分析中提供错误的结果,并且它还去除了技术人员处理和测量使用点处正确数量的反应剂的需要。
分析器或分析装置(在存在时)本身会容纳在具有相关开口的腔室内。这种腔室会称为分析器腔室,并且以与所述反应剂腔室相同的原理操作。在分析器和处理样品之间需要接触时,不重要的是分析器是否进入处理腔室,还是处理腔室的内容物进入分析器腔室。
分析器特别有利的是提供视觉结果的测试条或量尺。测试条可进入处理腔室并且接触被处理的生物样品。被处理的样品可接着沿着测试条吸收,以便提供所需分析。
测试条通常具有大于厚度和宽度的长度尺寸,并因此可以容纳在类似尺寸的分析器腔室内。在这种情况下,最好是在使用时测试条定位在水平位于装置的表面上的腔室内,例如以便使得该装置更加紧凑,在这种情况下整个装置会需要转动,使得测试条和被处理样品之间连通。有利的是,在分析器给出视觉结果的情况下,分析腔室的壁可大致透明,使得分析结果可被看到,而不需要打开装置。
作为选择,分析器可包括反射计或密度计。
该装置可包括棘轮设备或分度装置,以有助于处理腔室定位。这种设备或装置可使得处理腔室运动到该装置内的离散、固定位置,并且还有利地防止处理腔室在相反方向上运动经过装置。
在另一方面,本发明提供一种用于处理生物样品的***,该***包括如上所述或任何权利要求中限定的装置,以及适用于接合该装置的外部热源或加热装置。许多生物处理步骤需要仔细控制热条件,并适用于接合该设备的热源对于该装置的准确使用来说是希望的。最好是,热源适用于接合该装置的处理腔室,因此有利的是处理腔室的外部从该装置伸出以便可以接近。
为了有助于混合,该***还包括用于振动该装置的振动器或振动装置,或者外部热源可结合有振动器。最好是外部热源是成形为接收该装置或者至少接收处理腔室的简单的加热块。
该***可另外包括一个或多个可连接的反应剂腔室。任何这种腔室可预先加载有反应剂,并且如果需要,可有利地与该装置分开存储在例如冰箱内。
在另一方面,本发明提供一种在具有处理腔室、定位设备和多个反应剂腔室的装置中处理样品的方法。该方法包括如下步骤:将样品加载到处理腔室并首先操作定位设备以便将处理腔室与外部环境密封,并且接着相对于多个反应剂腔室运动处理腔室,以便将相应的多个反应剂从反应剂腔室顺序引入处理腔室。
每个反应剂可以通过重力的作用添加或引入到处理腔室,或者可以使用例如柱塞的分配器。
所得的被处理样品可使用分析器分析。任何这种分析器可有利的包含在该装置的分析器腔室内。
有利地,所述方法可适用于具有任何数量的反应剂腔室的装置,并且运动处理腔室和添加反应剂的步骤可以针对任何数量的反应剂腔室和相关反应剂来调整。
有利地,处理腔室依次顺序运动经过每个多个反应剂腔室。反应剂腔室的数量和内容物可以按照样品分析所需的任何过程来调整。在现场,终端用户只需要简单一组指令,并且不需要考虑每个步骤所涉及的科学细节。因此,样品处理不需要通过有经验的使用者进行。
任选地,另外的步骤可在反应剂添加到处理腔室之前或之后添加。这些步骤可包括混合和培养步骤,这种另外的步骤可取决于样品所需处理的类型。
在处理协议使用液体反应剂的情况下,有利的是以两个部分将装置供应到终端用户。该装置的一个部分可包括处理腔室和加载冻干反应剂的反应剂腔室以及例如测试条的分析装置。该装置的这种第一部分可通过干燥剂气密地密封。第二部分可以是可连接的反应剂腔室,如上所述例如包括液体反应剂。该装置的两个部分将接着在使用之前夹紧在一起。
在广义上,本发明可以是用于处理和分析生物样品的装置,该装置包括至少一个处理腔室,在使用中处理腔室与外部环境密封。因此生物样品的处理可在来往于环境污染的危险很小的情况下进行。最好是,该装置适用于使用固体和液体处理反应剂。特别优选的是,冻干反应剂在其分配到使用者之前预先加载到该装置内。因此,冻干反应剂可在干净设施内通过技术人员加载到装置中,并且该装置分配到不能接近这种干净设施的现场使用者。
在一个实施例中,本发明可提供一种用于处理和分析样品的装置,该装置包括通过例如毛细管的导管串联连接的多个处理腔室。这种装置将包括经由导管连接到串联序列的第一腔室上以便引入样品的孔口以及经由导管连接到串联序列的最后的处理腔室的分析腔室。该装置可包括用于在导管内形成压差的装置,使得样品可从腔室到腔室运动。
压差可通过施加在导管上的局部真空来形成。用于产生压差的方便装置可以使用柱塞致动器。这种柱塞致动器可通过现场人员致动,或者作为选择,可以通过适当机器致动。
本发明因此可包括一种***,该***包括如上所述具有通过导管串联连接的多个处理腔室的装置以及其中安装有该装置并且适用于自动操作该装置的机器。
按照本发明的第四实施例在装置中处理样品的方法包括如下步骤:将样品引入串联序列的第一处理腔室、进行第一处理步骤、将样品运动到串联序列的第二腔室、进行第二处理步骤,其中装置内的样品运动通过压差来实现。
