CN101600692B - 稳定的s-亚硝基硫醇、合成方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及稳定的通式(I)的S-亚硝基硫醇衍生物，

Description

稳定的S-亚硝基硫醇、合成方法和用途
发明领域
本发明涉及稳定的S-亚硝基硫醇衍生物及其合成，所述S-亚硝基硫醇衍生物能够制备用于治疗与NO相关的疾病的药物。 
发明背景 
众所周知能够释放氮氧化物(NO)到有机体的化合物在许多情况下显示某类血管***活性，例如血管舒张活性或抑制血小板聚集，这使它们能够潜在地用于治疗与循环***功能障碍相关的不同病症。 
此外，还描述了从医学观点来看，包含S-亚硝基硫醇基团的特定衍生物由于它们能够在有机体中释放NO的事实而具有有利特性。 
Radomski等人在Br.J.Pharmacol.(1992)107，745-749中描述了S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)化合物能够抑制血小板的活性。 
Golino等人在Circulation Research，71，No 6(1992)中描述了S-亚硝基半胱氨酸由于抗血栓形成作用而能够抑制血小板的活性。 
Smith等人在Met.Find.Exp.Cline.Pharmacy.(1994)，16，5中描述了GSNO产生微动脉的强松弛作用。 
WO95/12394中描述了肽的S-亚硝基加合物的用途，其中S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)用作抗创伤性起因的血管炎症的保护剂。 
WO95/07691中描述了不同S-亚硝基硫醇，特别是GSNO在治疗和预防在损伤的血管表面上的血小板行为和血栓形成中的用途。 
WO93/09806中描述了能够释放NO的S-亚硝化蛋白或氨基酸残基，其对肌肉组织具有松弛作用，并对血小板聚集具有抑制作用。 
S-亚硝基硫醇基团是不稳定的官能团，因此包含该官能团的活性成分的给药存在许多问题。S-亚硝基硫醇官能团的体内分解降低了某些显示优秀体外活性的药物的有效性。由S-亚硝基化合物的低稳定性引起的另一问题是它们的贮存稳定性差。 
中请人中请的EP-B1-1157987中描述了下式的青霉胺或谷胱甘肽的S-亚硝基硫醇衍生物，其具有有效的血管舒张作用和对血小板聚集的高度抑制作用， 
Figure G2007800480933D00021
其中A和B是苯基或一起形成构成六元环的其余部分-CH2-Q-CH2-，其中Q表示氧原子、硫原子或N-R3基团，其中R3为氢或C1-C4烷基；R1是酰基，其可以是脂肪族C1-C5酰基或通过谷氨酸的非氨基酸羧基结合的谷氨酸的其余部分；R2是羟基或通过肽键结合的甘氨酸残基。虽然它们显示高效能，但由于S-亚硝基硫醇官能团的稳定性差，因而降低了它们的有效性。 
EP-B1-412699中描述了对应于以下通式的S-亚硝基硫醇： 
Figure G2007800480933D00022
以及其作为心血管疾病的治疗剂的用途，具体地，作为抗高血压(血压升高)和作为用于治疗心绞痛的药剂。根据EP-B1-412699，S-亚硝基硫醇官能团可以通过大体积R1和R2基团来稳定。 
因此，亟需提供稳定的S-亚硝基硫醇衍生物。 
发明概述 
本发明者们已经令人惊讶地发现所提供的化合物提供了稳定的S-亚硝基硫醇衍生物，所述化合物与EP-B1-1157987中描述的那些化合 物类似，但用酯基代替酸或甘氨酰胺。 
因此，本发明第一方面涉及如下所述的通式(I)的S-亚硝基硫醇衍生物(本发明化合物)。 
本发明第二方面涉及通过使如下所述的通式(III)的硫醇亚硝化来合成所述S-亚硝基硫醇衍生物。 
本发明另一方面涉及通式(III)的硫醇和用于合成它们的方法。 
本发明另一方面涉及通式(IV)化合物，其是通式(III)的硫醇的前体，因此是合成通式(I)的S-亚硝基硫醇的关键中间体。 
本发明另一方面涉及通式(I)的S-亚硝基硫醇在制备用于治疗和/或预防NO介导的疾病状态的药物中的用途。 
本发明另一方面涉及药物组合物，其包含通式(I)的S-亚硝基硫醇和药物可接受的载体。 
发明详述 
通式(I)化合物
本发明第一方面涉及通式(I)的S-亚硝基硫醇衍生物，或者它的非对映异构体、对映异构体、其盐或其溶剂化物， 
Figure G2007800480933D00031
其中 
R1和R3各自独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基和炔基；或者R1和R3一起形成包含X的5元环或6元环； 
R2、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基和炔基； 
R9选自氢、烷基、烯基、环烷基、炔基、芳基和芳烷基； 
R10选自氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环基、-C(＝O)R11和 -S(＝O)2R11，其中R11选自氢、烷基、烯基、环烷基、炔基、芳基、芳烷基和杂环基； 
Y表示式-C(＝O)OR12的基团，其中R12选自烷基、烯基、环烷基、炔基、芳基、芳烷基和杂环基；并且 
X选自氧原子、硫原子和-NR13；其中R13选自氢、烷基、烯基、环烷基、炔基、芳基、芳烷基和杂环基。 
本发明还提供本发明化合物的盐。例如，本文提供的化合物的药物可接受的盐可以是酸加成盐、碱加成盐或金属盐，并且它们能够由包含碱部分或酸部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这样的盐例如通过使游离酸或游离碱形式的这些化合物与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。通常，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。酸加成盐的实例包括矿物酸加成盐，诸如例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸二氢盐，以及有机酸加成盐，诸如例如乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐(也称为甲磺酸盐)和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，诸如例如铵盐，以及有机碱盐，诸如例如乙二胺盐、乙醇胺盐、N，N-二烷基乙醇胺盐、三乙醇胺盐、葡糖胺盐和碱性氨基酸盐。金属盐的实例包括例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐和锂盐。 
术语“药物可接受的”是指当对人体给药时生理上可耐受的并且通常不发生诸如胃嘈杂、头晕等***反应或类似不良反应的分子实体和组合物。优选地，如本文使用的，术语“药物可接受的”是指经联邦政府或州政府的管理机构批准的或者在美国药典或其它普遍公认的药典中列出的用于动物，更具体地用于人类的。 
本领域的技术人员显而易见地理解本发明的范围还包括作为用来获得药物可接受的盐的可能方式的非药物可接受的盐。 
根据本发明，术语“溶剂化物”被理解为具有通过非共价键与其连接的另一分子(很可能为极性溶剂)的任何形式的本发明活性化合物。溶剂化物的实例包括水合物和醇化物，优选C1-C6醇化物，例如甲醇化物。 
对本领域的技术人员直接显而易见的是本发明包括本文所描述的化合物的全部可能的立体异构体。本领域的技术人员将立体异构体理解为由通过相同顺序的键连接的相同原子构成、但其具有诸如非对映异构体或对映异构体的不可互换的不同立体结构的化合物。本领域的技术人员容易获得通过化学和/或物理方法分离不同非对映异构体或对映异构体的方法。提供了这样的方法的实例(见实施例33)。例如，在合成的任何阶段，通过在诸如手性超临界流体色谱法等手性条件下进行纯化可以获得对映异构体的对映体富集混合物。按照相同的方法也可以分离纯的对映异构体。 
为了本发明的目的，适用于对映异构体混合物的“对映体富集”是指其中一个对映异构体以大于其它对映异构体的量存在的化合物的对映异构体混合物。因此，对映体富集的混合物具有相对于化合物的对映异构体之一超过0％的对映体过量，优选超过20％，优选超过40％，优选超过70％，更优选超过80％，更优选超过90％，以及更优选超过95％。 
“对映体纯”化合物能够被认为是对映体过量超过95％，优选超过98％，更优选超过99％，更优选超过99.5％的两个对映异构体的混合物。 
根据优选实施方案，R5、R6、R7和R8均为氢。 
根据优选实施方案，本发明的化合物是通式(II)化合物或者它的非对映异构体、对映异构体、其盐或其溶剂化物： 
Figure G2007800480933D00051
其中 
R1和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或者R1和R3一起形成包含X的5元环或6元环；
R2和R4各自独立地选自氢和C1-C4烷基； 
R9选自氢、C1-C6烷基和C7-C15芳烷基； 
R10选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(＝O)R11和-S(＝O)2R11，其中R11选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C7-C10芳烷基和杂环基； 
Y表示式-C(＝O)OR12的基团，其中R12选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C7-C10芳烷基和杂环基；并且 
X选自氧原子、硫原子、NR13，其中R13选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C7-C10芳烷基和杂环基。 
另一优选实施方案是通式(IIa)化合物或者它的非对映异构体、对映异构体、其盐或其溶剂化物， 
Figure DEST_PATH_G55021537150138000D000021
其中 
R1和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或者R1和R3一起形成包含X的5元环或6元环； 
R2和R4各自独立地选自氢和C1-C4烷基； 
R10选自-C(＝O)R11和-S(＝O)2R11，其中R11选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C7-C10芳烷基和杂环基；并且 
Y表示式-C(＝O)OR12的基团，其中R12是C1-C6烷基。 
根据优选实施方案，R1、R2、R3和R4均为氢。 
根据优选实施方案，X是-NR13，其中R13如上定义。 
根据优选实施方案，R9选自氢和C1-C6烷基。 
根据优选实施方案，R12是C1-C6烷基。 
根据优选实施方案，R9和R10之一是氢。 
根据优选实施方案，本发明化合物选自如下化合物或其对映异构体或其溶剂化物： 
-(R，S)-乙酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-庚酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-4-(庚酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-苯甲酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-4-(苯甲酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-(4-氯-苯甲酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-4-[(4-氯-苯甲酰氨基)-乙氧基羰基-甲基)]-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-4-[(2-氯-苯甲酰氨基)-乙氧基羰基-甲基)]-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯； 
-(R，S)-4-{乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶乙酸盐； 
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶甲磺酸盐； 
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶硝酸盐； 
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶硫酸盐； 
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶硫酸氢盐； 
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶磷酸二氢盐； 
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶乳酸盐； 
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶柠檬酸盐； 
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶水杨酸盐； 
-(R，S)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-(4-硝基-苯磺酰氨基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-(4-甲基-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-(2-氯-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-(3-氯-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-(4-氯-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-4-(4-氯-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-4-(2-氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-(4-氟-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-4-(4-氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-(2，4-二氟-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-4-(2，4-二氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-甲酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-4-(乙氧基羰基-甲酰氨基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-乙酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸苄酯； 
-(R，S)-(乙酰基-乙基-氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-乙酰氨基-(1-乙基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-乙基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-(1-乙基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯； 
-(R，S)-1-乙基-4-{乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-乙酰氨基-(1-苄基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(R，S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-苄基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-(1-苄基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯； 
-(R，S)-1-苄基-4-{乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-(1-乙基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-甲酰氨基-乙酸乙酯； 
-(R，S)-1-乙基-4-(乙氧基羰基-甲酰氨基-甲基)-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-(1-苄基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-甲酰氨基-乙酸乙酯； 
-(R，S)-1-苄基-4-(乙氧基羰基-甲酰氨基-甲基)-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-乙酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸甲酯； 
-(R，S)-4-(乙酰氨基-甲氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸甲酯； 
