CN101602681A

CN101602681A - β-烯胺酮、酯类衍生物的制备方法

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Publication number: CN101602681A
Application number: CNA2009100697024A
Authority: CN
Inventors: 刘巨艳; 曹捷; 徐玮; 蒋志勤
Original assignee: Tianjin Normal University
Current assignee: Tianjin Normal University
Priority date: 2009-07-13
Filing date: 2009-07-13
Publication date: 2009-12-16
Anticipated expiration: 2029-07-13
Also published as: CN101602681B

Abstract

本发明公开了一种β－烯胺酮、酯类衍生物的制备方法，它是以Ni(OAc)₂为催化剂，使氨基化合物与1，3－二羰基化合物进行缩合制备β－烯胺酮、酯的衍生物。本发明的制备方法没有使用具有毒性的有机溶剂，而是在无反应媒介的条件下进行缩合反应，得到高收率，高含量的β－烯胺酮、酯类衍生物。同时本发明所用的催化剂可以回收且在保证不丧失催化活性的情况下，能够重复利用三次，有效的降低了生产成本。本发明的β－烯胺酮、酯的制备方法具有工艺操作简单，反应时间短，对环境污染小的特点。

Description

β-烯胺酮、酯类衍生物的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及β-烯胺酮、酯类衍生物制备方法。

背景技术

β-二羰基化合物的烯胺化可以形成β-烯胺酮和酯，此类型的反应是一类应用很广的重要反应。β-烯胺酮和酯是两种非常有用的中间体，它们可以用于合成杂环和具有生物活性的化合物。需要特别指出的是，烯胺酮基团作为一个基本的、多功能的结构已经广泛存在于天然药物治疗和生物活性分子中，主要包括：消炎；抗菌；抗肿瘤；抗疟疾等药物分子。另外，吡咯、噁唑、喹啉、四氢苯并噁嗪、季酮酸等衍生物都能够以烯胺酮为原料来进行制备。许多综述报道了关于β-烯胺酮、酯的化学性质，包括它们在各种条件下的水解反应，以及它们在化学方面的各种用途。鉴于β-烯胺酮和酯的重要性，人们研究了很多合成方法来制备这些化合物，主要包括：金属酯或烯醇胺对腈、甲苯磺酸亚胺、偕卤代亚胺的加成；烯胺或酮亚胺对活化的羧酸衍生物的加成；以及有机锂试剂与β-烯胺酯之间的反应。此外，人们还发现可以用1，3-二羰基化合物与氨基化合物直接进行缩合的办法成功的制备β-烯胺酮或酯。这种方法的实验过程最简单、最直接，但需要在回流的芳香溶剂中用分水器除去生成的水。

许多催化剂如：HCl，H₂SO₄，p-TSA，HOAc，TMSOTf，微波或超声振荡下的蒙脱石K-10，I₂，BF₃·OEt₂，Al₂O₃，硅胶，Zn(ClO₄)₂·6H₂O，CeCl₃·7H₂O，Zn(OAc)₂·2H₂O，CoCl₂·6H₂O，NaAuCl₄，天然粘土，CAN，InBr₃，微波辐射下的SiO₂，NaHSO₄，L-Proline等都可以催化此类反应。最近，化学家们发现这一缩合反应可以在水中或离子液体中完成。

尽管上述现有技术公开了各种制备β-烯胺酮和酯衍生物的方法，但这些方法一般都有一个或更多的缺陷，如：反应时间过长；产率低；使用易挥发有毒性的溶剂；需要使用过量催化剂或底物；特殊的仪器和苛刻的反应条件。鉴于β-烯胺酮和酯在有机合成中的重要地位，发展操作简便、过程环保、产品收率高的过程是非常有必要的。

近些年来，Ni(OAc)₂作为一种价格便宜的新型路易斯酸催化剂在有机合成反应中得到了广泛应用。与一般路易斯酸相比主要优点有：对水有很好的稳定性；可回收利用；操作简便；不破坏含有O、N的官能团和底物。在反应完成后，它可以从体系中通过简单的过滤被回收再利用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有制备β-烯胺酮和酯类衍生物的缺点与不足，提供一种β-烯胺酮和酯类衍生物新的合成方法。

本发明人在试验中惊奇地发现：以Ni(OAc)₂为催化剂，反应中不填加任何溶剂，控制温度在25-50℃时，通过氨基化合物与1，3-二羰基化合物之间的缩合反应可制备质量稳定，收率高的β-烯胺酮和酯类衍生物，为此，本发明人提供了如下的技术方案：

一种β-烯胺酮和酯类衍生物制备方法其特征在于，在催化剂存在的无溶剂反应体系中，使1，3-二羰基化合物与氨基化合物直接发生缩合反应，制备β-烯胺酮和酯衍生物。

本发明所述β-烯胺酮和酯类衍生物制备方法，其中1，3-二羰基化合物∶氨基化合物∶催化剂的摩尔比为1-1.2∶1∶0.05-1mo l；反应温度25-50℃，反应时间4-420分钟。