有利地,样品可在处理过程中通过使其在相邻腔室之间前后反复运动经过导管而造成的涡流来混合。在特别处理协议需要样品搅动的情况下,这种混合会是有用的。
有利的是在被处理样品上完成分析之后该装置被丢弃。
在处理协议涉及核酸的扩增和检测时,有利的是进行处理以便中和前面的处理反应或者减活扩增产品以便开始新的扩增反应。因此有利的是处理该装置(例如按照这里描述的任何实施例或方面的装置)和使用样品的后分析,以有助于防止使用点位置的污染。例如,为了有助于扩增子转移污染,检测步骤之后在装置内留下的扩增子可通过核酸调整或水解试剂处理,防止另外扩增反应的开始。在相同地点测试批量样品的情况下,去污染是特别有利的。
US专利No.5035996(Hartley,Life Technologies,Inc)描述的一种这样的去污染处理涉及结合到通常在被分析样品中不能找到的脱氧或去氧核糖核酸(rNTP或dNTP)基的扩增产品内:例如在DNA分析中的情况下dUTP。扩增产品将因此具有在多个位置上具有Uracil的序列。酶尿嘧啶DNA糖基化酶(UDG)在扩增之前添加在样品内。这将造成任何污染反应产品(含有尿嘧啶)的酶水解,而不影响样品内的天然DNA。
最好是去污染是不仅调整而且降解核酸的化学处理或反应剂,例如核酸与化学核酸酶的非酶催降解。化学核酸酶的实例在本领域是公知的,例如二价金属螯化合成物,例如Sigman D.S.等人(J.Biol.Chem(1979)254,12269-12272)以及Chious S.(J.Biochem(1984)96,1307-1310)描述的铜Phenantroline-Cu(II)或Ascorbate-Cu(II)。
在样品分析之后,使用可连接的反应剂腔室,如上所述去污染反应剂可以方便地输送到装置的处理腔室。该装置可因此预先加载处理反应剂和后分析处理或去污染反应剂。用于输送去污染反应剂的可选择方法包括通过luerlock注射器或经由隔膜输送。
附图说明
参考附图,通过实例,现在将描述本发明的特定实施例,附图中:
图1A是从上方看到的按照本发明第一实施例的装置;
图1B是从下方看到的图1A的装置;
图1C是图1A的装置的平面图;
图1D是沿着图1C所示的线A-A的截面图;
图1E是用于图1A装置的密封元件的投影图,视图表示V环型面密封凸脊;
图1F是图1E的密封元件的平面图;
图1G是沿着图1F所示的线D-D的截面图;
图2是按照本发明第一实施例的装置的分解视图;
图3是表示使用本发明的装置进行化验的方法步骤的流程图;
图4A是按照本发明第二实施例的装置的四分之三视图,其中其处理腔室位于接收样品的位置上;
图4B表示按照本发明的第二实施例的装置,其中处理前在装置壳体内密封;
图4C表示按照本发明的第二实施例的装置,其中处理腔室定位在第一反应剂腔室的开口下方;
图4D表示按照本发明的第二实施例的装置,其中处理腔室定位在第一和第二反应剂腔室之间的培养位置上;
图4E表示按照本发明的第二实施例的装置,其中测试条分析装置接触处理腔室内的样品;
图5A表示适用于容纳液体反应剂的可连接反应剂腔室;
图5B表示在致动之后以便释放其内容物的图5A的可连接反应剂腔室;
图6A是按照本发明第三实施例的装置的四分之三视图;
图6B是图6A的装置的分解视图;
图7是从侧部看到的按照本发明的第四实施例的装置的透视图;
图8是按照本发明的第四实施例的装置的透视图,表示没有连接的测试板和柱塞板;
图9是图7的装置的剖视侧视图,表示处理腔室和测试板内的毛细管;
图10是图7的装置的测试板的分解视图;
图11是图7的装置的柱塞板的分解视图;
图12是图7的装置的一部分的剖视侧视图,表示图7的装置的使用方法;
图13是图7的装置的一部分的剖视侧视图,表示图7的装置的使用方法;
图14是图7的装置的一部分的剖视侧视图,表示图7的装置的使用方法;
图15是图7的装置的一部分的剖视侧视图,表示图7的装置的使用方法;
图16是图7的装置的一部分的剖视侧视图,表示图7的装置的使用方法;
图17是按照本发明第五实施例的装置的剖视侧视图;
图18是按照本发明第六实施例的装置的剖视侧视图;
图19是图18的装置的透视图;
图20是图18的装置的透视图;以及
图21是图18的装置的顶视图。
具体实施方式
通过图1A、1B、1C、1D、1E、1F、1G和2表示按照本发明的装置的优选实施例。
装置10包括大致圆形的主体或者定位设备20。定位设备包括两个部分:上部分21和下部分22,两个部分是圆形的,并且围绕公共中心点相互转动接合。
该装置还包括第一30、第二40和第三50反应剂腔室和从定位设备的上部分悬挂的分析器腔室100以及从定位设备的下部分悬挂的处理腔室60。