-(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸甲酯； 
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-甲氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物； 
-(R，S)-甲酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸甲酯； 
-(R，S)-乙酰氨基-(4-亚硝基巯基-四氢-噻喃-4-基)-乙酸乙酯； 
以及 
-(R，S)-苯磺酰氨基-(4-亚硝基巯基-四氢-噻喃-4-基)-乙酸乙酯。 
根据优选实施方案，本发明的化合物选自： 
-(R)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯； 
-(S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；以及 
-(R)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物。 
通式(I)化合物和其中间体的合成
本发明第二方面涉及用于合成本发明化合物的方法，其包括使通式(III)化合物的硫醇官能团亚硝化， 
其中 
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y和X如通式(I)中所定义。 
用本领域技术人员已知并可以在诸如“Advanced OrganicChemistry，Reactions，Mechanism，and Structure(高级有机化学、反应、机理和结构)”，第五版，Wiley-Interscience(见第699、779-780、818页和其中引用的参考文献)的教科书中找到的试剂来实现亚硝化。 
根据优选实施方案，亚硝化包括将所述通式(III)化合物与选自如下的试剂接触：亚硝酸、亚硝酸烷基酯、NO气体、NOCl、NOBr、N2O3、N2O4和BrCH2NO2。 
例如，亚硝化剂可通过将亚硝酸钠放置在水介质或水醇酸(hydroalcoholic acid)介质，即盐酸介质中，或通过将亚硝酸烷基酯(即亚硝酸叔丁酯或亚硝酸戊酯)放置在诸如任何适合的有机溶剂，即醇(乙醇、甲醇，...)、丙酮、二氯甲烷或四氢呋喃等中性介质中来获得。 
本发明另一方面涉及所述通式(III)化合物或者它的非对映异构体、对映异构体、其盐或其溶剂化物。 
通式(III)化合物可通过从通式(IV)化合物中除去Z基团来获得， 
其中 
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y和X如上述通式(I)中所定义，并且Z选自未取代的烷基、烯基、C7-C20芳烷基、-Si(R’)3、-C(＝O)R’，其中R’选自烷基、烯基、炔基、芳基和芳烷基。 
在US6,225,311(第109页)和WO2000044709A2(第293页)中已经描述了如下化合物，其中Z基团是2-羟乙基(取代的烷基)： 
Figure G2007800480933D00122
通常选择Z以使得其在合成的该阶段中可以容易地断开。例如，硫醚，例如甲基硫醚、叔丁基硫醚、苄基硫醚、对甲氧基苄基硫醚、3，4-二甲氧基苄基硫醚、三苯甲基硫醚；烯丙基硫醚；式-Si(R’)3的甲硅烷基衍生物，例如三甲基甲硅烷基(也被称为“TMS”)，三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(也被称为“TBDMSO”)、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、2，3-二甲基-2- 丁基二甲基甲硅烷基醚、三苯基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基；或硫酯，例如乙酸硫酯、苯甲酸硫酯；新戊酸硫酯；甲氧基乙酸硫酯；氯乙酸硫酯；乙酰丙酸硫酯。在T.W.Greene和P.G.M.Wuts en“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，3aEdicción，Wiley-Interscience，第454-493页中能够找到可以除去所述基团的其它条件。 
根据优选实施方案，Z是可以在诸如酸性条件(例如三氟乙酸)或氢解的标准条件(见T.W.Greene等)下除去的C7-C20芳烷基(例如对甲氧基苄基)。 
因此，根据优选实施方案，用于合成本发明化合物的方法包括： 
a)从如上定义的通式(IV)化合物中除去Z基团，以获得通式(III)化合物；以及 
b)使在步骤a)中获得的所述通式(III)化合物的硫醇官能团亚硝化。 
因此，本发明另一方面是用于合成所述通式(III)化合物的方法，其包括从通式(IV)化合物中除去Z基团。 
本发明另一方面涉及上述通式(IV)化合物或者它的非对映异构体、对映异构体、其盐或其溶剂化物。 
通式(IV)化合物或者它的非对映异构体、对映异构体、其盐或其溶剂化物可以通过在碱的存在下将式HS-Z化合物加成到通式(V)化合物中来获得，其中Z如上定义， 
Figure G2007800480933D00131
其中 
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y和X如通式(I) 中所定义。 
在Nelson C.F.Yim et al.，J.Org.Chem.，1988，53，4605-7和C.Freeman Stanfield et al.，Synthetic Communications，1988，18(5)，531-43中能够找到这种反应的条件。 
因此，根据优选实施方案，用于合成通式(I)化合物的方法包括： 
a)在碱的存在下将其中Z如上定义的式HS-Z化合物加成到如上定义的通式(V)化合物中；以获得所述通式(IV)化合物； 
b)从在步骤a)中获得的所述通式(IV)化合物中除去Z基团；以获得通式(III)化合物；以及 
c)使在步骤b)中获得的所述通式(III)化合物的硫醇官能团亚硝化。 
用于合成通式(I)化合物的可选方法包括： 
a)将SH2加成到通式(V)化合物中，以获得通式(III)化合物； 
Figure G2007800480933D00141
其中 
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y和X如权利要求1中所定义；以及 
b)使在步骤a)中获得的所述通式(III)化合物的硫醇官能团亚硝化。 
因此，采用该方法可以由通式(V)化合物经单一步骤提供通式(III)化合物。 
本发明另一方面是用于合成所述通式(IV)化合物的方法，其包括在碱的存在下将式HS-Z化合物加成到如上定义的通式(V)化合物中，其中Z如上定义。 
如上所述，本发明的对映体富集或对映体纯化合物可以通过在合成的任何阶段进行手性分离来获得(即，通式(III)、通式(IV)和/或通式(V)化合物的手性分离)。根据优选实施方案，在亚硝化前，优选通过手性超临界流体分离对通式(III)化合物进行手性分离，以获得通式(III)化合物的对映体富集混合物或对映体纯化合物。所述通式(III)化合物的对映体富集混合物或对映体纯化合物的进一步亚硝化提供本发明化合物的对映体富集混合物或对映体纯化合物。 
通式(V)化合物通过通式(VI)的酮与通式(VII)的异氰基乙酸烷基酯的反应而容易获得， 
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X如通式(I)中所定义； 
Figure DEST_PATH_G55021537150138000D000032
其中R12如通式(I)中所定义。 
在DE 2801849和Nunami Kenichi et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1979，9，2224-9中可以找到该反应的条件。 
该反应所得的化合物是通式(V)化合物，其中R9是氢，并且R10是甲酰基。因此，如果需要，必须将适合的官能团引入R9和R10中。这可以通过本领域的技术人员公知的方法，在合成本发明化合物的任何阶段进行：在形成通式(I)化合物前，在形成通式(III)化合物前或在形成通式(IV)化合物前。选择引入或修饰所述R9和R10基团的精确阶段取决于分子中不同官能团的相容性。所述相容性对于本领域的技术人员而言是公知常识或常规试验。 
例如，可以由上述通式(VI)化合物和通式(VII)化合物来制备通式(V)化合物，其中R9是氢，并且R10是甲酰基，然后除去甲酰基。然后，可以根据上述方法制备通式(IV)化合物(其中R9和R10是氢)。在另一步骤中，可以引入R9和R10基团，随后除去Z基团，然后亚硝化。或者，可以在形成通式(IV)化合物前，即在甲酰基水解后引入R9和R10。上述可选方案如下面的方案I所示。 
Figure G2007800480933D00161
方案I 
另一可选方案是由通式(VI)化合物和通式(VII)化合物制备通式(V)化合物，其中R9是氢，并且R10是甲酰基，将所述通式(V)化合物转化成通式(IV)化合物(其中R9是氢，并且R10是甲酰基)，然后除去Z基团以形成通式(III)化合物，其中R9是氢，并且R10是甲酰基。所述通式(III)化合物可以用来制备通式(I)化合物，其中R9是氢，并且R10是甲酰基。或者，向所述通式(III)化合物中引入R9和R10基团，然后亚硝化，可以获得通式(I)化合物。上述可选方案如下面的方案II所示。 
Figure G2007800480933D00171
方案II 
在另一实施方案中，还可以在合成中在不同点以非连续步骤引入R9和R10。其它可能组合对本领域技术人员来说是显而易见的。 
本发明化合物的用途
本发明另一方面涉及用作药物的本发明化合物。 
本发明另一方面在于本发明化合物在制备用于治疗和/或预防NO介导的疾病状态的药物中的用途。本发明另一方面是用于治疗和/或预防NO介导的疾病状态的本发明化合物。 
本说明书上下文中的术语“治疗和/或预防”是指本发明化合物或制剂的给药使患有NO介导的疾病状态或存在患有NO介导的疾病状态的风险的患者保持健康。所述术语还包括本发明化合物或制剂的给药防止、改善或消除一种或多种与NO介导的疾病状态相关的症状。 
相对于在EP-B1-1157987中描述的那些化合物，本发明化合物已 经显示出增加的稳定性，以及与之相当的血管舒张活性和对血小板聚集的抑制作用。 
根据优选实施方案，所述NO介导的疾病状态是血小板功能障碍，内分泌疾病、代谢疾病、心血管疾病、炎性疾病、生殖泌尿疾病、消化疾病、皮肤疾病、神经元疾病、与中枢神经***相关的疾病、神经变性疾病，精神障碍，认知障碍，呼吸疾病状态或感染疾病状态。 
根据另一优选实施方案，所述NO介导的疾病状态是高血压，血栓形成，血栓栓塞过程，血管或创伤性炎症，与糖尿病、缺血-再灌注、颈动脉内膜切除术和冠状动脉搭桥术相关的并发症，移植排斥，在经皮冠状动脉介入中，作为血管紧张度调节剂，新生儿呼吸窘迫综合征，哮喘，肺动脉高压，支气管肺发育不良，囊性纤维化病，由细菌，病毒和原生动物引起的传染病，利什曼病，锥虫病，抑制AIDS病毒复制，胃肠道运动疾病，炎性肠病，失弛缓症，胆囊和奥迪氏***的疾病，在胰胆管造影术中，肝衰竭，肝纤维化，肝硬化，门静脉高压，泌尿生殖道疾病和***功能障碍，先兆子痫，子宫内膜增生，子宫平滑肌增生，子宫肌膜，皮肤溃疡，与糖尿病相关的溃疡，阿尔茨海默病，疼痛和纤维肌痛。 
根据另一优选实施方案，所述NO介导的疾病状态是由高眼压引起的或与高眼压相关的眼科疾病，特别是青光眼。 
根据另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明化合物和药物可接受的载体。 
术语“载体”是指与活性成分一起给药的稀释剂、佐剂、赋形剂或介质。这样的药物载体能够是无菌液体，例如水和油，所述油包括来源于石油、动物、植物或合成的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等。优选采用水或盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液作为载体，特别是对于可注射溶液更是如此，还可以采用缓冲剂、等渗剂或能够增加溶解度的试剂。适当药物载体在E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”或“Tratadode Farmacia Galénica”C.Faulíi Trillo，Luzán 5，S.A.de Ediciones，1993中描述。 
本发明的药物组合物可以以不同制剂形式给药。非限制性实例是用于口服给药的制剂，例如片剂、胶囊、糖浆或悬浮液；用于眼科给药的制剂，例如溶液、软膏剂或乳膏剂；以及用于肠胃外给药的制剂，例如水性和非水的无菌注射溶液或水性和非水的无菌悬浮液。并且，本发明的药物组合物可以包括局部组合物，例如乳膏剂、软膏剂或糊剂，或透皮制剂，例如贴剂或硬膏剂。本发明的药物组合物还可以被制成用于***给药或直肠给药，例如直肠凝胶剂或栓剂。 
通常，在本发明中使用的化合物的有效给药量将取决于所选择化合物的相对有效性、治疗病症的严重性，或者年龄、体重或给药方式。然而，活性化合物通常一天给药一次或多次，例如每天1、2、3或4次，典型的总日剂量为0.01mg/kg/天至100mg/kg/天。 
本发明中使用的化合物还可以与其它药物一起给药以提供联合治疗。其它药物可以形成同一组合物的一部分，或被提供为同时给药或在不同时间给药的单独的组合物。 
定义
在本文所描述的化合物的定义中，以下术语具有以下所指明的含义： 
“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其不包含不饱和，具有1至12个，优选1至8个，更优选1至6个碳原子并通过单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。 
“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其包含至少一个不饱和，具有2至12个，优选2至8个，更优选2至6个碳原子并通过单键与分子的其余部分连接。 
“环烷基”是指具有3至8个，优选3至6个碳原子的饱和的碳环。适当的环烷基包括但不限于诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基。 
“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其包含至少一个共轭或非共轭的碳-碳三键，具有2至12个，优选2 至8个，更优选2至6个碳原子并通过单键与分子的其余部分连接，例如通过单键与分子的其余部分连接的-CCH、-CH2CCH、-CCCH3、-CH2CCCH3。 
“芳基”是指具有6至10个碳原子的芳香族烃基，例如苯基或萘基。 
“芳烷基”是指通过烷基与分子的其余部分连接的芳基，例如苄基和苯乙基。 
“杂环基”是指由碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3-元环至15-元环，优选具有一、二、三或四个杂原子的4-元环至8-元环，更优选具有一、二或三个杂原子的5-元环至6-元环。为了本发明的目的，杂环可以是单环、双环或三环环系，其可以包括稠合环环系；以及杂环基中的氮、碳或硫原子可以被任选地氧化；氮原子可以被任选地季铵化；并且杂环基可以部分或全部为饱和的或芳香的。这样的杂环的实例包括但不限于氮杂卓、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃。 
除非另外指明，烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和杂环基可被一、二或三个取代基任选地取代，所述取代基例如卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、亚磺酰基、O-苄基、O-苯甲酰基、羧基、氰基、羰基、酰基、烃氧基羰基、氨基、亚氨基和硝基。 
术语“烃氧基羰基”是指式-C(＝O)O-化合物，其中碳末端与分子连接，氧末端与碳原子连接以形成酯官能团，即分子 
Figure G2007800480933D00201
所述碳原子可以是烷基、烯基、环烷基、炔基、芳基、芳烷基或杂环基的一部分。 
试验部分
本说明书中列举的实例详述了用于获得能够归属于通式(I)的若干化合物的适当方法。由所述实例来看，通过应用所述方法的改进，并以结合本领域技术人员的公知常识来获得未清楚地示例性说明的化合 物对本领域的技术人员来说是显而易见和直接的。 
因此，以下列举的实例不应被解释为限制本发明的范围，而是作为指导本领域技术人员更深入理解本发明的附加的或更详细的说明。 
在以下实施例中使用以下缩写： 
AcOEt         乙酸乙酯 
AcOH          乙酸 
DMSO-d6       氘代二甲基亚砜 
EtOH          乙醇 
Et2O          二*** 
HPLC          高效液相色谱法 
IPA           异丙醇 
RT            室温 
THF           四氢呋喃 
TLC           薄层色谱法 
已经采用Varian Gemini-200设备进行了核磁共振谱测定。 
1H-NMR谱显示产生光谱所使用的工作频率和溶剂。信号的位置用δ(ppm)表示，使用溶剂的质子信号作为参照。参考值是氯仿为7.24ppm，氘代二甲基亚砜为2.49ppm。括号中显示了通过电子积分器测量的对应于每一信号的质子数和使用以下缩写的信号类型：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，s.b.(信号宽峰)。在某些情况下指示了信号分配。 
13C-NMR谱显示产生光谱所使用的工作频率和溶剂。信号的位置用δ(ppm)表示，使用溶剂的中央信号作为参照。参考值是氯仿为77.00ppm，氘代二甲基亚砜为39.50ppm。 
A)有关化合物的合成 
实施例1. 