本发明优选1，3-二羰基化合物∶氨基化合物∶催化剂的摩尔比为1∶1∶0.05-0.20。催化剂为Ni(OAc)₂。

本发明所述的氨基化合物为下列化合物之一：

H₂N-R

其中R为CH₃(CH₂)₃，(CH₃)₂CH，H₂C＝CHCH₂，CH₂CH₂CH₂NH₂，PhCH₂NH₂，(CH₂)₅CH，PhNH₂，4-Me-C₆H₄，2-Me-C₆H₄，4-EtO-C₆H₄，4-Cl-C₆H₄或4-NO₂-C₆H₄。

本发明所述的1，3-二羰基化合物为下列化合物之一：

本发明制备β-烯胺酮和酯衍生物主要采用TLC监测反应进程，用乙酸乙酯-石油醚(v/v＝1∶4)作为展开剂。

本发明制备β-烯胺酮和酯类衍生物后所得粗产品用乙酸乙酯-石油醚(v/v＝1∶5)作为淋洗剂，过快速色谱柱进一步提纯得纯品。

本发明所述的快速色谱柱指的是以硅胶作固定相，同时外加压力使淋洗剂流速增加的柱层析分离方法。

本发明所述β-烯胺酮和酯类衍生物的制备方法，其中所述的催化剂回收处理的方法指的是：向TLC监测证明已经反应完全的反应液混合物中加入25mL乙酸乙酯，抽滤，收集滤纸上的固体，然后用乙酸乙酯洗涤，过滤，所得固体在室温下真空干燥12小时，储存在干燥器中备用，用此方法回收的催化剂可反复套用3次。

采用本发明公开的β-烯胺酮和酯类衍生物制备方法可以制备出如下的化合物，详见Table 1。

Table 1

本发明公开的β-烯胺酮和酯类衍生物的制备方法与现有技术公开的内容相比所具有的优点和特点在于：

(1)反应操作简便易行，反应条件温和。

(2)不使用任何溶剂，反应过程对环境友好。

(3)所用催化剂廉价易得、绿色环保，对空气中的氧气和水不敏感且能够回收利用。

(4)反应所需时间短，收率高，且几乎没有副反应发生。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

所有的原料都是从国内外的化学试剂公司进行购买，没有经过继续提纯而是直接使用的。本专利制备的所有β-烯胺酮和酯衍生物都是文献中报道过的已知化合物。它们的熔点是在型号为X₄ Micro的熔点仪上进行测量的；¹H NMR是在CDCl₃中，以TMS为内标，在型号为Bruker Avance 300的仪器上进行测量的；红外光谱是用KBr压片的方法，在型号为Jasco FT/IR-620v的红外光谱仪上进行测量的。以上测试所得数据均与文献报道的真实数值相对照。

实施例1

在装有磁子的50mL单口圆底烧瓶内分别加入正丁胺(73mg，1mmol)、乙酰乙酸乙酯(130mg，1mmol)，Ni(OAc)₂(9mg，0.05mmol)，开动搅拌且控温于25℃反应4分钟，期间用TLC监测反应进程，用乙酸乙酯-石油醚(v/v＝1∶4)作为展开剂。反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，充分搅拌后过滤，催化剂可以得到回收。收集上述滤液中的有机层，旋蒸后得a的粗产品。粗产品可用乙酸乙酯-石油醚(v/v＝1∶5)作为淋洗剂，过快速色谱柱进一步提纯，得a的纯品。

化合物a：IR：v＝3283，2959，2873，1651，1609，1503，1272，1173，1059，783cm^-1.¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝0.93(t，J＝6.9Hz，3H)，1.25(t，J＝6.9Hz，3H)，1.36-1.57(m，4H)，1.91(s，3H)，3.20(q，J＝6.3Hz，2H)，4.08(q，J＝6.9Hz，2H)，4.42(s，1H)，8.56(br s，1H，NH)。

实施例2

在装有磁子的50mL单口圆底烧瓶内分别加入异丙胺(59mg，1mmol)、乙酰乙酸甲酯(116mg，1.1mmol)，Ni(OAc)₂(18mg，0.10mmol)(一次套用)，开动搅拌且控温于40℃反应5分钟，期间用TLC监测反应进程，用乙酸乙酯-石油醚(v/v＝1∶4)作为展开剂。反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，充分搅拌后过滤，催化剂可以得到回收。收集上述滤液中的有机层，旋蒸后得b的粗产品。粗产品可用乙酸乙酯-石油醚(v/v＝1∶5)作为淋洗剂，过快速色谱柱进一步提纯，得b的纯品。

化合物b：IR：v＝3274，2972，2875，1656，1606，1500，1444，1269，1157，1057，1029，784cm^-1.¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝1.21(d，J＝6.3Hz，6H)，1.94(s，3H)，3.61(s，3H)，3.64-3.74(m，1H)，4.39(s，1H)，8.50(br s，1H，NH)