该下部分具有向下延伸的周向圆形凸唇23,其下边缘处理过程中用作该装置的立柱。处理腔室在离开中心点固定半径处定位圆形凸唇。
上部分具有略微大于下部分的圆形凸唇。上部分具有围绕其整个周边的向下悬挂的裙部,裙部配合在密封元件下部分的圆形凸唇上并与其接合,这种接合使得上部分相对于下部分围绕上部分和下部分两者的公共中心点转动。
处理腔室具有通过入口63限定的开口62。去往处理腔室63的入口配置成位于与圆形凸唇的上边缘的相同平面内(即与其平齐)。处理腔室本身从下部分悬挂,并且通过处理腔室壁限定。密封元件配置成使其相对于上部分固定,并且因此相对于下部分运动。
上部分支承第一、第二和第三反应剂腔室以及分析器腔室。这些腔室的每个在离开上部分的中心固定半径处与上部分内限定的各自开口相关,使得每个开口在上部分相对于下部分适当转动时与处理腔室开口重叠。这使得处理腔室和每个反应剂腔室以及分析器腔室之间的连通依次实现。
另外,上部分在离开上部分的中心固定半径处限定进出开口或进出孔口70,使其可与处理腔室开口重叠。此进出开口或进出孔口通过可拆卸的箔片密封件80覆盖,以便防止装置在使用之前被外部环境污染。在该装置准备使用时,上部分内的进出开口对准下部分内的处理腔室。
密封元件90包括例如橡胶的弹性材料盘,具有上表面和下表面。六个圆形孔穿过密封元件的厚度限定,并且每个孔在上表面上通过方形型面定位凸脊91并且在下表面上通过v型面密封凸脊或v环92限定。密封元件的下表面的整个周边同样通过v环92限界。
V环邻靠下部分的平表面,由此形成密封。因此反应剂腔室开口经由密封元件内的相关开口接近,并且通过下部分的平表面闭合或堵塞。
下部分相对于上部分的转动使得处理腔室运动,以依次形成与每个开口重叠关系。为此,在每个反应剂腔室和处理腔室之间依次提供连通。
密封元件具有穿过其中限定的孔,孔与上部分内的各自开口对准。密封元件的上侧的凸脊与上部分内限定的凹口配合,以便定位密封元件,使其孔与上部分内的开口对准。
密封元件可具有不同于图1A-2所示的设计。例如,密封元件可只限定单个通孔,通孔定位在去往处理腔室的该开口之上,并且在此情况下可相对于下部分固定,并且相对于上部分运动。
在这种情况下,密封元件可用来堵塞上部分内的每个开口,直到上部分和下部分转动,使得特定开口对准处理腔室开口。作为一个实例,如果处理腔室对准第一反应剂腔室开口,密封元件内的孔也对准第一反应剂腔室的开口,并且以前通过密封元件保持在第一反应剂腔室内的第一反应剂腔室的内容物落入处理腔室。
所示的密封元件采用v环式密封型面,但是可以采用例如O形圈型面的其它密封型面或者不同型面的组合;例如v环可用于密封元件周边的密封,用来将装置于外部环境密封,并且O形圈可用于装置内的单个腔室的内部密封。
例如根据Luer-lock、烧结和卡扣、螺纹或柱塞密封的变型,可以采用其它密封机构和方法。
主体或定位设备的下部分相对于上部分的转动因此在六个位置或工位之间运动处理腔室,每个位置进行该装置为其设计的处理协议中的一个步骤。在第一位置,处理腔室与进出孔口70相对以便接收样品。在第二位置,对于培养处理步骤,它与上部分的侧面区段25相对,用来密封处理腔室,而不添加任何反应剂。在第三、第四和第五位置,处理腔室对准第一30、第二40和第五50反应剂腔室,以便输送反应剂,并且在第六位置,它对准分析器腔室100。棘轮设备(未示出)在定位设备的上部分和下部分之间作用,以便防止在相反方向上转动,并且在每个位置或工位处在处理过程中将定位设备定位就位。在可选择实施例中,根据该装置针对其设计的处理协议,任何适当数量和配置可限定在定位设备的上部分内。
第一反应剂腔室30是通过从定位设备的上部分延伸的壁限定的泡体或单元的形式,并且包括干燥的处理反应剂。处理反应剂通过反应剂腔室壁和密封元件容纳在反应剂腔室内,密封元件堵塞与第一反应剂腔室相关的开口。
第二反应剂腔室40是容纳液体反应剂的可分开连接的腔室。第二反应剂腔室在其相关开口处通过卡扣配合连接到上部分上。在连接到定位设备的上部分上时,第二反应剂腔室内的液体反应剂可经由其相关开口分配。如同第一反应剂腔室,密封元件用来堵塞开口,直到开口对准处理腔室,此时来自于第二反应剂腔室的液体可经由开口分配并经过处理腔室开口进入处理腔室。
图5A和5B表示在按照本发明另一实施例的装置中适用于容纳液体反应剂的可分开连接的反应剂腔室900。可连接腔室限定内部空间910以便容纳液体反应剂。可拆卸的可连接腔室的下部分适用于在装置内限定的腔室相关开口处与装置推配合。(这是第一实施例描述的卡扣配合的可选择构造)。止挡配置930包括延伸经过内部空间910并密封内部空间底部处的孔950的插塞940。在止挡配置升高时,如图5B所示,插塞940从孔950去除。靠近内部空间上部分的通气孔960使得空气进入内部空间,因此将内部空间内所含的任何液体移动经过孔950。通气孔配置成适当空腔从被密封的装置内并不从外部环境抽吸,以便减小处理过程中污染的任何危险。