1a).-甲酰氨基-(1-甲基-哌啶-4-亚基)-乙酸乙酯的合成 
Figure G2007800480933D00221
将180g(1.6摩尔)叔丁醇钾和1L干燥的THF添加到带有冷凝器、温度计和氯化钙管的6L三颈烧瓶中。用冰浴冷却，并滴加溶解于180ml干燥的THF中的181ml(1.6摩尔)异氰基乙酸乙酯，并保持温度低于15℃。添加后，滴加溶解于187ml干燥的THF中的187ml(1.6摩尔)1-甲基-4-哌啶酮，并保持温度低于15℃。添加后，使反应能够达到室温并搅拌30分钟。添加900ml的1/1 AcOH/H2O溶液，控制放热使其不超过45℃。添加后，维持搅拌1小时。在真空下除去THF，并添加1L水。添加350g碳酸钠直到pH达到8至9，并用5×600ml二氯甲烷萃取。干燥有机相并浓缩，获得248g深棕色固体，并用1.4L的1/1 甲苯/环己烷混合物重结晶以获得167g浅棕色固体(收率：46％)。 
1H-NMR(D2O，200MHz)：7.80(s，1H，CHO)；3.93(q，2H，OCH2)；2.50-2.10(m，8H，哌啶)；1.93(s，3H，NCH3)；0.95(t，3H，CH3) 
13C-NMR(D2O，200MHz)：165.81(C＝O)；163.12(C＝O)；146.88(C＝C)；117.69(C＝C)；61.94(OCH2)；54.35和53.98(NCH2)；43.53(NCH3)；29.08和28.41(CH2)；12.76(CH3) 
1b).-(R，S)-甲酰氨基-[1-甲基-4-(4-甲氧基-苄硫基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯的合成 
Figure G2007800480933D00231
将16.09g 55％的在矿物油中的氢化钠(0.367摩尔)和300ml甲苯添加到带有冷凝器和温度计的1L三颈烧瓶中。在10℃下冷却，并迅速添加溶解于200ml甲苯中的56.8ml(0.367摩尔)4-甲氧基苄硫醇，并在该温度下搅拌5分钟。分次添加83.0g(0.367摩尔)在(1a)中获得的产物甲酰氨基-(1-甲基-哌啶-4-亚基)-乙酸乙酯，同时防止温度超过35℃。添加后，将其在室温下维持3小时。添加370ml 2N盐酸并分离相。用2×300ml甲苯洗涤水相以除去杂质。用2N NaOH将水相的pH调节为10至11，并用4×300ml的曾经用硫酸钠干燥的二氯甲烷萃取，过滤并浓缩。通过TLC(CH2Cl2/EtOH/NH4OH)和NMR获得125.7g完全纯的琥珀油。收率：90％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.70(d，J＝9.2Hz；1H，NH)；8.11(s，1H，CHO)；7.21(d，J＝8.6Hz，2H)；6.86(d，J＝8.6Hz，2H)；4.74(d，J＝9.2Hz，1H，CH)；4.16(q，2H，OCH2)；3.72(s，3H，OCH3)；3.63(s，2H，SCH2)；2.60-2.20(m，4H，哌啶)；2.16(s，3H，NCH3)；1.90-1.50(m，4H，哌啶)；1.24(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：169.50(C＝O)；161.23(C＝O)；158.30(C-O)；130.26(2C，CH)；128.67(1C，C-CH2)；113.85(2C，CH)；60.81(OCH2)；57.01(1C，CH)；55.04(1C，OCH3)；50.30和50.08(3C，2NCH2和C4哌啶)；45.74(NCH3)；30.70和30.22(3C，2CH2和S-CH2)；14.02(1C，CH3) 
1c).-(R，S)-氨基-[1-甲基-4-(4-甲氧基-苄硫基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯的合成 
Figure G2007800480933D00241
将125.7g(0.330摩尔)(R，S)-甲酰氨基-[1-甲基-4-(4-甲氧基-苄硫基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯和300ml 6M EtOH/HCl溶液添加到1L烧瓶中，并回流加热24小时。将其浓缩至干燥，并将残渣溶解在700ml水中，并用2×200ml AcOEt洗涤。用30％NH4OH碱化水相，并用3×300ml二氯甲烷萃取。将有机相干燥、过滤和浓缩，并通过TLC(CH2Cl2/EtOH/NH4OH)和NMR获得109.3g(收率：94％)完全纯的琥珀油。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：7.21(d，J＝8.4Hz，2H)；6.86(d，J＝8.4Hz，2H)；4.12(q，2H，OCH2)；4.10-3.90(m，1H，CH)；3.72(s，3H，OCH3)；3.60(s，2H，SCH2)；2.50(s.b，2H，NH2)；2.40-2.20(m，2H，哌啶)；2.15(s，3H，NCH3)；2.10-1.50(m，6H，哌啶)；1.23(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：173.32(C＝O)；158.15(C-O)；130.11(2C，CH)；129.36(1C，C-CH2)；113.76(2C，CH)；61.82(1C，CH)；59.91(OCH2)；54.99(1C，OCH3)；51.23和50.60((3C，2NCH2和C4哌啶)；45.90(NCH3)；30.35，30.21和30.11(3C，2CH2和S-CH2)；14.09(1C，CH3) 
1d).-(R，S)-乙酰氨基-[1-甲基-4-(4-甲氧基-苄硫基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯的合成 
Figure G2007800480933D00251
将18g(50mmol)在1c中获得的产物(R，S)-氨基-[1-甲基-4-(4-甲氧基-苄硫基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯和300ml干燥的THF添加到1L烧瓶中。在0℃下冷却，并添加7.12ml(50mmol)三乙胺。滴加10ml干燥THF中的3.64ml(50mmol)乙酰氯。在0℃下搅拌2小时，将其浓缩至干燥，并将残渣溶解在100ml二氯甲烷中，并用2×50ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥、过滤并浓缩。使其结晶获得19.37g(收率：96％)琥珀油。 
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.21(d，J＝8.8Hz，2H)；6.82(d，J＝8.8Hz，2H)；6.32(d，J＝9Hz，NH)；4.78(d，J＝9Hz，1H，CH)；4.21(q，2H，OCH2)；3.77(s，3H，OCH3)；3.61-3.58(m，2H，SCH2)；2.70-2.40(m，4H，哌啶)；2.28(s，3H，NCH3)；2.00(s，3H，COCH3)；2.10-1.60(m，4H，哌啶)；1.30(t，3H，CH3) 
13C-NMR(CDCl3，200MHz)：173.40(C＝O)；170.05(C＝O)；158.92(C-O)；130.38(2C，CH)；128.78(1C，C-CH2)；114.15(2C，CH)；61.64(OCH2)；58.56(1C，CH)；55.38(1C，OCH3)；50.91((3C，2NCH2和C4哌啶)；46.15(NCH3)；32.97，32.05和31.27(3C，2CH2和S-CH2)；23.41(1C，CO-CH3)；14.27(1C，CH3) 
1e).-(R，S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-4-巯基-1-甲基-哌啶(II)三氟乙酸盐的合成 
将1.97g(5mmol)在1d中获得的产物和5ml三氟乙酸添加到50ml烧瓶中，并回流加热20小时。使其冷却，并添加20ml水。用3×50ml AcOEt洗涤。通过用IPA共沸蒸馏残余的水而将水相浓缩至干燥。残渣用Et2O处理并搅拌，过滤并干燥而获得白色固体。获得1.7g(收率：88％) 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：10.60-9.80(s.b.，1H，CO2H)；8.50-8.10(s.b.，1H，NH)；4.52(s.b.，1H，CH)；4.10(q，2H，OCH2)；3.50-2.90(m，5H，4H哌啶和SH)；2.77(s，3H，NCH3)；2.10-1.60(m，7H，COCH3和4H哌啶)；1.85(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：169.92(C＝O)；168.46(C＝O)；159.14和158.51(CO2H)；120.00和114.07(CF3)；61.42(1C，CH)；60.95(OCH2)；49.46(2C，2NCH2)；46.41(1C，C4哌啶)；42.40(NCH3)；33.01和32.27(2C，2CH2)；22.26(1C，COCH3)；14.01(1C，CH3) 
1f).-(R，S)-乙酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯的合成 
Figure G2007800480933D00261
将1.17g(3mmol)(R，S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-4-巯基-1-甲基-哌啶三氟乙酸盐(1e)溶解于15ml 1N HCl中，用冰浴进行外部冷却5分钟，并添加6ml(6mmol)1M亚硝酸钠溶液。在0℃下搅拌5分钟，用2N NaOH使其pH为11至12。用3×30ml二氯甲烷萃取。将有机相干燥、过滤并在真空(186mm/Hg)中于16℃下浓缩。获得650mg浅红-浅绿色固体泡沫。(收率：72％) 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.57(d，J＝9Hz，NH)；5.35(d，J＝9Hz， 1H，CH)；4.03(q，2H，OCH2)；2.80-2.00(m，8H，哌啶)；2.17(s，3H，NCH3)；1.88(s，3H，COCH3)；1.11(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：169.87(C＝O)；169.25(C＝O)；61.16(1C，C4哌啶)；61.00(OCH2)；59.31(1C，CH)；50.74和50.61(2C，2NCH2)；45.61(NCH3)；32.17和31.77(2C，2CH2)；22.17(1C，COCH3)；13.81(1C，CH3) 
1g).-(R，S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物的合成 
Figure G2007800480933D00271
将650mg(2.14mmol)在1f)中获得的产物溶解于50ml Et2O中，并添加177μL(2.14mmol)浓盐酸(12.076M)。形成固体和油的混合物。添加10ml EtOH直到该混合物完全溶解，并浓缩至干燥，同时保持温度低于20℃。将残渣用干燥的Et2O处理并搅拌，沉淀出浅红-绿色固体，将该沉淀过滤并干燥。因此获得450mg(收率：62％)产物，通过HPLC测定其纯度为96.5％。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：11.20(s.b.，HCl)；8.68(d，J＝9.6Hz，NH)；5.24(d，J＝9.6Hz，1H，CH)；4.08(q，2H，OCH2)；3.80-3.20(m，4H，哌啶)；3.47(s，3H，NCH3)；3.10-2.60(m，4H，哌啶)；1.87(s，3H，COCH3)；1.08(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：169.99(C＝O)；168.59(C＝O)；61.44(OCH2)；59.75(1C，C4哌啶)；59.25(1C，CH)；49.16和49.00(2C，2NCH2)；41.98(NCH3)；29.41(2C，2CH2)；22.20(1C，COCH3)；13.84(1C，CH3) 
由在1c中获得的(R，S)-氨基-[1-甲基-4-(4-甲氧基-苄硫基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯开始，并用相应的酰氯或磺酰氯取代1d中使用的乙酰氯，根据与实施例1d至1f中描述的那些方法相类似的方法获得以下产物： 
实施例2.(R，S)-庚酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯 
Figure G2007800480933D00281
最后一步收率：66％。HPLC纯度为98.8％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.54(d，J＝9.6Hz，NH)；5.36(d，J＝9.6Hz，1H，CH)；4.04(q，2H，OCH2)；3.04(s.b.，2H，哌啶)；2.70-2.30(m，6H，哌啶)；2.43(s，3H，NCH3)；2.16(t，2H，COCH2)；1.43(m，2H，CH2)；1.30-1.00(m，9H，3CH2+OCH2 CH 3 )；0.83(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：172.98(C＝O)；169.05(C＝O)；61.12(1C，C4哌啶)；60.25(OCH2)；59.02(1C，CH)；50.14和50.01(2C，2NCH2)；44.13(NCH3)；34.70(1C，CO-CH2)，31.11和30.91(3C，2CH2哌啶+CH2)；28.16(1C，CH2)；25.14(1C，CH2)；21.98(1C，CH2)；13.87和13.80(2C，2CH3) 
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
(R，S)-4-(庚酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：11.20(s.b.，HCl)；8.62(d，NH)；5.24(d，1H，CH)；4.09(q，2H，OCH2)；3.10-2.60(m，8H哌啶+NCH3)；2.14(t，2H，COCH2)；1.60-1.00(m，4CH2+OCH2 CH 3 )；0.83(s.b.，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：173.01(C＝O)；168.66(C＝O)；61.42(OCH2)；59.63(1C，CH)；59.22(1C，C4哌啶)；49.19和49.03(2C，2NCH2)；42.01(NCH3)；34.74(1C，CO-CH2)，30.94(1C，CH2)；29.52和 29.33(2C，2CH2哌啶)；28.19(1C，CH2)；25.09(1C，CH2)；21.99(1C，CH2)；13.91和13.85(2C，2CH3) 
实施例3.(R，S)-苯甲酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯 
Figure G2007800480933D00291
最后一步收率：5％。HPLC纯度为99.3％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.88(d，J＝9Hz，NH)；7.80(d，2H)；7.55-7.40(m，3H)；5.61(d，J＝9Hz，1H，CH)；4.08(q，2H，OCH2)；3.43(s.b.，2H，哌啶+D2O)；2.86(s.b.，2H，哌啶)；2.61(s.b.，2H，哌啶)；2.27(s.b.，5H，2H，哌啶+NCH3)；1.13(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.93(C＝O)；167.40(C＝O)；133.48(1C)；131.74(1C)；128.21(2C)；127.87(2C)；61.18(1C，C4哌啶)；61.07(OCH2)；60.17(1C，CH)；50.63和50.45(2C，2NCH2)；45.10(NCH3)；31.96和31.56(2C，2CH2哌啶)；13.88(1C，CH3) 
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
(R，S)-4-(苯甲酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：11.20(s.b.，HCl)；9.02(d，NH)；7.83(d，2H)；7.55-7.40(m，3H)；5.53(d，J＝9Hz，1H，CH)；4.11(q，2H，OCH2)；3.50-3.35(m，2H，哌啶+D2O)；3.20-2.80(m，6H，哌啶)；2.74(s.b.，NCH3)；1.13(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.43(C＝O)；167.51(C＝O)；133.41(1C)；131.79(1C)；128.20(2C)；127.97(2C)；61.50(OCH2)；60.29(1C，CH)；59.31(1C，C4哌啶)；49.27和49.07(2C，2NCH2)；42.05(NCH3)；29.57和29.27(2C，2CH2哌啶)；13.88(1C，CH3) 
实施例4.(R，S)-(4-氯-苯甲酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯 
Figure G2007800480933D00301
最后一步收率：77％。HPLC纯度为93.4％ 
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.66(d，2H)；7.38(d，2H)；6.92(d，J＝9Hz，NH)；5.60(d，J＝9Hz，1H，CH)；4.12(q，2H，OCH2)；2.90-2.20(m，8H，哌啶)；2.32(s.b.，NCH3)；1.20(t，3H，CH3) 