实施例3

在装有磁子的50mL单口圆底烧瓶内分别加入对甲基苯胺(107mg，1mmol)、乙酰乙酸甲酯(116mg，1.2mmol)，Ni(OAc)₂(36mg，0.20mmol)(二次套用)，开动搅拌且控温于50℃反应30分钟，期间用TLC监测反应进程，用乙酸乙酯-石油醚(v/v＝1∶4)作为展开剂。反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，充分搅拌后过滤，催化剂可以得到回收。收集上述滤液中的有机层，旋蒸后得k的粗产品。粗产品可用乙酸乙酯-石油醚(v/v＝1∶5)作为淋洗剂，过快速色谱柱进一步提纯，得k的纯品。

化合物k：mp 57-58℃.IR：v＝3263，2949，1651，1598，1489，1384，1360，1275，1187，1162，1058，913，787cm^-1.¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝1.95(s，3H)，2.33(s，3H)，3.68(s，3H)，4.66(s，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H)，10.25(br s，1H，NH)。

实施例4

在装有磁子的50mL单口圆底烧瓶内分别加入对氯苯胺(127mg，1mmol)、乙酰丙酮(100mg，1mmol)，Ni(OAc)₂(27mg，0.15mmol)(三次套用)，开动搅拌且控温于50℃反应240分钟，期间用TLC监测反应进程，用乙酸乙酯-石油醚(v/v＝1∶4)作为展开剂。反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，充分搅拌后过滤，催化剂可以得到回收。收集上述滤液中的有机层，旋蒸后得s的粗产品。粗产品可用乙酸乙酯-石油醚(v/v＝1∶5)作为淋洗剂，过快速色谱柱进一步提纯，得s的纯品。

化合物s：mp 61-62℃.IR：v＝3456，2994，1613，1567，1503，1434，1278，1189，1090，1011，915，840，755cm^-1.¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝1.98(s，3H)，2.10(s，3H)，5.20(s，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，12.43(br s，1H，NH)。

实施例5

在装有磁子的50mL单口圆底烧瓶内分别加入对硝基苯胺(138mg，1mmol)、乙酰丙酮(100mg，1mmol)，Ni(OAc)₂(36mg，0.20mmol)，开动搅拌且控温于50℃反应420分钟，期间用TLC监测反应进程，用乙酸乙酯-石油醚(v/v＝1∶4)作为展开剂。反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，充分搅拌后过滤，催化剂可以得到回收。收集上述滤液中的有机层，旋蒸后得u的粗产品。粗产品可用乙酸乙酯-石油醚(v/v＝1∶5)作为淋洗剂，过快速色谱柱进一步提纯，得u的纯品。

化合物u：mp 144-145℃.IR：v＝3405，3097，2970，1632，1585，1503，1482，1327，1277，1192，1127，1030，924，838，790cm^-1.¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ＝2.05(s，3H)，2.19(s，3H)，5.33(s，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，8.21(d，J＝9.0Hz，2H)，12.78(br s，1H，NH)。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims

1、一种β-烯胺酮、酯类化合物的制备方法其特征在于，在催化剂存在的无溶剂反应体系中，使氨基化合物与1，3-二羰基化合物进行缩合，经后处理后制得β-烯胺酮、酯。

2、如权利要求1所述的制备方法，其中所述的催化剂为Ni(OAc)₂。

3、如权利要求1所述的制备方法，其中所述的氨基化合物为下列化合物之一：

H₂N-R

其中R为CH₃(CH₂)₃，(CH₃)₂CH，H₂C＝CHCH₂，CH₂CH₂NH₂，PhCH₂NH₂，(CH₂)₅CH，PhNH₂，4-Me-C₆H₄，2-Me-C₆H₄，4-EtO-C₆H₄，4-Cl-C₆H₄或4-NO₂-C₆H₄。

4、如权利要求1所述的制备方法，其中所述的1，3-二羰基化合物为下列化合物之一：

5、如权利要求1所述的制备方法，其中1，3-二羰基化合物∶氨基化合物∶催化剂的摩尔比为1-1.2∶1∶0.05-1mol；反应温度25-50℃，反应时间4-420分钟。

6、如权利要求5所述的制备方法，其中1，3-二羰基化合物∶氨基化合物∶催化剂的摩尔比为1∶1∶0.05-0.20。

7、如权利要求1所述的制备方法，其中缩合制备β-烯胺酮、酯时用乙酸乙酯-石油醚v/v＝1∶4作为展开剂，采用TLC监测反应进程。

8、如权利要求1所述的制备方法，其中的后处理是：将反应所得粗产品用乙酸乙酯-石油醚v/v＝1∶5作为淋洗剂，过快速色谱柱进一步提纯得纯品。

9、如权利要求1所述的制备方法，其中反应的催化剂Ni(OAc)₂采用乙酸乙酯洗涤，然后过滤，室温下真空干燥，可回收套用3次。