例如通过通过Lure-lock或卡扣***连接在装置上的注射器,可使用用于液体反应剂输送的可选择方法。
第三反应剂腔室是通过从上部分延伸的壁限定的泡体形式,其方式与上面限定的第一反应器腔室相同。第三反应剂腔室包括干燥反应剂。
分析器腔室在上部分内限定并从上部分垂直延伸。此分析器腔室是高、薄的腔室以便容纳测试条。测试条通过密封元件保持在分析器腔室内,其方式与上面描述的第一和第三反应剂腔室内的干燥处理反应剂相同。
分析器腔室具有透明壁,使得测试条可视觉检查。
用于该实施例的装置设计用于现场核酸检测。在这种检测中,血液样品必须通过多个步骤处理以便扩增核酸,随后通过使用测试条,针对特定核酸的存在检测处理的样品。本发明的闭合***特别有利于防止劣质核酸污染。
使用该装置的以下方法涉及扩增和检测核酸的方法,并且参考图3,流程图表示涉及核酸检测的步骤。
样品从患者收集,并且在步骤1-3在引入装置之前预先处理。预先处理的步骤可以是通过市场上得到的用于核酸提取的套件的任何适当的预先处理步骤,例如本领域普通技术人员公知的那些。
简单的预先处理过程会涉及通过热量或化学处理的样品溶解以及在扩增之前的样品稀释。这些特别适用于具有高复制数量的目标核酸的样品类型,例如存在于成千上万的复制品/细胞内的脱氧核糖核酸RNA。
样品被添加在溶解缓冲剂(步骤1)中并且培养(步骤2)。样品接着通过适当缓冲溶液稀释(步骤3)。
该装置通过将含有检测缓冲剂的可分开连接的反应剂腔室40连接到定位设备20的上部分上来制备。
密封进出孔口70的箔片密封件80被去除,并且预先处理的样品经由进出孔口引入处理腔室60(步骤4)。处理腔室包括预先加载的第一冷冻干燥反应剂。定位设备的上部分接着相对于下部分和处理腔室转动,使得处理腔室运动离开进出孔口,对准上部分的侧部区段25,并且该装置接着被振动以便将第一冷冻干燥反应剂与样品混合。
该装置接着定位在包括成形为接收处理腔室底部的加热块的热源上,并且腔室内的样品被培养(步骤5)。
该装置接着从热源去除,并且上部分和下部分限定转动直到处理腔室开口与和包括第二冷冻干燥反应剂的第一反应剂腔室30相关的开口重叠为止。第二冷冻干燥反应剂落入处理腔室(步骤6)。
该装置再次定位指热源上,并且在从热源去除之前被培养(步骤7)。
定位装置的上部分和下部分进一步转动,直到处理腔室的开口对准和第二反应剂腔室的相关的开口为止。可连接的第二反应剂腔室具有需要去除的止挡配置,使其液体检测缓冲内容物可流入处理腔室。止挡被去除,并且检测缓冲剂被添加在处理腔室(步骤8)。
定位装置的上部分和下部分进一步转动,直到处理腔室的开口对准与包括第三和第四冷冻干燥反应剂的第三反应剂腔室相关的开口为止。这些反应剂被添加在处理腔室(步骤9)。
定位装置的上部分和下部分转动到最终位置,其中处理腔室开口与和包括测试条的分析器腔室相关的开口重叠为止。测试条落入处理腔室,使其端部接触被处理样品(步骤10)。
被处理样品通过测试条吸收(步骤11)。
测试结果通过读取测试条上的视觉信号来获得(步骤12)。
还存在其它所涉及的步骤,例如在分析之后处理样品以便防止装置周围的环境污染的步骤和/或丢弃装置的步骤。
图4A-4E表示按照本发明的装置的第二实施例。
装置200具有定位设备或主体270,其中限定了矩形截面的通道。沿着通道上壁定位了进出孔口280,三个反应剂腔室从定位设备220、230和240悬挂,并且分析腔室250也从定位设备悬挂。分析腔室包括测试条255以便分析处理样品。在进出孔口和第一反应腔室之间以及在反应腔室之间,通道的上壁的侧部区段提供混合和培养位置和工位。该装置还包括处理腔室210组或模制在橡胶块内,橡胶块密封安装在通道内,其中处理腔室开口邻靠定位设备的上壁,使其在位于定位设备内时与外部环境密封。
推杆或端部柱塞260使得使用者沿着通道在定位设备270内推动处理腔室。柱塞式分配器251也用来在分析腔室内保持测试条,直到它被需要为止。棘轮设备可用来防止推杆缩回,并有助于处理腔室定位在多个位置或工位的任一处。
在箔片密封件(未示出)去除之后,通过进出孔口280提供去往处理腔室的最初访问。
每个反应剂腔室具有定位设备222、232和242内限定的相关开口,反应剂腔室内所含的反应剂经过该开口。
处理腔室可在定位设备内相对于与反应剂腔室相关的开口运动。在图4A所示的实例中,反应剂腔室220和240包含反应剂221和241的冷冻干燥球,并且反应剂腔室230包括液体反应剂231。
每个反应剂腔室包括中空管,中空管在穿过定位设备的上壁的一端处具有开口。在每个反应剂腔室的相对端处,柱塞225、235和245密封腔室的相对端,并且可被致动以便在处理腔室开口与特定反应剂腔室开口形成重叠关系布置时将各自反应剂经由反应剂腔室开口引入处理腔室。