13C-NMR(CDCl3，200MHz)：169.40(C＝O)；166.23(C＝O)；138.26(1C)；131.75(1C)；128.85(2C)；128.49(2C)；62.02(OCH2)；61.20(1C，C4哌啶)；60.38(1C，CH)；51.12和51.05(2C，2NCH2)；45.83(NCH3)；33.67(2C，2CH2哌啶)；13.88(1C，CH3) 
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
(R，S)-4-[(4-氯-苯甲酰氨基)-乙氧基羰基-甲基)]-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：12.40(s.b.，HCl)；7.76(d，2H)；7.34(s.b.，2H苯基+NH)；5.60(d，1H，CH)；4.12(q，2H，OCH2)；3.90-2.60(m，8H哌啶+NCH3)；1.20(t，3H，CH3) 
13C-NMR(CDCl3，200MHz)：168.70(C＝O)；166.76(C＝O)；138.21(1C)；131.41(1C)；128.94(2C)；128.68(2C)；62.40(OCH2)；60.07(1C，CH)；58.73(1C，C4哌啶)；50.48和50.24(2C，2NCH2)；43.33(NCH3)；29.82(2C，2CH2哌啶)；13.80(1C，CH3) 
实施例5.(R，S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯 
Figure G2007800480933D00311
最后一步收率：91％。HPLC纯度为91％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：9.32(d，J＝8.8Hz，NH)；7.47-7.31(m，4H)；5.56(d，J＝8.8Hz，1H，CH)；4.10(q，2H，OCH2)；3.20-2.50(m，8H，哌啶)；2.49(s，NCH3)；1.15(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.46(C＝O)；166.98(C＝O)；135.96(1C)；130.99(1C)；129.94(1C)；129.45(1C)；128.97(1C)；126.92(1C)；61.24(OCH2)；60.21(1C，C4哌啶)；59.79(1C，CH)；50.21和50.06(2C，2NCH2)；44.28(NCH3)；31.31和31.02(2C，2CH2哌啶)；13.84(1C，CH3) 
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
(R，S)-4-[(2-氯-苯甲酰氨基)-乙氧基羰基-甲基)]-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：11.60(s.b.，HCl)；9.38(d，J＝8.8Hz，NH)；7.47-7.35(m，4H)；5.45(d，J＝8.8Hz，1H，CH)；4.12(q，2H，OCH2)；3.60-2.80(m，8H，哌啶)；2.72(s，NCH3)；1.15(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.05(C＝O)；167.03(C＝O)；135.81(1C)；131.05(1C)；129.95(1C)；129.44(1C)；128.95(1C)；126.91(1C)；61.54(OCH2)；60.29(1C，CH)；59.07(1C，C4哌啶)；49.15和48.98(2C，2NCH2)；42.05(NCH3)；29.46(2C，2CH2哌啶)；13.86(1C，CH3) 
实施例6.(R，S)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯 
Figure G2007800480933D00312
最后一步收率：76％。HPLC纯度为95.2％ 
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：8.96(s.b.，1H)；8.74(s.b.，1H)；8.04(m，1H)；7.39(m，1H)；6.99(d，NH)；5.64(d，1H，CH)；4.14(q，2H，OCH2)；3.00-2.20(m，8H，哌啶)；2.32(s.b.，NCH3)；1.24(t，3H，CH3) 
13C-NMR(CDCl3，200MHz)：169.28(C＝O)；165.54(C＝O)；152.77(1C)；148.17(1C)；134.97(1C)；129.19(1C)；123.45(1C)；62.16(OCH2)；61.20(1C，C4哌啶)；60.51(1C，CH)；51.11(2C，2NCH2)；45.94(NCH3)；33.97和33.84(2C，2CH2哌啶)；13.92(1C，CH3) 
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
(R，S)-4-{乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：11.60(s.b.，HCl)；9.54(d，NH)；9.11(s.b.，1H)；8.84(m，1H)；8.47(m，1H)；7.72(m，1H)；5.53(d，1H，CH)；4.11(q，2H，OCH2)；3.43(s.b.，2H哌啶)；3.00(s.b.，6H，哌啶)；2.73(s.b.，NCH3)；1.15(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.05(C＝O)；165.26(C＝O)；149.32(1C)；146.38(1C)；139.12(1C)；130.24(1C)；124.57(1C)；61.61(OCH2)；60.35(1C，CH)；59.22(1C，C4哌啶)；49.15和48.99(2C，2NCH2)；41.95(NCH3)；29.46和29.00(2C，2CH2哌啶)；13.84(1C，CH3) 
实施例7.(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯 
Figure G2007800480933D00321
最后一步收率：99％。HPLC纯度为96％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.75(s.b.，NH)；7.76-7.53(m，5H)；4.61(s.b.，1H，CH)；3.58(q，2H，OCH2)；2.80-2.00(m，8H，哌啶)；2.15(s，NCH3)；0.83(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.12(C＝O)；140.36(1C)；132.65(1C)；128.99(2C)；126.57(2C)；63.58(1C，CH)；60.86(OCH2+C4哌啶)；50.63和50.56(2C，2NCH2)；45.61(NCH3)；31.61(2C，2CH2哌啶)；13.39(1C，CH3) 
作为例示本发明中使用的不同盐，已经制备了化合物7的多种盐(实施例7a至7m)。以下方法与实施例1g的方法类似。 
实施例7a(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
将1.66g(4.13mmol)产物(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯溶解于50ml Et2O和5ml EtOH中，并添加5.9ml(4.13mmol)的0.7M盐酸乙醇溶液，沉淀出浅红-绿色固体，将该固体过滤并干燥。因此获得1.63g(收率：91％)产物，其HPLC纯度为100％。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：11.40(s.b.，HCl)；8.85(d，NH)；7.76-7.53(m，5H)；4.47(d，1H，CH)；3.67(q，2H，OCH2)；3.50-2.60(m，8H，哌啶)；2.70(s，NCH3)；0.86(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：167.47(C＝O)；140.17(1C)；132.78(1C)；129.05(2C)；126.63(2C)；64.21(1C，CH)；61.35(OCH2)；58.92(1C，C4哌啶)；49.08和48.86(2C，2NCH2)；42.03(NCH3)；29.67和28.81(2C，2CH2哌啶)；13.43(1C，CH3) 
实施例7b.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
将2g(5mmol)产物(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯溶解于10ml EtOH中，并添加7.4ml(6mmol)的 0.81M盐酸乙醇溶液，并沉淀出浅红-绿色固体。将其在5℃下冷却5分钟，过滤并干燥。因此获得1.63g(收率：74.4％)与实施例7a中获得的产物相同的产物，其HPLC纯度为95.5％。 
实施例7c.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
将2g(5mmol)产物(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯溶解于20ml EtOH中，并添加455μL浓盐酸(36％)。用冰浴进行外部冷却，并沉淀出浅红-绿色固体，将该固体在5℃下保持搅拌10分钟然后过滤并干燥而沉淀。因此获得1.33g(收率：60.7％)与实施例7b中获得的产物相同的产物，其HPLC纯度为97.3％。 
通过采用与实施例7b中描述的方法类似的方法来获得如下的实施例7a产物的盐，并用相应的有机或无机酸取代盐酸： 
实施例7d.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶乙酸盐。 
由2g(5mmol)(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和285μL冰醋酸开始，获得0.84g的实施例产物，其HPLC纯度为92.2％。 
通过浓缩滤液获得1.35g第二部分，其HPLC纯度为73.7％。 1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.85(s.b.，NH)；7.76-7.53(m，5H)；4.61(d，1H，CH)；3.58(q，2H，OCH2)；2.80-2.10(m，8H，哌啶)；2.16(s，NCH3)；1.88(s，CH3，乙酸)；0.83(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：172.05(C＝O)；168.13(C＝O)；140.39(1C)；132.66(1C)；129.01(2C)；126.59(2C)；63.61(1C，CH)；60.91和60.86(2C，OCH2和C4哌啶)；50.60和50.53(2C，2NCH2)；45.54(NCH3)；31.59(2C，2CH2哌啶)；21.09(1C，CH3)；13.41(1C，CH3) 
实施例7e.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶甲磺酸盐。 
由2g(5mmol)(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和324μL甲磺酸开始，获得2.2g(收率：88.4％)的实施例产物，其HPLC纯度为88.6％。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：9.90-9.60(s.b.，SO3H)；8.90(d，NH)；7.76-7.53(m，5H)；4.55(d，1H，CH)；3.56(q，2H，OCH2)；3.10-2.00(m，8H，哌啶)；2.79(s，NCH3)；2.37(s，3H，CH3SO3H)；0.83(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：167.66(C＝O)；140.22(1C)；132.87(1C)；129.13(2C)；126.65(2C)；63.93(1C，CH)；61.32(OCH2)；58.59(1C，C4哌啶)；49.44和49.26(2C，2NCH2)；42.44(NCH3)；39.77(1C，CH3SO3H)；29.36和29.16(2C，2CH2哌啶)；13.43(1C，CH3)。 
实施例7f.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶硝酸盐。 
由2g(5mmol)(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和380μL 60％硝酸开始，获得1.6g的实施例产物，其HPLC纯度为91.5％。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：9.80-9.50(s.b.，NO3H)；8.90(d，NH)；7.76-7.53(m，5H)；4.55(d，1H，CH)；3.56(q，2H，OCH2)；3.10-2.40(m，8H，哌啶)；2.79(s，NCH3)；0.81(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：167.65(C＝O)；140.22(1C)；132.86(1C)；129.11(2C)；126.65(2C)；63.84(1C，CH)；61.29(OCH2)；58.51(1C，C4哌啶)；49.45和49.30(2C，2NCH2)；42.41(NCH3)；29.22(2C，2CH2哌啶)；13.39(1C，CH3)。 
实施例7g.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶硫酸盐。 
由2g(5mmol)(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和140μL 95％硫酸开始，获得2.2g的实施例产物，其HPLC纯度为84.7％。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.90-8.70(s.b.，NH)；7.80-7.50(m，5H)；4.59(s.b.，1H，CH)；3.56(q，2H，OCH2)；3.30-2.40(m，8H，哌啶)；2.53(s，NCH3)；0.82(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：167.88(C＝O)；140.30(1C)；132.78(1C)；129.07(2C)；126.64(2C)；63.54(1C，CH)；61.14(OCH2)；59.59(1C，C4哌啶)；49.86和49.73(2C，2NCH2)；43.68(NCH3)；30.28(2C，2CH2哌啶)；13.42(1C，CH3)。 
实施例7h.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶硫酸氢盐。 
由2g(5mmol)(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和280μL 95％硫酸开始，获得2.3g的实施例产物，其HPLC纯度为89.7％。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：9.80-9.20(s.b.，H2SO4)；8.85(d，NH)；7.80-7.50(m，5H)；4.56(d，1H，CH)；3.56(q，2H，OCH2)；3.60-2.40(m，8H，哌啶)；2.80(s，NCH3)；0.82(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：167.65(C＝O)；140.23(1C)；132.86(1C)；129.12(2C)；126.65(2C)；63.54(1C，CH)；61.29(OCH2)；58.57(1C，C4哌啶)；49.21(2C，2NCH2)；43.32(NCH3)；29.24(2C，2CH2哌啶)；13.41(1C，CH3)。 
实施例7i.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶磷酸二氢盐。 
由2g(5mmol)(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和340μL 85％正磷酸开始，获得2.3g的实施例产物，其HPLC纯度为89.8％。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：9.60-8.80(s.b.，4H，3H of H3PO4和1H of NH)；7.80-7.50(m，5H)；4.57(d，1H，CH)；3.60(q，2H，OCH2)；3.20-2.40(m，8H，哌啶)；2.44(s，NCH3)；0.82(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：167.93(C＝O)；140.34(1C)；132.75 (1C)；129.07(2C)；126.65(2C)；63.57(1C，CH)；61.14(OCH2)；59.91(1C，C4哌啶)；49.75和49.64(2C，2NCH2)；43.86(NCH3)；30.59和30.38(2C，2CH2哌啶)；13.45(1C，CH3)。 
实施例7j.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶乳酸盐。 
由2g(5mmol)(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和406μL(±)乳酸开始，获得1.13g的实施例产物，其HPLC纯度为80.5％。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.90-8.20(s.b.，NH)；7.80-7.50(m，5H)；4.60(s.b.，1H，CH)；3.95(m，1H，CH)；3.60(q，2H，OCH2)；3.00-2.00(m，8H，哌啶)；2.29(s，NCH3)；1.30-1.00(m，3H，CH3)；0.82(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：176.47(C＝O)；168.01(C＝O)；140.35(1C)；132.69(1C)；129.02(2C)；126.59(2C)；65.83(1C，CH)；63.57(1C，CH)；60.98(OCH2)；60.39(1C，C4哌啶)；50.16(2C，2NCH2)；44.77(NCH3)；31.04(2C，2CH2哌啶)；20.50(1C，CH3)；13.45(1C，CH3)。 
实施例7k.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶柠檬酸盐。 
由2g(5mmol)(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和0.96g柠檬酸开始，获得1.69g的实施例产物，其HPLC纯度为96.0％。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：10.40-9.20(s.b.，3H，CO2H)；8.90-8.60(s.b.，NH)；7.80-7.50(m，5H)；4.61(s.b.，1H，CH)；3.59(m，2H，OCH2)；3.30-2.20(m，15H，8H，哌啶，NCH3的3H和柠檬酸的4H CH2)；0.81(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：176.06(C＝O)；171.37(2C＝O)；167.86(C＝O)；140.30(1C)；132.78(1C)；129.08(2C)；126.62(2C)；71.763(1C，C-OH)；63.47(1C，CH)；61.12(OCH2)；59.51(1C，C4哌啶)；49.81和 49.70(2C，2NCH2)；43.68和43.57(2C，2CH2)；40.76(NCH3)；30.17(2C，2CH2哌啶)；13.41(1C，CH3)。 
实施例7l.(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶水杨酸盐。 
由2g(5mmol)(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和0.69g水杨酸开始，获得1.32g的实施例产物，其HPLC纯度为90.4％。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.90-8.70(s.b.，NH)；7.80-7.50(m，6H)；7.30-7.20(m，1H)；6.80-6.60(m，2H)；4.61(s.b.，1H，CH)；3.59(m，2H，OCH2)；3.60-2.50(m，8H，哌啶)；2.70(s，3H，NCH3)；0.82(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：172.89(C＝O)；167.72(C＝O)；161.95(1C，C-OH，水杨酸)；140.22(1C)；132.78(1C)；132.70(1C，水杨酸)；130.26(1C，水杨酸)；129.06(2C)；126.64(2C)；118.26(1C，水杨酸)；117.18(1C，水杨酸)；116.13(1C，水杨酸)；63.56(1C，CH)；61.22(OCH2)；59.23(1C，C4哌啶)；49.24和49.10(2C，2NCH2)；42.57(NCH3)；29.84和29.10(2C，2CH2哌啶)；13.40(1C，CH3)。 
实施例8.(R，S)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-(4-硝基-苯磺酰氨基)-乙酸乙酯 
最后一步收率：46％。HPLC纯度：96.2％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.39(d，J＝8.8Hz，2H)；8.01(d，J＝8.8Hz，2H)；4.68(s，1H，CH)；3.66(q，2H，OCH2)；3.00-2.20(m，8H， 哌啶)；2.32(s，NCH3)；0.83(t，3H，CH3)。 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：167.79(C＝O)；149.68(1C)；145.89(1C)；128.29(2C)；124.38(2C)；63.75(1C，CH)；61.26(OCH2)；60.27(1C；C4哌啶)；50.12和50.01(2C，2NCH2)；44.46(NCH3)；31.14和30.96(2C，2CH2哌啶)；13.40(1C，CH3)。 
实施例9.(R，S)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-乙酸乙酯 
Figure G2007800480933D00391
最后一步收率：92％。HPLC纯度为97.7％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.55(s.b.，1H，NH)；7.67(d，J＝7.8Hz，2H)；7.05(d，J＝7.8Hz，2H)；4.57(s，1H，CH)；3.80(s，3H，OCH3)；3.62(q，2H，OCH2)；2.80-2.00(m，8H，哌啶)；2.14(s，NCH3)；0.86(t，3H，CH3)。 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.37(C＝O)；162.42(1C，C-O)；132.04(1C，C-SO2)；128.89(2C)；114.09(2C)；63.58(1C，CH)；60.95和60.87(OCH2+C4哌啶)；55.67(1C，OCH3)；50.70和0.64(2C，2NCH2)；45.64(NCH3)；31.69(2C，2CH2哌啶)；13.41(1C，CH3)。 
实施例10.(R，S)-(4-甲基-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯 
Figure G2007800480933D00401
最后一步收率：93％。HPLC纯度为94.8％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.65(s.b.，1H，NH)；7.63(d，J＝8Hz，2H)；7.34(d，J＝8Hz，2H)；4.59(s，1H，CH)；3.62(q，2H，OCH2)；2.80-2.00(m，8H，哌啶)；2.35(s，3H，CH3)；2.14(s，NCH3)；0.84(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.20(C＝O)；142.99(1C，C-C)；137.50(1C，C-SO2)；129.36(2C)；126.65(2C)；63.53(1C，CH)；60.88和60.86(OCH2+C4哌啶)；50.63和50.56(2C，2NCH2)；45.58(NCH3)；31.58(2C，2CH2哌啶)；20.91(1C，CH3)；13.33(1C，CH3) 
实施例11.(R，S)-(2-氯-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯 
Figure G2007800480933D00402
最后一步收率：80％。HPLC纯度：89.3％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.90(s.b.，NH)；7.92(d，1H)；7.64-7.42(m，3H)；4.69(s，1H，CH)；3.80(q，2H，OCH2)；2.80-2.00(m，8H，哌啶)；2.17(s，NCH3)；0.94(t，3H，CH3)。 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.23(C＝O)；137.37(1C，C-Cl)；134.38(1C，C-SO2)；131.68(1C)；130.90(1C)；130.80(1C)；127.58(1C)； 63.78(1C，CH)；61.14(OCH2)；60.94(1C，C4哌啶)；50.62和50.52(2C，2NCH2)；45.52(NCH3)；31.56(2C，2CH2哌啶)；13.52(1C，CH3)。 
实施例12.(R，S)-(3-氯-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯 
最后一步收率：76％。HPLC纯度为99.9％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：7.76-7.53(m，4H)；4.63(s.b.，1H，CH)；3.63(q，2H，OCH2)；2.80-2.20(m，8H，哌啶)；2.25(s，NCH3)；0.86(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：167.93(C＝O)；142.25(1C)；133.69(1C)；132.65(1C)；131.15(1C)；126.26(1C)；125.27(1C)；63.71(1C，CH)；61.14(OCH2)；60.57(C4哌啶)；50.34和50.25(2C，2NCH2)；45.98(NCH3)；31.44和31.21(2C，2CH2哌啶)；13.40(1C，CH3) 
实施例13.(R，S)-(4-氯-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯 
Figure G2007800480933D00412
最后一步收率：88％。HPLC纯度为95.8％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：7.76(d，J＝9Hz，2H)；7.62(d，J＝9Hz，2H)；4.63(s，1H，CH)；3.66(q，2H，OCH2)；2.80-2.00(m，8H，哌啶)；2.16(s，NCH3)；0.86(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.09(C＝O)；139.28(1C，C-C1)；137.65(1C，C-SO2)；129.11(2C)；128.60(2C)；63.67(1C，CH)；61.00(OCH2)；60.79(1C，C4哌啶)；50.62和50.55(2C，2NCH2)；45.53(NCH3)；31.72(2C，2CH2哌啶)；13.36(1C，CH3) 
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
(R，S)-4-(4-氯-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.90(s.b.，1H，NH)；7.76(d，J＝8Hz，2H)；7.65(d，J＝8Hz，2H)；4.58(s.b.，1H，CH)；3.70(q，2H，OCH2)；3.40-2.60(m，8H，哌啶)；2.70(s，NCH3)；0.88(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：167.51(C＝O)；139.08(1C，C-Cl)；137.71(1C，C-SO2)；129.19(2C)；128.63(2C)；63.00(1C，CH)；61.42(OCH2)；58.92(1C，C4哌啶)；49.04和48.88(2C，2NCH2)；42.05(NCH3)；29.61和29.11(2C，2CH2哌啶)；13.36(1C，CH3) 
实施例14.(R，S)-4-(2-氟-苯磺酰氨基)--(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯 
Figure DEST_PATH_G55021537150138000D000051
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐：(R，S)-4-(2-氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
最后一步收率：89％。HPLC纯度为95.4％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：9.10(s.b.，NH)；7.80-7.65(m，2H)；7.44-7.30(m，2H)；4.68(s，1H，CH)；3.80(q，2H，OCH2)；3.10(s.b.，2H，哌啶)；2.75-2.40(m，6H，哌啶)；2.48(s，NCH3)；0.94(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：167.88(C＝O)；160.60和155.54(1C，C-F)；135.81和135.64(1C，C-SO2)；129.90(1C)；128.11和127.83(1C)；124.86和124.78(1C)；117.29和116.87(1C)；63.86(1C，CH)；61.38(OCH2)；59.85(1C，C4哌啶)；49.63(2C，2NCH2)；43.47(NCH3)；30.48和30.21(2C，2CH2哌啶)；13.50(1C，CH3) 
实施例15.(R，S)-(4-氟-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯 
Figure G2007800480933D00431
最后一步收率：95％。HPLC纯度为99.4％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.80(s.b.，NH)；7.84-7.77(m，2H)；7.44-7.36(m，2H)；4.61(s，1H，CH)；3.66(q，2H，OCH2)；2.75-2.00(m，8H，哌啶)；2.15(s，NCH3)；0.86(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.15(C＝O)；166.76和161.77(1C，C-F)；136.83和136.76(1C，C-SO2)；129.80和129.61(2C)；116.37和115.92(2C)；63.62(1C，CH)；60.99(OCH2)；60.88(1C，C4哌啶)；50.64和50.56(2C，2NCH2)；45.61(NCH3)；31.73和31.65(2C，2CH2哌啶)；13.42(1C，CH3) 
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
(R，S)-4-(4-氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基- 哌啶氯化物 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.80(s.b.，NH)；7.81(s.b.，2H)；7.40(s.b.，2H)；4.56(s.b.，1H，CH)；3.69(q，2H，OCH2)；3.60-2.60(m，8H，哌啶)；2.68(s，NCH3)；0.88(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：167.01(C＝O)；166.85和161.86(1C，C-F)；136.70和136.64(1C，C-SO2)；129.91和129.72(2C)；116.46和116.01(2C)；63.66(1C，CH)；61.44(OCH2)；59.02(1C，C4哌啶)；49.10和48.92(2C，2NCH2)；42.12(NCH3)；29.71和29.16(2C，2CH2哌啶)；13.46(1C，CH3) 
实施例16.(R，S)-(2，4-二氟-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯 
Figure G2007800480933D00441
最后一步收率：52％。HPLC纯度为98.4％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：7.78(m，1H)；7.42(m，1H)；7.18(m，1H)；4.64(s，1H，CH)；3.76(q，2H，OCH2)；2.75-2.00(m，8H，哌啶)；2.15(s，NCH3)；0.95(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.97(C＝O)；168.76和161.56(1C，C-F)；161.30和156.45(1C，C-F)；131.96和131.74(1C，CH)；126.33和126.26(1C，C-SO2)；111.97和111.54(1C，CH)；106.04，105.51和104.99(1C，C-H)；64.28(1C，CH)；61.47(OCH2)；60.86(1C，C4哌啶)；50.84和50.76(2C，2NCH2)；45.71(NCH3)；31.87和31.81(2C，2CH2哌啶)；13.57(1C，CH3) 
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
(R，S)-4-(2，4-二氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：11.50(s.b.1H，HCl)；9.20(s.b.，NH)；7.82(m，1H)；7.52(m，1H)；7.24(m，1H)；4.60(s，1H，CH)；3.90(q，2H，OCH2)；3.50-2.60(m，8H，哌啶)；2.71(s，NCH3)；0.99(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：167.62(C＝O)；167.84；167.62；162.79和162.55(1C，C-F)；161.60；161.34；156.49和156.23(1C，C-F)；132.17和131.96(1C，CH)；124.92和124.57(1C，C-SO2)；112.38和112.00(1C，CH)；106.34；105.83和105.31(1C，C-H)；64.37(1C，CH)；61.76(OCH2)；59.07(1C，C4哌啶)；49.15和48.91(2C，2NCH2)；42.01(NCH3)；29.87和28.94(2C，2CH2哌啶)；13.57(1C，CH3) 
实施例17. 