在使用中,样品经由处理腔室进出孔口被加载到处理腔室内。推杆用来在定位设备内将处理腔室滑动到培养位置290,如图4B所示。在此位置上,处理腔室与外部环境密封。
在培养步骤之后,处理腔室运动到与第一处理腔室220相关开口正下方的位置上,其中其开口与第一反应剂腔室开口222形成重叠关系。
第一处理腔室上的柱塞被推动,以便将反应剂221的球推入处理腔室(图4C)。
柱塞运动到图4D所示的第二培养位置295。
在第二培养之后,处理腔室运动到与第二反应剂腔室230相关开口232的正下方。第二反应剂腔室上的柱塞被推动以便将其中所含的反应剂231推入处理腔室。
处理腔室接着运动到第三反应剂腔室242的正下方,并且柱塞被推动以便将第三反应剂腔室内所含的反应剂241推入处理腔室。
被处理的反应剂接着在处理腔室内运动到包含测试条255的分析腔室250的正下方。分析腔室251上的柱塞被推动,使得测试条落入处理腔室,并且接触被处理的样品(图4E)。
本发明的第三实施例在图6A和6B中表示,并且相同的参考标号用于图1A-2所示和以上描述的第一实施例所使用的部件。除了分析器腔室在水平方位限定在定位设备的上部分内以有助于将整个装置制成更加紧凑之外,此第三实施例在所有方面与第一实施例相同。
除了在处理腔室开口与和分析器腔室相关的开口形成对准或覆盖关系之后,整个装置必须转动90度,使得处理样品接触分析器腔室内所含测试条之外,第三实施例的装置以上面描述的第一实施例的相同方式使用。
按照本发明的装置的实施例通过图7-11表示,并且使用该装置的示例性方法步骤在图12-16中表示。
图7-16表示的装置具有两个部分:第一部分或测试板4010,其中样品被处理和分析,以及第二部分或柱塞板4020,可连接到测试板上并支承多个注射器或柱塞。不同柱塞具有不同功能,例如一个柱塞可用来将样品引入测试板,一个柱塞可用来输送处理溶液,并且其它柱塞用来将样品运动经过测试板,如下面描述那样。测试板和柱塞板分开放置以便存储和输送,并且在使用之前组装。
在优选实施例中,测试板具有限定其中的第一4030、第二4040和第三4050处理腔室,这三个处理腔室通过第一4060和第二4070连接毛细管或导管相互串联。
毛细管的内直径使得水性液体可在施加压力时运动经过毛细管。毛细管不应该过小,这是由于它会实际上损坏样品,但是不能过大,这是由于在使用中以及培养过程中它使得过多空气流围绕***。毛细管的长度也是重要的。如果管子过短,那么空气流会在培养过程中经过管子出现,如果管子过长,那么样品在腔室之间的运动会过于困难。实际上毛细管可具有0.5平方毫米的截面面积,并且腔室之间的长度在15和25毫米之间,最好是大约20毫米。
测试板还限定通过第三连接毛细管4090连接到第三处理腔室上的分析腔室4080。分析腔室具有透明壁,使得使用者具有腔室内所进行的分析结果的视觉指示。透明壁还可使得分析信号例如通过自动测试条读取器自动读取。
第一4101、第二4102、第三4103、第四4104、第五4105和第六4106柱塞孔口(每个孔口可与柱塞喷嘴对接或配合)线性配置在测试板的一侧上。柱塞的对准有利地使得装置在运输过程中更加有效包装,并且在将柱塞板连接到测试板上时,可以更加容易组装。
第一和第二孔口(4101和4102)经由第一4111和第二4112进出毛细管各自连接到第一处理腔室。第三孔口经由第三进出毛细管4113连接到第二腔室。第四和第五孔口经由第四4114和第五4115进出毛细管各自连接到第三处理腔室。第六孔口经由第六进出毛细管4116连接到分析腔室。
该装置为终端用户供应具有预先加载冷冻干燥或冻干反应剂的处理腔室和预先加载测试条的分析腔室。图10表示测试板的分解视图,表示与第一、第二和第三腔室相关的冻干反应剂4120以及与分析腔室相关的测试条4130。
柱塞板4020包括支承第一401、第三403、第四404、第五405和第六406注射器或柱塞的框架4200。每个柱塞具有可连接到测试板上的孔口上的喷嘴(411-416),并且框架保持每个柱塞,使其在测试板和柱塞板接合时与各自孔口对准(即第一柱塞接合第一孔口,第三柱塞接合第三孔口等等)。柱塞板还支承引导环420,以便引导第二柱塞402与第二孔口4102对准。此第二柱塞用来经由第二孔口将液体样品引入第一处理腔室,并且不固定在柱塞板上。
O形圈4230有助于在柱塞板上的每个柱塞以及测试板上的各自孔口之间提供气体和液体紧密密封。
第一401、第三403、第四404和第六406柱塞包括最好是空气的气体。第五柱塞405预先加载液体缓冲剂,以便用于样品处理。
在供应时,测试板预先加载冷冻干燥或冻干反应剂,在第五柱塞中,柱塞板预先加载液体缓冲剂。测试板和柱塞板以配合关系带到一起(如图7所示),使得每个柱塞的喷嘴与其各自孔口形成密封。