a)(R，S)-4-(乙氧基羰基-甲酰氨基-甲基)-4-巯基-1-甲基-哌啶三氟乙酸盐的合成 
Figure G2007800480933D00451
由在实施例1b中获得的产物开始，并如实施例1e所述的步骤来获得标题产物。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：10.20-9.80(s.b.，1H，CO2H)；8.80-8.40(s.b.，1H，NH)；8.13(s，1H，CHO)；4.60(d，1H，CH)；4.14(q，2H，OCH2)；3.50-3.10(m，5H，4H哌啶和SH)；2.79(s，3H，NCH3)；2.10-1.70(m，4H哌啶)；1.21(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.46(C＝O)；161.44(C＝O)；158.99和158.27(CO2H)；118.84和113.03(CF3)；62.07(1C，CH)；61.19(OCH2)；49.53和49.38(2C，2NCH2)；46.46(1C，C4哌啶)；42.44(NCH3)； 33.12和32.50(2C，2CH2)；13.98(1C，CH3) 
b)(R，S)-甲酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯的合成 
Figure G2007800480933D00461
由(R，S)-4-(乙氧基羰基-甲酰氨基-甲基)-4-巯基-1-甲基-哌啶三氟乙酸盐开始，并如实施例1f所述的步骤来获得标题产物。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.90(d，NH)；8.09(s，1H，CHO)；5.35(d，J＝9.6Hz，1H，CH)；4.05(q，2H，OCH2)；2.80-2.00(m，8H，哌啶)；2.17(s，3H，NCH3)；1.15(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.77(C＝O)；161.38(C＝O)；61.22(1C，C4哌啶)；60.98(OCH2)；57.94(1C，CH)；50.72和50.62(2C，2NCH2)；45.64(NCH3)；32.31和32.14(2C，2CH2)；13.80(1C，CH3) 
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
(R，S)-4-(乙氧基羰基-甲酰氨基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.16(C＝O)；161.53(C＝O)；61.67(OCH2)；59.11(1C，CH)；58.48(1C，C4哌啶)；48.94(2C，2NCH2)；41.97(NCH3)；29.73和29.37(2C，2CH2)；13.81(1C，CH3) 
实施例18. 
a)(R，S)-4-[乙氧基羰基-(2，2.2-三氟-乙酰氨基)-甲基]-4-巯基-1-甲基-哌啶三氟乙酸盐的合成 
Figure G2007800480933D00471
由在实施例1c中获得的产物开始，并如实施例1e所述的步骤来获得标题产物。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：9.84(d，1H，NH)；4.72(d，1H，CH)；4.17(q，2H，OCH2)；3.70-3.10(m，5H，4H哌啶和SH)；2.76(s，3H，NCH3)；2.20-1.80(m，4H哌啶)；1.21(t，3H，CH3) 
b)(R，S)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-乙酸乙酯的合成 
Figure G2007800480933D00472
由(R，S)-4-[乙氧基羰基-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-甲基]-4-巯基-1-甲基-哌啶三氟乙酸盐开始，并如实施例1f所述的步骤来获得标题产物。 
收率：84％HPLC纯度为95％ 
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.10(d，NH)；5.37(d，1H，CH)；4.15(q，2H，OCH2)；2.90-2.20(m，8H，哌啶)；2.33(s，3H，NCH3)；1.24(t，3H，CH3) 
13C-NMR(CDCl3，200MHz)：167.89(C＝O)；159.00(C＝O)；118.42和112.69(CF3)；62.61(OCH2)；60.83(1C，C4哌啶)；60.54(1C，CH)；50.99(2C，2NCH2)；45.91(NCH3)；33.85和33.75(2C，2CH2)；13.87(1C，CH3) 
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：12,20(HCl)；7.94(d，NH)；5.50(d，1H，CH)；4.22(q，2H，OCH2)；3.90-2.20(m，8H，哌啶)；2.86(s，3H，NCH3)；1.24(t，3H，CH3) 
实施例19. 
a)氨基-[1-甲基-4-(4-甲氧基-苄硫基)-哌啶-4-基]-乙酸苄酯的合成 
Figure G2007800480933D00481
由实施例1c中获得的产物开始，通过在100℃下用苯甲醇处理而获得标题产物。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：7.41-7.33(m，5H)；7.10(d，J＝8.8Hz，2H)；6.79(d，J＝8.8Hz，2H)；5.14(s，2H，OCH2Ph)；3.70(s，3H，OCH3)；3.60-3.40(m，CH+SCH2)；2.50(s.b.，2H，NH2)；2.40-2.20(m，2H，哌啶)；2.15(s，3H，NCH3)；2.10-1.50(m，6H，哌啶)。 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：173.34(C＝O)；158.13(C-O)；135.90(1C，C-CH2O)；130.15(2C)；129.28(1C C-CH2S)；128.41-128.07(5C)；113.73(2C，CH)；65.67(OCH2)；61.93(1C，CH)；54.99(1C，OCH3)；51.20和50.58(3C，2NCH2和C4哌啶)；45.86(NCH3)；30.29和30.15(3C，2CH2和S-CH2) 
b)(R，S)-乙酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸苄酯的合成 
由在19a中获得的产物开始，并根据实施例1d至1f中所述的方法来获得标题产物。 
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.34-7.21(m，5H)；6.64(d，NH)；5.50(d，1H，CH)；5.02(s，2H，OCH2)；2.90-2.20(m，8H，哌啶)；2.36(s，NCH3)；2.08(s，3H，COCH3) 
13C-NMR(CDCl3，200MHz)：170.23(CO)；169.41(C＝O)；134.46(1C)；128.49(5C)；67.49(OCH2)；60.43(C4哌啶)；59.78(1C，CH)；51.02和50.87(2C，2NCH2)；45.49(NCH3)；33.07和32.59(2C，2CH2哌啶)；23.03(1C，CH3) 
实施例20. 
a)氨基-[1-甲基-4-(4-甲氧基-苄硫基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯的合成 
Figure G2007800480933D00492
由10g(28.37mmol)实施例1c中获得的产物开始，通过在乙醇中用乙醛(1.4g；31.2mmol)和氰基硼氢化钠(1.8g；30mmol)进行还原氨化，然后使粗反应产物在硅胶上进行柱层析并用二氯甲烷洗脱，在浓缩至干燥后获得5.4g标题产物。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：7.20(d，J＝8.4Hz，2H)；6.85(d，J＝8.8Hz，2H)；4.15(q，2H，OCH2)；3.72(s，3H，OCH3)；3.62(d，2H，SCH2)；3.36-3.20(m，2H，NH+CH)；2.60-2.20(m，6H，4H哌啶+ NCH2)；2.14(s，3H，NCH3)；2.10-1.50(m，4H，哌啶)；1.23(t，3H，CH3)；1.00(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：173.21(C＝O)；158.17(C-O)；130.09(2C，CH)；129.31(1C，C-CH2)；113.77(2C，CH)；68.72(1C，CH)；59.91(OCH2)；55.00(1C，OCH3)；50.54和50.20(3C，2NCH2和C4哌啶)；45.92(NCH3)；42.48(HN-CH2)；30.77；30.43和30.28(3C，2CH2和S-CH2)；15.21(1C，CH3)；14.20(1C，CH3) 
b)(乙酰基-乙基-氨基)-[1-甲基-4-(4-甲氧基-苄硫基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯的合成 
Figure G2007800480933D00501
使3.8g(10mmol)在a)中获得的产物在50ml乙酸酐中回流16小时。将其浓缩至干燥，并将残渣溶解于50ml水中，用2N NaOH碱化。用3×100ml二氯甲烷萃取。将提取物干燥并浓缩，并将残渣在硅胶上进行色谱分析。通过用90/10/1％CH2Cl2/EtOH/NH4OH洗脱来获得1.7g标题产物。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：7.20(d，J＝8.4Hz，2H)；6.86(d，J＝8.8Hz，2H)；5.02(s.b.，1H，CH)；4.10(m，2H，OCH2+NH)；3.72(s，3H，OCH3)；3.62(s.b.，2H，SCH2)；3.44(q，2H，NCH2)；2.60-2.20(m，4H，4H哌啶)；2.14(s，3H，NCH3)；2.10(s，3H，COCH3)；2.00-1.50(m，4H，哌啶)；1.20(t，3H，CH3)；1.05(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：171.29(C＝O)；168.54(C＝O)；158.25(C-O)；130.18(2C，CH)；128.96(1C，C-CH2)；113.85(2C，CH)；60.62(1C，CH)；60.27(OCH2)；55.02(1C，OCH3)；52.56(1C，C4哌啶)；50.54和50.39(2C，2NCH2)；45.76(NCH3)；42.57(HN-CH2)；30.73和30.57 (3C，2CH2和S-CH2)；21.39(1C，COCH3)；14.65(1C，CH3)；13.88(1C，CH3) 
c)(R，S)-(乙酰基-乙基-氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯的合成 
Figure G2007800480933D00511
由在b)中获得的产物开始，并根据实施例1e和1f所述的方法来获得标题产物。 
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：5.28(s.b.，1H，CH)；4.10(q，2H，OCH2)；3.80-3.20(m，2H，NCH2)；3.10-2.20(m，8H，哌啶)；2.39(s，3H，NCH3)；2.17(s，3H，COCH3)；1.28-1.14(m，6H，2CH3) 
13C-NMR(CDCl3，200MHz)：172.14(C＝O)；168.12(C＝O)；64.97(1C，CH)；62.29(1C，C4哌啶)；61.13(OCH2)；51.35和50.92(2C，2NCH2)；50.25(1C，NCH2)；45.33(NCH3)；32.97和31.23(2C，2CH2)；21.57(1C，COCH3)；14.33(1C，CH3)；13.89(1C，CH3) 
通过采用与实施例1描述的方法相类似的方法获得如下产物，但是在步骤a)中用1-乙基-4-哌啶酮或1-苄基-4-哌啶酮代替1-甲基-4-哌啶酮： 
实施例21.(R，S)-乙酰氨基-(1-乙基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯的合成 
Figure G2007800480933D00521
最后一步收率：51％；HPLC纯度：89.3％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.59(d，J＝9.2Hz，NH)；5.36(d，J＝9.2Hz，1H，CH)；4.05(q，2H，OCH2)；3.00-2.10(m，10H，8H，哌啶+NCH2)；1.88(s，3H，COCH3)；1.14-0.98(m，6H，2CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：169.68(C＝O)；169.18(C＝O)；61.45(1C，C4哌啶)；61.02(OCH2)；59.23(1C，CH)；51.36(1C，NCH2)；48.22和48.07(2C，2NCH2)；31.93和31.42(2C，2CH2)；22.18(1C，COCH3)；13.79(1C，CH3)；11.53(1C，CH3)； 
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
(R，S)-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-乙基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：11.30(HCl)；8.66(d，NH)；5.22(d，J＝9.2Hz，1H，CH)；4.05(q，2H，OCH2)；3.60-2.60(m，10H，8H，哌啶+NCH2)；1.86(s，3H，COCH3)；1.14-0.98(m，6H，2CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：169.97(C＝O)；168.60(C＝O)；61.43(1C)；59.74(2C，OCH2+CH)；50.57(1C，NCH2)；47.09和46.84(2C，2NCH2)；29.28和29.22(2C，2CH2)；22.20(1C，COCH3)；13.83(1C，CH3)；8.85(1C，CH3)； 
实施例22.(R，S)-(1-乙基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯的合成 
Figure G2007800480933D00531
最后一步收率：76％；HPLC纯度：91.3％ 
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
(R，S)-1-乙基-4-{乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：11.30(s.b.，HCl)；9.39(d.，J＝9Hz，NH)；8.98(s，1H，H2吡啶)；8.73(d，J＝6Hz，1H，H6比啶)；8.24(d，J＝7.2Hz，1H，H4吡啶)；7.53(dd，J＝6Hz，J2＝7.2Hz，1H，H5吡啶)；5.52(d，J＝9Hz，1H，CH)；4.11(q，2H，OCH2)；3.80-2.60(m，10H，8H哌啶+NCH2)；1.27-1.02(m，6H，2CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.17(C＝O)；166.02(C＝O)；151.61(1C)；148.35(1C)；136.54(1C)；129.42(1C)；123.58(1C)；61.56(OCH2)；60.31(1C，CH)；59.78(1C，C4哌啶)；50.58(1C，NCH2)；47.13和46.84(2C，2NCH2)；29.37和28.98(2C，2CH2哌啶)；13.84(1C，CH3)；8.87(1C，CH3) 
实施例23.(R，S)-乙酰氨基-(1-苄基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯的合成 
最后一步收率：86％；HPLC纯度：99.4％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.55(d，J＝9.2Hz，NH)；7.30-7.23(m，5H，苯基)；5.36(d，J＝9.2Hz，1H，CH)；4.01(q，2H，OCH2)；3.35(s，2H，CH2)；2.80-2.10(m，8H，8H哌啶)；1.88(s，3H，COCH3)；1.08(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：169.93(C＝O)；169.28(C＝O)；138.05(1C)；128.84(2C)；128.21(2C)；126.94(1C)；61.88(1C，C4哌啶)；61.72(OCH2)；61.00(1C，NCH2Ph)；59.30(1C，CH)；48.68和48.55(2C，2NCH2)；32.43和31.90(2C，2CH2)；22.22(1C，COCH3)；13.80(1C，CH3) 
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
(R，S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-苄基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：11.60(s.b.，HCl)；8.66(d，J＝9.2Hz，NH)；7.63-7.37(m，5H，苯基)；5.22(d，J＝9.2Hz，1H，CH)；4.29(d，J＝4.6Hz，2H，CH2Ph)；4.05(q，2H，OCH2)；3.40-2.60(m，8H，8H哌啶)；1.85(s，3H，COCH3)；1.08(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：169.95(C＝O)；168.58(C＝O)；131.44(2C)；129.70(1C)；129.38(1C)；128.68(2C)；61.39(OCH2)；59.82(1C，CH)；59.72(1C，C4哌啶)；58.55(1C，NCH2Ph)；47.37和47.13(2C，2NCH2)；29.05(2C，2CH2)；22.20(1C，COCH3)；13.78(1C，CH3) 
实施例24.(R，S)-(1-苄基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯的合成 
Figure G2007800480933D00541
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
(R，S)-1-苄基-4-{乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：11.60(s.b.，HCl)；9.37(d.，J＝9Hz，NH)；8.97(s，1H，H2吡啶)；8.72(d，J＝4.4Hz，1H，H6吡啶)；8.24(d，J＝7.8Hz，1H，H4吡啶)；7.60-7.42(m，6H，H5吡啶+5HPh)；5.52(d，J＝9Hz，1H，CH)；4.31(s.b.，2H，CH2Ph)；4.09(q，2H，OCH2)；3.80-2.80(m，8H，8H哌啶)；1.07(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.16(C＝O)；166.01(C＝O)；151.54(1C)；148.33(1C)；136.61(1C)；131.46(2C)；129.71(1C)；129.44(2C)；128.71(2C)；123.59(1C)；61.55(OCH2)；60.28(1C，CH)；59.80(1C，C4哌啶)；58.61(1C，NCH2)；47.36和47.20(2C，2NCH2)；29.27和28.81(2C，2CH2哌啶)；13.82(1C，CH3)。 
通过与实施例17中描述的方法类似的方法获得如下产物，但是由相应的N-乙基哌啶或N-苄基哌啶化合物开始： 
实施例25.(R，S)-(1-乙基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-甲酰氨基-乙酸乙酯的合成 
Figure G2007800480933D00551
最后一步收率：82％；HPLC纯度：96.2％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.89(d，J＝9.4Hz，NH)；8.08(s，1H，CHO)；5.36(d，J＝9.4Hz，1H，CH)；4.03(q，2H，OCH2)；2.90-2.00(m，10H，8H，哌啶+NCH2)；1.06(t，3H，CH3)；0.97(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.76(C＝O)；161.38(C＝O)；61.52 (1C，C4哌啶)；61.20(OCH2)；57.81(1C，CH)；51.43(1C，NCH2)；48.33和48.21(2C，2NCH2)；32.34和32.07(2C，2CH2)；13.78(1C，CH3)；11.91(1C，CH3)； 
实施例26.(R，S)-(1-苄基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-甲酰氨基-乙酸乙酯的合成 
Figure G2007800480933D00561
通过采用与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
(R，S)-1-苄基-4-(乙氧基羰基-甲酰氨基-甲基)-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：11.60(s.b.，HCl)；8.98(d，J＝9.2Hz，NH)；8.06(s，1H，CHO)；7.60-7.39(m，5H，苯基)；5.22(d，J＝9.2Hz，1H，CH)；4.29(d，J＝4.4Hz，2H，CH2Ph)；4.07(q，2H，OCH2)；3.40-2.60(m，8H，8H哌啶)；1.09(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：169.95(C＝O)；168.58(C＝O)；131.44(2C)；129.70(1C)；129.38(1C)；128.68(2C)；61.39(OCH2)；59.82(1C，CH)；59.72(1C，C4哌啶)；58.55(1C，NCH2Ph)；47.37和47.13(2C，2NCH2)；29.05(2C，2CH2)；22.20(1C，COCH3)；13.78(1C，CH3) 
通过采用与实施例1描述的方法类似的方法获得如下产物，但是在步骤a)中用异氰基乙酸甲酯取代异氰基乙酸乙酯： 
实施例27.(R，S)-乙酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸甲酯的合成 
Figure G2007800480933D00571
最后一步收率：50％；HPLC纯度：90.2％ 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.59(d，J＝9.2Hz，NH)；5.37(d，J＝9.2Hz，1H，CH)；3.57(s，3H，OCH3)；2.80-2.00(m，8H，哌啶)；2.17(s，3H，NCH3)；1.88(s，3H，COCH3)； 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：169.80(2C，2C＝O)；61.14(1C，C4哌啶)；59.33(1C，CH)；52.02(OCH3)；50.74和50.61(2C，2NCH2)；45.62(NCH3)；32.13和31.84(2C，2CH2)；22.14(1C，COCH3) 
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
(R，S)-4-(乙酰氨基-甲氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：11.48(s.b.，HCl)；8.71(d，J＝9.2Hz，NH)；5.25(d，J＝9.2Hz，1H，CH)；3.62(s，3H，OCH3)；3.60-2.70(m，11H，8H哌啶+NCH3)；1.86(s，3H，COCH3)； 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：169.96(1C，C＝O)；169.08(1C，C＝O)；59.76(1C，CH)；59.20(1C，C4哌啶)；52.42(OCH3)；49.15和48.99(2C，2NCH2)；41.95(NCH3)；29.42和29.22(2C，2CH2)；22.18(1C，COCH3) 
实施例28.(R，S)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸甲酯的合成 
Figure G2007800480933D00581
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：9.20(d.，J＝9Hz，NH)；8.91(s，1H，H2吡啶)；8.71(d，J＝6.2Hz，1H，H6吡啶)；8.13(m，，1H，H4吡啶)；7.48(m，1H，H5比啶)；5.64(d，J＝9Hz，1H，CH)；3.63(s，3H，OCH3)；2.80-2.10(m，8H，8H哌啶)；2.17(s，3H，NCH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.29(C＝O)；164.04(C＝O)；152.21(1C)；148.82(1C)；135.62(1C)；128.16(1C)；123.27(1C)；61.38(1C，C4哌啶)；60.24(1C，CH)；52.29(OCH3)；50.80和50.63(2C，2NCH2)；45.63(1C，NCH3)；32.22和32.04(2C，2CH2哌啶) 
实施例29.(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸甲酯 
Figure G2007800480933D00582
最后一步收率：50％；HPLC纯度：95.6％ 
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.82-7.44(m，5H)；4.53(s，1H，CH)；3.25(s，3H，OCH3)；2.80-2.20(m，8H，哌啶)；2.29(s，NCH3) 
13C-NMR(CDCl3，200MHz)：169.02(C＝O)；139.17(1C)；132.98(1C)；129.03(2C)；127.38(2C)；64.18(1C，CH)；60.12(1C，C4哌啶)；52.30(1C，OCH3)；51.02和50.91(2C，2NCH2)；45.85(NCH3)；33.61和33.10(2C，2CH2哌啶) 
通过与1g中描述的方法类似的方法来获得相应的盐酸盐： 
(R，S)-4-(苯磺酰氨基-甲氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：11.47(s.b.，1H，HCl)；8.86(d，J＝10.4Hz，1H，NH)；7.83-7.51(m，5H)；4.51(d，J＝10.4Hz，1H，CH)；3.22(s，3H，OCH3)；3.60-2.70(m，11H，8H哌啶+NCH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：167.98(C＝O)；139.97(1C)；132.76(1C)；129.02(2C)；126.59(2C)；64.22(1C，CH)；58.84(1C，C4哌啶)；52.18(1C，OCH3)；49.08和48.85(2C，2NCH2)；41.98(NCH3)；29.69和28.60(2C，2CH2哌啶) 
通过与实施例17中描述的方法类似的方法获得如下产物，但是由具有甲酯的相应化合物代替具有乙酯的相应化合物开始： 
实施例30.(R，S)-甲酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸甲酯的合成 
Figure G2007800480933D00591
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：8.91(d，J＝9.6Hz，NH)；8.08(s，1H，CHO)；5.38(d，J＝9.6Hz，1H，CH)；3.60(s，3H，OCH3)；2.90-2.10(m，11H，8H哌啶+NCH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.47(C＝O)；161.19(C＝O)；60.88(1C，C4哌啶)；57.85(1C，CH)；54.88(1C，OCH3)；50.66和50.55(2C，2NCH2)；45.48(NCH3)；32.13(2C，2CH2哌啶) 
实施例31.(R，S)-乙酰氨基-(4-亚硝基巯基-四氢-噻喃-4-基)-乙酸乙酯 的合成 
Figure G2007800480933D00601
通过采用与实施例1a至1f中描述的方法类似的方法，由4-四氢噻喃酮开始获得实施例产物。 
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：6.44(d，NH)；5.42(d，J＝9.6Hz，1H，CH)；4.10(q，2H，OCH2)；3.20-2.40(m，8H，噻喃)；2.13(s，3H，COCH3)；1.17(t，3H，CH3) 
13C-NMR(CDCl3，200MHz)：170.13(C＝O)；169.32(C＝O)；62.36(1C，C4噻喃)；61.81(1C，OCH2)；59.58(1C，CH)；34.78和34.38(2C，2CH2)；23.62和23.56(2C，2CH2)；22.99(1C，COCH3)；13.77(1C，CH3) 
实施例32.(R，S)-苯磺酰氨基-(4-亚硝基巯基-四氢-噻喃-4-基)-乙酸乙酯的合成 
13C-NMR(CDCl3，200MHz)：168.30(C＝O)；139.07(1C)；132.90(1C)；128.86(2C)；127.07(2C)；63.93(1C，CH)；61.79(1C，C4噻喃)；61.50(1C，OCH2)；34.22(2C，2CH2)；23.39(2C，2CH2)；13.39(1C，CH3) 
实施例33： 
(R)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和(S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯的合成。 
实施例33a(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)4-巯基-1-甲基-哌啶三氟乙酸盐 
由在1c中获得的(R，S)-氨基-[1-甲基-4-(4-甲氧基-苄硫基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯开始，并用苯磺酰氯代替在1d中使用的乙酰氯，按照与实施例1d至1e中描述的方法类似的方法来获得实施例产物。 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：10.00(s.b.，CO2H)；8.68(d.，NH)；7.81-7.53(m，5H)；3.90(d.，1H，CH)；3.69(q，2H，OCH2)；3.60-1.60(m，8H，哌啶)；2.78(s，NCH3)；0.89(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：167.89(C＝O)；159.90；159.19；158.48和157.77(q，1C，CO2H)；140.49(1C)；132.70(1C)；129.04(2C)；126.64(2C)；124.73；118.92；103.10和107.29(q，CF3)；65.26(1C，CH)；60.76(OCH2)；49.19(2C，2NCH2)；46.30(1C)；42.38(NCH3)；32.63和31.51(2C，2CH2哌啶)；13.42(1C，CH3) 
实施例33b(R)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)4-巯基-1-甲基-哌啶和(S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)4-巯基-1-甲基-哌啶。 
在以下条件下通过手性超临界流体色谱法(SFC)来分离并离析17g(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)4-巯基-1-甲基-哌啶三氟乙酸盐： 
柱：250×50mm CHIRALPAKR AD-H 
流动相：CO2/EtOH+1％DEA 80/20 
流速：200mL/min 
检测：UV 230nm 
温度：35℃ 
我们获得巯基衍生物的2.58g对映异构体E1和5.15g对映异构体E2。 
通过以下HPLC方法来分析这些对映异构体： 
柱：250×4，6mm CHIRALPAKR AD-H 
流动相：正庚烷/乙醇/二乙胺 80/20/0.1 
流速：1ml/min 
检测：UV 230nm 
温度：25℃ 
Figure G2007800480933D00621
对映异构体E1： 
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：7.81-7.53(m，5H)；3.85(s.，1H，CH)；3.69(q，2H，OCH2)；2.60-1.40(m，8H，哌啶)；2.12(s，NCH3)；0.90(t，3H，CH3) 
13C-NMR(DMSO-d6，200MHz)：168.35(C＝O)；140.67(1C)；132.49(1C)；128.94(2C)；126.57(2C)；65.49(1C，CH)；60.45(OCH2)；50.59和50.48(2C，2NCH2)；48.16(1C)；45.75(NCH3)；35.34和34.42(2C，2CH2哌啶)；13.61(1C，CH3) 
实施例33c通过与7和7a中描述的方法类似的方法来获得(R)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和(S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯及其相应的盐酸盐。 
通过相同的HPLC方法来分析S-亚硝基化合物： 
Figure G2007800480933D00622
每一对映异构体的1H-RMN和13C-RMN与7和7a中关于外消旋混合物所描述的1H-RMN和13C-RMN相同 
实施例34.稳定性研究。
通过在5℃和25℃下将本发明的S-亚硝基硫醇化合物放置在封闭的硼硅酸盐玻璃瓶中来测定该化合物的稳定性。在1、2、3、4和6个月后，用HPLC分析并在201nm和345nm处检测所述化合物。 
因此，在25℃下实施例1g化合物稳定2.5个月，在4℃下稳定大于10个月；盐酸盐形式的实施例7的化合物在25℃下稳定至少6个月，在4℃下稳定大于6个月。 
因此，很明显本发明化合物比现有技术中如GSNO(在25℃下稳定1天)或N-乙酰基-2-氨基-2[4-(4-S-亚硝基巯基-1-甲基哌啶)]乙酸[EP1157987的实施例2](在25℃下稳定2天)的S-亚硝基硫醇化合物的稳定性好得多。 
注意：已经认为当化合物损失了大于5％的其初始纯度值时，该化合物不再稳定。 
B)药理学 
根据关于试验动物管理和使用的欧盟标准并由地方当局的动物管理和使用委员会批准，在试验动物中评估产物的活性。使用以下两种试验模型来测试大鼠中的抗血栓形成活性：动静脉分流和三氯化铁动脉血栓形成模型。此外，研究了产物对全身血压的影响。 
实施例35.大鼠动脉血栓形成模型。 
用戊巴比妥钠(60mg/kg i.p.)麻醉禁食的雄性Wistar大鼠(300-320g；Janvier，Le Genest St.Isle，法国)，并通过使用毯子(Biosis恒温毯控制装置；Biosis，西班牙)来调节温度。暴露一段(大约1-cm长)左颈动脉，并在远端配备适当尺寸的多普勒流量探头。通过将包埋70％三氯化铁溶液的贴片应用至动脉上来诱导血栓形成。使用多普勒流量计(Transonic Systems，San Diego，CA)来测量血流速度，并使用用于获取数据(Acqk)的***来记录数据。记录损伤后60分钟的血流。当流量下降至零时，记录以分钟计的血栓形成时间。采用的方案最初由Feuerstein GZ等人在Artherioscler.Thromb.Vasc.Biol.1999，19：2554-2562中描述，并由Kurz KD等人在Thromb.Res.1990，60：269-280中进行改进。 
还记录损伤后30分钟未表现出梗塞的动物数目。将产物溶解于盐水中，并以静脉输注方式给予30分钟。计算每一产物的ED50，结果示于表1。 
表1 
  化合物   ED50(μg/kg，i.v.)