为了使用装置,测试板和柱塞板首先接合。最好是,测试板和柱塞板之间的配合关系是一旦形成便不能破坏的锁定配合。这可在处理过程中确保装置的内容物可靠地包容。接着,液体样品加载到第二柱塞402中,并且此柱塞接着经由柱塞板内的引导件420连接到装置,使其接合测试板上的第二孔口4102。所有的进出孔口现在通过柱塞喷嘴堵塞,并且该装置的处理腔室(4030、4040和4050)因此与外部环境密封。
有利地,测试板和柱塞板在开口/配合部件上都具有密封件,例如箔片密封件,以防止污染。这种密封件需要在将两个板安装在一起之前去除。
参考图12,通过致动第二柱塞402并同时拉动第三柱塞403,样品添加到第一处理腔室4030,使得样品被迫经过第二孔口4102,并经过第二进出毛细管4112。样品将第一处理腔室内所含干燥反应剂水化,并接着通过在第二和第三柱塞(402和403)上推动和拉动的组合来混合。抽吸或拉动第三柱塞并同时推动第二柱塞造成压力差,以便形成沿着第一连接毛细管4060朝着第二处理腔室4040在第一处理腔室4030中偏压样品。在样品达到第二处理腔室之前,第三柱塞被压并且第二柱塞抽吸,以便将样品拉回到第一处理腔室。重复这种第二和第三柱塞的推动/拉动造成前后的涡流,有助于样品和反应剂混合在一起。
在样品充分混合时,并且在例如培养周期的任何进一步处理步骤进行之后,通过致动第一柱塞401,样品运动到第二处理腔室4040,迫使液体样品朝着第二腔室经过第一连接毛细管4060,同时拉动第三柱塞403(图13)。通过第一和第三柱塞上的同时推动/拉动作用,样品接着与第二腔室内的反应剂混合。
在样品充分混合时,并且在例如培养周期的任何进一步处理步骤进行之后,通过按压第三柱塞,样品运动到第三处理腔室4050,迫使液体样品朝着第三腔室经过第二连接毛细管4070,同时拉动第四柱塞404(图14)。通过第三和第四柱塞上的同时推动/拉动作用,样品接着与第三腔室内的反应剂混合。
第五柱塞405内的液体缓冲剂通过致动第五柱塞并拉动第六柱塞以便平衡压力(图15),经由第五孔口4105和第五进出毛细管4115被添加到第三腔室。如上所述,样品和缓冲剂的混合通过在适当柱塞(此实例是第五和第六柱塞)上的推动/拉动作用来实现。
在进行任何进一步处理步骤之后,通过致动第四柱塞404和第六柱塞406以便形成压迫样品经过第三连接毛细管4090进入分析腔室(图16)的压力差,样品传输到分析腔室4080。现在被处理的样品通过测试条抽吸,并且结果可经由分析腔室的透明壁看到。
在其它实施例中,柱塞的数量和定位、处理腔室的形状和对准以及毛细管的长度和方向可以变化,以便改善装置的性能,例如样品与反应剂混合。按照本发明的装置的第五和第六实施例在图17-21中表示,附图使用用于上面第四实施例描述的等同的参考标号;不同之处在于参考标号分别以5或6开始,而不是以4开始。
通过实例,图18-21所示的装置的实施例中的处理腔室是窄小的并且是大致圆柱形的。此设计可减小重力对样品的影响。在装置的刻度上,表面张力具有比重力大的影响,并且圆柱形腔室可优化表面张力的性能。另外圆柱形腔室可防止液体样品变得粘接,这种情况会在空气被推过具有多个球形处理腔室的***时出现。
例如通过引入连接到溢流腔室上并具有限定容积的中间腔室,可以输送限定容积的液体,例如将限定容积的样品输送到第一处理腔室。
虽然按照本发明的装置可以通过使用者手动操作,该设计的简单性可有利地使其自动操作。在这种情况下,装置可在设计成自动进行测试循环的机器中使用匣盒。用于此目的的机器可编程,以便根据所选处理协议以特定顺序致动柱塞,并可包括加热器来进行任何所需的培养步骤。
Claims (69)
1.一种用于处理样品的装置,包括:
定位设备;
用于接收样品并具有开口的处理腔室;
多个反应剂腔室,具有限定在定位设备内的相关开口,处理腔室可相对于反应剂腔室运动,以便在处理腔室和每个反应剂腔室之间实现顺序连通,使得在其相关开口与处理腔室开口形成重叠关系布置时,每个反应剂腔室与处理腔室连通;以及
分析器腔室,包括分析器以便在处理之后分析样品,分析器腔室具有限定在装置内的相关开口,在其相关开口与处理腔室开口形成重叠关系布置时,使其与处理腔室连通。
2.如权利要求1所述的装置,其特征在于,还包括密封设备,以便将处理腔室与外部环境密封。
3.如权利要求2所述的装置,其特征在于,定位设备包括密封设备。
4.如权利要求2或3所述的装置,其特征在于,密封设备将反应剂腔室与外部环境密封。
5.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,装置不能重新使用。