  GSNO   18.1
  N-乙酰基-2-氨基-2[4-(4-S-亚  硝基巯基-1-甲基哌啶)]乙酸  [EP1157987的实施例2]   4.1
  实施例1g   9.1
  实施例7(盐酸盐)   56.4
静脉注射给药30分钟后，在大鼠动脉血栓形成模型中将化合物的抗血栓形成效果与参比化合物进行比较。所示值是具有95％置信限的平均值。 
实施例36.大鼠动静脉分流-丝线模型。 
用戊巴比妥钠(60mg/kg i.p.)麻醉禁食的雄性Wistar大鼠(300-320g；Janvier，Le Genest St.Isle，法国)。根据Umetsu和Sanai(1978)的技术来制备动静脉(AV)分流。将两根12cm长的聚乙烯管(内径和外径分别为0.85-mm和1.27-mm)放置在右颈动脉与左颈静脉之间，该聚乙烯管与包含5-cm棉线的中央部(6cm-长；内径为1.14-mm)连接，并充满肝素(25u/ml)盐溶液。通过颈静脉静脉给予全部产物60分钟。在开始 灌注测试物质后45分钟时放置分流器，并在灌注结束后，即血液循环15分钟后移除。抽出支撑血栓的棉线。测定血栓的湿重并计算抗血栓形成保护％，结果示于表2。 
表2 
  化合物 剂量(μg/kg，i.v.)   抗血栓形成保护  (％)
  GSNO 4.0   58
  N-乙酰基-2-氨基  -2[4-(4-S-亚硝基巯基-1-  甲基-哌啶)]乙酸  [EP1157987的实施例2] 1.7   61
  实施例1g 2.0   54
  实施例7(盐酸盐) 10.4   60
静脉注射给药后，在大鼠动静脉分流模型中将化合物的抗血栓形成效果与参比化合物进行比较。 
实施例37.亚硝基硫醇对全身血压的影响。 
用戊巴比妥钠(60mg/kg i.p.)麻醉禁食的雄性Wistar大鼠(300-320g；Janvier，Le Genest St.Isle，法国)。测试治疗对全身血压的影响。将产物溶解于盐水溶液中并以0.5ml/h静脉输注30分钟。产物的给予剂量为在动脉血栓形成模型中测定的抗血栓形成ED50的100倍。使用与颈动脉连接的压力传感器在开始治疗前测量基础血压，并在整个治疗期间记录该基础血压。血压变化以变化对基础值的a％来表示。 
表3 
Figure G2007800480933D00661
静脉注射给药后化合物对血压的影响 
实施例38.亚硝基硫醇对α-胰凝乳蛋白酶-诱导的青光眼的影响 
所使用的方法由Gabriele Campana、Claudio Bucolo、GiovannaMurari和Santi Spampinato在Pharmacol.Exp Therap Vol.303，第3期，1086-1094，2002年12月中描述。 
以10mg/Kg体重的剂量率肌内注射***来注射动物以避免立即发炎。用***(50mg/kg IV)与***联合来麻醉动物。 
通常使用利多卡因(4％)来进行局部麻醉。在30号针的帮助下将与储容器连接的套管***前房以在注射α-胰凝乳蛋白酶期间提供25mmHg流体静力压。然后将第二根适当形状的30号针导入瞳孔附近。将在0.1ml无菌盐水中制备的新鲜制备的150单位α-胰凝乳蛋白酶通过套管灌注到后房。要小心以防止α-胰凝乳蛋白酶与角膜基质接触。在房水无显著损失的情况下小心地移除套管。在手术后即刻用Sofracort(皮质类固醇)处理眼睛以减少真菌或微生物感染的机会。 
所有动物观察5天，并在五天后用Schiontz型压陷式眼压计使用5.5gm重每天测量眼内压(IOP)，并通过编辑读数来测定实现IOP稳定增加所需的最大时间。发现2周至3周足以实现IOP稳定增加。在15 天后连续3天，每天早晨(在同--时间)测量IOP以确保稳定的IOP。我们研究中的拒绝标准为从研究中除去显示出IOP＜30mmHg的这些家兔。 
处理：
密切观察全部动物青光眼的进展。选择显示青光眼症状并且眼内压大于30mmHg的三十只动物进行本研究。 
通过3滴注以0.05重量％[100mL盐水血清中含0.05g]的浓度给予一组家兔化合物(R，S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基-巯基-哌啶氯化物(实施例1g)。对于比较数据，还以0.05重量％浓度给予另一组家兔普遍用于治疗青光眼的化合物噻吗洛尔 
Figure G2007800480933D00671
表2中包括在3滴注后0、1和2h获得的以mm Hg计的眼内压测量结果。 
Figure G2007800480933D00672
这些结果指出本发明实施例1g的化合物显著降低了眼内压，显示出即使当使用十分之一浓度时，也获得与用常规化合物获得的结果相似的结果。 

Claims (22)

1.通式(I)化合物或其盐，
Figure FSB00000750671200011
其中
每一R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8为氢；
R9为氢；
R10选自-C(＝O)R11和-S(＝O)2R11，其中R11选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C2-C6炔基、C6-C10芳基和C7-C10芳烷基；
Y表示式-C(＝O)OR12的基团，其中R12选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C2-C6炔基、C6-C10芳基和C7-C10芳烷基；并且
X为NR13，其中R13选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C2-C6炔基、C6-C10芳基和C7-C10芳烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R12是C1-C6烷基。
3.化合物，其选自：
-(R，S)-乙酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-庚酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-4-(庚酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-苯甲酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-4-(苯甲酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-(4-氯-苯甲酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-4-[(4-氯-苯甲酰氨基)-乙氧基羰基-甲基)]-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-4-[(2-氯-苯甲酰氨基)-乙氧基羰基-甲基)]-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯；
-(R，S)-4-{乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶乙酸盐；
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶甲磺酸盐；
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶硝酸盐；
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶硫酸盐；
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶硫酸氢盐；
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶磷酸二氢盐；
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶乳酸盐；
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶柠檬酸盐；
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶水杨酸盐；
-(R，S)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-(4-硝基-苯磺酰氨基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-(4-甲基-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-(2-氯-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-(3-氯-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-(4-氯-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-4-(4-氯-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-4-(2-氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-(4-氟-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-4-(4-氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-(2，4-二氟-苯磺酰氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-4-(2，4-二氟-苯磺酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-甲酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-4-(乙氧基羰基-甲酰氨基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-乙酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸苄酯；
-(R，S)-(乙酰基-乙基-氨基)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-乙酰氨基-(1-乙基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-乙基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-(1-乙基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯；
-(R，S)-1-乙基-4-{乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-乙酰氨基-(1-苄基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯；
-(R，S)-4-(乙酰氨基-乙氧基羰基-甲基)-1-苄基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-(1-苄基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯；
-(R，S)-1-苄基-4-{乙氧基羰基-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-(1-乙基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-甲酰氨基-乙酸乙酯；
-(R，S)-1-乙基-4-(乙氧基羰基-甲酰氨基-甲基)-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-(1-苄基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-甲酰氨基-乙酸乙酯；
-(R，S)-1-苄基-4-(乙氧基羰基-甲酰氨基-甲基)-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-乙酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸甲酯；
-(R，S)-4-(乙酰氨基-甲氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸甲酯；
-(R，S)-苯磺酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸甲酯；
-(R，S)-4-(苯磺酰氨基-甲氧基羰基-甲基)-1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶氯化物；
-(R，S)-甲酰氨基-(1-甲基-4-S-亚硝基巯基-哌啶-4-基)-乙酸甲酯；
-(R，S)-乙酰氨基-(4-亚硝基巯基-四氢-噻喃-4-基)-乙酸乙酯；以及
-(R，S)-苯磺酰氨基-(4-亚硝基巯基-四氢-噻喃-4-基)-乙酸乙酯。
4.用于合成权利要求1所定义的通式(I)化合物的方法，其包括使通式(III)化合物的硫醇官能团亚硝化，
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y和X如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述亚硝化包括将所述通式(III)化合物与选自以下的试剂接触：亚硝酸、亚硝酸烷基酯、NO气体、NOCl、NOBr、N2O3、N2O4和BrCH2NO2。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述试剂在反应介质中被就地制备。
7.根据权利要求4所述的方法，其包括以下步骤：
a)从通式(IV)化合物中除去Z基团，以获得权利要求4中所定义的通式(III)化合物；
Figure FSB00000750671200061
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y和X如权利要求1中所定义，并且Z选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C7-C20芳烷基、-Si(R’)3、-C(＝O)R’，其中R’选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基和芳烷基；以及
b)使在步骤a)中获得的所述通式(III)化合物的所述硫醇官能团亚硝化。
8.根据权利要求7所述的方法，其包括以下步骤：
a)在碱的存在下将式HS-Z化合物加成到通式(V)化合物中，以获得权利要求7中所定义的通式(IV)化合物；
其中Z如权利要求7中所定义，
Figure FSB00000750671200062
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y和X如权利要求1中所定义；
b)除去在步骤a)中获得的所述通式(IV)化合物的所述Z基团；以获得权利要求4中所定义的通式(III)化合物；以及
c)使在步骤b)中获得的所述通式(III)化合物的所述硫醇官能团亚硝化。
9.根据权利要求4所述的方法，其包括以下步骤：
a)将SH2加成到通式(V)化合物中，以获得权利要求4中所定义的通式(III)化合物；
Figure FSB00000750671200071
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y和X如权利要求1中所定义；
b)使在步骤a)中获得的所述通式(III)化合物的所述硫醇官能团亚硝化。
10.根据权利要求4所述的方法，其中将通式(III)化合物进行手性分离。
11.根据权利要求7所述的方法，其中将通式(III)和/或通式(IV)化合物中的至少一种进行手性分离。
12.根据权利要求9所述的方法，其中将通式(III)和/或通式(V)化合物中的至少一种进行手性分离。
13.通式(I)化合物的非对映异构体或对映异构体，
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y和X如权利要求1中所定义。
14.通式(III)化合物或其盐，
Figure FSB00000750671200082
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y和X如权利要求1中所定义。
15.用于合成权利要求14中所定义的通式(III)化合物的方法，其包括从通式(IV)化合物中除去Z基团，
Figure FSB00000750671200083
(IV)
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y和X如权利要求1中所定义，并且Z选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C7-C20芳烷基、-Si(R’)3、-C(＝O)R’，其中R’选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基和芳烷基；
或者
将SH2加成到通式(V)化合物中，
Figure FSB00000750671200091
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y和X如权利要求1中所定义。
16.通式(III)化合物的非对映异构体或对映异构体，
Figure FSB00000750671200092
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y和X如权利要求1中所定义。
17.药物组合物，其包含权利要求1-3和13中任一权利要求中所定义的化合物和药物可接受的载体。
18.权利要求1-3和13中任一权利要求中所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防NO介导的疾病状态的药物中的用途。
19.根据权利要求18的用途，其中所述疾病状态选自血小板功能障碍，内分泌疾病、代谢疾病、心血管疾病、炎性疾病、生殖泌尿疾病、消化疾病、皮肤疾病、神经元疾病、与中枢神经***相关的疾病、神经变性疾病，精神障碍，眼科疾病，呼吸疾病状态或感染疾病状态。
20.根据权利要求18的用途，其中所述疾病状态为认知障碍。
21.根据权利要求18所述的用途，其中所述疾病状态选自高血压，血栓形成，血栓栓塞过程，血管或创伤性炎症，与糖尿病、缺血-再灌注、颈动脉内膜切除术和冠状动脉搭桥术相关的并发症，移植排斥，在经皮冠状动脉介入中，作为血管紧张度调节剂，新生儿呼吸窘迫综合征，哮喘，肺动脉高压，支气管肺发育不良，囊性纤维化病，由细菌，病毒和原生动物引起的传染病，抑制AIDS病毒复制，胃肠道运动疾病，炎性肠病，失弛缓症，胆囊和奥迪氏***的疾病，在胰胆管造影术中，肝衰竭，肝纤维化，肝硬化，门静脉高压，泌尿生殖道疾病和***功能障碍，先兆子痫，子宫内膜增生，子宫平滑肌增生，子宫肌膜，皮肤溃疡，与糖尿病相关的溃疡，青光眼，阿尔茨海默病，疼痛和纤维肌痛。
22.根据权利要求18所述的用途，其中所述疾病状态选自利什曼病和锥虫病。
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