6.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,该装置用于处理生物样品。
7.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,还包括进出孔口,以便最初外部接近处理腔室开口,使得样品引入。
8.如权利要求7所述的装置,其特征在于,在引入样品之前,进出开口通过可去除密封件保护。
9.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,处理腔室可在多个离散位置或工位之间运动,并且在这些位置的某些位置上,处理腔室开口与反应剂腔室开口形成重叠关系布置。
10.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,至少一个反应剂腔室可连接到该装置上。
11.如权利要求10所述的装置,其特征在于,所述或每个可连接的腔室在连接到该装置上时形成密封。
12.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,重力用来将反应剂和/或分析装置中的至少一个引入处理腔室。
13.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,该装置具有至少一个分配器,分配器能够致动以便将反应剂从其反应剂腔室引入处理腔室。
14.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,该装置适用于和冷冻干燥或冻干反应剂一起使用。
15.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,该装置适用于和液体反应剂一起使用。
16.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,反应剂腔室预先加载反应剂。
17.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,分析器腔室预先加载分析器。
18.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,分析器是测试条。
19.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,分析器腔室的壁是大致透明的。
20.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,定位设备包括底部和可相对于底部运动的顶部。
21.如权利要求20所述的装置,其特征在于,处理腔室连接到底部上,并且反应剂腔室相关开口限定在顶部内。
22.如权利要求20或21所述的装置,其特征在于,顶部和底部是大致盘形形状,并且围绕公共中心点相对转动。
23.如权利要求20、21或22所述的装置,其特征在于,还包括布置在顶部和底部之间的密封元件。
24.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,反应剂腔室相关开口以大致圆形配置布置。
25.如权利要求1-23任一项所述的装置,其特征在于,反应剂腔室相关开口以大致线性配置布置。
26.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,该装置包括三个反应剂腔室,每个反应剂腔室预先加载反应剂。
27.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,该装置包括四个反应剂腔室,每个反应剂腔室预先加载反应剂。
28.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,在引入生物样品之前,处理腔室预先加载反应剂。
29.如上述权利要求任一项所述的装置,其特征在于,处理腔室的运动通过棘轮设备调节。
30.一种用于处理生物样品的***,包括如权利要求1-29任一项所述的装置以及适用于接合该装置的外部热源。
31.如权利要求30所述的***,其特征在于,热源适用于接合处理腔室。
32.如权利要求30或31所述的***,其特征在于,还包括至少一个可连接的反应剂腔室,该可连接的反应剂腔室预先加载反应剂。
33.一种与如权利要求1-29任一项所述的装置或者与如权利要求30-32所述的***一起使用的可连接反应剂腔室。
34.如权利要求33所述的可连接反应剂腔室,其特征在于,可连接反应剂腔室通过螺纹配合或卡扣配合或推配合连接到该装置上。
35.一种在具有处理腔室和多个反应剂腔室的装置中处理样品的方法,该方法包括如下步骤:
将样品加载到处理腔室;
相对于多个反应剂腔室运动处理腔室,并且将第一反应剂从第一反应剂腔室引入处理腔室;
相对于多个反应剂腔室运动处理腔室并且将第二反应剂从第二反应剂腔室引入处理腔室,其中所得处理反应剂通过该装置的分析器腔室内所含的分析器分析。
36.如权利要求35所述的方法,其特征在于,还包括密封设备以及在加载样品之后运动处理腔室使得密封设备将样品与外部环境密封的步骤。
37.如权利要求35所述的方法,其特征在于,还包括在分析样品之后丢弃该装置的步骤。
38.如权利要求35-37任一项所述的方法,其特征在于,该方法是处理和分析生物样品的方法。
39.如权利要求35-38任一项所述的方法,其特征在于,具有两个和五个之间的反应剂腔室,每个反应剂腔室包括在处理过程中引入处理腔室的反应剂。
40.如权利要求39所述的方法,其特征在于,具有三个或四个反应剂腔室。
41.如权利要求35-40任一项所述的方法,其特征在于,处理腔室预先加载反应剂。
42.如权利要求35-41任一项所述的方法,其特征在于,该方法另外包括在处理腔室内在预定温度下培养样品长达预定时间周期的至少一个步骤。
43.如权利要求35-42任一项所述的方法,其特征在于,该方法另外包括每次引入处理反应剂之后的混合步骤。
44.如权利要求35-43任一项所述的方法,其特征在于,分析器是接触被处理样品以便进行分析的测试条。
45.如权利要求35-44任一项所述的方法,其特征在于,处理涉及扩增样品中的核酸的扩增步骤。
46.如权利要求35-45任一项所述的方法,其特征在于,分析步骤涉及样品内存在的核酸的检测。
47.如权利要求35-46任一项所述的方法,其特征在于,后分析处理在样品上进行,以便中和前面的处理反应或者减活扩增的产品,以便开始新的扩增反应。
48.一种大致如这里并参考附图描述的装置。
49.一种大致如这里并参考附图描述的***。
50.一种大致如这里并参考附图描述的可连接的反应剂腔室。
51.一种大致如这里并参考附图描述的方法。
52.一种用于使用冻干处理反应剂处理和分析生物样品的装置,
该装置包括在使用中与外部环境密封的至少一个处理腔室;
其中冻干反应剂在其分配到使用者之前预先加载到装置中。
53.如权利要求52所述的装置,其特征在于,该装置用于扩增和检测生物样品内的核酸。
54.一种用于处理和分析生物样品的装置,
该装置包括在使用中与外部环境密封的至少一个处理腔室;
其中该装置适用于使用固体和液体处理反应剂。
55.如权利要求54所述的装置,其特征在于,该装置用于扩增和检测生物样品内的核酸。
56.一种用于处理样品的装置,包括:
定位设备;
用于接收样品并具有开口的处理腔室;以及
多个反应剂腔室,具有限定在定位设备内的相关开口,处理腔室可相对于反应剂腔室运动,使得处理腔室和每个反应剂腔室之间依次连通,在其相关开口以处理腔室开口形成重叠关系布置时,使得每个反应剂腔室与处理腔室连通。
57.一种用于处理和分析样品的装置,包括:
经由导管串联连接的多个处理腔室;
孔口,经由导管连接到串联处理腔室的第一腔室上以便引入样品;以及
分析腔室,经由导管连接到串联处理腔室的最后处理腔室上;
其中该装置包括在腔室内及其连接导管内形成压力差的装置,使得样品可在腔室之间运动。
58.如权利要求57所述的装置,其特征在于,导管包括毛细管。
59.如权利要求57或58所述的装置,其特征在于,该装置用于扩增和检测生物样品内的核酸。
60.如权利要求57、58或59所述的装置,其特征在于,用于产生压力差的装置包括柱塞致动器。
61.如权利要求57-60任一项所述的装置,其特征在于,一个或多个处理腔室包括处理反应剂。
62.一种用于在具有串联连接的多个处理腔室内处理液体样品的方法,包括如下步骤:
将样品引入串联处理腔室的第一处理腔室;
进行第一处理步骤;
将样品运动到串联处理腔室的第二处理腔室;
进行第二处理步骤;
样品在该装置内的运动通过压力差来实现。
63.如权利要求62所述的方法,其特征在于,样品通过涡流来混合,涡流通过使其前后运动经过相邻腔室之间的导管来形成。
64.如权利要求62或63所述的方法,其特征在于,压力差通过柱塞致动器来造成。
65.如权利要求64所述的方法,其特征在于,压力差通过如下方式形成,即一个柱塞将增加的压力施加在该装置的一部分上并同时另一柱塞将减小压力施加在该装置的另一部分上而造成样品朝着减小压力区域运动。
66.如权利要求62-65任一项所述的方法,其特征在于,样品在已经处理之后运动到分析腔室。
67.如上述方法权利要求任一项所述的方法,其特征在于,处理腔室在处理过程中与外部环境密封。
68.一种大致如这里并参考附图描述的装置。
69.一种大致如这里并参考附图描述的处理样品的方法。
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